DE60110130T2 - Verfahren zur isolierung und trocknung von mikropartikeln ( mikrosphären oder mikrokapseln ) aus einer flüssigen phase - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft die Herstellung von Mikrosphären (Mikrokugeln) und von Mikrokapseln und genauer die Abtrennung von jenen ausgehend von einer flüssigen Phase und deren Trocknung.
- Es ist bekannt, dass die Mikropartikel, wie die Mikrosphären und die Mikrokapseln mit Verwendung im Bereich der Pharmazie, im allgemeinen innerhalb einer flüssigen Phase hergestellt werden, wobei es sich dann darum handelt, diese daraus zu extrahieren, um daraus feste trockene Formen, die entweder in Form von Pulvern oder in Form von rekonstituierten flüssigen Suspensionen verabreichbar sind, herzustellen. Sie können durch die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Verfahren, wie die Emulsions-Lösemittelverdampfungs (oder -extraktions)-Methoden oder die Verfahren einer einfachen oder komplexen Konservierung, hergestellt werden. Um diese von der flüssigen Phase abzutrennen, umfasst ein bekanntes Verfahren den Schritt, die Präparation zu filtrieren, um den größten Teil der flüssigen Phase abzuziehen. Das daraus resultierende Filtrat bildet einen konzentrierten pastenartigen Kuchen von Mikropartikeln, der einen Rest von flüssiger Phase enthält. Man kratzt und/oder schabt dann diesen Kuchen ab, um ihn von dem Filter zu lösen, und man gibt den Kuchen in eine Lyophilisationskammer. Die Lyophilisation erlaubt, die restliche flüssige Phase abzuziehen für die Gewinnung einer Masse von trockenen Mikrosphären, die man dann so auf stabile Weise aufbewahren kann.
- Gleichwohl weist dieses Verfahren im industriellen Stadium zahlreiche Unzulänglichkeiten auf. Zuallererst muss für die pharmazeutischen Formen von Mikropartikeln (Mikrosphären oder Mikrokapseln), die dazu bestimmt sind, injiziert zu werden (parenteraler Weg), das Produkt steril sein. Folglich erfolgen alle Herstellungsschritte in einem Raum mit kontrollierter Atmosphäre in Klasse 100 (steril). Indessen ist die Erzielung von solchen Bedingungen in großvolumigen Arbeitsräumen sehr kostspielig. Man bemüht sich folglich darum, das Produkt für jeden Schritt maximal einzuschließen. Der Transfer des Produkts von dem einen zu dem anderen der Geräte erfordert aber eine Passage in offener Umgebung. Die Sterilität ist folglich schwierig oder aber kostspielig sicherzustellen.
- Außerdem stellt man fest, dass das vorerwähnte Verfahren eine mittelmäßige Ausbeute liefert, denn die verschiedenen Manipulationen des Produkts führen zu Verlusten (auf dem Filter, dem Lyophilisationsgerät, in dem Transferbehälter...).
- Ein Ziel der Erfindung ist, die Herstellung von sterilen trockenen Mikropartikeln zu vereinfachen und deren Ausbeute zu verbessern.
- In Hinblick auf die Verwirklichung dieses Ziels wird gemäß der Erfindung ein Verfahren zum Abtrennen und Trocknen von Mikropartikeln, die anfänglich in einer flüssigen Phase dispergiert vorliegen, vorgesehen, welches die Schritte umfasst, bestehend aus:
- – Vorlegen einer Präparation, welche in einer flüssigen Phase dispergierte oder suspendierte Mikropartikel umfasst, in einem Behälter mit Filtrationsfunktion, welcher im Inneren einer Kammer angeordnet ist;
- – Filtrieren eines Teils der flüssigen Phase durch den Behälter in der Kammer hindurch; und
- – Variierenlassen der Temperatur und des Drucks in der gesamten Kammer, um in dem in der Kammer befindlichen Behälter die filtrierte Präparation zu lyophilisieren.
- So erlaubt die Ausführung der Filtration und der Lyophilisation in ein und derselben Kammer, das einzuschließende Volumen zu verringern. Außerdem verzichtet man auf einen Transfer des Produkts zwischen diesen beiden Schritten, der ein wichtiger Faktor für den Sterilitätsverlust und das Sinken der Ausbeute war. Es ist folglich einfacher und weniger kostspielig, ein trockenes und steriles Produkt zu erhalten.
- Vorteilhafterweise setzt oder hält man den Behälter während eines Teils oder der Gesamtheit des Filtrationsschritts in Bewegung.
- Vorteilhafterweise setzt man den Behälter während eines Teils oder der Gesamtheit des Lyophilisationsschritts in Bewegung.
- So bringt diese Bewegung mit sich, dass während dieser Schritte der Kuchen sich mehr und homogener auf der inneren Oberfläche des Behälters verteilt. Die Kuchenschicht, die sich bildet, ist feiner und regelmäßiger, was die Extraktion der flüssigen Phase vereinfacht. Außerdem sind die Filtration und/oder die Lyophilisation schneller auszuführen.
- Die Bewegung umfasst vorteilhafterweise eine Rotationsbewegung.
- Die Rotation erhöht diese Vorteile ganz besonders.
- Vorteilhafterweise erfolgt die Rotation um eine Symmetrieachse des Behälters herum.
- Vorteilhafterweise ist die Symmetrieachse eine Symmetrierotationsachse des Behälters.
- Vorteilhafterweise erfolgt die Rotation um eine nicht-vertikale Achse herum.
- Man erhält so eine besonders regelmäßige Verteilung des Kuchens auf der Wand des Behälters, was die vorerwähnten Vorteile weiter verbessert.
- Die Rotationsachse bildet vorteilhafterweise mit der Horizontale einen Winkel unter 25°.
- Der Behälter umfasst vorteilhafterweise einen profilierten oder stromlinienförmigen Abschnitt.
- Der Behälter umfasst vorteilhafterweise einen zylindrischen Abschnitt.
- Während des Filtrationsschritts setzt man die Präparation vorteilhafterweise unter Überdruck.
- Vorteilhafterweise setzt man nach dem Lyophilisationsschritt das Innere der Kammer unter Gas-Überdruck.
- Dank dieses Überdrucks trennt sich wenigstens ein Teil des lyophilisierten Kuchens von der Wand ab, was dessen spätere Gewinnung vereinfacht.
- Vorteilhafterweise gibt man nach dem Lyophilisationsschritt Kugeln in den Behälter hinein und man versetzt den Behälter in Bewegung.
- Diese Kugeln zerkleinern den Kuchen und vereinfachen seine spätere Entnahme.
- Vorteilhafterweise schabt oder kratzt man nach dem Lyophilisationsschritt das Innere des Behälters ab.
- Vorteilhafterweise zieht man nach dem Lyophilisationsschritt die Mikropartikel aus dem Behälter durch Schwerkraft ab.
- Gemäß der Erfindung wird gleichfalls eine Vorrichtung zur Isolierung von Mikropartikeln, die anfänglich in einer flüssigen Phase dispergiert oder suspendiert sind, vorgesehen, umfassend einen Filtrationsbehälter, eine Kammer und Mittel zur Modifizierung der Temperatur und des Drucks in der gesamten Kammer, in welcher der Behälter sich in der Kammer erstreckt.
- Die erfindungsgemäße Vorrichtung könnte außerdem wenigstens eines der folgenden Merkmale umfassen:
- – der Filtrationsbehälter ist in der Kammer beweglich montiert;
- – der Filtrationsbehälter ist beweglich bezüglich einer Rotation montiert;
- – der Filtrationsbehälter ist beweglich bezüglich einer Rotation um eine Symmetrieachse des Behälters montiert;
- - die Achse ist eine Symmetrierotationsachse des Behälters;
- – die Vorrichtung ist so gestaltet, dass die Rotationsachse bezogen auf die Vertikale geneigt ist;
- – die Vorrichtung umfasst Mittel, um die Neigung der Rotationsachse zu modifizieren;
- – der Behälter umfasst eine zylindrische, der Filtration dienende Wand;
- – die Vorrichtung umfasst Wärmeaustauschmittel von der gleichen Form wie ein Abschnitt des Behälters, und die coaxial in Bezug auf jenen angeordnet sind;
- – der Behälter weist eine Einführ- und/oder Evakuierungsöffnung, welche sich an einem axialen Ende des Behälters befindet, auf; und
- – der Behälter umfasst Mittel zum Abkratzen einer inneren Fläche des Behälters.
- Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsweise, die als nicht einschränkendes Beispiel angegeben wird, noch besser ersichtlich.
- In den beigefügten Zeichnungen:
- ist die
1 eine Schnittansicht, welche ein Beispiel der hauptsächlichen Elemente der erfindungsgemäßen Vorrichtung veranschaulicht; - ist die
2 eine linksseitige Ansicht der Vorrichtung der1 ; - ist die
3 ein Aufriss des Behälters mit Filtrationsfunktion der Vorrichtung der1 ; - ist die
4 eine axiale Schnittansicht des Behälters mit Filtrationsfunktion der3 ; - ist die
5 eine rechtsseitige Ansicht des Behälters der3 ; und - sind die
6 bis9 analoge Ansichten zu der1 , welche unterschiedliche aufeinander folgende Schritte der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulichen. - Unter Bezugnahme auf die
1 umfasst die Vorrichtung2 gemäß der Erfindung, welche dazu bestimmt ist, anfänglich in flüssiger Phase befindliche Mikropartikel abzutrennen und zu trocknen, eine Kammer4 , welche einen oberen Raum6 und einen unteren Raum8 , welcher als „Abscheider" oder Kondensator bezeichnet wird, aufweist. Die beiden Räume erstrecken sich einer über dem anderen und sind voneinander durch eine Einschnürung10 getrennt, durch welche hindurch sie miteinander in Verbindung stehen. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter mit Filtrationsfunktion12 , der sich in dem oberen Raum6 erstreckt. Der Behälter mit Filtrationsfunktion hat eine Achse16 . Er ist gemäß dieser Achse profiliert und weist einen kreisförmigen Querschnitt auf. Der Behälter mit Filtrationsfunktion umfasst hier eine zylindrische, der Filtration dienende Wand14 . Diese Wand weist Mikroöffnungen auf, die geeignet sind, um die flüssige, hier wässrige Phase der die Mikrosphären enthaltenden Präparation passieren zu lassen, ohne die Mikrosphären entkommen zu lassen. Diese Wand, die an sich bekannt ist, kann aus verschiedenen Materialien hergestellt werden: - – hohle Keramik;
- – gesinterter Edelstahl; oder
- – gesintertes synthetisches Material (beispielsweise Polyethylen).
- Alternativ kann die Wand
14 eine starre perforierte Schicht mit Öffnungen von großem Durchmesser und im Inneren eine feine Membran, die von jener getragen wird, umfassen. Die Membran kann ein Gewebe aus Edelstahl, Celluloseacetat, Nylon u.s.w. sein. - Die Wahl des Materials der Wand
14 wird abhängig von den Merkmalen der zu gewinnenden Mikrosphären (Kosten, Abmessungen, Verträglichkeit mit dem Material) erfolgen. - Der Behälter umfasst an einem axialen Ende der Wand, in der
1 links, einen kegelstumpfförmigen Abschnitt18 , beispielsweise aus Edelstahl. Der breiteste Querschnitt des Abschnitts18 ist mit der zylindrischen Wand14 verbunden. Die zylindrische Wand14 hat hier eine Länge von ungefähr 25 cm. Die Verbindung zwischen der Wand14 und dem Abschnitt18 kann durch Verschraubung, Flanschen oder Verschweißung sichergestellt werden. Das andere axiale Ende des Behälters wird durch einen Verschluss20 in Form einer Scheibe verschlossen. - Der Behälter
12 umfasst einen als Abstreifer oder Abkratzer dienenden Kolben22 in Form einer Scheibe mit der Achse16 , welche einen größeren Durchmesser nahe dem Durchmesser der Innenfläche der zylindrischen Wand14 aufweist. Dieser Abstreifer oder Abkratzer ist mit einer geraden Betätigungsstange24 verbunden, die mit der Achse16 zusammenfällt und das Zentrum des Verschlusses20 durchdringt. Der Abstreifer oder Abkratzer ist über die gesamte Länge der Wand14 gleitend bewegbar. - Der Behälter mit Filtrationsfunktion
12 ist beweglich hinsichtlich einer Rotation in dem oberen Raum6 bezogen auf die Kammer4 um dessen Achse16 herum montiert. Die Stange24 durchdringt die Wand der Kammer4 auf dichte Weise, um von der Außenseite der Kammer aus betätigt werden zu können. - Die Führung während der Rotation und die Unterstützung des Behälters
12 werden durch eine Hohlwelle26 von zylindrischer Form mit der Achse16 , welche die Wand der Kammer durchdringt, um sich mit dem schmalen Ende des Abschnitts18 zu verbinden, sichergestellt. Das Innere der Welle26 mündet so in den Behälter12 . Kugellager dienen als Lager zwischen der Wand des Sockels und der Welle. An dieser Stelle sind Abdichtungsmittel vorgesehen, um die Außenseite und den Innenraum der Kammer zu isolieren. - Unter Bezugnahme auf die
6 kann das von dem Behälter12 am weitesten entfernt liegende Ende der Welle26 mit einer gebogenen Rohrleitung28 gleichen Durchmessers, welche ihrerseits mit einem Reaktor30 für die Herstellung von Mikrosphären in Verbindung steht, verbunden sein. So steht das Innere der Kammer mit dem Reaktor lediglich über den Behälter, genauer über die Öffnungen von dessen Wand14 in Verbindung. Die Vorrichtung umfasst ein Ventil oder einen Schieber32 , welches bzw. welcher erlaubt, die Verbindung zwischen der Welle26 und der Rohrleitung28 abzuschneiden, um das Innere der Kammer gegenüber dem Reaktor30 auf dichte Weise zu isolieren. - Unter Bezugnahme auf die
1 umfasst die Vorrichtung einen Motor15 , welcher geeignet ist, die Welle26 mit dem Behälter14 um die Achse16 herum in Rotation zu versetzen. - Unter Bezugnahme auf die
6 umfasst die Vorrichtung eine Wärmeaustauscherschlange34 , die aus einem Rohrleitungssystem in Fluidverbindung mit einer Wärme- oder Kälteerzeugungsgruppe (von –60°C bis +40°C) auf der Außenseite der Kammer gebildet wird. Die Schlange34 ist zu einem Halbzylinder geformt, um eine Halbschale zu bilden. Ihr Innendurchmesser liegt ein wenig über dem Außendurchmesser der Wand12 . Die Schlange34 erstreckt sich in der oberen Kammer6 gegenüber dem oberen Halbzylinder der Wand14 , den sie folglich verdeckt. In dem Abscheider8 umfasst die Vorrichtung eine Kühlerschlange36 in Fluidverbindung mit einer Kälteerzeugungsgruppe, um den Abscheider beispielsweise bei – 60°C zu halten, auf der Außenseite der Kammer. - Die beiden Schlangen werden durch angepasste Wärmeüberträgerfluide durchströmt.
- Die Vorrichtung umfasst außerdem Mittel
38 , um flüssigen Stickstoff in den oberen Raum6 in Hinblick auf das schnelle Einfrieren vor der Lyophilisation einzuführen. Sie umfasst gleichfalls eine Pumpe40 , beispielsweise eine Radialschieberpumpe, um in der gesamten Kammer4 ein hohes Vakuum in Hinblick auf die Lyophilisation zu erzeugen. - Unter Bezugnahme auf die
6 ist das untere Ende des Abscheiders8 durch ein Abdichtungsventil oder einen Abdichtungsschieber42 nach Wunsch verschließbar. - Die durch die Kammer und die Elemente, die sie enthält, gebildete Gesamtheit ist hinsichtlich einer Rotation um eine horizontale Achse
44 , die zu der Ebene der1 rechtwinklig ist und geometrisch durch die Querschnittsverengung10 verläuft, beweglich montiert. Die Vorrichtung umfasst zu diesem Zweck Trägermittel46 , welche die Kammer auf dem Sockel unterstützen, indem sie diese Rotation erlauben. Diese Rotation erlaubt es, die Neigung der Achse16 bezogen auf die Horizontale zu modifizieren. - Die Kammer ist mechanisch geschweißt, aus rostfreiem Stahl und überfangen durch eine wärmegedämmte Umhüllung. Das Innere ist glatt mit abgerundeten Ecken und ohne Rückhaltezonen für eine einfache Reinigung.
- Mit Hilfe dieser Vorrichtung wird das erfindungsgemäße Verfahren im vorliegenden Falle auf die folgende Weise für die Herstellung von Mikrosphären mit Verwendung im Bereich der Pharmazie ausgeführt.
- Unter Bezugnahme auf die
6 ist die Leitung26 mit dem Reaktor30 durch den dichten Flansch verbunden und zu diesem Zweck rotierend beweglich vorgesehen. Der als Abstreifer oder Abkratzer dienenden Kolben22 befindet sich in zurückgefahrener Position. - Man injiziert ausgehend von dem Reaktor
30 unter Druck stehenden Dampf bei 120°C während 20 min, um die Gesamtheit der Elemente (Behälter, Kammer, ...) zu sterilisieren. Die etwaigen Kondensate werden an der Unterseite des Abscheiders8 rückgewonnen. - Unter Bezugnahme auf die
7 wird dann der Behälter14 , der wieder auf Umgebungstemperatur gekommen ist, in Rotation versetzt. Die Neigung der Kammer wird so gewählt, dass der Winkel a zwischen der Achse16 und der Horizontale 5° beträgt, wobei der Abschnitt18 den stromaufwärts gelegenen Abschnitt des Behälters bildet. - Der Reaktor
30 enthält eine Dispersion48 von Mikrosphären in Suspension in einer wässrigen Phase. Es könnte sich beispielsweise um eine wässrige Dispersion48 von Mikropartikeln eines Copolymers von Milchsäure und Glycolsäure (PLGA) mit einem mittleren Durchmesser von 50 μm handeln, welche durch Emulsion/Lösemittelextraktion hergestellt worden sind. Diese Dispersion wird unter Druck gesetzt, dann in den Behälter12 befördert. Unter der Wirkung des Drucks und der Schwerkraft durchfließt die Flüssigkeit die Leitung28 , die Welle26 , den Behälter mit Filtrationsfunktion12 (in welchem das leichte Gefälle die Rückhaltezonen unterdrückt), dann durchquert sie die Wand14 und fließt bis zur Unterseite des Abscheiders8 . Da das Ventil oder der Schieber42 offen und mit einem Behälter50 verbunden ist, sammelt man die Flüssigkeit52 in diesem Letzteren. In dem Behälter14 befindet sich ein pastenartiger Kuchen von Mikrosphären, der über die gesamte zylindrische Innenfläche der Wand12 in einer feinen Schicht unter der Einwirkung der Rotation verteilt worden ist. - Dann wird der Innenraum der Kammer von der Außenseite auf dichte Weise durch das Schließen der beiden Ventile oder Schieber isoliert. Dann wird die Maschine von dem Reaktor
30 und dem Behälter50 getrennt. - Unter Bezugnahme auf die
8 modifiziert man die Neigung der Achse16 , so dass sie horizontal ist. Man schickt in den oberen Raum6 flüssigen Stickstoff, um den gesamten Innenraum der Kammer auf –60°C zu bringen und ein schnelles Einfrieren des Kuchens von Mikrosphären auszuführen. Der Behälter12 befindet sich stets in Rotation. Die beiden Räume6 ,8 (d.h. der gesamte Innenraum der Kammer) werden dann mittels der Pumpe40 unter hohes Vakuum gesetzt. - Man beginnt dann die Lyophilisationsphase. Dafür hält man den Abscheider
8 mittels der Schlange36 bei –60°C, währenddessen man mittels der halbschalenförmigen Schlange34 die Temperatur dem oberen Raum6 während einer angepassten Dauer nach und nach von –60°C auf +40°C erhöht. Der Behälter bleibt in Rotation. - Am Ende des Lyophilisationsschritts ist die Flüssigkeit aus dem Kuchen herausgezogen worden und sie ist in dem Abscheider
8 kristallisiert. Der Kuchen von Mikrosphären in dem Behälter mit Filtrationsfunktion12 ist jetzt trocken. - Unter Bezugnahme auf die
9 neigt man die Kammer (in der Richtung entgegen des Uhrzeigersinns bezogen auf die7 ) derart, dass die Achse16 jetzt einen Winkel von 40° mit der Ho rizontale bildet, wobei der Abschnitt18 diesmal den stromabwärts gelegenen Teil des Behälters bildet. Man bringt den Innenraum der Kammer auf Umgebungstemperatur unter Öffnung des Ventils oder Schiebers32 und indem man hier ein Sieb anschließt. Um den Kuchen49 aus dem Behälter zu entnehmen, injiziert man stoßweise in den oberen Raum6 Druckluft, um den Kuchen von der Wand14 abzulösen, was das Fließen von wenigstens einem Teil des Kuchens durch Schwerkraft bis zu dem Sieb mit sich bringt. Dann kratzt oder schabt man das Innere des Behälters von stromaufwärts nach stromabwärts mit dem Kolben22 ab, um das Ablösen und/oder Entfernen des restlichen Kuchens zu beendigen. - Man könnte außerdem oder alternativ vorsehen, Kugeln in den in Rotation befindlichen Behälter einzufüllen, um den Kuchen zu zerkleinern und ihn von der Wand unter der Wirkung der Bewegung der in dem Behälter befindlichen Kugeln abzulösen.
- Man sieht folglich, dass das erfindungsgemäße Verfahren die Filtration und die Trocknung in ein und demselben Behälter und in ein und derselben Kammer ohne Intervention an dem Produkt durch den Menschen und insbesondere ohne Transfer des Behälters umstellt.
- Wie man gesehen hat, kann die Einrichtung vorab mit dem Reaktor verbunden werden für eine anfängliche Sterilisation (Verfahren unter Dampfdruck). Demzufolge könnte das Ausführen der Verfahrensschritte Abtrennung – Lyophilisation – Gewinnung unter strengen Einschlussbedingungen, welche die vollständige Sicherung der Qualität der Sterilität des Produkts bewirken, erfolgen.
- Die zylindrische Natur des in Rotation versetzten Filtrationssystems erlaubt eine gleichförmige Verteilung des Kuchens von Mikrosphären, ein günstiges Element für die Erzielung einer optimalen Lyophilisation.
- Außerdem erlaubt die aus der zylindrischen Form entwickelte Oberfläche, bezogen auf Filter mit ebener Oberfläche verringerte Kuchendicken zu erhalten. Außerdem ist die Einrichtung bezogen auf einen Lyophilisator mit Etagen oder Regalen kompakter.
- Da der Kuchen von lyophilisiertem Produkt am Ende der Lyophilisation häufig eine gewisse Kohäsion aufweist, erlaubt das Abkratz- oder Abschabsystem, das Lyophilisat ohne manuelle Intervention, eine Manipulation, welche für die Gewinnung eines in Platten getrockneten Produkts (mittels eines Lyophilisators mit Etagen oder Regalen oder eines Trockenschranks) trotzdem obligatorisch war, zu entfernen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet gleichfalls, den Kuchen mit einer großen Menge Wasser zu spülen, wie dies manchmal bei bekannten Verfahren der Fall ist, was den Nachteil aufweist, dass die Freisetzung des in den Mikrosphären verkapselten Produkts einsetzt.
- Selbstverständlich könnte man an der Erfindung zahlreiche Modifikationen vornehmen, ohne von dem Umfang von jener abzuweichen. Die Erfindung könnte für die Herstellung von Mikrosphären oder von Mikrokapseln auf den Gebieten der humanen oder das Tier betreffenden Pharmazie, der Kosmetik wie auch anderen industriellen Gebieten, wie den Textilien, der Feinchemie, der Druckerei u.s.w. angewendet werden.
- Der Behälter mit Filtrationsfunktion könnte eine andersartige rotationssymmetrische Form als jene eines Zylinders aufweisen. Es könnte sich beispielsweise um eine Kugel handeln, welche indessen kein Abkratzen oder Abschaben erlaubt.
- Der Behälter mit Filtrationsfunktion könnte eine andere Form als eine rotationssymmetrische Form um eine Achse herum aufweisen, beispielsweise eine profilierte Form mit polygonalem Querschnitt.
- Außerdem könnte man die Verfahrensparameter (Neigung, Temperatur, Dauern u.s.w.) modifizieren.
- Als zweites Beispiel könnte die gleiche Vorgehensweise zur Isolierung und Trocknung von Mikropartikeln auf eine wässrige Dispersion von vernetzten Gelatine-Alginat-Mikrokapseln, welche einen in einer ölartigen Phase dispergierten Wirkstoff enthalten, welche anfänglich durch komplexe Koazervation in dem Reaktor
30 hergestellt worden sind und eine mittlere Größe von 100 μm aufweisen, angewendet werden.
Claims (16)
- Verfahren zum Abtrennen und Trocknen von Mikropartikeln, die anfänglich in einer flüssigen Phase dispergiert vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Schritte umfasst, bestehend aus: – Vorlegen einer Präparation (
48 ), welche in einer flüssigen Phase dispergierte oder suspendierte Mikropartikel umfasst, in einem Behälter mit Filtrationsfunktion (12 ), welcher im Inneren einer Kammer (6 ) angeordnet ist; – Filtrieren eines Teils der flüssigen Phase (52 ) durch den Behälter in der Kammer hindurch; und – Variierenlassen der Temperatur und des Drucks in der gesamten Kammer, um in dem in der Kammer befindlichen Behälter die filtrierte Präparation zu lyophilisieren. - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter mit Filtrationsfunktion (
12 ) sich während eines Teils oder der Gesamtheit des Filtrationsschritts in Bewegung befindet. - Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter mit Filtrationsfunktion (
12 ) sich während eines Teils oder der Gesamtheit des Lyophilisationsschritts in Bewegung befindet. - Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Bewegung eine Rotationsbewegung, insbesondere um eine Symmetrieachse (
16 ) des Behälters (12 ), vorzugsweise eine Symmetrierotationsachse des Behälters (12 ), herum umfasst. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter einen zylindrischen Abschnitt (
14 ) umfasst. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Präparation (
48 ) während des Filtrationsschritts unter Überdruck setzt. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Lyophilisationsschritt das Innere der Kammer (
6 ) unter Gas-Überdruck setzt. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Lyophilisationsschritt Kugeln in den Behälter (
12 ) einfüllt und man den Behälter in Bewegung versetzt. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Lyophilisationsschritt das Innere des Behälters (
12 ) abkratzt. - Vorrichtung (
2 ) zum Abtrennen und Trocknen von Mikropartikeln, die anfänglich in einer flüssigen Phase dispergiert oder suspendiert sind, umfassend einen Filtrationsbehälter (12 ), eine Kammer (6 ) und Mittel (34 ,36 ,38 ,40 ) zur Modifizierung der Temperatur und des Drucks in der gesamten Kammer zu Zwecken einer Lyophilisation in der Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass der Filtrationsbehälter (12 ) sich in der Kammer (6 ) erstreckt. - Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (
12 ) in der Kammer (6 ) beweglich, insbesondere beweglich bezüglich einer Rotation um eine Symmetrieachse (16 ) des Behälters montiert ist. - Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mittel (
44 ,46 ) umfasst, um die Neigung der Rotationsachse (16 ) zu modifizieren. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Filtrationsbehälter (
12 ) eine zylindrische, der Filtration dienende Wand (14 ) umfasst. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wärmeaustauschmittel (
34 ) von der gleichen Form wie ein Abschnitt (14 ) des Behälters (12 ), die coaxial in Bezug auf jenen angeordnet sind, umfasst. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (
12 ) eine Einführ- und/oder Evakuierungsöffnung, welche sich an einem axialen Ende des Behälters befindet, aufweist. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mittel (
22 ) zum Abkratzen einer inneren Fläche des Behälters (12 ) umfasst.
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