CN1269909C - 制备基于硅氧烷的弹性体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备基于硅氧烷的弹性体的方法，该弹性体包括聚(环氧烷)基团且可用于控制药物渗透速率的膜或基体，其特征在于a)一种乙烯基官能化聚合物组分和一种氢基官能化组分在催化剂存在下交联，或b)一种聚合物组分在一种过氧化物催化剂存在下交联。

Description

制备基于硅氧烷的弹性体的方法
本发明申请是申请号为99808138.8申请日为1999年6月11日的进入中国国家阶段PCT的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种制备基于硅氧烷的弹性体的方法，该弹性体包括聚(环氧烷)基团且可用于控制药物渗透速率的膜或基体。
背景技术
聚硅氧烷，尤其聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，非常适于用作一种控制药物渗透速率的膜或基体，该药物为各种各样的药物形式，尤其是植入物和IU体系的形式。聚硅氧烷在生理学上是惰性的，并且很多药物基团能够穿透聚硅氧烷膜，其也具有所要求的强度性能。
由文献可知，将聚(环氧乙烷)基团，即PEO基团，加入到一种PDMS聚合物中可以增加药物的渗透速率。KL Ullman等出版，《缓释杂志》(Journal of Controlled Release)10(1989)251～260，描述了由包含PEO和PDMS的嵌段共聚物而制得的膜，以及各种类固醇通过这些膜的穿透力。在该出版物中提到，增加嵌段聚合物中PEO的量往往增大亲水性类固醇的穿透力，然而亲油性类固醇的穿透力则会降低。该出版物中所描述的嵌段共聚物在其结构和制备方面非常复杂，因此不容易用在更广泛的工业生产中。
本发明的目的是提供一种易于制备的弹性体组合物，通过它药物能够以所希望的速率迁移，并且它能给予膜所要求的机械性能。
尤其，本发明的目的是提供一种弹性体组合物，通过它可以控制具有荷尔蒙作用的药物的渗透速率。
发明内容
因而本发明涉及一种用于控制药物渗透速率的膜或基体，所述膜或基体包括一种基于硅氧烷的弹性体组合物，该弹性体组合物包括至少一种弹性体和可能的一种非交联的聚合物。本发明的特征在于，弹性体组合物包括聚(环氧烷)基团，并且聚(环氧烷)基团作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝物，或作为嵌段物(所述接枝物或嵌段物通过硅-碳键连接在聚硅氧烷单元上)或作为这些形式的混合物存在于弹性体或聚合物中。
本发明还涉及基于硅氧烷的弹性体的制备方法，该基于硅氧烷的弹性体包括聚(环氧烷)基团并且用在控制药物渗透速率的膜或基体上。该方法的特征在于，a)一种乙烯基官能化(vinyl-functional)聚合物组分和一种氢基官能化(hydride-functional)组分在催化剂存在下交联，或b)一种聚合物组分在一种过氧化物催化剂存在下交联。弹性体组合物的总体说明
术语“弹性体组合物”可以代表一种单一的弹性体，在该种情况下包含聚(环氧烷)基团的聚硅氧烷单元存在于所述弹性体中。
按照另一实施方案，弹性体组合物可以由相互交缠、一种处于另一种之内的两种弹性体组成。在这种情况下第一弹性体包括聚(环氧烷)基团，使得聚(环氧烷)基团要么作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝物、要么作为嵌段物而存在于所述弹性体中，所述接枝物或嵌段物通过硅碳键连接在聚硅氧烷单元上。聚(环氧烷)也可以以所提到的选择的混合物形式而存在。第二弹性体可以是一种基于硅氧烷的弹性体，适宜地是一种基于聚(二甲基硅氧烷)的弹性体。所述第二弹性体也可能包括聚(环氧烷)基团。这些聚(环氧烷)基团也可以要么作为聚(二甲基硅氧烷)单元的烷氧基封端的接枝物、要么作为嵌段物而存在，所述接枝物或嵌段物通过硅碳键连接在聚(二甲基硅氧烷)单元上。在该弹性体中聚(环氧烷)还可以上述选择的混合物形式而存在。
按照第三个实施方案，弹性体组合物可以是一种包括基于硅氧烷的弹性体的混合物，该基于硅氧烷的弹性体是，例如，由PDMS和至少一种包括聚(环氧烷)基团的直链聚硅氧烷共聚物组成。在这种情况下聚(环氧烷)基团要么作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝物、要么作为嵌段物而存在于所述聚合物中，所述接枝物或嵌段物通过硅碳键连接在聚硅氧烷单元上。当然，聚(环氧烷)基团也可以作为所提到的形式的混合物而存在于聚合物中。在此实施方案中，基于硅氧烷的弹性体也可以包括聚(环氧烷)基团，在该种情况下，这些聚(环氧烷)基团要么作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝物、要么作为嵌段物而存在于弹性体中，所述嵌段物或接枝物通过硅碳键而连接在聚硅氧烷单元上。聚(环氧烷)基团还可以作为所提到形式的混合物而存在。
当然，弹性体组合物还可以由如上的相互交错、一种处于另一种之内的两种弹性体和至少一种包括聚(环氧烷)基团的直链聚硅氧烷共聚物而组成。
弹性体组合物中适宜的聚(环氧烷)基团是，例如，聚(环氧乙烷)基团(PEO基团)。
弹性体组合物中聚硅氧烷单元优选为具有下式结构的基团，即
-(SiR′R″O)qSiR′R″-
其中R′和R″
-部分游离的基团，其可以相同或不同，并且其为低级烷基，或苯基，(在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的)，或具有下式结构的烷氧基封端的聚(环氧烷)基团，
其中alk是低级烷基基团，适宜地是甲基，R为氢或低级烷基，m为1～30，并且R3为直链或支化的C2-C6烷基，
-部分为价键，由氢或亚烷基基团形成，连接到弹性体中其他聚合物链上，和
-可能部分为未反应的基团，如氢、乙烯基或乙烯基封端的链烯烃，以及
-q为1～3000。
在这里以及本发明的说明书中，术语“低级烷基”通常代表C1-C6烷基基团。
上述游离的R′和R″基团适宜为一种低级烷基基团，优选甲基。
术语“聚(环氧烷)基团”意指所述基团包括至少两个彼此连续相接的烷基醚基团。
按照优选的实施方案，聚(环氧烷)基团以具有下式结构的聚(环氧烷)嵌段物的形式存在于弹性体中，即
Figure C0314296600081
或
Figure C0314296600082
其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，y为2～6，并且m为1～30。
弹性体组合物适宜包含一种填料，如二氧化硅，以便使膜获得足够的强度。
词语“膜(membrane)”含义与薄膜(film)相同。
弹性体组合物制备方法的总体说明
按照优选的实施方案，在催化剂存在下，将乙烯基官能化聚合物和氢基官能化硅氧烷组分交联来制备新型弹性体。
交联意思是指氢基官能化硅氧烷组分与乙烯基官能化聚合组分中碳碳双键的加成反应。
按照另一实施方案，在过氧化物催化剂的存在下，通过使聚合物交联而制备弹性体。在这种情况下乙烯基和甲基基团彼此相互反应从而形成碳碳键。也可以在两个甲基基团之间或两个乙烯基基团之间形成交联。
为了交联，如此优选各组分的量，使得氢基(hydrides)和双键的摩尔量之比至少为1。
乙烯基官能化聚合物组分可以是
a)一种具有下式结构的乙烯基官能化聚硅氧烷
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)rSiR′R″R′
其中R′和R″相同或不同，可以是低级烷基、或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且其中取代基R′和/或R″中一部分已经被乙烯基所取代，以及r为1～27000，或
b)一种链烯基封端的基于聚硅氧烷的嵌段共聚物，其具有下式
T(AB)xAT(I)，其中
A＝-(SiR′R″O)qSiR′R″-，
其中R′和R″相同或不同并且是低级烷基、或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的；
B是一种具有下式结构的聚(环氧烷)
或
以及T是
或
Figure C0314296600094
其中
R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或不同并且为直链或支化的C2-C6亚烷基基团，R1为一种直链或支化的C2-C6链烯基基团，m为1～30，q为1～3000，以及x为0～100，或
c)一种具有下式结构的乙烯基官能化聚硅氧烷共聚物
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)r(SiR′R″O)pSiR′R″-R′
-其中在第一嵌段中R′和R″相同或不同并且是低级烷基、或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且其中取代基R′和/或R″中一部分已经被乙烯基所取代，以及r为1～27000，和
-其中在第二嵌段中R′是低级烷基、或具有下式结构的烷氧基封端的聚(环氧烷)基团，即
Figure C0314296600095
其中alk是低级烷基基团，适宜地是甲基，R为氢或低级烷基基团，R3为直链或支化的C2-C6烷基，以及m为1～30，或者R′为苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且R″为低级烷基或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且p为1～5000，或
d)具有下式结构的α，ω-二链烯基聚(环氧烷)
其中R1和R2是相同或不同的直链或支化的C2-C6链烯基基团，R为氢或低级烷基，以及m为1～30，或
e)上述组分a)-d)中至少两种组分的共混物。
按照上述说明，如果乙烯基官能化聚硅氧烷共聚物为式
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)r(SiR′R″O)pSiR′R″-R′，
所示，则应当注意该式是一类通式，在式中连续圆括号内的嵌段物彼此之间可以以任意次序联系。而且，优选乙烯基和上述烷氧基封端的聚(环氧烷)基团并不是都键合在一个并且相同的Si原子上。
氢基官能化组分可以是
a)一种氢基官能化硅氧烷，其可以是直链的、星形的、支化的或环状的，或
b)一种具有下式结构的氢基封端的基于硅氧烷的嵌段共聚物，
T(BA)xBT(II)，其中
T＝H-SiR′R″O(SiR′R″O)qSiR′R″-，
A＝-SiR′R″O(SiR′R″O)qSiR′R″-，
其中R′和R″相同或不同并且是低级烷基或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的；
B为具有下式结构的聚(环氧烷)
Figure C0314296600102
或
其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或不同并且是直链或支化的C2-C6烷基基团，m为1～30，q为1～3000，以及x为0～100，或
c)上述组分a)和b)的共混物。
按照一实施方案，氢基官能化硅氧烷共聚物可以是直链的，在此种情况下它为下式
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)rSiR′R″R′所示，
其中R′和R″相同或不同并且是低级烷基、或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且其中取代基R′和/或R″中一部分已经被氢所取代，以及r为1～27000。
乙烯基官能化聚合物组分可以包含一种填料，适宜为二氧化硅。
交联中所用催化剂适宜为一种贵金属催化剂，最通常为一种处于醇、二甲苯、二乙烯基硅氧烷或环乙烯基硅氧烷之中的铂络合物。特别适宜的催化剂是一种Pt(0)-二乙烯基-四甲基二硅氧烷络合物。
如此制备由两种弹性体构成的弹性体组合物，即起始形成第一弹性体，随后在第一弹性体存在下通过交联而形成第二弹性体。因而第二弹性体将会渗透第一弹性体。
包括一种弹性体和一种直链聚合物的弹性体组合物是通过以下方法而制备的，例如，将一种乙烯基官能化聚合物组分、一种氢基官能化组分和一种不含有乙烯基或氢基基团的聚合物共混。在交联中，乙烯基官能化聚合物组分和氢基官能化组分形成弹性体，然而，不含有所述官能化基团的聚合物组分不会参与交联反应，但将会以直链的形式存留于弹性体中。
具体实施方案
实验部分
以下采用实施例来更详细地描述本发明。
制备出不同类型(A-J)的弹性体组合物。大多数类型组合物中存在所配制的不同组合物，这些组合物彼此PEO的量有所不同。代表不同组合物的弹性体膜对各种药物的渗透速率进行测试。
制备的弹性体组合物
在下述弹性体组合物A-H中，采用乙烯基和甲硅烷基氢基基团之间的加成反应来进行交联，即制备一种网状结构。起交联剂作用的氢基官能化硅氧烷聚合物包含至少两个Si-H基团，该Si-H基团能与聚合物中的碳碳双键反应从而产生交联。由弹性体组合物I和J制得的膜是通过采用过氧化物作为交联催化剂而制备的，在此种情况下乙烯基或甲基基团反应，形成碳碳键。除组合物类型A、D、F和H之外，在所有类型组合物中，存在首先制备的一种原料聚合物共混物，在此种情况下将所有含乙烯基的聚合物和填料，或包含填料的含乙烯基的聚合物混合在一起。所用的填料为二氧化硅。组合物类型A、D、F和H各自仅具有一种含乙烯基的聚合物，因而它们自身就是原料聚合物。将原料聚合物共混物分为部分I和II。将催化剂加入部分I中并将交联剂和抑制剂加入部分II中。交联之前立即将部分I和II结合。所得共混物在高于抑制剂分解温度的温度下进行交联并且在此条件下能以所希望的速度发生交联。
共混物也可以经一步操作直接由组合物而制得，在此种情况下可以按以下顺序加料：含乙烯基的聚合物，抑制剂，催化剂和交联剂。
下表描述了不同组合物类型的弹性体膜及其起始组分。
表1
  组合物类型   原料聚合物共混物中含乙烯基的聚合物   交联剂
  ABCDEFGHIJ   α，ω-二乙烯基醚聚(环氧乙烷)-聚(二甲基硅氧烷)多嵌段共聚物(PEO-(-PDMS-PEO)n)PEO-(PDMS-PEO)n和一种含填料的硅氧烷聚合物PEO-(PDMS-PEO)n与一种含或不含填料的硅氧烷聚合物一起或者分开α，ω-二乙烯基醚聚(环氧乙烷)(PEODIVI)PEODIVI和一种含或不含填料的硅氧烷聚合物接枝PEO的二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物(PDMS-PEO接枝共聚物)PDMS-PEO接枝共聚物和一种含或不含填料的硅氧烷聚合物α，ω-二烯丙基醚聚(环氧乙烷)-聚(二甲基硅氧烷)多嵌段共聚物(APEO-(-PDMS-APEO)n)PEO-(PDMS-PEO)n和一种含或不含填料的硅氧烷聚合物PDMS-PEO接枝共聚物与一种含或不含填料的硅氧烷聚合物一起或者分开   氢基官能化硅氧烷氢基官能化硅氧烷α，ω-二(二甲基甲硅烷基氢基)-聚(二甲基硅氧烷)-聚(环氧乙烷)多嵌段共聚物(PDMS-(PEO-PDMS)n)与一种氢基官能化硅氧烷一起或分开氢基官能化硅氧烷氢基官能化硅氧烷氢基官能化硅氧烷氢基官能化硅氧烷氢基官能化硅氧烷过氧化物过氧化物
实施例1
由组合物类型A制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-α，ω-二乙烯基醚PEO-PDMS嵌段共聚物，其中PEO的量为27.0wt％且乙烯基含量为0.186mmol/g。
-铂催化剂Silopren U催化剂Pt-D(拜尔股份公司)，其具有处于含乙烯基的基于硅氧烷的基体中的铂硅氧烷络合物。铂的含量为1wt％并且乙烯基的含量为0.5mmol/g。
-交联剂α，ω-二(三甲基甲硅烷基)二甲基硅氧烷-氢甲基硅氧烷(DMS-HMS)共聚物Silopren U交联剂730(拜尔股份公司)，其Si-H含量为7.1mmol/g，摩尔质量为2800g/mol并且DMS基团与HMS基团之比为1∶1。
-抑制剂1-乙炔基-1-环己醇(ETCH，Aldrich)，其具有+40℃的分解温度。
用作起始物质的PEO(-PDMS-PEO)n按以下所述来制备：
称量50g摩尔质量为268g/mol的无水α，ω-二乙烯基醚聚(环氧乙烷)(PEODIVI)加入三口烧瓶。另外，称量129.87gα，ω-二(二甲基甲硅烷基氢基)聚(二甲基硅氧烷)(PDMSDIH，Mn＝717g/mol)和30wt％经过蒸馏干燥的甲苯并加入同一容器中。因为反应中的乙烯基过量(3％)，所以在最终产物中其两端都存在乙烯基，对随后的交联而言这是必需的。在一个磁性搅拌盘上以200rpm的速率搅拌反应溶液，并且为了防止催化剂失活，将干燥的氧气直接通入溶液中。将反应溶液加热到50℃，随后通过隔膜将催化剂(Pt(0)二乙烯基-四甲基二硅氧烷络合物)加入到溶液中。由反应物的量来计算铂的量为30ppm。其后通过红外(IR)来监控聚合反应直至反应完成(2130cm-1处Si-H峰损失)，这大约需要4小时。聚合之后，升高温度至60℃且降低压力至5mbar，保持1小时从而从溶液中蒸馏除去甲苯。
在弹性体的制备中，首先配制两种共混物，部分I和部分II。部分I包含PEO-(PDMS-PEO)n和铂催化剂。部分II包含PEO-(PDMS-PEO)n、交联剂和抑制剂。在交联之前通过立即混合从而将部分I和II结合起来。
在要交联的最终共混物中组合物实施例的配料量如下：
-原料聚合物PEO-(PDMS-PEO)n 94.87wt％
-铂催化剂0.1wt％
-交联剂5.00wt％
-抑制剂0.03wt％
采用腔室混合器来配制部分I。称量5.489g原料聚合物和0.011g铂催化剂并加入混合腔。搅拌配料直到共混物均匀一致。
在与部分II混合之前先将交联剂和抑制剂结合。通过下述方法制备交联剂和抑制剂的混合物，即称量0.059g ETCH和9.941g SiloprenU交联剂730加入一玻璃容器中并且在+37℃的水浴中搅拌混合物直到ETCH完全溶解于交联剂中。混合物中抑制剂的量为0.59wt％。
采用腔室混合器来配制部分II。通过水循环使腔室混合器的外壳冷却至低于室温的某一点，于是摩擦导致的温度增大不会使温度升至抑制剂的分解温度。称量4.947g PEO-PDMS嵌段共聚物和0.553g交联剂与抑制剂的混合物并加入混合腔。搅拌配料直到共混物均匀一致。
交联之前，通过将5克部分I和5克部分II加入腔室混合器的混合腔中来使部分I和II立即结合。搅拌配料直至共混物均匀一致。待共混物复原，将其置于真空中以除去气泡。称量2g共混物的四批料并使之在热压机中连续交联。
所称量的共混物置于两层FEP脱膜(剥离膜)之间，该脱膜位于厚度0.4MM且内径8cm的圆形金属模板(form)中央。将共混物和模板以及FEP膜一同放置在热压机的压缩表面之间，该热压机表面已经预先加热至+115℃。将表面压在一起并且于200bar的压力下保持5分钟。解除压力后将膜于室温下放置24小时。采用穿孔器将膜切断成为直径22mm的圆形测试片。
实施例2
由组合物类型B制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-通过增大嵌段共聚物的合成中PEODIVI的比例使PEO的量增加至28.0wt％且乙烯基含量增至0.24mmol/g，除此之外，PEO(-PDMS-PEO)n与实施例1相同。
-催化剂、交联剂和抑制剂与实施例1相同。
包含填料的硅氧烷聚合物是含有二氧化硅填料且具有Mn＝400,000g/mol的摩尔质量的二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷(DMS-VMS)共聚物。共混物的乙烯基含量为0.011mmol/g。聚合物中混有36wt％的二氧化硅，并且二氧化硅是采用α，ω-二(二甲基羟基甲硅烷基)聚(二甲基硅氧烷)(Mn＝520g/mol)对其进行过表面处理的，其存在于共混物中的量为12wt％。
组合物实施例中配料的量如下：
-PEO(-PDMS-PEO)n 32.8wt％
-含有二氧化硅填料的DMS-VMS共聚物，60.9wt％
-铂催化剂0.1wt％
-交联剂6.19wt％
-抑制剂0.03wt％
首先在腔室混合器中制备出原料聚合物共混物。称量4.2克PEO(-PDMS-PEO)n嵌段共聚物和7.8克含有二氧化硅填料的DMS-VMS共聚物并加入混合腔。搅拌各配料直至共混物均匀一致。
部分I如实施例1制备。
除了称量0.048g的ETCH和9.952g的Silopren U交联剂730之外，如实施例1所述，在与部分II混合之前，将交联剂和抑制剂结合。共混物中抑制剂的量为0.48wt％。
除了称量4.816克原料聚合物共混物和0.684克的交联剂与抑制剂的混合物之外，如实施例1所述制备部分II。
如实施例1所述将部分I和部分II结合。称量四批2.1g的共混物，并且如实施例1所述，使之在热压机中连续交联。
实施例3
由组合物类型C制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-PEO(-PDMS-PEO)n与实施例2相同。催化剂和抑制剂与实施例1和2相同。
-含有二氧化硅填料的二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷(DMS-VMS)共聚物与实施例2相同。
-所用的交联剂为PDMS-(-PEO-PDMS)n共聚物，其Si-H含量为0.26mmol/g，且其中PEO的量为23.6wt％。
如下述来制备所述交联剂：
称量40g摩尔质量为246.3g/mol的无水α，ω-二乙烯基醚聚(环氧乙烷)(PEODIVI)加入三口烧瓶。另外，称量129.4gα，ω-二(二甲基甲硅烷基氢基)聚(二甲基硅氧烷)(PDMSDIH，Mn＝717g/mol)和30wt％经过蒸馏干燥的甲苯并加入同一容器中。因为反应中的二甲基甲硅烷基氢基基团过量(10％)，所以在最终产物的两端都存在二甲基甲硅烷基氢基基团。在一个磁性搅拌盘上以200rpm的速率搅拌反应溶液，并且为了防止催化剂失活，将干燥的氧气直接通入溶液中。将反应溶液加热到50℃，随后通过隔膜将催化剂(Pt(0)二乙烯基-四甲基硅氧烷络合物)加入到溶液中。由反应物的量来计算铂的量为30ppm。其后通过IR来监控聚合反应直至反应完成(1600cm-1处乙烯基峰损失)，这大约需要4小时。聚合之后，升高温度至65℃且降低压力至5mbar，保持1小时从而从溶液中蒸馏除去甲苯。
组合物实施例中配料的量如下：
-PEO(-PDMS-PEO)n 1.10wt％
-含有二氧化硅填料的DMS-VMS，85.50wt％
-铂催化剂0.10wt％
-交联剂α，ω-二-(二甲基甲硅烷基氢基)PEO-PDMS 13.27wt％
-抑制剂0.03wt％
首先在腔室混合器中制备出原料聚合物共混物。称量0.15克α，ω-二乙烯基醚PEO-PDMS嵌段共聚物和11.85克含有二氧化硅填料的DMS-VMS共聚物并加入混合腔。搅拌各配料直至共混物均匀一致。
部分I如实施例1制备。除了称量0.022g的ETCH和以9.978gPDMS-(PEO-PDMS)n嵌段共聚物代替交联剂730之外，如实施例1所述，在与部分II混合之前，将交联剂和抑制剂结合。共混物中抑制剂的量为0.22wt％。
除了称量4.04克原料聚合物共混物和1.46克的交联剂与抑制剂的混合物之外，如实施例1所述制备部分II。
如实施例1所述将部分I和部分II结合。称量四批2.1g的共混物，并且如实施例1所述，使之在热压机中连续交联。
实施例4
由组合物类型D制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-α，ω-二乙烯基醚聚(环氧乙烷)(PEODIVI)(聚乙二醇二乙烯基醚，Aldrich，Mn＝240g/mol)。滴定测得乙烯基的量为7.4mmol/g。
-催化剂Gelest SIP 6831.0，二甲苯中的铂-硅氧烷络合物，铂含量为2.25wt％。
-交联剂和抑制剂与实施例1相同。
组合物实施例中配料的量如下：
-PEODIVI 52.231wt％
-铂催化剂0.045wt％
-交联剂47.694wt％
-抑制剂0.030wt％
除了称量0.0063克抑制剂和9.9937克交联剂之外，如实施例1首先制备交联剂和抑制剂的混合物。混合物中抑制剂的量为0.063wt％。
5.2231克PEODIVI和0.0045克铂催化剂混合于一玻璃容器中。再混入4.772克交联剂和抑制剂的混合物。
称量八批0.8克的共混物加入直径为5cm且底部具有FEP膜的平底铝模板中。将模板于100mbar的真空度以及+115℃下放置15分钟。将弹性体截断从而获得测试片。
实施例5
由组合物类型E制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-PEODIVI，与实施例4相同。
-DMS-VMS共聚物，与实施例2相同。
催化剂、交联剂和抑制剂与实施例1相同。
组合物实施例中配料的量如下：
-PEODIVI 11.37wt％
-DMS-VMS共聚物64.46wt％
-铂催化剂0.1wt％
-交联剂24.03wt％
-抑制剂0.03wt％
除了称量0.0125克抑制剂和9.9875克交联剂之外，如实施例1首先制备交联剂和抑制剂的混合物。混合物中抑制剂的量为0.125wt％。
在腔室混合器中将1.138克PEODIVI和6.446克DMS-VMS共聚物混合在一起。加入0.01克铂催化剂，并且搅拌共混物直至均匀一致。加入2.406克交联剂和抑制剂的混合物，并且搅拌共混物直至均匀一致。
称量四批2.1g的共混物，如实施例1所述，使之在热压机中连续交联。
实施例6
由组合物类型F制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-PDMS-PEO接枝共聚物，其具有0.0743mmol/g的乙烯基浓度和1.28wt％的PEO含量。
-催化剂、交联剂和抑制剂与组合物A中所用的相同。
所用的PDMS-PEO接枝共聚物如下来制备：
称量600g八甲基环四硅氧烷(D4)，9.28g聚(二甲基硅氧烷)-聚(环氧乙烷)接枝共聚物(Gelest，DBE-821，含有80wt％PEO)，6.18g二甲基乙烯基甲硅烷基封端的PDMS(端基封闭物，Bayer SiloprenU2)，和3.1g四甲基四乙烯基环四硅氧烷。反应器中充氮气，将所称量的化学品注入其中并且开始搅拌。反应器内部的温度升高至135℃，并将催化剂(硅氧烷醇钾(potassium siloxanolate)，0.9ml，20ppmK+)加入反应溶液中。反应溶液的粘度开始剧烈增长，加入催化剂后1小时，可以通过将反应器加压至2bar保持15分钟并借助二氧化碳来使催化剂失活。其后通过蒸馏(10mbar，30分钟，135℃)从反应溶液中除去轻质环化合物(13wt％)。产物Mn＝190,000g/mol。
组合物实施例中配料的量如下：
-原料聚合物PDMS-PEO接枝共聚物96.10wt％
-铂催化剂0.5wt％
-交联剂3.06wt％
-抑制剂0.34wt％
除了称量1.0g的ETCH和9.0g的Silopren U交联剂730之外，如实施例1所述，将交联剂和抑制剂结合。混合物中抑制剂的量为10wt％。
将9.61克PDMS-PEO接枝共聚物和0.05克铂催化剂混合在一起。加入0.34克交联剂和抑制剂的混合物并且搅拌共混物直至均匀一致。
称量四批2.1g的共混物，如实施例1所述，使之在热压机中连续交联。
实施例7
由组合物类型G制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-PDMS-PEO接枝共聚物与实施例6相同。
-DMS-VMS共聚物与实施例2相同。
-催化剂、交联剂和抑制剂与实施例1相同。
组合物实施例中配料的量如下：
-PDMS-PEO接枝共聚物26.75wt％
-DMS-VMS共聚物72.31wt％
-铂催化剂0.10wt％
-交联剂0.81wt％
-抑制剂0.03wt％
除了称量0.36g的ETCH和9.64g的Silopren U交联剂730之外，如实施例1所述，将交联剂和抑制剂结合。混合物中抑制剂的量为3.6wt％。
将2.675克PDMS-PEO接枝共聚物和7.231克含有填料的DMS-VMS共聚物混合在一起。加入0.01克铂催化剂并且搅拌共混物直至均匀一致。加入0.084克交联剂和抑制剂的混合物并且搅拌共混物直至均匀一致。
称量四批2.1g的共混物，如实施例1所述，使之在热压机中连续交联。
实施例8
由组合物类型H制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料：
-APEO-(-PDMS-APEO)n，其中PEO的量为10.3wt％并且乙烯基含量为0.063mmol/g。
-催化剂与实施例4相同。
-抑制剂与实施例1相同。
-交联剂为包含22.5wt％甲基氢基硅氧烷基团的DMS-HMS共聚物(Gelest)。
所用的APEO-(-PDMS-APEO)n如下制备：
称量无水α，ω-二烯丙基聚(环氧乙烷)(PEODIAL)(其摩尔质量为520g/mol，并通过采用MeiHui，Yang，Laing-Jong，Li和Tsang-Feng，Ho的出版物“聚甲基硅氧烷/聚(乙二醇)单甲醚共聚物的合成和特性”，《胶体和界面化学会志》(J.Ch.Colloid&Interface Soc.)3(17)，1994，19-28中所公开的步骤来制备)和α，ω-二(二甲基甲硅烷基氢基)聚(二甲基硅氧烷)(PDMSDIH，Mn＝6000g/mol)并加入三口烧瓶中。PEODIAL的质量为1.38g(Mn＝520g/mol，5.28mmol的烯丙基基团)，PDMSDIH的质量为12g(4.8mmol的氢基基团)，烯丙基基团的量比氢基基团的量多10％。因而确保α，ω-二烯丙基封端的最终产物。
另外，称量45wt％(7.2g)的甲苯并加入反应容器中。在一个磁性搅拌盘上以200rpm的速率搅拌反应混合物，并且为了防止催化剂失活，将干燥的氧气冒泡通入混合物中。将反应混合物加热到60℃。随后通过隔膜将催化剂(Pt(0)二乙烯基-四甲基二硅氧烷络合物)小心滴加到反应溶液中。由反应物的量来计算铂的量为50ppm。聚合反应进行大约6小时，其后通过IR来确认聚合反应的完成(2130cm-1处Si-H峰损失)。为了通过蒸馏除去甲苯，将温度升至65℃且将压力降低至5mbar，保持30分钟。
组合物实施例中配料的量如下：
-APEO-(-PDMS-APEO)n，94.68wt％
-铂催化剂0.5wt％
-交联剂4.7wt％
-抑制剂0.12wt％
将3.0克APEO-(-PDMS-APEO)n，0.0158克催化剂，0.0038克抑制剂，和0.1489克交联剂混合在一起。从混合物中除去空气气泡，使混合物于110℃下在热压机中交联15分钟且于110℃下固化15分钟。
实施例9
由组合物类型I制备的弹性体膜
弹性体膜所用的配料：
-PEO-(-PDMS-PEO)n，其中PEO的量为5.0wt％并且乙烯基的含量为0.04mmol/g
-含有二氧化硅填料的DMS-VMS共聚物与实施例2相同
-过氧化二氯苯甲酰(Perkadox PD50 S，Nusil)。
所用PEO-(-PDMS-PEO)n如下制备：
称量0.528g摩尔质量为240g/mol的无水α，ω-二乙烯基醚聚(环氧乙烷)(PEODIVI)加入三口烧瓶。称量10g摩尔质量为6000g/mol的α，ω-二(二甲基甲硅烷基氢基)聚(二甲基甲硅烷基硅氧烷)(PDMSDIH)并加入同一容器中。PDMSDIH包含0.04wt％的氢基基团，因而10g物质中氢基基团的量为4mmol并且PEODIVI乙烯基基团的量为4.4mmol。因为反应中所存在的乙烯基过量(10％)，所以在最终产物中其两端都得到乙烯基，对随后的交联而言这是必需的。另外，为了促进混合并防止反应太剧烈，将通过蒸馏而干燥的甲苯加入反应混合物中，使得甲苯的比例为30wt％(4.5g)。在一个磁性搅拌盘上以200rpm的速率搅拌反应溶液，将干燥的氧气通入溶液中；这防止催化剂转变成金属的形式从而防止催化剂失活。将反应溶液加热到50℃，随后通过隔膜将催化剂(Pt(0)二乙烯基-四甲基二硅氧烷络合物)加入到混合物中。由反应物的量来计算铂的量为50ppm。催化剂滴加加入，由此避免了反应器中出现过热点。加入催化剂后，反应进行2小时。其后通过IR来确认反应的完成(2130cm-1处Si-H峰损失)。聚合之后，将反应混合物加热至65℃且通过真空蒸馏(5mbar)用30分钟除去甲苯。
组合物实施例中配料的量如下：
-PEO-(-PDMS-PEO)n，4.9wt％
-二氧化硅填充的DMS-VMS共聚物，93.9wt％
-过氧化二氯苯甲酰(Perkadox PD50 S，Nusil)，1.2wt％
将0.5克PEO-(-PDMS-PEO)n和9.5克含有填料的DMS-VMS共聚物混合在一起。将0.12g过氧化物催化剂与均匀一致的共混物混合，并且使共混物在+115℃的温度和200bar的压力下硬化5分钟，且于+150℃下固化2小时。
实施例10
由组合物类型J制备的弹性体膜
制备弹性体膜所用的配料；
-PDMS-PEO接枝共聚物与实施例6相同
-过氧化二氯苯甲酰Perkadox PD50 S，Nusil
组合物实施例中配料的量如下：
-PDMS-PEO接枝共聚物，98.8wt％
-过氧化二氯苯甲酰Perkadox PD 50S 1.2wt％。
将10克PDMS-PEO接枝共聚物和0.12克Perkadox PD50 S混合在一起。共混物在+115℃的温度和200bar的压力下硬化5分钟，且于+150℃下固化2小时。
渗透测试
在上述组合物类型A-J中，制备出其中PEO基团的量各不相同的各种组合物。测试A～G类型组合物的各种药物的渗透率。
测试中使用描述于Yie W.Chien的出版物，Transdermalcontrolled Systemic Medications，Marcel dekker Inc.，纽约和Basel 1987，173页中的化验仪器。
采用两隔室的扩散单元于37℃下(并排的扩散单元，Crown玻璃公司)测量药物流经膜的通量(渗透)。仪器由两个同轴单元(给体和受体隔室)组成，这两个同轴单元由弹性体膜分隔开以进行观察研究。给体和受体隔室均带有夹套且由外部循环浴自动调温，而且每一隔室具有一个磁性搅拌器。将药物溶液和溶剂(不含药物)加入到给体和受体隔室中。每一预定时间间隔时刻，将样品从受体隔室取出并且采用同样体积的溶剂将其置换。渗透穿过膜的药物的量由HPLC来测量。在所有测量中，膜的厚度(0.4mm)和膜的表面积是恒定的。
在下述测试中，通过采用上述化验仪器来测量两种不同药物穿过0.4mm厚弹性体膜的渗透率。下表所示为PEO基团的浓度(所述组合物中的wt％)对不同药物透过弹性体的渗透速率的影响，该弹性体由不同类型的组合物制备。该表还列出了与市购的包含二氧化硅填料的交联二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷弹性体(Mn大约400,000g/mol)相对比的相对渗透率。
药物1：左旋炔诺孕酮
  组合物类型  PEO浓度wt％   相对渗透率
  对比ABBB   028.03.84.15.0   114.51.52.02.3
药物2：17-β-雌二醇
  组合物类型   PEO浓度wt％   相对渗透率
  对比AABBCDEFG   011.626.47.89.83.452.311.41.30.5   121.311013.324.44.690.47.72.41.4
所进行的渗透测试表明，不管有关药物是亲水性的还是亲油性的，对每一组合物类型和每一所测试的药物而言，膜中PEO的浓度增加则渗透速率也增大。
本发明的弹性体组合物是，例如，非常适于用在植入物以及子宫内和阴道内器件上来控制具有荷尔蒙作用的药物的渗透速率。
最重要的具有荷尔蒙作用的药物包括抗孕激素，孕酮，雌二醇和雄激素。
以上本发明的实施方案仅仅是实现本发明构思的例子。本发明的不同实施方案可以在下述权利要求的范围内变化，对本领域技术人员而言，这一点是很清楚的。

Claims (5)

1.一种制备基于硅氧烷的弹性体的方法，该弹性体包括聚(环氧烷)基团并且用在控制药物渗透速率的膜或基体上，其特征在于
一种乙烯基官能化聚合物组分和一种氢基官能化组分在催化剂存在下交联，其中
(I)乙烯基官能化聚合物组分是
a)一种具有下式的乙烯基官能化聚硅氧烷
R′-Sir′R″O(SiR′R″O)rSiR′R″R′
其中R′和R″相同或不同且为低级烷基或苯基，在此种情况下，所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且其中取代基R′和/或R″中一部分已经被乙烯基所取代，以及r为1～27000，或
b)一种链烯基封端的基于聚硅氧烷的嵌段共聚物，其具有下式结构
T(AB)xAT  (I)，其中
A＝-(SiR′R″O)qSiR′R″-，
其中R′和R″相同或不同并且是低级烷基或苯基，在此种情况下，所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的；
B是一种具有下式的聚(环氧烷)
Figure C031429660002C1
或
Figure C031429660002C2
和T是
Figure C031429660002C3
或
Figure C031429660002C4
其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或不同并且为直链或支化的C2-C6亚烷基基团，R1为一种直链或支化的C2-C6链烯基基团，m为1～30，q为1～3000，以及x为0～100，或
c)一种具有下式的乙烯基官能化聚硅氧烷共聚物
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)r(SiR′R″O)pSiR′R″-R′
-其中，在第一嵌段中，R′和R″相同或不同并且是低级烷基、或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且其中取代基R′和/或R″中一部分已经被乙烯基所取代，以及r为1～27000，和
-其中，在第二嵌段中，R′是低级烷基、或具有下式结构的烷氧基封端的聚(环氧烷)基团，
Figure C031429660003C1
其中alk是低级烷基基团，适宜地是甲基，R3为直链或支化的C2-C6烷基，R为氢或低级烷基基团，以及m为1～30，或者R′为苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且R″为低级烷基或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且p为1～5000，或
d)具有下式的α，ω-二链烯基聚(环氧烷)
其中R为氢或低级烷基，R1和R2是相同或不同的直链或支化的C2-C6链烯基基团，以及m为1～30，或
e)上述组分a)-d)中至少两种组分的共混物，以及
(II)氢基官能化组分是
a)一种氢基官能化硅氧烷，其可以是直链的、星形的、支化的或环状的，或
b)一种具有下式结构的氢基封端的基于硅氧烷的嵌段共聚物，
T(BA)xBT    (II)，其中
T＝H-SiR′R″O(SiR′R″O)qSiR′R″-，
A＝-SiR′R″O(SiR′R″O)qSiR′R″-，
其中R′和R″相同或不同并且是低级烷基或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的；
B为具有下式的聚(环氧烷)
其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或不同并且是直链或支化的C2-C6烷基基团，m为1～30，q为1～3000，以及x为0～100，或
c)上述组分a)和b)的共混物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，对乙烯基官能化组分和氢基官能化组分的量进行选择，使得氢基和双键的摩尔量之比至少为1。
3.权利要求1的方法，其特征在于，氢基官能化硅氧烷共聚物是直链的，并且其为下式
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)xSiR′R″R′
其中R′和R″相同或不同并且是低级烷基或苯基，在此种情况下所述烷基或苯基基团可以是被取代的或未被取代的，并且其中取代基R′和/或R″中一部分已经被氢所取代，以及r为1～27000。
4.权利要求1的方法，其特征在于，乙烯基官能化聚合物组分包含一种填料。
5.权利要求4的方法，其特征在于所述填料为二氧化硅。
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