NO324151B1 - Fremgangsmate og apparat for a isolere og torke mikropartikler (mikrosfaerer eller mikrokapsler) i utgangspunktet dispergert eller suspendert i en vaeskefase - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår produksjonen av mikrosfærer og mikrokapsler, og mer spesielt til separasjonen av det siste fra en væskefase og deres tørking.

Det er kjent at mikropartikler, slik som mikrosfærer og mikrokapsler for farmasøytisk benyttelse, generelt er produsert inne i en væskefase fra hvilken de deretter ekstraheres for å danne en fast tørrform av disse, hvor disse administreres enten i form av pudder eller i form av rekonstruert væskesuspensjon. De kan ferdigstilles ved prosesser som er kjent for fagmannen, slik som emulsjon/oppløsende fordamping (eller ekstraksjons) metoder eller enkle eller komplekse konserveringsmetoder. For å separere dem fra væskefasen, omfatter kjente prosesser trinnet ved å filtrere tilberedningen for å fjerne det meste av væskefasen. Det resulterende filtrat danner en konsentrert grøtaktig kake av mikropartikler som omfatter en restkonsentrasjon av væskefasen. Denne kaken er deretter skrapet og/eller raket for å frigjøre den fra filteret og kaken er deretter plassert i et frysetørringskammer. Frysetørringen tillater den gjenværende væskefasen å ekstraheres for å oppnå en masse av tørre mikrosfærer, hvilke det deretter vil være mulig å preservere på en stabil måte.

Imidlertid, har denne prosessen mange ulemper fra et industrielt ståsted. Først, i det tilfellet hvor farmasøytiske former av mikropartikler (mikrosfærer eller mikrokapsler) er ment for å innsprøytes (parenterally), må produktet være sterilt. Konsekvensen er at alle produksjonstrinnene utføres i et rom med en klasse 100 kontrollert atmosfære (steril atmosfære). Imidlertid, å oppnå slike omgivelser i et større arbeidskammer er svært dyrt. Det er derfor bestrevet å lukke inn produktet så mye som mulig for et trinn. Imidlertid, å overføre produktet fra ett apparat til et annet betyr at det passerer i et åpent miljø. Det er derfor enten veldig vanskelig eller veldig dyrt å sikre sterile omgivelser.

I tillegg, er det funnet at de tidligere nevnte prosesser har et middelmådig resultat siden de forskjellige produkthandlingsoperasjoner resulterer i tap (ved filtere, frysetørreren, i overføringscontaineren, etc.).

Det beskrives i US 4.248.709 en fremgangsmåte for behandling av skum fra kloakkanlegg, der det ferdig behandlede skum skal benyttes i oppvarmingssammenheng. Skum og avfallsstoffer samles opp og tilføres en perforert filtertrommel. Trommelen, som er skråstilt, roteres kontinuerlig samtidig som det gjennom perforeringene tilføres oppvarmet luft under trykk. De tyngre avfallsstoffer tas ut ved trommelens laveste punkt, mens skummet samles opp og behandles eventuelt videre. Et apparat for utøvelse av fremgangsmåten er også beskrevet.

Det er en hensikt med den foreliggende oppfinnelse å gjøre det enklere å produsere sterile tørre mikropartikler og forbedre deres resultat.

For å oppnå denne hensikten, tilveiebringer oppfinnelsen en prosess for å separere og tørke, mikropartikler først dispergert i en væskefase, omfattende trinnene bestående av: - plassere en tilberedning omfattende mikropartikler dispergert eller suspendert i en væskefase i en filtreringsbeholder plassert inne i et kammer;

- filtrere en fraksjon av væskefasen gjennom beholderen i kammeret; og

- variere temperaturen og trykket i hele kammeret for å frysetørre den filtrerte tilberedningen i beholderen som er holdt i kammeret.

Derved, ved å utføre filtreringen og frysetørringen i det samme kammeret er det mulig å redusere volumet som begrenses. I tillegg, er det ingen overføring av produktet mellom disse to trinnene, hvilken overføring var en stor faktor i bruddet på sterilitet og tapet i ytelse. Det er derfor enklere og mindre dyrt å oppnå et sterilt tørt produkt.

Fordelaktig er beholderen satt eller holdt i bevegelse under deler eller hele filtreringstrinnet.

Fordelaktig, er beholderen satt i bevegelse under deler eller hele frysetørringstrinnet.

Derved, denne bevegelsen betyr, at under disse trinnene, blir kaken ytterligere fordelt og mer homogen over den indre overflate av beholderen. Laget av kake som dannes er finere og mer jevnt, dermed blir det enklere å trekke ut væskefasen. I tillegg, er filtreringen og/eller frysetørringen utført mer hurtig.

Fordelaktig, omfatter bevegelsen en rotasjonsbevegelse.

Rotasjonen forsterker spesielt disse fordelene.

Fordelaktig, er rotasjonen utført om en akse for symmetri for beholderen.

Fordelaktig, er aksen for symmetri en akse med symmetri for omdreining av beholderen.

Fordelaktig, er rotasjonen utført om en ikke vertikal akse.

Derved, er det oppnådd en spesielt jevn distribusjon av kaken over veggen av beholderen, som ytterligere forbedrer de tidligere nevnte fordelene.

Fordelaktig, danner rotasjonsaksen en vinkel på mindre enn 25° med horisontalen.

Fordelaktig, omfatter beholderen et profilert parti.

Fordelaktig, omfatter beholderen et sylindrisk parti.

Fordelaktig, settes tilberedningen under et overtrykk under filtreringstrinnet.

Fordelaktig, etter frysetørringstrinnet, settes innsiden av kammeret under et gassovertrykk.

På grunn av dette overtrykket, er i det minste et parti av den frysetørrede kaken separert fra veggen, noe som gjør den etterfølgende gjenvinningen enklere.

Fordelaktig, etter frysetørringstrinnet, er kuler introdusert inn i beholderen og beholderen settes i bevegelse.

Disse kulene bryter opp kaken og gjør den etterfølgende utvinningen lettere.

Fordelaktig, etter frysetørringstrinnet, er innsiden av beholderen skrapet.

Fordelaktig, etter frysetørringstrinnet, er mikropartiklene utvunnet fra beholderen ved gravitasjon.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et apparat for å isolere mikropartikler som i utgangspunktet er dispergert eller suspendert i en væskefase, omfattende en filtreringsbeholder, et kammer og anordninger for å modifisere temperaturen og trykket gjennom hele kammeret, i hvilket apparat beholderen ligger inne i kammeret.

Apparatet i henhold til oppfinnelsen kan ytterligere ha i det minste ett av de følgende trekkene: - filtreringsbeholderen er montert slik at den beveges i kammeret; - filtreringsbeholderen er montert slik at den beveges i en rotasjonsbevegelse; - filtreringsbeholderen er montert slik at den beveges i en rotasjon om en akse for symmetri av beholderen; - aksen er en akse for symmetri av rotasjonsbevegelsen av beholderen; - apparatet er designet slik at aksen for rotasjon er vinklet i forhold til vertikalen; - apparatet omfatter anordninger for å modifisere vinkelen på vinklingen av rotasjonsakselen; - beholderen har en sylindrisk filtreringsvegg; - apparatet omfatter varmevekslingsanordninger som har den samme form som et parti av beholderen og er plassert koaksialt i forhold til nevnte parti; - beholderen har, ved en aksial ende av denne, en åpning for introduksjon og/eller fjerning; og - apparatet omfatter anordninger for å skrape en indre overflate av beholderen.

Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil bli klargjort i den følgende beskrivelsen av en foretrukket utførelse gitt ved et ikke-begrensende eksempel.

I de etterfølgende tegningene er:

Fig. 1 en snittskisse som illustrerer ett eksempel av hovedelementene til apparatet i henhold til oppfinnelsen; Fig. 2 en skisse sett fra venstre av apparatet på fig. 1; Fig. 3 en frontskisse av filtreringsbeholderen av apparatet på fig. 1; Fig. 4 en aksial snittskisse av filtreringsbeholderen på fig. 3;

Fig. 5 er en skisse fra høyre av beholderen på fig. 3; og

Fig. 6-9 er skisser lignende til fig. 1 som illustrerer forskjellige suksessive trinn av implementasjonen av prosessen i henhold til oppfinnelsen.

Med referanse til fig. 1, er apparatet 2 i henhold til oppfinnelsen ment å separere og tørke mikropartikler initielt i en væskefase omfattende et kammer 4 som har et øvre kammerparti 6 og et nedre kammerparti 8 kalt en «felle» eller kondenser. De to kammerpartiene ligger det ene over det andre og er separert fra hverandre ved en begrensning 10 gjennom hvilken kammerne er i forbindelse med hverandre. Apparatet omfatter en filtreringsbeholder 12 som befinner seg i det øvre kammerparti 6. Filtreringsbeholderen har en akse 16. Den er profilert langs denne aksen og har et sylindrisk tverrsnitt. Filtreringsbeholderen har her en sylindrisk filtervegg 14. Denne veggen har mikroåpninger som muliggjør utslipp gjennom disse av væskefasen, i dette tilfellet vannholdig, av tilberedningen som inneholder mikrosfærene, uten å slippe ut mikrosfærene. Denne veggen, som ellers er kjent, kan lages av forskjellige materialer: - hul keramikk;

- sintret rustfritt stål; eller

- sintret syntetisk materiale (f.eks. polyetylen).

Alternativt, kan veggen 14 ha et stivt lag perforert med hull med stor diameter, og, på innsiden, en fin membran som er støttet av laget. Membranen kan være av en struktur laget av rustfritt stål, celluloseacetat, nylon, etc.

Valgene av materialer i veggen 14 vil avhenge av karakteristikken (kost, dimensjon, materialkompatibilitet) av mikrosfærene som skal utvinnes.

Beholderen har, ved en aksial ende av veggen, til venstre på fig. 1, et frustokonisk parti 18, f.eks. tillaget av rustfritt stål. Det største tverrsnittet av partiet 18 er forbundet til den sylindriske veggen 14. Den sylindriske veggen 14 har her en lengde på omtrent 25 cm. Veggen 14 kan forbindes til partiet 18 ved skruing, klemming eller sveising. Den andre aksiale enden av beholderen er stengt av ved et diskformet sylinderhode 20.

Beholderen 12 omfatter et skrapestempel 22 i form av en disk med en akse 16 som har en noe større diameter enn diameteren av den indre flaten av den sylindriske veggen 14. Denne skraperen er forbundet til en rett virkende stang 24 som ligger langs aksen 16 og passerer gjennom senteret av sylinderhodet 20. Denne skraperen kan beveges slik at den glir over hele lengden av veggen 14.

Filtreringsbeholderen 12 er montert slik at den beveges i rotasjon i det øvre kammerpartiet 6 relativt til kammeret 4, om dens akse 16. Stangen 24 passerer gjennom veggen av kammeret 4 på en tettende måte slik at den kan opereres fra utsiden av kammeret.

Beholderen 12 er ført i rotasjon og støttet ved hjelp av en hul sylindrisk aksling 26 med en akse 16, passerende gjennom veggen av kammeret slik at den kan forbindes til den smale enden av partiet 18. Innsiden av akslingen 26 åpner derved inn i beholderen 12. Kulelager fungerer som lager mellom veggen av setet og akslingen. Tetningsanordninger er tilveiebragt ved dette punktet for å isolere innsiden av kammeret fra utsiden.

Med referanse til fig. 6, kan enden av akslingen 26 som er lengst fra beholderen 12 forbindes til et rørbend 28 med den samme diameteren, hvilket i seg selv står i forbindelse med en reaktor 30 for preparering av mikrosfærene. På denne måten, står innsiden av kammeret i forbindelse med reaktoren bare via beholderen, spesielt via åpningene i dens vegg 14. Apparatet omfatter en ventil 32 for å kutte av forbindelsen mellom akslingen 26 og rørbendet 28 for å isolere innsiden av kammeret fra reaktoren 30 på en tettende måte.

Med referanse til fig. 1, omfatter apparatet en motor 15 som gjør det mulig å rotere akslingen 26 sammen med beholderen 14 om aksen 16.

Med referanse til fig. 6, omfatter apparatet en varmevekslercoil 34 dannet av et rør i fluidforbindelse på utsiden av kammeret med en oppvarming eller kjølings enhet (fra -60°C til +40°C). Coilen 34 har form av en halvsylinder, for å danne et halvskjell. Dens innsidediameter er noe større enn utsidediameteren av veggen 12. Coilen 34 ligger i det øvre kammerparti 36 motsatt av den øvre halvsylinderen av veggen 14, hvilken den derved beskytter. Apparatet omfatter, i fellen 8, en kondensercoil 36 i fluidforbindelse med utsiden av kammeret med en kjøleenhet for å holde trappen ved, f.eks., -60°C.

De to coilene er gjennomstrømmet av passende varmevekslingsfluider.

Apparatet omfatter ytterligere anordninger 38 for å introdusere flytende nitrogen inn i det øvre kammerpartiet 6 for den hensikt å medvirke hurtig frysing, før frysetørringen. Det omfatter også en pumpe 40, f.eks. en skovlpumpe, for å danne et høyt vakuum i hele kammeret 4 for den hensikt å frysetørre.

Med referanse til fig. 6, kan den nedre enden av fellen 8 lukkes av om ønskelig ved hjelp av en tetnings ventil 42.

Hele sammenstillingen dannet ved hjelp av kammeret og komponentene som befinner seg inne i denne er montert slik at de kan beveges i rotasjon om en horisontal akse 42 perpendikulært til planet på fig. 1 og passerer geometrisk gjennom restriksjonen 10. For denne hensikt, omfatter apparatet støtteanordninger 46 for å støtte kammeret på basisen, som tillater rotasjon. Denne rotasjonen gjør det mulig å modifisere vinklingen av aksen 16 i forhold til horisontalen.

Kammeret er en sveiset sammenstilling, laget av rustfritt stål, og dobbeltvegget med en termisk isolert kappe. Innsiden er glatt, med avrundede hjørner og uten retensjonsområder for enkel rengjøring.

Ved å benytte dette apparatet, er prosessen i henhold til oppfinnelsen i dette tilfellet utført på den følgende måte for å produsere mikrosfærer for farmasøytisk benyttelse.

Med referanse til fig. 6, er røret 26 forbundet til reaktoren 30 via en tettet roterende flens tilveiebragt for denne hensikt. Skraperstempelet 22 er i den tilbaketrukkede posisjonen.

Trykksatt damp ved 120 °C er innført fra reaktoren 30 i 20 min. for å sterilisere alle komponentene (containere, kammer, etc). Ethvert kondensat er fjernet ved bunnen av fellen 8.

Med referanse til fig. 7, er beholderen 14, når den igjen har en romtemperatur, satt i rotasjonen. Vinklingen av kammeret er valgt slik at vinkelen a mellom aksen 16 og horisontalen er 5°, partiet 18 danner et oppstrømsparti av beholderen.

Reaktoren 30 inneholder en dispersjon 48 av mikrosfærer i suspensjon i en vannholdig fase. Det kan, f.eks., være en vannholdig dispersjon 48 av melkesyre/glykolsyrekopolymer (PLGA) mikropartikler som har en gjennomsnittelig diameter på 50 um, tilvirket ved en emulsjon/oppløsende ekstraksjon. Denne dispersjonen settes under trykk og er deretter sendt inn i beholderen 12. På grunn av effekten av trykk og gravitasjon, beveger væsken seg langs røralbuen 28, akselen 26 og filtreringsbeholderen 12 (i hvilken den svake skråningen eliminerer ethvert retensjonsområde), for å passere gjennom veggen 18 og løper ned så langt som til bunnen av fellen 8. Siden ventilen 42 er åpen og forbundet til et reservoar 50, oppsamles væsken 52 i dette. Det gjenblir i beholderen 14 en grøtaktig kake med mikrosfærer jevnt fordelt over hele den indre sylindriske overflate av veggen 142 som et tynt lag på grunn av rotasjonseffekten.

Deretter, er innsiden av kammeret isolert på en tettende måte fra utsiden ved å lukke de to ventilene. Maskinen er deretter frakoblet fra reaktoren 30 og reservoaret 50.

Med referanse til fig. 8, er skråstillingen av aksen 16 endret slik at den er horisontal. Flytende nitrogen sendes inn i det øvre kammerpartiet 6 for å kjøle hele innsiden av kammeret ned til -60°C og for raskt å fryse kaken av mikrosfærer. Beholderen 12 roteres fremdeles. Et høyt vakuum dannes deretter i de to kammerpartiene 6, 8 (dvs. gjennom hele innsiden av kammeret) ved hjelp av pumpen 40.

Frysetørringsfasen startes deretter. For å gjøre dette, er fellen 8 opprettholdt ved -60°C ved hjelp av coilen 36, mens, ved hjelp av halvskjellcoilen 34, er temperaturen i det øvre kammerpartiet 6 gradvis bragt fra -60°C til +40°C over en passende periode. Beholderen fortsetter å rotere.

Etter frysetørringstrinnet, har væsken blitt trukket ut fra kaken og har krystallisert seg i fellen 8. Kaken av mikrosfærer i filtreringsbeholderen 12 er nå tørr.

Med referanse til fig. 9, er kammeret skråstilt (med klokken i forhold til fig. 7) slik at aksen 16 nå danner en vinkel på 40° med horisontalen, partiet 18 danner på dette tidspunkt et nedstrøms parti av beholderen. Innsiden av kammeret er bragt opp til romtemperatur, ved åpning av ventilen 32 og forbundet til en sil. For å trekke ut kaken 49 fra beholderen, er trykkluft ført inn med pulser inn i det øvre kammerparti 6 for å separere kaken fra veggen 14, og derved medføre at i det minste et parti av kaken faller ned på grunn av gravitasjonen så langt som til silen. Innsiden av beholderen er deretter skrapet fra oppstrømsenden til nedstrømsenden ved å benytte stempelet 22 for å ferdigstille separasjonen og/eller fjerne eventuell gjenværende kake.

Videre, eller alternativt, kan det tilrettelegges for at kuler introduseres inn i den roterende beholderen slik at de bryter opp kaken og separerer den fra veggen på grunn av effekten av bevegelsen av kulene som holdes inne i beholderen.

Det kan derfor ses at prosessen i henhold til oppfinnelsen kombinerer filtrering og tørking i den samme beholderen og det samme kammer, uten enhver menneskelig innblanding på produktet, spesielt uten å overføre produktet fra beholderen.

Som det er blitt fortalt, kan anlegget på forhånd forbindes til reaktoren for initiell sterilisasjon (trykkstrømprosess). Deretter, kan separasjonen, frysetørringen og gjenvinningsoperasjonen utføres under strengt begrensede omgivelser, hvilket fullstendig sikrer steriliseringskvaliteten på produktet.

Den sylindriske formen av det roterende filtreringssystemet tillater at kaken av mikrosfærer jevnt distribueres, og dette er et fordelaktig trekk for å oppnå optimum frysetørring.

I tillegg, gjør det utviklede overflateområdet av den sylindriske formen det mulig å oppnå en kaketykkelse som er liten sammenlignet med et filter som har en plan overflate. I tillegg, er anlegget mer kompakt enn hyllefrysetørkere.

Siden kaken av frysetørret produkt ofte har en grad av kohesjon ved enden av frysetørringen, gjør skrapesystemet det mulig å fjerne frysetørkingsproduktet uten manuell påvirkning - håndtering er imidlertid nødvendig for å gjenvinne det tørkede produktet i trau (ved hjelp av en hyllefrysetørker eller et tørkingskabinett).

Prosessen i henhold til oppfinnelsen unngår også å måtte rense kaken med en større mengde vann, som det noen ganger er nødvendig med i kjente prosesser, hvilket har den ulempe av å påbegynne frigjøringen av produktet som er innkapslet i mikrosfærene.

Selvfølgelig kan mange modifikasjoner gjøres til oppfinnelsen uten å fravike fra rammen av denne. Oppfinnelsen kan benyttes til produksjonen av mikrosfærer eller mikrokapsler i menneskelig- eller dyrefarmasøytisk-området, i kosmetikkområdet og andre industrielle områder, slik som tekstiler, fine kjemikalier, trykking, etc.

Filtreringsbeholderen kan ha en asymmetrisk form annen enn den av en sylinder, den kan, f.eks. være en kule, imidlertid tillater ikke dette skraping.

Filtreringsbeholderen kan ha andre former enn det av et legeme som dreies om en akse, f.eks. en profilert form med polygonalt tverrsnitt.

Videre, kan operasjonsparameterne (skråstillingen, temperaturen, varigheten, etc.) endres.

Som et annet eksempel, kan den samme mikropartikkel isolerings- og tørkingsprosessen benyttes for en vannholdig dispersjon av tverrlinkede gelatin/alginalt mikrokapsler som inneholder en aktiv substans dispergert i en oljefase, hvor disse initielt er tilberedt ved kompleks koopphopning i en reaktor 30 og som har en gjennomsnittelig størrelse på 100 um.

Claims (16)

1. En fremgangsmåte for å separere og tørke mikropartikler initielt dispergert i en væskefase, karakterisert ved at den omfatter trinnene bestående av: - plassere en tilberedning (48) omfattende mikropartiklene dispergert eller suspendert i en væskefase i en filtreringsbeholder (12) plassert inne i et kammer (6); - filtrere en fraksjon av væskefasen (52) gjennom beholderen inn i kammeret; og - variere temperaturen og trykket gjennom hele kammeret for å frysetørke den filtrerte tilberedningen i beholderen holdt i kammeret.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at filtreringsbeholderen (12) er i bevegelse under deler eller hele filtreringstrinnet.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at filtreringsbeholderen (12) er i bevegelse under deler eller hele frysetørringstrinnet.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 eller 3, karakterisert ved at bevegelsen omfatter en rotasjonsbevegelse, og spesielt om en akse (16) for symmetri av beholderen (12), fortrinnsvis en akse for symmetri for omdreiningen av beholderen (12).

5. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-4, karakterisert ved at beholderen har et sylindrisk parti (14).

6. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-5, karakterisert ved at tilberedningen (48) settes under et overtrykk under filtreringstrinnet.

7. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-6, karakterisert ved at etter frysetørringstrinnet, er innsiden av kammeret (6) satt under et gassovertrykk.

8. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-7, karakterisert ved at etter frysetørringstrinnet, er kuler introdusert inn i beholderen (12) og beholderen settes i bevegelse.

9. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-8, karakterisert ved at etter frysetørringstrinnet, er innsiden av beholderen skrapet.

10. Et apparat for separering og tørking av mikropartikler initielt dispergert eller suspendert i en væskefase, omfattende en filtreringsbeholder (12), et kammer (6) og anordninger (34, 36, 38, 40) for å modifisere temperaturen og trykket gjennom hele kammeret, karakterisert ved at filtreringsbeholderen (12) ligger inne i kammeret (6) for den hensikt å frysetørre inne i apparatet.

11. Apparat i henhold til krav 10, karakterisert ved at beholderen (12) er montert slik at den beveger seg inne i kammeret (6), spesielt at den er montert for å bevege seg i rotasjon om en akse (16) av symmetri for beholderen.

12. Apparat i henhold til krav 11, karakterisert ved at det omfatter anordninger (44, 46) for å modifisere vinkelen for skråstilling av rotasjonsaksen (16).

13. Apparat i henhold til et av kravene 10-12, karakterisert ved at filtreringsbeholderen (12) har en sylindrisk filtreringsvegg (14).

14. Apparat i henhold til et av kravene 10-13, karakterisert ved at den omfatter varmevekslingsanordninger (34) som har den samme form som et parti (14) av beholderen (12) og er plassert koaksialt i forhold til nevnte parti.

15. Apparat i henhold til et av kravene 10-14, karakterisert ved at beholderen (12) har, ved en aksial ende av denne, en åpning for introduksjon og/eller fjerning.

16. Apparat i henhold til et av kravene 10-15, karakterisert ved at den omfatter anordninger (22) for å skrape den indre overflaten av beholderen (12).