MXPA03002451A - Metodo para aislar y secar microparticulas (microesferas o microcapsulas) dispersadas o suspendidas inicialmente en fase liquida. - Google Patents

Abstract

La invencion involucra un metodo para separar y secar microparticulas dispersas inicialmente en una fase Iiquida, que comprende los siguientes pasos: proveer una preparacion que comprende microparticulas dispersas o suspendidas en una fase liquida en un contenedor de filtrado (12) acomodado dentro de una camara (6); filtrar una fraccion de la fase Iiquida (52) a traves del contenedor en la camara y variar la temperatura y la presion en toda la camara para deshidratar por congelacion la preparacion filtrada en el contenedor dentro de la camara.

Description

MÉTODO PARA AISLAR Y SECAR MICROPARTICULAS ( MICROESFERAS O MICROCAPSULAS) DISPERSADAS O SUSPENDIDAS INICIALMENTE EN FASE LIQUIDA La invención se relaciona con la producción de microesferas y microcápsulas, y en lo particular con la separación de estas últimas a partir de una fase líquida y con su secado. Se sabe que las micropartículas, como las microesferas y microcápsulas para uso farmacéutico, son producidas por lo general en una fase líquida a partir de la cual son extraídas para hacer formas sólidas secas, y éstas pueden ser manejadas en forma de polvos o en forma de suspensiones líquidas reconstituidas. Pueden ser preparadas mediante procedimientos conocidos por expertos en la técnica, como métodos de evaporación (o extracción) de emulsiones/solventes o métodos de conservación simples o complejos. Para separarlas de la fase líquida, un procedimiento conocido involucra la etapa de filtrar la preparación para eliminar la mayor parte de la fase líquida. El filtrado resultante forma una torta pastosa concentrada de micropartículas que contiene residuos de la fase líquida. Posteriormente se raspa y/o barre esta torta para poder desprenderla del filtro y se coloca en una cámara de deshidratado por congelación. El deshidratado por congelación permite la extracción de la fase líquida restante para poder obtener una masa de microesferas secas, la cual podrá ser conservada de manera estable.

Sin embargo, este procedimiento tiene muchas desventajas desde un punto de vista industrial. En primer lugar, en el caso de las formas farmacéuticas de las micropartículas (microesferas o microcápsulas) que deben ser inyectadas (de manera parenteral), el producto debe ser estéril. En consecuencia, todos los pasos de producción se llevan a cabo en un cuarto con una atmósfera controlada clase 100 (atmósfera estéril). Sin embargo, lograr tales condiciones en cámaras de trabajo más grandes es muy costoso. Por lo tanto se trata de confinar el producto tanto como sea posible en cada paso. Sin embargo, transferir el producto de un aparato a otro conlleva transportarlo en un ambiente abierto. Por ello es muy difícil o muy costoso asegurar la esterilidad. Adicionalmente, se ha encontrado que el procedimiento antes mencionado tiene un rendimiento mediocre, ya que las diversas operaciones de manejo del producto resultan en pérdidas (por el filtro, el deshidratado por congelación, el contenedor de transferencia, etc.). Un objetivo de la invención es facilitar la producción de micropartículas secas estériles y mejorar su rendimiento. Para lograr este objetivo, la invención proporciona un procedimiento para separar y secar las micropartículas dispersas inicialmente en una fase líquida, y los pasos consisten en lo siguiente: - colocar una preparación constituida por micropartículas dispersas en una fase líquida dentro de un contenedor de filtrado ubicado dentro de una cámara; - filtrar una fracción de la fase líquida a través del contenedor en la cámara; y - variar la temperatura y la presión en la cámara para poder deshidratar mediante congelación la preparación filtrada en el contenedor dentro de la cámara. Por ello, al llevar a cabo el filtrado y deshidratado por congelación en la misma cámara es posible reducir el volumen a ser confinado. Adicionalmente, no existe transferencia del producto entre estos dos pasos, ya que la transferencia era un factor principal en la interrupción de la esterilidad y en la caída de producción. Por ello es más fácil y menos costoso obtener un producto estéril y seco. Convenientemente, el contenedor se pone o se mantiene en movimiento durante parte o toda la etapa de filtrado. Convenientemente, se pone en movimiento el contenedor durante parte o toda la etapa de deshidratado por congelación. Durante estos pasos, este movimiento distribuye mejor y de manera más homogénea la torta sobre la superficie interna del contenedor. La capa de torta que se forma es más fina y más uniforme, facilitando así la extracción de la fase líquida. Adicionalmente, el filtrado y/o deshidratado por congelación se realiza de manera más rápida. Convenientemente, el movimiento está constituido por un movimiento de rotación. La rotación en particular realza estas ventajas.

Convenientemente, [a rotación se lleva a cabo alrededor del eje de simetría del contenedor. Convenientemente, este eje de simetría es el eje de simetría de revolución del contenedor. Convenientemente, la rotación se lleva a cabo alrededor de un eje no vertical. Por ende, se obtiene una distribución particularmente uniforme de la torta sobre la pared del contenedor, lo que mejora considerablemente las ventajas mencionadas anteriormente. Convenientemente, el eje de rotación forma un ángulo de menos de 25° con la horizontal. Convenientemente, el contenedor está constituido por una porción perfilada. Convenientemente, el contenedor está constituido por una porción cilindrica. Convenientemente, la preparación se somete a una sobrepresión durante la etapa de filtrado. Convenientemente, posterior a la etapa de deshidratado por congelación, el interior de la cámara se somete a una sobrepresión de gas. Gracias a esta sobrepresión, por lo menos parte de la torta deshidratada por congelación se desprende de la pared, facilitando así la recuperación de la misma.

Convenientemente, posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se introducen esferas en el contenedor y este último se pone en movimiento. Estas esferas fragmentan la torta y facilitan su extracción. Convenientemente, posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se raspa la parte interna del contenedor. Convenientemente, posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se extraen las micropartículas del contenedor mediante gravedad. La invención también proporciona un aparato para aislar las micropartículas dispersas o suspendidas iniciaimente en una fase líquida, y está constituido por un contenedor de filtrado, una cámara y un medio para modificar la temperatura y la presión en la cámara, y dentro de dicho aparato se encuentra el contenedor dentro de la cámara. De conformidad con la invención, el aparato puede contar con por lo menos una de las siguientes características: - el contenedor de filtrado está montado para poderse mover libremente en la cámara; - el contenedor de filtrado está montado para moverse en rotación; - el contenedor de filtrado está montado para poderse mover en rotación alrededor de un eje de simetría del contenedor; - el eje es un eje de simetría de revolución del contenedor; - el aparato está diseñado para que el eje de rotación esté inclinado hacia la vertical; - el aparato incluye medios para modificar el ángulo de inclinación del eje de rotación; - el contenedor cuenta con una pared cilindrica de filtrado; - el aparato incluye un medio para intercambio de calor que tiene la misma forma que parte del contenedor y está colocado coaxialmente respecto a dicha parte; - el contenedor cuenta con una abertura en el extremo axial del mismo para su introducción y/o retiro; y - el aparato incluye un medio para raspar la cara interna del contenedor. Se harán más evidentes otras características y ventajas de la invención en la siguiente descripción de una modalidad preferida; mediante un ejemplo no limitado. En los dibujos adjuntos: - la figura 1 es una vista en corte que ilustra un ejemplo de los elementos principales del aparato de conformidad con la invención; - la figura 2 es una vista desde la izquierda del aparato de la figura 1; - la figura 3 es una vista frontal del contenedor de filtrado del aparato de la figura ; - la figura 4 es una vista en corte axial del contenedor de filtrado de la figura 3; - la figura 5 es una vista desde la derecha del contenedor de la figura 3; y - las figuras 6 a 9 son vistas similares a la figura 1 que ilustran varias etapas sucesivas en instrumentación del procedimiento, de conformidad con la invención. Con referencia a la figura 1 , el aparato 2 de conformidad con la invención, cuyo propósito es separar y secar las micropárticulas que estuvieron intcialmente en una fase líquida comprende una cámara 4 que cuenta con una parte superior de cámara 6 de una parte inferior de cámara 8 llamada "trampa" o condensador. Las dos partes de la cámara están encima una de otra y se separan mediante una restricción 10 a través de la cual se comunican. El aparato incluye un contenedor de filtrado 12 que está en la parte superior de la cámara 6. El contenedor de filtrado cuenta con un eje 16. Está perfilado a lo largo de este eje y tiene una sección transversal circular. Aquí el contenedor de filtrado cuenta con una pared cilindrica de filtrado 14. Esta pared cuenta con micro-orificios que permiten el paso de la fase líquida, en ese caso acuosa, de la preparación que contiene las microesferas, sin permitir que escapen estas últimas. Esta pared por sí sola puede estar hecha de diversos materiales: - cerámica hueca; - acero inoxidable concrecionado; o - material sintético concrecionado (por ejemplo polietileno). Alternativamente, la pared 14 puede tener una capa rígida perforada con agujeros de diámetro grande y, por dentro, tener una membrana fina que es sostenida por dicha capa. La membrana puede ser una tela hecha de acero inoxidable, acetato de celulosa, nyíon, etc. La elección del material de la pared 14 dependerá de las características (costo, dimensiones, compatibilidad con el material) de las microesferas a ser recuperadas. El contenedor cuenta con una porción frustocónica 18, en el extremo axial de la pared, a la izquierda en la figura , que puede estar hecha por ejemplo de acero inoxidable. La sección transversal más grande de la porción 18 se une a la pared cilindrica 14. La pared cilindrica 4 tiene una longitud de aproximadamente 25 cm. La pared 14 puede estar unida a la porción 18 mediante atornillado, sujeción con abrazadera o soldadura. El otro extremo axial del contenedor está cerrado por una cabeza de cilindro con forma de disco 20. El contenedor 12 incluye un pistón raspador 22 en forma de un disco de eje 16 que tiene un diámetro un poco mayor que el diámetro de la cara interna de la pared cilindrica 14. Este raspador está conectado a una varilla recta de accionamiento 24 que va a lo largo del eje 16 y que pasa a través del centro de la cabeza del cilindro 20. Este raspador se puede mover para deslizarse a todo lo largo de la pared 1 .

El contenedor de filtrado 12 está montado para que se mueva en rotación en la parte superior de la cámara 6 en relación con la cámara 4, sobre su eje 16. La varilla 24 pasa a través de la pared de la cámara 4 de manera sellada, para que así pueda ser operada desde fuera de la cámara. El contenedor 12 es guiado en rotación y sostenido por una flecha cilindrica hueca 26, del eje 16, que pasa a través de la pared de la cámara para unirse con el extremo más angosto de la porción 18. La parte interna de la flecha 26 se abre hacia el contenedor 12. Los rodamientos actúan como un cojinete entre la pared del asentamiento y la flecha. Se proporciona un medio de sellado en este punto para aislar la parte interna de la cámara del exterior. En referencia a la figura 6, el extremo de la flecha 26 más alejado del contenedor 12 puede estar conectado a un codo de tubería 28 del mismo diámetro, el cual se comunica con un reactor 30 para preparar las microesferas. De esta manera, la parte interna de la cámara se comunica con el reactor únicamente vía el contenedor, y específicamente vía los orificios en su pared 14. El aparato incluye una válvula 32 para cortar la comunicación entre la flecha 26 y el codo de tubo 28, para aislar la parte interna de la cámara del reactor 30 de manera sellada. En referencia a la figura 1, el aparato incluye un motor 15 capaz de hacer girar la flecha 26 sobre el eje 16 junto con el contenedor 14. En referencia a la figura 6, el aparato incluye un serpentín de intercambio de calor 34 que está formado por un tubo en comunicación de fluido en el exterior de la cámara con una unidad de calentamiento o refrigeración (de -60° a +40°C). El serpentín 34 tiene la forma de un medio cilindro, para formar una media coraza. Su diámetro interno es un poco más grande que el diámetro externo de la pared 12. El serpentín 34 está en la parte superior de la cámara 6 opuesto al medio cilindro superior de la pared 14, al cual oculta. El aparato incluye en la trampa 8, un serpentín de condensador 36 que está en comunicación de fluido en la parte externa de la cámara con una unidad refrigerante, para mantener dicha trampa a, por ejemplo, -60°C. Fluidos de transferencia de calor adecuados recorren los dos serpentines. El aparato además incluye medios 38 para la introducción de nitrógeno líquido en la parte superior de la cámara 6 para ocasionar un rápido congelamiento, antes del deshidratado por congelación. También incluye una bomba 40 por ejemplo una bomba con paletas, para crear un alto vacío en la cámara 4, para propósito del deshidratado por congelación. En referencia a la figura 6, el extremo inferior de la trampa 8 puede ser cerrado a voluntad mediante una válvula de sellado 42. Todo el ensamble formado por la cámara y los componentes contenidos en la misma está montado para moverse en rotación sobre un eje horizontal 44 perpendicular al plano de la figura 1 y que pasa geométricamente a través de la restricción 10. Para este propósito, el aparato incluye un medio de soporte 46 para sostener la cámara en la base, permitiendo su rotación. Esta rotación permite modificar la inclinación del eje 16 hacia la horizontal. La cámara está ensamblada mediante soldadura, está hecha de acero inoxidable y está cubierta con una camisa térmicamente aislada. El interior es liso, con esquinas redondeadas y sin áreas de retención para su fácil limpieza. Al utilizar este aparato, se (leva a cabo el procedimiento de conformidad con la invención de la siguiente manera, para manufacturar microesferas de uso farmacéutico. En referencia a la figura 6, el tubo 26 está conectado al reactor 30 mediante la pestaña giratoria sellada proporcionada para este propósito. El pistón raspador 22 está en posición retráctil. Se inyecta vapor presurizado a 120X desde el reactor 30 durante 20 minutos, para esterilizar todos los componentes (contenedor, cámara, etc.). Cualquier condensado se recupera en la parte inferior de la trampa 8. En referencia a la figura 7, una vez que el contenedor 14 ha retomado a la temperatura ambiente, se pone en rotación. Se elige la inclinación de la cámara para que el ángulo a entre el eje 16 y la horizontal sea de 5o, y que la porción 18 forme la parte de flujo ascendente del contenedor. El reactor 30 contiene una dispersión 48 de microesferas suspendidas en una fase acuosa. Por ejemplo, puede ser una dispersión acuosa 48 de micropartículas formadas por un copolímero de ácido láctico/ácido glicolico (PLGA) que tengan un diámetro promedio de 50 µ??, y preparados mediante una extracción de emulsión/solvente. A esta dispersión se le mete presión y se envía hacia el contenedor 2. Por efecto de la presión y la gravedad, el líquido viaja por el codo de tubo 28, la flecha 26 y el contenedor de filtrado 12 (dentro del cual una pequeña pendiente elimina cualquier área de retención), y luego pasa a través de la pared 14 y corre hasta la parte inferior de la trampa 8. Ya que la válvula 42 está abierta y conectada a un depósito 50, el líquido 52 se acumula en este último. Queda entonces en el contenedor una torta pastosa de microesferas distribuidas en toda la cara cilindrica interna de la pared 14 como una capa delgada por efecto de la rotación. Posteriormente, se aisla la parte interna de la cámara del exterior de una manera sellada al cerrar las dos válvulas. Se desconecta entonces la máquina del reactor 30 y del depósito 50. En referencia a la figura 8, se modifica la inclinación del eje 16 para que quede horizontal. Se envía nitrógeno líquido a la parte superior de la cámara 6 para bajar la temperatura dentro de la cámara a -60°C y congelar rápidamente la torta de microesferas. El contenedor 12 sigue girando. Se crea entonces un alto vacío en las dos partes de la cámara 6, 8 (es decir, en la parte interna de la cámara) mediante la bomba 40. Se inicia entonces la etapa de deshidratado por congelación. Para hacer esto se mantiene la temperatura de la trampa 8 a -60°C con la ayuda del serpentín 36, mientras que con la ayuda del serpentín de media coraza 34, se sube gradualmente la temperatura de la parte superior de la cámara 6 de -60°C a +40°C durante un período adecuado. El contenedor continúa girando. Posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se extrae el líquido de la torta y se cristaliza en la trampa 8. La torta de microesferas en el contenedor de filtrado 12 ya está seca. En referencia a la figura 9, se inclina la cámara (en sentido contrario a las manecillas del reloj con respecto a la figura 7) para que el eje 16 ahora forme un ángulo de 40° con la horizontal, formando la porción 18 esta vez la parte de flujo descendente del contenedor. Se baja la parte interna de la cámara a temperatura ambiente al abrir la válvula 32 y conectándola a un tamiz. Para extraer la torta 49 del contenedor, se inyecta aire comprimido mediante pulsos en la parte superior de la cámara 6 para separar la torta de la pared 14, ocasionando que por lo menos parte de la torta caiga por gravedad hasta el tamiz. Se raspa entonces la parte interna del contenedor desde la parte ascendente hasta la descendente mediante el pistón 22, para poder completar la separación y/o retiro de la torta residual. Adicionalmente o alternativamente, se pueden introducir esferas en el contenedor en rotación para fragmentar la torta y separarla de la pared, por el efecto del movimiento de las esferas dentro del contenedor. Por ello se puede observar que el procedimiento de conformidad con la invención combina el filtrado y secado en el mismo contenedor y en la misma cámara, sin ninguna intervención humana sobre el producto y en particular sin ninguna transferencia a partir del contenedor. Como se ha observado, la planta puede estar conectada de antemano al reactor para una esterilización inicial (procedimiento de vapor a presión). Posterior a esto, las operaciones de separación, deshidratado por congelación y recuperación pueden llevarse a cabo bajo condiciones estrictas de confinamiento, lo que asegura por completo la calidad de esterilización del producto. La naturaleza cilindrica del sistema de filtrado giratorio permite que la torta de mlcroesferas se distribuya uniformemente, siendo éste un aspecto favorable para obtener un deshidratado óptimo por congelación. Adicionalmente, la superficie diseñada de la forma cilindrica facilita obtener grosores de torta que son pequeños en comparación con filtros que cuentan con una superficie plana. Adicionalmente, la planta es más compacta que un deshidratador por congelación de tamaño anaquel. Ya que frecuentemente la torta del producto deshidratado por congelación cuenta con un grado de cohesión al final del secado por congelación, el sistema de raspado facilita quitar el liofilizado sin intervención manual -siendo necesario, empero, su manejo para poder recuperar el producto seco en charolas (mediante un secador por congelación de anaquel o un gabinete de secado). El procedimiento, de conformidad con la invención, también evita tener que enjuagar la torta con grandes cantidades de agua, como es el caso algunas veces en procedimientos conocidos, y que tiene la desventaja de iniciar la liberación del producto encapsulado en las microesferas. Por supuesto, se pueden hacer muchas modificaciones a la invención sin desviarse del alcance de la misma. La invención se puede aplicar para la producción de microesferas o microcápsulas para los campos farmacéuticos humanos o veterinarios, en el campo de los cosméticos y en otros campos industriales, como los textiles, químicos finos, impresión, etc. El contenedor de filtrado puede tener una forma axisimétrica distinta la de un cilindro. Por ejemplo podría ser una esfera, sin embargo esto no permite el raspado. El contenedor de filtrado puede tener una forma distinta a la de un cuerpo en revolución sobre un eje, por ejemplo una forma perfilada de una sección transversal poligonal. Además, los parámetros de operación (inclinación, temperatura, duración, etc.) pueden ser modificados. Como un segundo ejemplo, se puede aplicar el mismo procedimiento de aislamiento y secado de micropartículas a una dispersión acuosa de microcápsulas entrelazadas de gelatina/alginato que contengan una sustancia activa dispersa en una fase oleosa, siendo éstas preparadas iniciatmente mediante la coacervación compleja en el reactor 30 y con un tamaño de 100 µ??.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para separar y secar micropartículas dispersas inicialmente en una fase líquida, caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: colocar una preparación (48) que comprende micropartículas dispersas o suspendidas en una fase líquida en un contenedor de filtrado (12) que está dentro de una cámara (6); filtrar una fracción de la fase líquida (52) a través del contenedor en la cámara; y variar la temperatura y la presión en la cámara para deshidratar por congelación la preparación filtrada en el contenedor, que está dentro de la cámara. 2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el contenedor de filtrado (12) está en movimiento durante parte o toda la etapa de filtrado. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el contenedor de filtrado (12) está en movimiento durante parte o toda la etapa del deshidratado por congelación. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque el movimiento comprende un movimiento de rotación, en particular sobre un eje (16) de simetría del contenedor (12), preferentemente un eje de simetría de revolución del contenedor (12). 5. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el contenedor cuenta con una porción cilindrica (14). 6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque la preparación (48) es sometida a una sobrepresión durante la etapa de filtrado. 7. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se somete el interior de la cámara (6) a una sobrepresión de gas. 8. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se introducen esferas dentro del contenedor (12) y este último se pone en movimiento. 9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque posterior a la etapa de deshidratado por congelación, se raspa el interior del contenedor (12). 10.- Un aparato (2) para separar y secar las micropartículas que fueron dispersas o suspendidas inicialmente en una fase líquida, y que comprende un contenedor de filtrado (12), una cámara (6) y medios (34, 36, 38, 40) para modificar la temperatura y la presión dentro de la cámara con motivo del deshidratado por congelación en el aparato, caracterizado porque el contenedor de filtrado (12) está dentro de la cámara (6). 11.- B aparato de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el contenedor (12) está montado para moverse en la cámara (6), en particular está montado para moverse en rotación sobre un eje (16) de simetría del contenedor. 12.- El aparato de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque incluye medios (44, 46) para modificar el ángulo de inclinación del eje de rotación (16). 13. - El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además porque el contenedor de filtrado (12) cuenta con una pared cilindrica de filtrado (14). 14. - El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque incluye medios para intercambio de calor (34) que tienen la misma forma que una parte (14) del contenedor (12) y que están colocados de manera coaxial con respecto a dicha parte. 15. - El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado además porque el contenedor (12) tiene una abertura para introducción y/o retiro en un extremo axial del mismo. 16. - El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado además porque incluye un medio (22) para raspar una cara interna del contenedor (12).