CN1411437A - 制备二苯醚化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种由氟羧草醚生产氟磺胺草醚的方法，该方法包括如下步骤：(a)将氟羧草醚转化为它的酰基氯，(b)将由此形成的酰基氯与甲磺酰胺偶联形成粗氟磺胺草醚和(c)纯化粗氟磺胺草醚，该方法的特征在于各步骤都在单一的普通溶剂中进行，优选该溶剂为氯代烷烃。优选将所述各步骤压缩在一起，从而在得到氟磺胺草醚之前不对任何步骤的产物进行分离。
Description
本发明涉及用作除草剂的二苯醚化合物的生产方法。更具体地说，本发明涉及以工业规模得到除草二苯醚产品的方法。
在WO 97/10200和WO 97/10199中讨论了与以工业规模生产二苯醚除草剂相关的问题，其中公开了制备下式所示化合物的方法，
其中R1为氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基(其中任一个都可以任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)或COOH、COH、COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；R4和R5各独立为氢或任选被一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；R6为卤原子或基团R4；R2为氢或卤素；R3为C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，其中任一个都可以任选被一个或多个卤原子或卤素或它们适当形式的盐取代。更具体地说，这些公开内容涉及商业上已知的除草剂5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2-硝基苯甲酸(氟羧草醚)和5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰-2-硝基苯甲酰胺(氟磺胺草醚)。
以工业规模生产氟磺胺草醚的优选方法为经由氟羧草醚生产，氟羧草醚是由5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(CTTBA)制成的。这种化合物通过相应的甲苯基化合物的氧化产生，而所述甲苯基化合物是从3-羟基苯甲酸和3，4-二氯三氟甲苯的缩合而得到的。
由于需要最终产品(氟磺胺草醚)有足够高的纯度以满足严格的产品注册标准，所以工艺过程通常还包括一个或多个纯化步骤。
氟羧草醚的合成和它向氟磺胺草醚的转化早已是为改进一个或多个工艺步骤而集中研究的课题。因此例如在WO97/10200中公开了用于氟羧草醚或氟磺胺草醚的纯化方法，而在WO97/10199中公开了一组改进的硝化条件。在WO98/19978中公开了另一组可能的硝化条件。然而，还不知道有什么方法能够使用单一的溶剂进行大多数或所有的上述反应。这无疑是因为反应条件的范围非常苛刻，而且根本看不出使用单一普通溶剂的方法是否可行。
本申请人现在设计出一种单一普通溶剂法，在该方法中氟羧草醚被转化为纯的氟磺胺草醚。因此，提供了一种从氟羧草醚生产氟磺胺草醚的方法，它包含如下的步骤：
-将氟羧草醚转化为它的酰基氯，
-将由此形成的酰基氯与甲磺酰胺(methanesulphonamide)(MSAM)偶联形成粗制氟磺胺草醚和
-纯化粗制氟磺胺草醚，所述方法的特征在于各步骤在单一普通溶剂中进行。
每个步骤的产物可以在该步骤的最后被分离或者更优选将几个步骤压缩到一起，这样在得到纯的氟磺胺草醚最终产品之前不进行分离。
适当的溶剂为卤代烷烃(如1，2-二氯乙烷或四氯乙烯)、卤代苯(如氟苯、氯苯和二氯苯)、烷氧基苯(如苯甲醚或苯乙醚)、卤代烷基苯(如三氟甲苯)和酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)。优选的溶剂为氯代烷烃，特别是1，2-二氯乙烷(或亚乙基二氯或EDC)。
在本发明的另一个方面，在与用于将氟羧草醚转化为氟磺胺草醚的溶剂相同的溶剂中通过CTTBA的硝化来形成氟羧草醚，所述溶剂为氯代烷烃，特别是EDC。
在本发明的还一个方面，通过相应的甲苯的氧化形成CTTBA，并且使用与用于将氟羧草醚转化为氟磺胺草醚的溶剂相同的溶剂从反应物料中萃取CTTBA，所述溶剂为氯代烷烃，特别是EDC。
利用氧和一种催化剂(如钴或钒盐)、在70℃-150℃的温度下通过相应的甲苯的氧化可以生成CTTBA。
萃取步骤和/或硝化步骤的产物可以在所述步骤的最后被分离，或者更优选将几个步骤压缩到一起，这样在各萃取和硝化阶段的最后不分离产物。
在一个用于硝化反应的适当方法中，硝化剂可以为硝酸或硝酸和硫酸的混合物，虽然也可以使用其它类型的硝化剂。在乙酸酐的存在下进行此反应也是很有利的，在这种情况下，优选乙酸酐与CTTBA的摩尔比为约1∶1到3∶1。反应温度可以为约-15℃至15℃，更常见的是约-10℃至10℃。在5-15小时的时间段内加入硝化剂是有利的，或者更优选6-12小时。最优选反应在0-5℃条件下使用硝酸和硫酸的混合物进行。对产生的产品溶液进行水洗，除去无机酸和乙酸，然后拔顶(topped)以除去残余水。
氟羧草醚向酰基氯的转化可以通过传统的方法来进行，例如在EP-A-0003416中提出的方法。优选在催化剂如三乙胺或二甲基甲酰胺的存在下，使用适当的氯化剂如亚硫酰基氯或光气在60-80℃，优选70℃的温度下来进行反应。可以通过添加和蒸馏除去其他有机溶剂来除去酸性气体(SO2和HCl)和过量的氯化剂。
然后酰基氯和甲磺酰胺反应生成氟磺胺草醚。该步骤可以适当地通过传统方法来进行，如EP-A-0003416中提出的方法。在优选的工艺中，使用过量的碱如碳酸钾在60℃-80℃，优选80℃将酰基氯与MSAM偶联。通过水洗除去无机副产物和过量的MSAM。将最终的产物溶液拔顶以除去水。通过拔顶除去过量的有机溶剂或进一步添加有机溶剂来调整最终产物溶液中有机溶剂的含量，然后通过冷却到-10℃至30℃，优选冷却到0℃对产物进行分离。
在与MSAM的偶联反应中使用EDC的特别有利之处在于溶剂的沸点为工艺操作的温度上限，在反应过程中避免了酰基氯的热分解。
然后可以使用氯代烷烃溶剂对产物进行纯化。所述纯化可以适当地包括过滤和用冷溶剂洗涤或进一步从溶剂中再结晶。
使用本发明的工艺，有可能使用单一溶剂以能使本工艺工业化操作的良好的收率得到所需品质的氟磺胺草醚。
现参考如下的实施例进一步说明本发明。
实施例1在EDC中制备氟磺胺草醚
步骤A
从氧化反应物料中萃取5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-苯甲酸(CTTBA)
物质
| 名称 | Act wt | 浓度％(Str％) | 100％wt | 分子量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 氧化反应物料1，2-二氯乙烷(EDC)1，2-二氯乙烷(平衡)水 | 498.5222.3816.6475 | ～50100100100 | 249.3222.3816.6475 | 316.59999--- | 0.788--------- | ------------ |
*拔顶氧化反应物料的组成为：
67％w/w的CTTBA中间产物
7％w/w的与CTTBA有关的有机杂质
25％w/w的乙酸
将装有含CTTBA的氧化物料的1磅广口瓶在水浴中加热至95℃，以将广口瓶中的物质融化。然后将熔融内容物装入容量为1升的夹套反应容器中，所述夹套反应容器带有锚式搅拌器、温度计和迪安-斯达克系统，所述迪安-斯达克系统具有冷凝器和在冷凝器顶部经鼓泡器供应的氮气吹扫。预先向反应器中加入温水(475ml，大约50℃)，在加入熔融批物料期间对温水进行搅拌。反应物开始凝固，加入EDC(175ml)，这时沉淀的固体被溶解并被分隔在两层之间。通过外部水浴循环(在80℃的水浴)将反应器中的物质加热到约77℃维持30分钟，然后停止搅拌，使反应器中的物料分离。通过抽吸将上面的含水层除去，向反应器中加入温水洗液(506ml)，搅拌30分钟，沉淀，之后如前所述除去上面的含水层。然后将反应器中的物料加热回流以除去残余的水分。在对体系进行共沸干燥之后，加入准备好的“平衡”EDC，将EDC溶液中的CTTBA稀释至用于下述硝化阶段的安全浓度。
收率：产物溶液重量： 1326.9g
产物溶液浓度： 22.1％
100％重量分离的CTTBA：293.1gm
步骤B
CTTBA硝化为氟羧草醚
物质
| 名称 | Act wt | 浓度％ | 100％wt | 分子量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| CTTBAEDC溶液硫酸98％乙酸酐混合酸# | 642.51.8190.11115.0 | 22.099810033 | 141.91.7790.1137.95 | 316.59810263 | 0.4480.0180.8830.602 | 1.0000.0401.9721.345 |
#混合酸为无水硝酸(33％重量)和硫酸(67％重量)的混合物。
将50℃下的ECD中的CTTBA溶液(在步骤A中制备)加入到洁净的干燥1升夹套开口反应容器中，所述容器装配有温度计、涡轮式搅拌器和迪安-斯达克系统，所述迪安-斯达克系统带有冷凝器和经鼓泡器附着在冷凝器顶部的氮气吹扫。通过夹套循环将反应器中的物质维持在50℃，并在加入硫酸时进行搅拌。然后加入乙酸酐，通过对反应器夹套进行外部冷却将反应器的内容物冷却到0℃。在达到0℃时，通过注射泵和特氟珑管经反应器上的亚密封(suba seal)盖在大约2小时期间内将混合酸慢慢加入到反应器中。在加入过程中，通过周期性停止混合酸的加入将温度控制在0-5℃。在再搅拌15分钟之后取出样品用于HPLC，以检验硝化反应是否完成。分析显示反应已经完成，不需要再加入混合酸。然后将反应物料用250ml冷水猝灭，温度上升到约35℃，将反应物在没有加热或搅拌条件下放置一整夜。第二天通过对反应器的内容物进行搅拌并加热至60℃来进行后处理(work-up)。在搅拌一小时以后停止搅拌，使两相分离。通过抽吸将上面的淡黄色含水层从下面的红色有机层分离。然后用另外两份250ml的冷水洗涤，然后在搅拌下将反应器的内容物加热至60℃，以与第一次洗涤相同的方式进行处理。分离后，残余的两个界面之间的物质和水与有机相在一起，通过搅拌反应器的内容物、经迪安-斯达克将混合物加热至回流、促进水分离和循环EDC来除去水。
收率：89.2％
步骤C
氯化至氟羧草醚酰基氯
物质
| 名称 | Act wt | 浓度％ | 100％wt | 分子量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 氟羧草醚EDC溶液亚硫酰基氯(初始)亚硫酰基氯(平衡)三乙胺ECD清洗 | 65376.71.630.41400ml | 22.1999999--- | 144.375.91.610.4--- | 361.5119119102--- | 0.3990.6380.0140.004--- | 1.0001.6000.0350.010--- |
将50℃的EDC中的氟羧草醚溶液加入到洁净干燥的1升开口反应容器中，所述容器装配有涡轮式搅拌器、温度计和迪安-斯达克系统，所述迪安-斯达克系统带有冷凝器和经鼓泡器装在冷凝器顶部的氮气吹扫。将反应器的内容物加热至70℃(通过外部水浴加热-浴设定在75℃)并进行搅拌。接着通过装有特氟珑管的注射泵经由反应器上的亚封口在刚好小于2小时期间加入亚硫酰基氯。亚硫酰基氯的加入完成后，对反应器的内容物进行搅拌并在70℃进行加热以确保完全反应。取酰基氯的样品以通过GLC来分析。分析显示仍存在少量未反应的AA--加入计算好的额外量的亚硫酰基氯，并加热反应直到所有的气体都停止释放。得到的反应产物含亚硫酰基氯、二氧化硫和氯化氢气体杂质。为了除去这些杂质，连续两次加入EDC，每一次加入的量为初始产物溶液体积的一半，通过蒸馏除去加入的EDC。
收率：92.6％
步骤D
由氟羧草醚酰基氯制备氟磺胺草醚
物质
| 名称 | Act wt | 浓度％ | 100％wt | 分子量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 甲磺酰胺EDC碳酸钾氟羧草醚酰基氯用于氟羧草醚酰基氯的EDC | 11.51403.429.0120.370 | 99---9923.54--- | 11.39---28.7128.22--- | 95---138380--- | 0.120---0.2080.075--- | 1.000---1.7340.621--- |
将甲磺酰胺(MSAM)和70gm的EDC一起加入到洁净干燥的1升夹套开口反应容器中，所述容器装配有涡轮式搅拌器、温度计和迪安-斯达克系统，所述迪安-斯达克系统带有冷凝器和经鼓泡器装在冷凝器出口处的氮气吹扫。将混合物加热至最高80℃，同时以约400rpm的速度搅拌。再加入另外的EDC直到甲磺酰胺在80℃溶解---另外的403.4gm。接着向反应器中加入碳酸钾，将淤浆再搅拌1小时。然后将所需的AA酰基氯(在步骤C中制备)与EDC混合以将AA酰基氯的浓度稀释至约17％。接着在4小时内将稀释过的酰基氯溶液加入到反应器淤浆中。将反应物料调整到55℃，加入温水(70ml)，将混合物搅拌30分钟，然后停止搅拌，使两相分离。通过真空除去上面的含水层。再进一步用温水(100ml)洗涤、搅拌30分钟，然后如第一次洗涤一样分离。将反应器的内容物加热至回流，在纯化步骤之前共沸干燥。确认产物溶液的重量并进行分析以确认氟磺胺草醚的收率。
收率：87.9％
大约的粗产物组成：2′-硝基 10.8pph
6′-硝基 5.6pph
5-CF3 7.3pph
氟羧草醚 4.3pph
步骤E
氟磺胺草醚的纯化
物质
| 名称 | Act wt | 浓度％ | 100％wt | 分子量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 在EDC中的粗氟磺胺草醚 | 546.7 | 5.2 | 28.37 | 438.5 | 0.065 | 1.000 |
在共沸干燥后，将粗氟磺胺草醚的EDC溶液在1升夹套反应容器中维持在80℃，所述容器装配有温度计、涡轮式搅拌器和迪安-斯达克系统，所述迪安-斯达克系统装配有冷凝器和经鼓泡器装在冷凝器出口处的氮气吹扫。以400rpm的转速对反应器的内容物进行搅拌，并加热至回流以除去EDC(除去200ml)---将循环浴温度设定在98℃以实现这个目的。为了得到纯化的氟磺胺草醚，将搅拌转速降低到100rpm，在10℃的多个步骤中将溶液逐步冷却，每一步骤保持15分钟，直到温度为0℃。在每一个步骤，停止搅拌，对上清母液取样以确定产物的浓度。接着将反应器的内容物在烧结的上下真空滤器(nutche)上过滤，然后用少量的冷EDC将反应器洗净，然后将其用于洗涤产物滤饼。接着将产物滤饼风干。
收率：82.1％
浓度：88.8％
大约的粗产物组成：2’-硝基 0.4pph
6’-硝基 0.2pph
5-CF3 2.2pph
氟羧草醚 0.4pph
其中
实施例2在苯甲醚中制备氟磺胺草醚
步骤A
氟羧草醚向其酰基氯的转化
将装配有回流冷凝器、温度计、水浴控制器探针和氮气吹扫的750ml开口反应烧瓶通过外部油浴加热，并将其连接到碱洗涤器系统。向反应器中装入氟羧草醚(62.0gm＝0.166当量)、二甲基甲酰胺(0.185gm＝0.0025当量)和苯甲醚(242gm)。将混合物加热至70℃并搅拌。在达到此温度时通过注射泵在1小时内加入亚硫酰基氯(26.4gm＝0.215当量)。接着再将反应加热1.5小时，在亚硫酰基氯加完以后得到透明的黄色溶液。然后使反应物自然冷却至50℃，在此时配制装置用于蒸馏，除去总计2.5gm的污染的苯甲醚(含亚硫酰基氯/HCl和SOCl2)(在大约50℃罐温度和15毫巴压力下)---蒸馏过程相对较顺利。用氮气对真空进行减压，将产物溶液从瓶中倒出，并通过GLC进行分析。
步骤B
粗氟磺胺草醚的形成
将碳酸钾(7.8gm＝0.055当量)、苯甲醚(48.6gm)和甲磺酰胺(MSAM 3.22gm＝0.0322当量)的淤浆在250ml的开口反应器中搅拌，在油浴上加热至70℃。把一部分氟羧草醚酰基氯(45gm＠22.2％＝0.0263当量)加入到注射泵中，接着在大约3.5小时内使其进入MSAM浆液。接着使反应在70℃搅拌30分钟，然后取出样品以检验反应是否完成。用水(100gm)猝灭反应，两相分离，为促进分离需要过量的水。接着将两层分离，分析显示氟磺胺草醚在含水相中的收率为96.0％。
步骤C
粗氟磺胺草醚的纯化
将粗制的干燥氟磺胺草醚糊状物(9.66gm)分成小部分加入到装有苯甲醚(50gm)的100ml四颈烧瓶中，所述烧瓶装配有温度计和ptfe叶片式搅拌器。在加入过程中对淤浆进行搅拌并用油浴加热至130℃。当前面的样品溶解以后再加入各份糊状物。当系统在130℃达到饱和时，使反应物料自然冷却并结晶。在上下真空滤器上滤出产生的产物淤浆，将糊状物吸“干”，然后排放、称重并分析。
得到固体94.3％、干燥含量84.3％的灰色糊状物(4.6gm)，基于氟磺胺草醚进料的收率为64％。
Claims (11)
1.一种由氟羧草醚生产氟磺胺草醚的方法，该方法包括如下步骤：
-将氟羧草醚转化为它的酰基氯
-将由此形成的酰基氯与甲磺酰胺(MSAM)偶联形成粗制氟磺
胺草醚
-纯化粗制氟磺胺草醚
该方法的特征在于各步骤均在单一的普通溶剂中进行。
2.权利要求1的方法，其中将所述各步骤压缩在一起，从而在得到纯的氟磺胺草醚之前不对任何步骤的产物进行分离。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自卤代烷烃、卤代苯、烷氧基苯、卤代烷基苯和酯类。
4.权利要求3的方法，其中所述溶剂为氯代烷烃。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂为1，2-二氯乙烷。
6.权利要求4的方法，其中所述氟羧草醚是在氯代烷烃中通过5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸的硝化来生产的。
7.权利要求6的方法，其中所述硝化剂为硝酸或者硝酸和硫酸的混合物，并且其中所述反应在乙酸酐的存在下进行，5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸和乙酸酐的摩尔比为约1∶1到3∶1。
8.权利要求6或7的方法，其中使用氯代烷烃作为溶剂从反应物料中萃取5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸。
9.权利要求8的方法，其中5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸的产生是使用氧气和催化剂一起、在70℃-150℃温度下通过对相应的甲苯进行氧化来得到反应物料，并从所述反应物料中萃取5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸而进行的。
10.权利要求8或9的方法，其中将所述各步骤压缩在一起，从而在得到纯的氟磺胺草醚之前不对任何步骤的产物进行分离。
11.一种由5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸生产氟磺胺草醚的方法，该方法包括下述步骤：
(i)用氯代烷烃溶剂从氧化反应物料中萃取5-(2-氯-α，α，α-
三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸；
(ii)在相同的氯代烷烃溶剂中硝化5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲
苯氧基)苯甲酸以形成氟羧草醚；
(iii)将氟羧草醚转化为它的酰基氯；
(iv)将由此形成的酰基氯与甲磺酰胺(MSAM)偶联以形成
粗制氟磺胺草醚和
(v)纯化该粗制氟磺胺草醚，
其中(i)到(iv)的各步骤在单一普通氯代烷烃溶剂中进行，并且将所述各步骤压缩在一起，从而在得到氟磺胺草醚之前不对任何步骤的产物进行分离。
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