CN102181496B - 一种酶促合成氰氟草酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶促合成氰氟草酯的方法。以(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯为原料，经酶促酯交换合成氰氟草酯。酶促酯交换反应是在反应器中加入底物1((R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯)、底物2丁醇或丁酯和反应介质，按每克(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯加入100U-5,000U的脂肪酶或蛋白酶，在一定的条件下反应，反应结束后经分离得到氰氟草酯。本发明具有反应条件温和、环境友好、产物收率高、光学纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及除草剂的酶促合成方法，属于生物化工技术领域，特别涉及一种引入酶催化合成除草剂氰氟草酯的方法。
背景技术
氰氟草酯是美国陶氏益农公司(Dow AgroSciences Company)于1987年首先开发并于1992年推向市场的一种水稻田专用除草剂，是芳香苯氧羧酸酯类除草剂中唯一对水稻具有高度安全性且对环境友好的新颖除草剂，化学名称：(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸丁酯。
氰氟草酯是内吸外传导性除草剂，由植物的叶片和叶鞘吸收，韧皮部传导，并迅速被降解成氰氟草酸(ACID)，积累于植物体的分生组织区，抑制乙酰辅酶A羧化酶，使脂肪酸合成停止，细胞的生长分裂不能正常进行，膜系统等含脂结构破坏，最后导致植物死亡。但氰氟草酸必须为(R)-异构体才能很好的积累于植物体分生组织，发挥其活性，否则失活。因此，氰氟草酯的旋光性对其发挥活性至关重要。如何高选择性地获得具有良好生物活性的(R)-异构体，避免生成基本无活性的(S)-异构体是氰氟草酯合成研究中的关键问题。
从目前国内外的报道来看，氰氟草酯的合成方法采用的都是化学合成法，主要合成路线有两条：(1)对苯二酚与3，4-二氟苯腈反应得到3-氟-4-(4-羟基苯氧基)苯腈，然后和(S)-对甲苯磺酰乳酸酯反应生成氰氟草酯。与路线1相近的现有技术是一篇论文，名称为“除草剂氰氟草酯的合成”，源自《农药》2010年第49卷第5期。但本条路线受原材料的纯度和反应条件的影响，一般只能得到70％的(R)-异构体，同时，从成本方面考虑，由于3，4-二氟苯腈价格昂贵，放在最后参加反应可以节约成本，因此，工业上都采用第二条合成路线。(2)以(S)-乳酸酯为起始原料，先得到(S)-对甲苯磺酰乳酸酯，再同对苯二酚反应得到(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸酯，然后与3，4-二氟苯腈反应，合成氰氟草酯。与路线2相近的现有技术是一篇论文，名称为“氰氟草酯的合成”，源自《农药研究与应用》2007年第11卷第1期。其合成路线为：以(S)-乳酸甲酯为原料，首先合成(S)-对甲苯磺酰乳酸甲酯，再同对苯二酚、乙醇反应得到(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯，然后与3，4-二氟苯腈反应，得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯，再水解成酸，酸再与正丁醇通过酯化反应生成氰氟草酯。但合成过程中在后续酯水解和酯化反应步骤中，采用酸或碱催化、高温条件下反应均容易引起消旋化，导致光学纯度下降，总收率偏低；此外，由于大量酸或碱的使用也不符合当前绿色化工的发展趋势，增加环境处理成本。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种酶促合成氰氟草酯的方法，本发明方法解决了高温、酸或碱条件下进行的酯水解和酯化反应导致的光学纯度和总产率的下降的问题，缩短了合成过程；同时降低了环境污染，实现了绿色化生产。
为实现上述目的本发明采用的技术方案如下：
一种酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：以(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯为原料，经酶促酯交换合成氰氟草酯，具体操作如下：
在反应器中加入底物1((R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯)、底物2丁醇或丁酯和反应介质，按每克(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯加入100U-5,000U的脂肪酶或蛋白酶，在温度为20-60℃，常压条件下反应3-24h后，将产物分离提纯得到氰氟草酯。
所述底物1(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯与底物2丁醇或丁酯的摩尔比为1∶(1-100)；
所述底物2选自正丁醇、乙酸正丁酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、硬脂酸正丁酯、肉桂酸正丁酯中的一种；
所述反应介质选自有机溶剂、离子液体中的一种或两种混合，其用量是按每克(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯加入0.01-0.1L。
所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述脂肪酶来源于Candidaantarctica、Thermomyces lanuginosus、Rhizomucor miehei、Penicillium、Pocinepancreas中的一种或多种；所述蛋白酶来源于Papaya latex。
所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为饱和脂肪烃、芳烃类、酯类、脂肪族醚、芳醚、醇类、含氮化合物溶剂中的一种或多种。
所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述有机溶剂中，疏水性有机溶剂占0-25％体积。
所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述的离子液体选自四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、三氟甲基磺酰胺根离子、1-烷基-3-甲基咪唑离子、1-烷基-3-烷氧基咪唑离子中的一种。
所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述的反应体系中可以不加入任何其他反应介质，只加入(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯、正丁醇和所需的酶。
所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述的产物分离提纯得氰氟草酯的具体操作步骤为：
(1)将反应混合液滤除酶；
(2)将除去酶的滤液减压蒸馏浓缩、结晶、干燥。
本发明与现有的技术相比具有如下的优点：
(1)采用高效的生物催化剂酶来催化(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯合成氰氟草酯，酶催化反应具有高效性，目的产物产率高、几乎无副产物生成，缩短合成过程，防止酸或碱条件下进行的酯水解和酯化反应导致的光学纯度的下降。
(2)本发明是在温度为20-60℃，常压条件下酶催化(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯合成氰氟草酯，反应条件温和、对环境友好。
附图说明
图1为氰氟草酯的结构式。
图2为实施例1的全波长紫外扫描图。
图3为实施例1的红外光谱图。
图4为实施例1的核磁共振图。
图5为实施例1反应4h后的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
实施实例1
在具塞三角瓶中加入0.494g(1.5mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯、1mL正丁醇、9mL乙腈和500U的Novozym 435，在温度为60℃、振荡速度为200rpm、常压条件下反应8h，经柱分离得到产物。采用反相高效液相色谱法，在以下检测条件下：采用Symmetry C18柱(5μm，4.6mm i.d.×150mm)，以V(甲醇)∶V(水)＝80∶20为流动相，流速为1.0mL/min，紫外检测波长为282nm，柱温为30℃，进样量为20μL，进行检测分析；分析表明产物收率达到93.4％，无副产物生成。经红外光谱、核磁共振检测证实该产物即为氰氟草酯。
实施实例2
在具塞三角瓶中加入0.494g(1.5mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯、9mL正丁醇、1mL乙腈和100U的Novozym 435，在温度为40℃、振荡速度为200rpm、常压条件下反应8h，经柱分离得到氰氟草酯，产物收率达到78.1％。
实施实例3
在具塞三角瓶中加入0.494g(1.5mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯、10mL正丁醇和500U的Novozym 435，在温度为60℃、振荡速度为200rpm、常压条件下反应12h，经柱分离得到氰氟草酯，产物收率达到81.2％。
实施实例4
在具塞三角瓶中加入0.494g(1.5mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯、4mL正丁醇、6mL正己烷-丙酮(1∶4，v/v)混合溶剂和400U的Novozym 435，在温度为50℃、振荡速度为200rpm、常压条件下反应12h，经柱分离得到氰氟草酯，产物收率达到96.3％。
实施实例5
在具塞三角瓶中加入0.494g(1.5mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯、1mL正丁醇、10mL离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和400U的Novozym 435，在温度为40℃、振荡速度为200rpm、常压条件下反应8h，经柱分离得到氰氟草酯，产物收率达到87.6％。
参考例1
在反应瓶中加入0.18g NaOH固体溶于10mL乙醇中，室温搅拌溶解，待温度冷却后，滴加0.494g(1.5mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸乙酯的乙醇液(溶于5mL乙醇中)，室温反应5h，减压脱溶，加30mL水，用盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤脱溶，用甲苯重结晶，得(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸，收率为70.3％。
在装有分水器的反应瓶中，加入0.318g(1.05mmol)(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸、1mL正丁醇、0.5g KHSO4、10mL正己烷，回流反应3h，冷却，过滤，滤液减压脱溶得氰氟草酯，收率为85.4％。
Claims (5)
1.一种酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：以(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基) 苯氧基]丙酸乙酯为原料，经酶促酯交换合成氰氟草酯，具体操作如下：
在反应器中加入底物1、底物2和反应介质，按每克(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基) 苯氧基]丙酸乙酯加入100 U - 1,000U的的Novozym 435，在温度为20 - 60 ℃、常压条件下反应3 - 24 h后，将产物分离提纯得到氰氟草酯；
所述底物1为(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基) 苯氧基]丙酸乙酯；
所述底物1与底物2的摩尔比为1：（1-100）；
所述底物2选自正丁醇、乙酸正丁酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、硬脂酸正丁酯、肉桂酸正丁酯中的一种；
所述反应介质选自有机溶剂、离子液体中的一种或两种混合，其用量是按每克(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基) 苯氧基]丙酸乙酯加入0.01 L。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为饱和脂肪烃、芳烃类、酯类、脂肪族醚、芳醚、醇类、含氮化合物溶剂中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述有机溶剂中，疏水性有机溶剂占0 - 25％体积。
4.根据权利要求1所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述的离子液体选自四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、三氟甲基磺酰胺根离子、1-烷基-3-甲基咪唑离子、1-烷基-3-烷氧基咪唑离子中的一种。
5.根据权利要求1所述的酶促合成氰氟草酯的方法，其特征在于：所述的产物分离提纯得氰氟草酯的具体操作步骤为：
（1）将反应混合液滤除酶；
（2）将除去酶的滤液减压蒸馏浓缩、结晶、干燥。
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