KR101546110B1 - Ｒ-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 에스테르의 개선된 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
극성 비양성자성 용매 (임의로 상 이동 촉매 포함) 중에서 2-(4-히드록시페녹시)프로피온산을 3,4-디플루오로벤조니트릴과 커플링시키고, 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화시키고, 극성 비양성자성 용매 (임의로 시할로포프 에스테르를 융제로 사용함)를 제거하고, 용매없이 용융 시할로포프 에스테르의 수성 추출에 의해 염을 제거하고, 감압하에 가열하여 잔류 물을 제거함으로써 시할로포프 에스테르를 제조한다.
Description
본 발명은 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 에스테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,897,481호에는 알칼리 금속 카르보네이트의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 특히 디메틸 술폭시드 중에서 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산의 알칼리 금속 염을 3,4-디플루오로벤조니트릴 (3,4-DFBN)과 접촉시킨 후, 생성된 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 염을 알킬 할라이드를 이용하여 에스테르화시키는 것을 포함하는, R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피오네이트 에스테르의 제조 동안 일어나는 라세미화의 양을 최소화하는 방법이 개시되어 있다.
본 발명은
a) 2 이상의 쌍극자 모멘트 또는 7 이상의 유전 상수를 갖고, 표준 비점이 175℃ 미만인 극성 비양성자성 용매 중에서 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산을 2 당량 이상의 알칼리 금속 카르보네이트와 접촉시켜 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산의 디(알칼리 금속 염)을 형성하는 단계;
b) 단계 a)의 R-(+)-2-(4-히드록시-페녹시)프로피온산의 디(알칼리 금속 염) 반응 혼합물을 3,4-디플루오로벤조니트릴과 커플링시켜 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알칼리 금속 염을 형성하는 단계;
c) 단계 b)의 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알칼리 금속 염 반응 혼합물을 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화시켜 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르를 형성하는 단계;
d) 미리 제조한 건조된 용융 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르를 단계 c)의 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물로부터 극성 비양성자성 용매를 증류시킴으로써, 또는 교반하면서 혼합물로부터 극성 비양성자성 용매를 증류시킴으로써 극성 비양성자성 용매를 제거 및 회수하는 단계;
e) 증류 하부를 온수로 추출하고, 유기층으로부터 수성 염수를 분리함으로써 단계 d)의 증류 하부로부터 염을 제거하는 단계; 및
f) 감압하에 단계 e)로부터 유기층을 증류시킴으로써 물 및 미반응 3,4-디플루오로벤조니트릴과 같은 저비점 성분을 제거하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피오네이트 에스테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 C1-C8 알킬을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산의 디(알칼리 금속 염)을 3,4-DFBN과 커플링시키는 단계 b)의 반응은 상 이동 촉매의 존재하에 수행된다.
본원에 걸쳐, 모든 온도는 섭씨 온도(℃)로 제공되며, 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한 중량 백분율이다.
달리 구체적으로 제한되지 않는다면, 본원에서 사용된 용어 "알킬"은 그의 범위내에 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 잔기를 포함한다.
달리 구체적으로 제한되지 않는다면, 본원에서 사용된 용어 "할로겐" 뿐만 아니라, "할로" 및 "할라이드"와 같은 파생어는 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알칼리 금속"은 주기율표의 IA족의 금속을 의미한다. 바람직한 알칼리 금속은 리튬, 나트륨 및 칼륨이다.
본원에서 사용된 용어 "극성 비양성자성 용매"는 구체적으로, 2 이상의 쌍극자 모멘트 또는 7 이상의 유전 상수를 갖기에 충분한 극성을 갖고, 175℃ 미만의 표준 비점을 갖기에 충분한 휘발성을 갖는 극성 비양성자성 용매를 의미한다. 이러한 극성 비양성자성 용매로는, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-메톡시에틸 아세테이트, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 등을 들 수 있으며, 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
용어 "상 이동 촉매"는 반응물을 하나의 상에서 다른 상으로 이동시켜 반응을 촉매화하는 물질을 의미하도록 한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 상 이동 촉매는 4급 암모늄염 및 포스포늄염을 포함한다. 적합한 4급 암모늄염 및 포스포늄염은 보통 4개 이상의 탄소 내지 31개의 탄소, 바람직하게는 4개의 탄소 내지 16개의 탄소의 총 탄소 함량을 갖는다. 비용 및 상업적 입수가능성으로 인하여, 현재 암모늄염이 포스포늄염보다 바람직하다. 적합한 촉매로는 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 클로라이드, 메틸 트리부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 수소 술페이트, 벤질 트리부틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트리메틸 암모늄 플루오라이드, 비스-(테트라메틸 암모늄) 옥살레이트, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 술페이트, 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드, 트리부틸 테트라데실 포스포늄 클로라이드, 테트라데실 포스포늄 클로라이드 등이 있다.
R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 부틸 에스테르는 관용명 시할로포프-부틸로 공지되어 있고, 상표명 클리너(Cleaner; 상표명) 및 클린쳐(Clincher; 상표명) (다우 아그로사이언씨즈 엘엘씨(Dow AgroSciences LLC)의 상표명)하에 시판되고 있는 광학 활성 벼 제초제이다.
본 발명의 방법의 제1 단계에서, R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산을 2 당량 이상의 알칼리 금속 카르보네이트를 이용하여 중화시킨다. 전형적으로, 알칼리 금속 카르보네이트를 극성 비양성자성 용매에 슬러리화시킨다. 이 슬러리에 극성 비양성자성 용매 중 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)페녹시)프로피온산의 가열된 용액을 천천히 첨가한다. 반응은 50 내지 80℃의 온도에서 수행하며, 첨가 속도 및 혼합 세기는 슬러리가 잘 현탁되고, CO2의 발생을 관리가능하게 유지하는 속도로 제어된다.
본 발명의 방법의 제2 단계에서, 50 내지 80℃의 온도하에 0.9 내지 1.1 당량의 3,4-DFBN을 제1 단계의 반응 혼합물에 첨가한다. 그 후, 온도를 120 내지 150℃로 상승시키고, 반응물이 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알칼리 금속 염으로 전환될 때까지 상기 온도를 유지시킨다. 3,4-DFBN은 용융물로서 또는 극성 비양성자성 용매 중 용액으로서 첨가할 수 있다. 촉매량, 전형적으로는 3,4-DFBN의 중량을 기준으로 1 내지 5 중량％의 상 이동 촉매를 이 단계에 첨가하는 것이 종종 바람직하다. 이 단계를 혼합물의 비점에서 수행할 수 있지만, 제곱 인치 게이지 당 100 파운드 (psig) (790 kPa) 이하의 압력을 생성하는 승온에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
본 발명의 방법의 제3 단계에서, 1.0 내지 1.2 당량의 알킬 할라이드를 제2 단계의 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 80 내지 110℃로 유지시키고, R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알칼리 금속 염이 상응하는 알킬 에스테르로 전환될 때까지 상기 온도를 유지시킨다. 상기 단계를 혼합물의 비점에서 수행할 수 있지만, 다시, 50 psig (446 kPa) 이하의 압력을 생성하는 승온에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
본 발명의 방법의 제4 단계에서, 극성 비양성자성 용매를 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거하고, 후속 배치로 재순환시킨다. 단계 3의 알킬화 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 냉각시키고, 미리 제조한 용융 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르 약 125 내지 250 중량％ (3,4-DFBN의 중량을 기준으로 함)를 융제로 첨가하여 증류 동안 염의 현탁을 개선시킨다. 거의 모든 극성 비양성자성 용매가 오버헤드로 제거될 때까지 혼합물을 감압하에 증류시킨다. 전형적으로, 50 내지 350 mm Hg (6.7 내지 46.7 kPa)의 감압 및 90 내지 130℃의 하부 온도하에 증류를 수행한다. 극성 비양성자성 용매의 일부분이 제거된 후에 융제를 첨가할 수 있다. 임의로, 교반이 염을 현탁된 상태로 유지시키기에 충분하다면, 융제가 필요하지 않을 수 있다.
본 발명의 방법의 제5 단계에서, 단계 4로부터의 증류 하부를 50 내지 70℃로 냉각시키고, 충분한 온수를 증류후 슬러리에 첨가하여 수성상 중 30 내지 35％ 알칼리 금속 할라이드 염 용액을 만든다. 유기층을 경사분리하고 다시 50 내지 70℃하에 추가의 비슷한 양의 온수로 세척하고, 층을 다시 분리한다.
본 발명의 방법의 마지막 단계에서, 단계 5의 추출로부터 용융 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르로 주로 이루어진 유기층을 감압하에 증류시켜 잔류 물 및 임의의 잔류 3,4-DFBN을 제거함으로써 건조시킨다. 전형적으로, 유기층을 10 내지 100 mm Hg (1.3 내지 13.3 kPa)의 감압하에 90 내지 130℃의 온도로 가열시킨다. 공업용 물질로서 판매하기에 적합한 건조된 용융 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르를 임의로 여과할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다.
<실시예>
실시예 1: R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산, n- 부틸 에스테르 [시할로포프-부틸]
오버헤드 교반기, 냉수 응축기, 열전쌍 및 제어된 적외선 가열 램프가 장착된 250-밀리리터(mL) 하부-드레인(drain) 둥근 바닥 플라스크에 R-(+)-2-(히드록시페녹시)프로피온산 [MAQ-산] 42.1 그램(g) 및 아세토니트릴 71.6 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 75℃로 가열하여 MAQ-산을 완전히 용해시켰다.
오버헤드 교반기, 가열/냉각조 및 냉수 응축기가 장착된 1 리터 재킷형 하부-드레인 실린더형 플라스크에 아세토니트릴 94.7 g, 물 2.53 g 및 탄산칼륨 분말 (약 325 메쉬) 74.7 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 혼합하고, 50℃로 가열하였다.
그 후, MAQ-산 용액을 테플론(Teflon; 등록상표) 관을 통해 용액 플라스크로부터 K2CO3 슬러리로 직접 2시간 동안 천천히 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때, 온도를 75℃로 상승시키고, 1시간 동안 유지시켰다.
상기 슬러리를 오버헤드 교반기, 열전쌍, 제어된 가열 맨틀, 압력 릴리프(pressure relief) 및 압력계(pressure gauge)가 장착된 325 mL 압력 용기로 옮겼다. 그 후, 상기 슬러리에 3,4-DFBN 33.1 g을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합을 시작한 후, 혼합물을 135℃로 7시간 동안 가열하였다. 압력은 53 psig (467 kPa)에 이르렀다.
용기를 60℃로 냉각시키고, 개방하고, n-부틸 브로마이드 35.1 g을 첨가하였다. 용기를 재밀봉하고, 혼합을 시작한 후, 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 압력은 19 psig (232 kPa)에 이르렀다.
용기를 60℃로 냉각시키고, 내용물을 오버헤드 교반기, 열전쌍, 제어된 가열 맨틀, 냉수 응축기 및 250 mL 둥근 바닥 수용기를 갖는 6-인치 비그럭스(Vigreux) 컬럼, 125 mL 둥근 바닥 수용기를 갖는 제2 드라이아이스/아세톤 응축기, 및 다양한 진공 제어기를 갖는 진공 펌프가 장착된 500 mL 3목 하부-드레인 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 슬러리에 미리 제조한 시할로포프-부틸 61.9 g을 첨가하였다 (분석 = 96％). 혼합을 시작하고, 진공을 200 mm Hg (26.7 kPa)으로 유인하고, 가열하여 아세토니트릴을 제거하였다. 하부 온도가 80℃에 이르렀을 때, 진공을 60 mm Hg (8 kPa)으로 천천히 감소시켰다. 하부 온도가 120℃에 이르렀을 때, 증류를 중단하였다.
슬러리를 60℃로 냉각시키고, 50℃의 물 147 g을 첨가하였다. 50℃의 온도를 유지하면서 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합을 중단하고, 생성된 2상을 15분 동안 고정시켰다. 하부 수성 염-함유 상을 배출시켰다. 상부 상에 50℃의 물 105 g을 첨가하고, 50℃의 온도를 유지하면서 혼합물을 다시 15분 동안 교반하였다. 혼합을 중단시키고, 생성된 2상 혼합물을 15분 동안 고정시켰다. 하부 시할로포프-부틸 상을 배출시켜 한쪽에 놔두고, 상부 수성층을 제거하였다. 시할로포프-부틸 상을 플라스크로 다시 옮겼다. 진공을 60 mm Hg (8 kPa)으로 유인하고, 가열하여 비말 동반된 물을 증류 제거하였다. 온도가 120℃에 이르렀을 때, 증류를 중단하였다.
상기 최종 생성물의 질량은 141 g (96％의 시할로포프-부틸 분석)이었으며, 이것은 92％의 효과적인 수율을 구성하였다. R(+)/S(-)시할로포프-부틸 이성질체의 비는 98.5/1.5이었다.
실시예 2: 단계 b에서 촉매 [테트라메틸암모늄 클로라이드 (TMAC)]의 사용
장치는 오버헤드 교반기, 열전쌍, 가열 맨틀, 압력 릴리프 장치 및 압력계가 장착된 600 mL 압력 용기였다. 상기 용기에 미리 제조한 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 이칼륨 염 135 g, 아세토니트릴 152 g, 3,4-DFBN 39.8 g 및 TMAC 1.67 g을 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고, 혼합을 시작하였다. 용기를 120℃로 가열하고, 7시간 동안 유지시켰다. 압력은 약 30 psig에 이르렀다.
용기를 약 60℃로 냉각시키고, 개방하고, n-부틸 브로마이드 42.4 g을 첨가하였다. 용기를 재밀봉하고, 혼합을 시작하고, 용기를 85℃로 가열하고, 6시간 동안 유지시켰다. 압력은 약 8 psig (156.5 kPa)에 이르렀다.
생성된 후반응 슬러리 (질량 = 371 g)를 수집하고, 분석하였다. R-(+) 시할로포프-부틸에 대한 생성물 분석은 21.9％이었으며, 이것은 94.9％의 비단리 수율 (97.0％로 표준화됨)을 구성하였다. R(+)/S(-)시할로포프-부틸 이성질체의 비는 후반응 혼합물에서 99.7/0.3이었다.
Claims (2)
- a) 2 이상의 쌍극자 모멘트 또는 7 이상의 유전 상수를 갖고, 표준 비점이 175℃ 미만인 극성 비양성자성 용매 중에서 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산을 2 당량 이상의 알칼리 금속 카르보네이트와 접촉시켜 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산의 디(알칼리 금속 염)을 형성하는 단계;
b) 밀봉된 압력 용기에서 120℃ 내지 150℃의 온도에서 상 이동 촉매의 존재하에, 단계 a)의 R-(+)-2-(4-히드록시-페녹시)프로피온산의 디(알칼리 금속 염) 반응 혼합물을 3,4-디플루오로벤조니트릴과 커플링시켜 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알칼리 금속 염을 형성하는 단계;
c) 단계 b)의 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알칼리 금속 염 반응 혼합물을 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화시켜 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르를 형성하는 단계;
d) 미리 제조한 건조된 용융 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 알킬 에스테르를 단계 c)의 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물로부터 극성 비양성자성 용매를 증류시킴으로써, 또는 교반하면서 혼합물로부터 극성 비양성자성 용매를 증류시킴으로써 극성 비양성자성 용매를 제거 및 회수하는 단계;
e) 증류 하부를 온수로 추출하고, 유기층으로부터 수성 염수를 분리함으로써 단계 d)의 증류 하부로부터 염을 제거하는 단계; 및
f) 감압하에 단계 e)로부터 유기층을 증류시킴으로써 물 및 미반응 3,4-디플루오로벤조니트릴과 같은 저비점 성분을 제거하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 R-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피오네이트 에스테르의 개선된 제조 방법.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 C1-C8 알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산의 디알칼리 금속 염과 3,4-디플루오로벤조니트릴의 커플링을 상 이동 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
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