JP2002519467A - 薬物の透過速度を調節する膜又はマトリックス - Google Patents

薬物の透過速度を調節する膜又はマトリックス

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マルクラ，トミ
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ルオーホーネン，ヤルッコ
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レイラス オサケユイチア
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬物の透過速度を調節するための膜又はマトリックスに関する。この膜又はマトリックスは、少なくとも１種のエラストマー及び場合により未架橋ポリマーを含有するシロキサンベースのエラストマー組成物を含んで成る。本エラストマー組成物はポリ(アルキレンオキサイド)基を含有し、そしてこのポリ(アルキレンオキサイド)基は、ポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとして、又はブロックとして、又はそれらの形態の混合体として、エラストマー又はポリマー中に存在し、ただし前記グラフト又はブロックは、珪素−炭素結合によってポリシロキサン単位に連結されている。また本発明は、膜又はマトリックスに使用される本エラストマー組成物の調製方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬物の透過速度を調節するための、シロキサンベースのエラストマ
ー組成物から構成される膜又はマトリックス、及び前記エラストマー組成物を調
製する方法に関する。
【０００２】 「技術背景」 ポリシロキサン、特にポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)は、種々の薬剤形、特
に移植及びIU系において、薬物の透過速度を制御する膜又はマトリックスとして
使用するために非常に適する。ポリシロキサンは生理学的に不活性であり、広範
な薬物が、必要な強度特性をも有するポリシロキサン膜を透過することができる
。
【０００３】 文献から、ポリ(エチレンオキサイド)基、すなわちPEO基をPDMSポリマーに付
加することによって、薬物の透過速度を増加し得ることが知られている。文献KL
Ullman et al., Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260には、PEO
及びPDMSを含有するブロックコポリマーから調製された膜、及び当膜を介した種
々のステロイドの透過が記載されている。この文献で注意すべきことは、ブロッ
クポリマー中のPEO量が増加するに連れて、親水性ステロイドの透過が増加する
傾向にあり、一方親脂性ステロイドの透過が減少することである。この文献に記
載されているブロックコポリマーは、その構造及び調製が非常に複雑であり、従
ってより多量の技術的製造が容易でない。
【０００４】 「発明の目的」 本発明の目的は、その調製が容易であり、それを介して希望の速度で薬物が移
動し、且つ膜に必要な機械的特性が付与されているエラストマー組成物を提供す
ることである。 本発明の対象は、特に、それを介してホルモン作用を有する薬物の透過速度を
調節することができるエラストマー組成物を提供することである。
【０００５】 「発明の要旨」 本発明は、薬物の透過速度を調節することを目的とした膜又はマトリックスに
関し、当膜又はマトリックスは、少なくとも１種のエラストマー及び場合により
未架橋ポリマーを含有するシロキサンベースのエラストマー組成物を含んで成る
。本発明の特徴は、本エラストマー組成物が、ポリ(アルキレンオキサイド)基を
含有すること、そしてこのポリ(アルキレンオキサイド)基が、ポリシロキサン単
位のアルコキシ末端グラフトとして、又はブロックとして、又はそれらの形態の
混合体として当エラストマー又はポリマー内に存在し、ただし前記ブロック又は
グラフトは、珪素−炭素結合によってポリシロキサン単位に連結されていること
である。
【０００６】 また本発明は、薬物の透過速度を調節するための膜又はマトリックスに使用す
ることを目的とした、ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有するシロキサンベー
スのエラストマーを調製する方法に関する。本方法の特徴は、ａ）ビニル官能性
ポリマー成分とヒドリド官能性成分を触媒の存在下で架橋すること、又はｂ）ポ
リマー成分をペルオキシド触媒の存在下で架橋すること、である。
【０００７】 「発明の詳細な説明」本エラストマー組成物の一般的な説明 用語「エラストマー組成物」は、１つの単一エラストマーであってよく、この
場合、ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有するポリシロキサン単位が、前記エ
ラストマー内に存在する。
【０００８】 もう１つの態様では、当エラストマー組成物は、一方が他方内に交錯した２つ
のエラストマーから形成されてよい。この場合、第一のエラストマーは、ポリ(
アルキレンオキサイド)基を含有し、当ポリ(アルキレンオキサイド)基は、前記
エラストマー内に、ポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとして又はブ
ロックとして存在し、ただし前記グラフト又はブロックは、珪素−炭素結合によ
ってポリシロキサン単位に連結されている。当ポリ(アルキレンオキサイド)は、
前記両形態の混合体として存在してもよい。
【０００９】 第二のエラストマーは、シロキサンベースのエラストマーであってよく、適当
にはポリ(ジメチルシロキサン)ベースのエラストマーである。この第二のエラス
トマーは、場合によりポリ(アルキレンオキサイド)基を含んでもよい。これらの
ポリ(アルキレンオキサイド)基は、ポリ(ジメチルシロキサン)単位のアルコキシ
末端グラフトとして又はブロックとして存在してもよく、ただし前記グラフト又
はブロックは、珪素−炭素結合によってポリ(ジメチルシロキサン)単位に連結さ
れている。当ポリ(アルキレンオキサイド)は、このエラストマー内に前記両形態
の混合体として存在してもよい。
【００１０】 三番目の態様では、当エラストマー組成物は、例えばPDMSから形成されるシロ
キサンベースのエラストマーと、ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有する少な
くとも１種の直鎖状ポリシロキサンコポリマーとを含んで成る混合体であってよ
い。この場合、当ポリ(アルキレンオキサイド)基は、前記ポリマー内に、ポリシ
ロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとして又はブロックとして存在し、ただ
し前記グラフト又はブロックは、珪素−炭素結合によってポリシロキサン単位に
連結されている。当ポリ(アルキレンオキサイド)基は、当然、当ポリマー内に前
記形態の混合体として存在してもよい。
【００１１】 この態様では、前記シロキサンベースのエラストマーは、ポリ(アルキレンオ
キサイド)基を含有してもよく、この場合、これらのポリ(アルキレンオキサイド
)基は、前記エラストマー内に、ポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフト
として又はブロックとして存在し、ただし前記グラフト又はブロックは、珪素−
炭素結合によってポリシロキサン単位に連結されている。当ポリ(アルキレンオ
キサイド)基は、前記形態の混合体として存在してもよい。
【００１２】 当然、当エラストマー組成物は、前記の通り一方が他方内に交錯した２つのエ
ラストマーと、ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有する少なくとも１種の直鎖
状ポリシロキサンコポリマーとから成るものであってもよい。 当エラストマー組成物のポリ(アルキレンオキサイド)は、適当には、例えばポ
リ(エチレンオキサイド)基(PEO基)である。
【００１３】 当エラストマー組成物のポリシロキサン単位は、好ましくは、下記の式： -(SiR'R''O)qSiR'R''- を有する基であり、 ただしR'及びR''は、 ・部分的には、遊離の基であり、同一であっても異なってもよく、そして低級ア
ルキル基又はフェニル基、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換されても
未置換であってもよく、又は下記の式：
【化１０】 を有するアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキサイド)基であり、ただしalkは低
級アルキル基、適当にはメチル基であり、Rは水素又は低級アルキルであり、mは
1〜30であり、そしてR3は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル基であり、 ・部分的には、水素又はアルキレン基から形成される、当エラストマー内の他の
ポリマー鎖への結合であり、そして ・場合により部分的には、未反応基、例えば水素、ビニル又はビニル末端アルケ
ンであり、そして qは1〜3000である。
【００１４】 用語「低級アルキル」とは、本発明の記載では一般にC1-C6アルキル基を指す
。 前記の遊離R'及びR''基は、適当には低級アルキル基であり、好ましくはメチ
ル基である。 用語「ポリ(アルキレンオキサイド)基」は、当基が、相互に連続的に連結され
た少なくとも２つのアルキルエーテル基を含んで成ることを意味する。
【００１５】 好ましい態様では、当ポリ(アルキレンオキサイド)基は、当エラストマー内に
、下記の式：
【化１１】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)ブロックの形態で存在し、 ただしRは水素、低級アルキル又はフェニルであり、R1は水素又は低級アルキル
であり、yは2〜6であり、そしてmは1〜30である。
【００１６】 当膜が十分な強度を得るために、当エラストマー組成物は、充填剤、例えばシ
リカを含有することが適当である。 用語「膜」は、フィルムと同義である。
【００１７】当エラストマー組成物の調製方法の一般的な説明 好ましい態様では、新規な当エラストマーを、触媒の存在下で、ビニル官能性
ポリマー成分とヒドリド官能性シロキサン成分とを架橋することによって調製す
る。 架橋とは、ヒドリド官能性シロキサン成分が、ビニル官能性ポリマー成分の炭
素−炭素二重結合と付加反応することを指す。
【００１８】 別の態様では、当エラストマーを、ペルオキサイド触媒の存在下で当ポリマー
を架橋することによって調製する。この場合、ビニル基とメチル基とが相互に反
応して炭素−炭素結合を形成する。２つのメチル基間又は２つのビニル基間で架
橋が形成されてもよい。 架橋するために、当ヒドリドと当二重結合とのモル量の比が少なくとも１とな
る様に、当成分量を選択することが好ましい。
【００１９】 当ビニル官能性ポリマー成分は、 (a) 下記の式： R'-SiR'R''O(SiR'R''O)rSiR'R''R' を有するビニル官能性ポリシロキサンであり、 ただしR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、そして低級アルキル基又
はフェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換されても未置
換であってもよいが、置換基R'及び／又はR''のいくつかはビニル基で置換され
たものであり、そしてrは1〜27000であり、 あるいは
【００２０】 (b)下記の式： T(AB)xAT (I) を有するアルケニル末端ポリシロキサンベースのブロックコポリマーであり、 ただしA=-(SiR'R''O)qSiR'R''-であり、そのR'及びR''は、同一であっても異な
ってもよく、そして低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前記アルキル
又はフェニル基は、置換されても未置換であってもよく、 Bは下記の式：
【化１２】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)であり、そして Tは
【化１３】 であり、ただしRは水素、低級アルキル又はフェニルであり、R1は水素又は低級
アルキルであり、R3及びR4は同一であっても異なってもよく、そして直鎖状又は
分鎖状C2-C6アルキレン基であり、R1は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルケニル基であ
り、mは1〜30であり、qは1〜3000であり、そしてxは0〜100であり、 あるいは
【００２１】 (c)下記の式： R'-SiR'R''O(SiR'R''O)r(SiR'R''O)pSiR'R''-R' を有するビニル官能性ポリシロキサンコポリマーであり、 ただし第１のブロックにおいてR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、
そして低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル
基は、置換されても未置換であってもよいが、置換基R'及び／又はR''のいくつ
かはビニル基により置換されたものであり、そしてrは1〜27000であり、 第２のブロックにおいてR'は、低級アルキル基、又は下記の式：
【化１４】 を有するアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキサイド)基であり、ただしalkは低
級アルキル基、適当にはメチル基であり、Rは水素又は低級アルキルであり、R3
は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル基であり、そしてmは1〜30であり、又はR'は
フェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換されても未置換
であってもよく、そしてR''は低級アルキル又はフェニル基であり、ただし前記
アルキル又はフェニル基は、置換されても未置換であってもよく、そしてpは1〜
5000であり、 あるいは
【００２２】 (d)下記の式：
【化１５】 を有するα,ω-ジアルケニルポリ(アルキレンオキサイド)であり、ただしR1及び
R2は、同一の又は異なる直鎖状又は分鎖状C2-C6アルケニル基であり、Rは水素又
は低級アルキルであり、そしてmは1〜30であり、 あるいは (e)前記成分(a)〜(d)の中の少なくとも２つの混合体であってよい。
【００２３】 ビニル官能性ポリシロキサンコポリマーの式が、前記通りに、 R'-SiR'R''O(SiR'R''O)r(SiR'R''O)pSiR'R''-R'である場合、この式は、一種の
総合的な式であり、連続する括弧内のブロックは、各々任意の順番で存在してよ
い。更に、ビニル基及び前記のアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキサイド)基の
両方が１つの同一のSi原子に結合することがないことが好ましい。
【００２４】 ヒドリド官能性成分は、 (a)ヒドリド官能性シロキサンであり、ただしこれは直鎖状、星形状、分鎖状又
は環状であってよく、 あるいは (b)下記の式： T(BA)xBT (II) を有するヒドリド末端シロキサンベースのブロックコポリマーであり、 ただしT=H-SiR'R''O(SiR'R''O)qSiR'R''-であり、 A=-SiR'R''O(SiR'R''O)qSiR'R''-であり、ただしR'及びR''は、同一であっても
異なってもよく、そして低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前記アル
キル又はフェニル基は、置換されても未置換であってもよく、 Bは下記の式：
【化１６】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)であり、ただしRは水素、低級アルキル又
はフェニルであり、R1は水素又は低級アルキルであり、R3及びR4は同一であって
も異なってもよく、そして直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル基であり、mは1〜30
であり、qは1〜3000であり、そしてxは0〜100であり、 あるいは (c)前記成分(a)及び(b)の混合体であってよい。
【００２５】 １つの態様では、当ヒドリド官能性シロキサンコポリマーは直鎖状であってよ
く、この場合その式は、 R'-SiR'R''O(SiR'R''O)rSiR'R''R' であり、ただしR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、そして低級アル
キル基又はフェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換され
ても未置換であってもよいが、置換基R'及び／又はR''のいくつかは水素により
置換されたものであり、そしてrは1〜27000である。
【００２６】 当ビニル官能性ポリマー成分は、充填剤、適当にはシリカを含んでよい。 架橋に用いる触媒は、適当には貴金属触媒であり、最も一般的には、アルコー
ル、キシレン、ジビニルシロキサン又は環状ビニルシロキサン中の白金錯体であ
る。特に適する触媒は、Pt(0)-ジビニル-テトラメチルジシロキサン錯体である
。
【００２７】 ２つのエラストマーから形成される当エラストマー組成物を、先ず第１のエラ
ストマーを形成し、次に第１のエラストマーの存在下での架橋によって第２のエ
ラストマーを形成する様にして調製する。従って第２のエラストマーは、第１の
エラストマーを貫通するだろう。
【００２８】 エラストマーと直鎖状ポリマーとを含有する当エラストマー組成物を、例えば
、ビニル官能性ポリマー成分、ヒドリド官能性成分、並びに、ビニル及びヒドリ
ド基を有さないポリマーを混合することによって調製する。架橋において、ビニ
ル官能性ポリマー成分とヒドリド官能性成分とがエラストマーを形成するが、前
記の官能基を有さないポリマー成分は、この架橋反応には関与せずに、そのまま
直鎖状形態でエラストマー内に保持されるだろう。
【００２９】 「実験」 種々の型(A〜J)のエラストマー組成物を調製した。ほとんどの型の組成物にお
いて、PEO量の異なる種々の組成物を調製した。種々の組成物を意味するエラス
トマー膜を、種々の薬剤の透過速度に関して検査した。
【００３０】調製したエラストマー組成物 下記のエラストマー組成物A〜Hにおいて、ビニル基とシリルヒドリド基との間
の付加反応を、架橋のために、すなわち編み目構造を形成するために利用した。
架橋剤として作用するヒドリド官能性シロキサンポリマーは、少なくとも２つの
Si-H基を含み、これが、架橋されるポリマーの炭素−炭素二重結合と反応した。
エラストマー組成物I及びJから成る膜を、架橋のための触媒としてペルオキサイ
ドを用いて調製した。この場合、ビニル又はメチル基が反応して炭素−炭素結合
を形成する。
【００３１】 組成物型A, D, F及びH以外の全ての組成物型では、最初に基本ポリマー混合体
が調製され、この場合、ビニル含有ポリマー及び充填剤、又は充填剤を含有する
ビニル含有ポリマーの全てが互いに混合された。用いた充填剤はシリカであった
。組成物型A, D, F及びHは、各々ただ１つのビニル含有ポリマーを含有し、従っ
てそれら自体が基本ポリマーであった。
【００３２】 基本ポリマー混合体を２つ(I及びII)に分けた。触媒をI部分に添加し、架橋剤
及び抑制剤をII部分に添加した。架橋を行う直前にI部分とII部分とを混合した
。抑制剤の分解温度より高く、且つ希望する速度で架橋反応が進行する温度で、
調製した混合体の架橋を行った。 当組成物の混合を１回の過程で直接的に行うこともできる。この場合、成分を
次の順序で加え得る：ビニル含有ポリマー、抑制剤、触媒、そして架橋剤。
【００３３】 次の表は、種々の組成物型のエラストマー膜とそれらの開始成分を示す。
【表１】
【００３４】実施例１ A型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・α,ω-ジビニルエーテルPEO−PDMSブロックコポリマー、ただしPEO含量が27.0
重量％であり、ビニル含量が0.186 mmol/gであるもの； ・白金触媒Siropren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG)、ただしビニル含有シロ
キサンマトリックス中に白金シロキサン錯体を有するものであり、白金含量が１
重量％であり、そしてビニル含量が0.5 mmol/gであるもの； ・架橋剤α,ω-ジ(トリメチルシリル)ジメチルシロキサン−ヒドロメチルシロキ
サン(DMS-HMS)コポリマーSilopren U Vernetzer 730 (Bayer AG)、ただしSi-H含
量が7.1 mmol/gであり、分子量が2800 g/molであり、そしてDMS基対HMS基の比が
1:1であるもの； ・分解温度が+40℃である抑制剤1-エチニル-1-シクロヘキサノール(ETCH, Aldri
ch)。
【００３５】 出発物質として用いるPEO(-PDMS-PEO)nを以下の様にして調製した。 50 gの分子量268 g/molの無水α,ω-ジビニルエーテルポリ(エチレンオキサイ
ド)(PEODIVI) を計量し、３首付きフラスコに入れた。更に129.87gのα,ω-ビス
(ジメチルシリルヒドリド)ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMSDIH, Mn=717g/mol)と
、30重量％の蒸留により乾燥したトルエンとを計量し、前記容器に加えた。反応
中に過剰(3%)のビニル基が存在したので、最終産物の両末端にビニル基が得られ
た。これが、次の架橋反応に必要である。反応溶液を磁気式撹拌プレート上で20
0rpmで撹拌し、そして触媒の失活を抑制するために溶液中に乾燥酸素を通気した
。
【００３６】 反応溶液を50℃に加熱し、その後隔壁を通して溶液に触媒(Pt(0)-ジビニル-テ
トラメチルジシロキサン錯体)を加えた。反応体の量から計算すると、白金の量
は30 ppmであった。その後反応が完了するまで、IR測定(2130 cm1におけるSi-H
ピークの消失)によって重合化を監視した。これは約４時間を要した。重合後、6
5℃に加熱し且つ5 mbarに減圧して１時間蒸留することによって、トルエンを溶
液から除いた。
【００３７】 当エラストマーの調製では、先ず２つの混合体、I部分及びII部分を調製した
。I部分は、PEO-(PDMS-PEO)n及び白金触媒を含有した。II部分は、PEO-(PDMS-PE
O)n、架橋剤及び抑制剤を含有した。架橋を行う直前に、I部分及びII部分を撹拌
して混合した。
【００３８】 当実施例の組成物において、架橋を行う最終混合体中の成分量は以下の通りで
あった。 ・基本ポリマーPEO-(PDMS-PEO)n 94.87重量％ ・白金触媒 0.1重量％ ・架橋剤 5.00重量％ ・抑制剤 0.03重量％
【００３９】 チャンバーミキサーを用いてI部分を調製した。5.489gの基本ポリマー及び0.0
11gの白金触媒を計量し、混合用チャンバーに入れた。均質な混合体が得られる
まで成分を撹拌した。
【００４０】 II部分と混合する前に、架橋剤と抑制剤を混合した。0.059gのETCH及び9.941g
のSilopren U Vernetzer 730を計量し、ガラス容器に入れ、ETCHが架橋剤中に完
全に溶解するまで、その混合物を+37℃の水浴中で撹拌することによって、架橋
剤及び抑制剤の混合物を調製した。この混合物中の抑制剤の量は0.59重量％であ
った。
【００４１】 チャンバーミキサーを用いてII部分を調製した。このチャンバーミキサーの外
套を、水循環によって室温未満に冷却して、摩擦による温度上昇によってその温
度が抑制剤の分解温度まで上がらない様にした。4.947gのPEO-PDMSブロックコポ
リマーと、架橋剤及び抑制剤の混合物0.553gとを計量して、混合用チャンバーに
入れた。均質な混合体が得られるまで成分を撹拌した。
【００４２】 架橋する直前に、5gのI部分及び5gのII部分をチャンバーミキサーの混合用チ
ャンバーに入れ、それらを混合した。均質な混合体が得られるまで成分を撹拌し
た。この混合体を回収し、そして気泡を除くために減圧処理した。４バッチの2g
の混合体を計量し、そしてホットプレスで順次架橋を行った。
【００４３】 厚さ0.4mm及び内径8cmの円状金属型の中心に、２つのFEP剥離膜の間に、計量
した当混合体を置いた。この混合体を、前記の型とFEP膜と共に、ホットプレス
の圧縮表面間に置いた。その表面を予め+115℃に加熱しておいた。その表面を互
いに押さえつけ、そして200barの圧力で５分間押さえ続けた。圧力を開放し、そ
の膜を室温で24時間放置した。その膜から直径22mmの円状試験片をパンチャーに
よって切り出した。
【００４４】実施例２ B型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・PEO(-PDMS-PEO)nは、実施例１と同じものであり、ただし当ブロックコポリマ
ーの合成においてPEODIVIの割合を増加することにより、PEO含量が28.0重量％に
、そしてビニル含量が0.24 mmol/gに増加した。 ・触媒、架橋剤及び抑制剤は、実施例１と同じであった。
【００４５】 充填剤を含有するシロキサンポリマーは、シリカ充填剤を含有する分子量Mn=4
00,000 g/molであるジメチルシロキサン−ビニルメチルシロキサン(DMS-VMS)コ
ポリマーであった。当混合体のビニル含量は0.011 mmol/gであった。当ポリマー
中に36重量％のシリカが混合され、そしてこのシリカは、当混合体中に12重量％
の量で存在するα,ω-ビス(ジメチルヒドロキシシリル)ポリ(ジメチルシロキサ
ン) (Mn=520 g/mol)によって表面処理された。
【００４６】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PEO(-PDMS-PEO)n 32.8重量％ ・シリカ充填剤を含有するDMS-VMSコポリマー 60.9重量％ ・白金触媒 0.1重量％ ・架橋剤 6.19重量％ ・抑制剤 0.03重量％
【００４７】 チャンバーミキサーを用いて先ず基本ポリマー混合体を調製した。4.2gのPEO(
-PDMS-PEO)nブロックコポリマー及びシリカ充填剤を含有する7.8gのDMS-VMSコポ
リマーを計量し、混合用チャンバーに入れた。均質な混合体が得られるまで成分
を撹拌した。
【００４８】 I部分を実施例１の記載の通りに調製した。 II部分と混合する前に、実施例１の通りに架橋剤と抑制剤を混合した。ただし
0.048gのETCH及び9.952gのSilopren U Vernetzer 730を計量した。この混合体中
の抑制剤の量は0.48重量％であった。
【００４９】 II部分を実施例１の記載通りに調製した。ただし4.816gの基本ポリマー混合体
と、架橋剤及び抑制剤の混合物0.684gとを計量した。 実施例１の通りにI部分とII部分を混合した。４バッチの2.1gの混合体を計量
し、そして実施例１の通りにホットプレスで順次架橋を行った。
【００５０】実施例３ C型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・PEO(-PDMS-PEO)nは、実施例２と同じものであり、触媒及び抑制剤は、実施例
１及び２と同じでものであった。 ・シリカ充填剤を含有するジメチルシロキサン−ビニルメチルシロキサン(DMS-V
MS)コポリマーは、実施例２と同じものであった。 ・架橋剤は、0.26 mmol/gの量のSi-Hを含有するPDMS-(-PEO-PDMS)nコポリマーで
あり、その中のPEOの量は23.6重量％であった。
【００５１】 前記の架橋剤を以下の様に調製した。 40 gの分子量246.3 g/molの無水α,ω-ジビニルエーテルポリ(エチレンオキサ
イド)(PEODIVI) を計量し、３首付きフラスコに入れた。更に129.4gのα,ω-ビ
ス(ジメチルシリルヒドリド)ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMSDIH, Mn=717g/mol)
と、30重量％の蒸留により乾燥したトルエンとを計量し、前記容器に加えた。反
応中に過剰(10%)のジメチルシリルヒドリド基が存在したので、最終産物の両末
端にジメチルシリルヒドリド基が得られた。反応溶液を磁気式撹拌プレート上で
200rpmで撹拌し、そして触媒の失活を抑制するために溶液中に乾燥酸素を通気し
た。
【００５２】 反応溶液を50℃に加熱し、その後隔壁を通して溶液に触媒(Pt(0)ジビニル-テ
トラメチルシロキサン錯体)を加えた。反応体の量から計算すると、白金の量は3
0 ppmであった。その後反応が完了するまで、IR測定(1600 cm1におけるビニルピ
ークの消失)によって重合化を監視した。これは約４時間を要した。重合後、65
℃に加熱し且つ5 mbarに減圧して１時間蒸留することによって、トルエンを溶液
から除いた。
【００５３】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PEO(-PDMS-PEO)n 1.10重量％ ・シリカ充填剤を含有するDMS-VMS 85.50重量％ ・白金触媒 0.10重量％ ・架橋剤α,ω-ビス(ジメチルシリルヒドリド)PEO-PDMS 13.27重量％ ・抑制剤 0.03重量％
【００５４】 チャンバーミキサーを用いて先ず基本ポリマー混合体を調製した。0.15gのα,
ω-ジビニルエーテルPEO-PDMSブロックコポリマー及びシリカ充填剤を含有する1
1.85gのDMS-VMSコポリマーを計量し、混合用チャンバーに入れた。均質な混合体
が得られるまで成分を撹拌した。
【００５５】 I部分を実施例１の記載通りに調製した。II部分と混合する前に、実施例１の
通りに架橋剤と抑制剤を混合した。ただし0.022gのETCH及び、Vernetzer 730の
代わりに9.978gのPDMS-(PEO-PDMS)nブロックコポリマーを計量した。この混合体
中の抑制剤の量は0.22重量％であった。
【００５６】 II部分を実施例１の記載通りに調製した。ただし4.04gの基本ポリマー混合体
と、架橋剤及び抑制剤の混合物1.46gとを計量した。 実施例１の通りにI部分とII部分を混合した。４バッチの2.1gの混合体を計量
し、そして実施例１の通りにホットプレスで順次架橋を行った。
【００５７】実施例４ D型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・α,ω-ジビニルエーテルポリ(エチレンオキサイド)(PEODIVI) (ポリエチレン
グリコールジビニルエーテル、Aldrich、Mn=240 g/mol)。滴定によって得られた
ビニル量は7.4 mmol/gであった。 ・触媒Gelest SIP 6831.0、これはキシレン中の白金−シロキサン錯体であり、
白金含量が2.25重量％である。 ・架橋剤及び抑制剤は実施例１と同じものであった。
【００５８】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PEODIVI 52.231重量％ ・白金触媒 0.045重量％ ・架橋剤 47.694重量％ ・抑制剤 0.030重量％
【００５９】 先ず架橋剤と抑制剤の混合物を、実施例１の通りに調製した。ただし0.0063g
の抑制剤と、9.9937gの架橋剤とを計量した。この混合物中の抑制剤の量は0.063
重量％であった。 5.2231gのPEODIVIと0.0045gの白金触媒をガラス容器中で混合した。その中に
架橋剤及び抑制剤の混合物4.772gを加えて混合した。 ８バッチの0.8gの混合体を計量し、底部にFEP膜を有する直径5cmの平底アルミ
ニウム型に入れた。この型を、100mbar減圧下+115℃に15分間放置した。得られ
たエラストマーから試験片を切り出した。
【００６０】実施例５ E型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・PEODIVI、実施例４のものと同じ。 ・DMS-VMSコポリマー、実施例２のものと同じ。 触媒、架橋剤及び抑制剤は実施例１と同じものであった。
【００６１】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PEODIVI 11.37重量％ ・DMS-VMSコポリマー 64.46重量％ ・白金触媒 0.1重量％ ・架橋剤 24.03重量％ ・抑制剤 0.03重量％
【００６２】 先ず架橋剤と抑制剤の混合物を、実施例１の通りに調製した。ただし0.0125g
の抑制剤と9.9875gの架橋剤とを計量した。この混合物中の抑制剤の量は0.125重
量％であった。 1.138gのPEODIVIと6.446gのDMS-VMSコポリマーとをチャンバーミキサーによっ
て混合した。0.01gの白金触媒を加えて、その混合体を、均質になるまで撹拌し
た。架橋剤及び抑制剤の混合物2.406gを加えて、その混合体を、均質になるまで
撹拌した。 ４バッチの2.1gの混合体を計量し、そして実施例１の通りにホットプレスで順
次架橋を行った。
【００６３】実施例６ F型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・ビニル濃度が0.0743 mmol/gであり、PEO含量が1.28重量％であるPDMS-PEOグラ
フトコポリマー。 ・触媒、架橋剤及び抑制剤は、A型組成物中のものと同じであった。
【００６４】 PDMS-PEOグラフトコポリマーを以下の通りに調製した。 600gのオクタメチルシクロテトラシロキサン(D4)、9.28gのポリ(ジメチルシロ
キサン)-ポリ(エチレンオキサイド)グラフトコポリマー(Gelest, DBE-821、PEO
含量80重量％)、6.18gのジメチルビニルシリル末端ブロック化PDMS(末端ブロッ
カー、Bayer Silopren U2)、及び3.1gのテトラメチルテトラビニルシクロテトラ
シロキサンを計量した。反応器を窒素雰囲気にして、計量した化合物を加え、そ
して撹拌を始めた。反応器内の温度を135℃に上げ、そして触媒(カリウムシロキ
サノラート、0.9ml, 20ppm K+)を反応溶液に加えた。反応溶液の粘性が急激に増
加し始め、そして触媒の添加１時間後に、二酸化炭素により15分間反応器内圧を
2barに上げることによって触媒を失活させることが可能であった。その後、蒸留
(10mbar, 30分, 135℃)によって反応溶液から当軽量環状化合物(13重量％)を除
いた。産物のMn=190,000 g/mol。
【００６５】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・基本ポリマーPDMS-PEOグラフトコポリマー 96.10重量％ ・白金触媒 0.5重量％ ・架橋剤 3.06重量％ ・抑制剤 0.34重量％
【００６６】 架橋剤と抑制剤の混合を実施例１の通りに行った。ただし1.0gのETCH及び9.0g
のSilopren U Vernetzer 730を計量した。この混合物中の抑制剤の量は10重量％
であった。 9.61gのPDMS-PEOグラフトコポリマーと0.05gの白金触媒とを混合した。架橋剤
及び抑制剤の混合物0.34gを加えて、その混合体を、均質になるまで撹拌した。 ４バッチの2.1gの混合体を計量し、そして実施例１の通りにホットプレスで順
次架橋を行った。
【００６７】実施例７ G型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・PDMS-PEOグラフトコポリマーは、実施例６のものと同じであった。 ・DMS-VMSコポリマーは、実施例２のものと同じであった。 ・触媒、架橋剤及び抑制剤は、実施例１のものと同じであった。
【００６８】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PDMS-PEOグラフトコポリマー 26.75重量％ ・DMS-VMSコポリマー 72.31重量％ ・白金触媒 0.10重量％ ・架橋剤 0.81重量％ ・抑制剤 0.03重量％
【００６９】 架橋剤と抑制剤の混合を実施例１の通りに行った。ただし0.36gのETCH及び9.6
4gのSilopren U Vernetzer 730を計量した。この混合物中の抑制剤の量は3.6重
量％であった。 2.675gのPDMS-PEOグラフトコポリマーと、7.231gの充填剤含有DMS-VMSコポリ
マーとを混合した。0.01gの白金触媒を加えて、その混合体を、均質になるまで
撹拌した。架橋剤及び抑制剤の混合物0.084gを加えて、その混合体を、均質にな
るまで撹拌した。 ４バッチの2.1gの混合体を計量し、そして実施例１の通りにホットプレスで順
次架橋を行った。
【００７０】実施例８ H型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・PEO含量が10.3重量％であり、ビニル含量が0.063 mmol/gであるAPEO-(-PDMS-A
PEO)n。 ・触媒は、実施例４のものと同じであった。 ・抑制剤は、実施例１のものと同じであった。 ・架橋剤は、22.5重量％のメチルヒドリドシロキサン基を含有するDMS-HMSコポ
リマー(Gelest)であった。
【００７１】 APEO-(-PDMS-APE0)nを以下の通りに調製した。 分子量520 g/molの無水α,ω-ジアリルポリ(エチレンオキサイド)(PEODIAL) (
これをMei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li, and Tsang-Feng, Ho, Synthesis and C
haracterization of polymethylsiloxane/poly(ethylene glycol)monomethyl et
her copolymers, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28に開示
された方法によって調製した)、及びα,ω-ビス(ジメチルシリルヒドリド)ポリ(
ジメチルシロキサン)(PDMSDIH, Mn=6000 g/mol)を計量し、３首付きフラスコに
入れた。PEODIALの量は1.38g (Mn=520 g/mol, アリル基5.28 mmol)であり、PDMS
DIHの量は12g (ヒドリド基4.8 mmol)であり、そしてアリル基の量は、ヒドリド
基の量より10％多かった。従ってα,ω-ジアリル-末端ブロック化最終産物が保
証された。
【００７２】 更に、45重量％(7.2g)のトルエンを計量し、反応容器に加えた。反応溶液を磁
気式撹拌プレート上で200rpmで撹拌し、そして触媒の失活を抑制するために混合
液中に乾燥酸素を通気した。反応混合液の温度を60℃に上げた。その後、隔壁を
通して反応溶液に触媒(Pt(0)ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体)を、注意
深く１度に１滴ずつ加えた。反応体から計算すると、白金の量は50 ppmであった
。重合化を約６時間進行させ、その後重合の完了をIR測定(2130 cm-1におけるSi
-Hピークの消失)によって確認した。蒸留によってトルエンを除去するために、3
0分間、温度を65℃に上げ、そして圧力を5 mbarに下げた。
【００７３】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・APEO-(-PDMS-APEO)n 94.68重量％ ・白金触媒 0.5重量％ ・架橋剤 4.7重量％ ・抑制剤 0.12重量％
【００７４】 3.0gのAPEO-(-PDMS-APEO)n、0.0158gの触媒、0.0038gの抑制剤、及び0.1489g
の架橋剤を混合した。この混合液から気泡を除き、その混合液をホットプレス上
で110℃で15分間架橋し、そして110℃で15分間硬化させた。
【００７５】実施例９ I型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・PEO含量が5.0重量％であり、ビニル含量が0.04 mmol/gであるPEO-(-PDMS-PEO) n 。 ・シリカ充填剤を含有するDMS-VMSコポリマーは、実施例２のものと同じであっ
た。 ・ジクロロベンゾイルペルオキサイド(Perkadox PD50 S, Nusil)。
【００７６】 用いたPEO-(-PDMS-PEO)nを以下の通りに調製した。 0.528gの分子量240g/molの無水α,ω-ジビニルエーテルポリ(エチレンオキサ
イド)(PEODIVI) を計量し、３首付きフラスコに入れた。10gの分子量6000g/mol
のα,ω-ビス(ジメチルシリルヒドリド)ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMSDIH)を
計量し、前記容器に加えた。このPDMSDIHは、0.04重量％の量のヒドリド基を含
有するので、10g中のヒドリド基の量は4mmolであり、PEODIVIのビニル基の量は4
.4mmolであった。反応中に過剰(10%)のビニル基が存在したので、最終産物の両
末端にビニル基が得られた。これが次の架橋に必要であった。更に、混合を促進
するために、そして反応が余りに激しく起きない様にするために、蒸留により乾
燥したトルエンを、30重量％(4.5g)の割合で反応混合液に加えた。
【００７７】 反応溶液を磁気式撹拌プレート上で200rpmで撹拌し、そして溶液中に乾燥酸素
を通気した。これによって、触媒の金属型への変換を抑制し、従って触媒の失活
を抑制した。反応溶液を50℃に加熱し、その後隔壁を通して反応混合液に触媒(P
t(0)ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体)を加えた。反応体の量から計算す
ると、白金の量は50 ppmであった。反応器内の過熱点を回避するために、触媒を
１滴ずつ加えた。触媒の添加後、反応を２時間進行させた。その後反応の完了を
IR測定(2130 cm-1におけるSi-Hピークの消失)によって確認した。重合後、反応
混合液を65℃に過熱し、30分間の減圧蒸留(5mbar)によってトルエンを除去した
。
【００７８】 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PEO-(-PDMS-PEO)n 4.9重量％ ・シリカ充填DMS-VMSコポリマー 93.9重量％ ・ジクロロベンゾイルペルオキサイド(Perkadox PD50 S, Nusil) 1.2重量％
【００７９】 0.5gのPEO-(-PDMS-PEO)nと、9.5gの充填剤含有DMS-VMSコポリマーとを混合し
た。この均質混合体に0.12gのペルオキサイド触媒を加え、そしてその混合体を
、+115℃の温度且つ200barの圧力下で５分間硬化させ、さらに+150℃で２時間硬
化させた。
【００８０】実施例１０ J型組成物から調製されたエラストマー膜 当エラストマー膜の調製に用いた成分： ・実施例６のものと同じPDMS-PEOグラフトコポリマー。 ・ジクロロベンゾイルペルオキサイド Perkadox PD50 S, Nusil。 当実施例の組成物中の成分量は以下の通りであった。 ・PDMS-PEOグラフトコポリマー 98.8重量％ ・ジクロロベンゾイルペルオキサイド Perkadox PD50 S 1.2重量％
【００８１】 10gのPDMS-PEOグラフトコポリマーと、0.12gのPerkadox PD50 Sとを混合した
。この混合体を、+115℃の温度且つ200barの圧力下で５分間硬化させ、さらに+1
50℃で２時間硬化させた。
【００８２】透過試験 種々の量のPEO基を有する種々の組成物を、前記のA〜J型の組成物として調製
した。A〜G型の組成物において、種々の薬物の透過速度を検査した。 この試験では、Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medication
s, Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987, page173に記載された検査
装置を用いた。
【００８３】 膜を介した薬物の流れ(透過)を、２室拡散セルを用いて37℃で測定した(隣接
拡散セル、Crown Glass Company)。この装置は、検査するエラストマー膜によっ
て隔てられた２つの集中セル(供与室及び受容室)から構成された。供与室及び受
容室は、両方共ジャケット付きであり、外部循環水槽によって恒温化され、そし
て各室には磁気式撹拌装置が付いていた。薬物溶液及び溶媒(薬剤無し)を各々供
与室及び受容室に加えた。予め決めた時間間隔で受容室から試料を抜き取り、同
量の溶媒で交換した。膜を透過した薬物の量をHPLCで測定した。全ての測定にお
いて、膜の厚さ(0.4mm)及び膜の表面積を一定にした。
【００８４】 下記の試験では、前記の検査装置を用いて、厚さ0.4mmのエラストマー膜を介
した２種類の薬物の透過速度を測定した。下記の表では、種々の型の組成物から
調製したエラストマーにおいて、異なる薬物の透過速度に対するPEO基濃度(組成
物の重量％)の効果を示す。この表では、シリカ充填剤を含有する架橋化された
ジメチルシロキサン−ビニルメチルシロキサンの市販エラストマー(Mn約400,000
g/mol)と比較した相対的な透過を示す。
【００８５】 薬物１：レボノルゲストレル 組成物の型 PEO濃度重量％ 相対透過 ───────────────────── 比較対象 0 1 A 28.0 14.5 B 3.8 1.5 B 4.1 2.0 B 5.0 2.3
【００８６】 薬物２：17-β-エストラジオール 組成物の型 PEO濃度重量％ 相対透過 ───────────────────── 比較対象 0 1 A 11.6 21.3 A 26.4 110 B 7.8 13.3 B 9.8 24.4 C 3.4 4.6 D 52.3 90.4 E 11.4 7.7 F 1.3 2.4 G 0.5 1.4
【００８７】 行った透過試験から、組成物の各型において、そして用いた各薬物において、
それらの薬物が親水性であるか又は親脂性であるかに拘わらず、膜中のPEO濃度
が増加すると、透過速度が増加することが分かった。
【００８８】 本発明のエラストマー組成物は、例えば、移植体、並びに子宮内及び膣内装置
において、ホルモン作用を有する薬物の透過速度を調節するために非常に適して
いる。 ホルモン作用を有する最も重要な薬物には、抗プロゲスチン、プロゲスチン、
エストラジオール及びアンドロゲンが含まれる。
【００８９】 本発明の前記態様は、本発明の意図を実行した単なる例示である。当業者には
、特許請求の範囲内で、本発明の種々の態様を行い得ることが明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｌ 83:12 Ｃ０８Ｌ 83:12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アラ−ソルバソ，ユーハ フィンランド国，エフイーエン−20900 トゥルゥク，ルオナランカツ 12 アーア ス ３ (72)発明者 レーティネン，マッティ フィンランド国，エフイーエン−20760 ピイスパンリスティ，キルヨシエポンカツ ２ (72)発明者 ルオーホーネン，ヤルッコ フィンランド国，エフイーエン−21410 バンハリンナ，バンハ ヘールケティエ 10 Ｆターム(参考） 3E086 AA01 AB01 AD30 BA02 BA04 BA15 BB90 CA27 4C076 AA67 CC30 DD27 EE27 FF31 4F071 AA51 AA67 AA81 AB26 AE17 AF09 AF14 AH04 BA01 BB03 BC01 4J002 CP04X CP12W CP18W CP18X DA117 DJ016 EK007 FD016 FD157 GB00 4J035 BA02 CA02U CA021 CA13U CA131 CA25M GA08 GB03 GB05 LA04 LB14

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬物の透過速度を調節するための膜又はマトリックスであっ
    て、少なくとも１種のエラストマーと場合により未架橋ポリマーとを含有するシ
    ロキサンベースのエラストマー組成物を含んで成り、このエラストマー組成物が
    、ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有すること、及びこのポリ(アルキレンオ
    キサイド)基が、ポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとして、又はブ
    ロックとして、又はそれらの形態の混合体として、エラストマー又はポリマー内
    に存在し、ただし前記グラフト又はブロックが、珪素−炭素結合によってポリシ
    ロキサン単位に連結されていることを特徴とする、前記の膜又はマトリックス。
  2. 【請求項２】 前記エラストマー組成物が、ポリ(アルキレンオキサイド)基
    を含有するポリシロキサン単位から形成されたエラストマーである、請求項１に
    記載の膜又はマトリックス。
  3. 【請求項３】 前記ポリ(アルキレンオキサイド)基が、ポリ(エチレンオキ
    サイド)基(PEO基)である、請求項１又は２に記載の膜又はマトリックス。
  4. 【請求項４】 前記ポリシロキサン基の式が、 -(SiR'R''O)qSiR'R''- であり、ただしR'及びR''は、 ・部分的には遊離基であり、これらは同一であっても異なってもよく、そして低
    級アルキル基又はフェニル基、ただし前記アルキル又はフェニル基は置換されて
    も未置換であってもよく、又は下記の式： 【化１】 を有するアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキサイド)基であり、ただしalkは低
    級アルキル基、適当にはメチル基であり、Rは水素又は低級アルキルであり、R3
    は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル基であり、そしてmは1〜30であり、 ・部分的には、水素又はアルキレン基から形成される、エラストマー内の他のポ
    リマー鎖への結合であり、そして ・場合により部分的には、未反応基、例えば水素、ビニル又はビニル末端化アル
    ケンであり、そして ・qは1〜3000である、 請求項２又は３に記載の膜又はマトリックス。
  5. 【請求項５】 前記の遊離R'及びR''基が、低級アルキル基、好ましくはメ
    チルである、請求項４に記載の膜又はマトリックス。
  6. 【請求項６】 前記ポリ(アルキレンオキサイド)基が、エラストマー内に下
    記の式： 【化２】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)ブロックの形態で存在し、 ただしRは水素、低級アルキル又はフェニルであり、R1は水素又は低級アルキル
    であり、R3及びR4は同一であっても異なってもよく、そして直鎖状又は分鎖状C2 -C6アルキル基であり、そしてmは1〜30である、 請求項２又は３に記載の膜又はマトリックス。
  7. 【請求項７】 前記エラストマー組成物が、一方が他方内に交錯した２つの
    エラストマーから形成され、ただし 第１のエラストマーが、ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有し、このポリ(ア
    ルキレンオキサイド)基が、ポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとし
    て、又はブロックとして、又はそれらの形態の混合体として前記エラストマー内
    に存在し、ただし前記グラフト又はブロックが、珪素−炭素結合によってポリシ
    ロキサン単位に連結されていて、そして 第２のエラストマーが、シロキサンベースのエラストマーである、 請求項１に記載の膜又はマトリックス。
  8. 【請求項８】 前記の第２のエラストマーが、場合によりポリ(アルキレン
    オキサイド)基を含有するポリ(ジメチルシロキサン)ベースのエラストマーであ
    る、請求項７に記載の膜又はマトリックス。
  9. 【請求項９】 前記の第２のポリ(ジメチルシロキサン)ベースのエラストマ
    ー内に場合により含有されるポリ(アルキレンオキサイド)基が、ポリ(ジメチル
    シロキサン)単位のアルコキシ末端グラフトとして、又はブロックとして、又は
    それらの形態の混合体として存在し、ただし前記グラフト又はブロックが、珪素
    −炭素結合によってポリ(ジメチルシロキサン)単位に連結されている、請求項８
    に記載の膜又はマトリックス。
  10. 【請求項１０】 前記エラストマー組成物が、 ・シロキサンベースのエラストマー、及び ・ポリ(アルキレンオキサイド)基を含有する直鎖状ポリシロキサンコポリマー を含有する混合体であり、ただしそのポリ(アルキレンオキサイド)基が、ポリシ
    ロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとして、又はブロックとして、又はそれ
    らの形態の混合体として前記ポリマー内に存在し、ただし前記グラフト又はブロ
    ックが、珪素−炭素結合によってポリシロキサン単位に連結されている、請求項
    １に記載の膜又はマトリックス。
  11. 【請求項１１】 前記ポリ(アルキレンオキサイド)基がポリ(エチレンオキ
    サイド)基(PEO基)である、請求項１０に記載の膜又はマトリックス。
  12. 【請求項１２】 前記ポリシロキサン基の式が、 -(SiR'R''O)qSiR'R''- であり、ただしR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、そして低級アル
    キル基又はフェニル基、ただし前記アルキル又はフェニル基は置換されても未置
    換であってもよく、又は下記の式： 【化３】 を有するアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキサイド)基であり、ただしalkは低
    級アルキル基、適当にはメチル基であり、Rは水素又は低級アルキルであり、R3
    は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル基であり、mは1〜30であり、そしてqは1〜300
    0である、請求項１０又は１１に記載の膜又はマトリックス。
  13. 【請求項１３】 前記の遊離R'及びR''基が、低級アルキル基、好ましくは
    メチルである、請求項１２に記載の膜又はマトリックス。
  14. 【請求項１４】 前記ポリ(アルキレンオキサイド)基が、直鎖状ポリシロキ
    サンポリマー内に下記の式： 【化４】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)ブロックの形態で存在し、 ただしRは水素、低級アルキル又はフェニルであり、R1は水素又は低級アルキル
    であり、R3及びR4は同一であっても異なってもよく、そして直鎖状又は分鎖状C2 -C6アルキル基であり、そしてmは1〜30である、 請求項１０又は１１に記載の膜又はマトリックス。
  15. 【請求項１５】 前記シロキサンベースのエラストマーが、ポリ(ジメチル
    シロキサン)から形成される、請求項１０に記載の膜又はマトリックス。
  16. 【請求項１６】 前記シロキサンベースのエラストマーが、ポリ(アルキレ
    ンオキサイド)基を含有し、このポリ(アルキレンオキサイド)基が、ポリシロキ
    サン単位のアルコキシ末端グラフトとして、又はブロックとして、又はそれらの
    形態の混合体として、エラストマー又はポリマー内に存在し、ただし前記グラフ
    ト又はブロックが、珪素−炭素結合によってポリシロキサン単位に連結されてい
    る、請求項１０〜１５のいずれかに記載の膜又はマトリックス。
  17. 【請求項１７】 充填剤、適当にはシリカを含有する、請求項１〜１６のい
    ずれかに記載の膜又はマトリックス。
  18. 【請求項１８】 薬物の透過速度を調節するための膜又はマトリックスに使
    用することを目的としたポリ(アルキレンオキサイド)基を含有するシロキサンベ
    ースのエラストマーを調製する方法であって、 ａ）ビニル官能性ポリマー成分とヒドリド官能性成分とを触媒の存在下で架橋す
    ること、又は ｂ）ポリマー成分をペルオキシド触媒の存在下で架橋すること、 を特徴とする前記方法。
  19. 【請求項１９】 ヒドリド官能性成分及びビニル官能性ポリマー成分の量が
    、ヒドリドのモル量対二重結合のモル量の比率が少なくとも１となる様に選択さ
    れる、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 下記の特徴を有する、請求項１８又は１９に記載の方法： (I)ビニル官能性ポリマー成分が下記のものであり、 (a) 下記の式： R'-SiR'R''O(SiR'R''O)rSiR'R''R' を有するビニル官能性ポリシロキサンであり、 ただしR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、そして低級アルキル基又
    はフェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換されても未置
    換であってもよいが、置換基R'及び／又はR''のいくつかはビニル基で置換され
    たものであり、そしてrは1〜27000であり、 あるいは (b)下記の式： T(AB)xAT (I) を有するアルケニル末端ポリシロキサンベースのブロックコポリマーであり、 ただしA=-(SiR'R''O)qSiR'R''-であり、そのR'及びR''は、同一であっても異な
    ってもよく、そして低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前記アルキル
    又はフェニル基は、置換されても未置換であってもよく、 Bは下記の式： 【化５】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)であり、そして Tは 【化６】 であり、ただしRは水素、低級アルキル又はフェニルであり、R1は水素又は低級
    アルキルであり、R3及びR4は同一であっても異なってもよく、そして直鎖状又は
    分鎖状C2-C6アルキレン基であり、R1は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルケニル基であ
    り、mは1〜30であり、qは1〜3000であり、そしてxは0〜100であり、 あるいは (c)下記の式： R'-SiR'R''O(SiR'R''O)r(SiR'R''O)pSiR'R''-R' を有するビニル官能性ポリシロキサンコポリマーであり、 ただし第１のブロックにおいてR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、
    そして低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル
    基は、置換されても未置換であってもよいが、置換基R'及び／又はR''のいくつ
    かはビニル基により置換されたものであり、そしてrは1〜27000であり、 第２のブロックにおいてR'は、低級アルキル基、又は下記の式： 【化７】 を有するアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキサイド)基であり、ただしalkは低
    級アルキル基、適当にはメチル基であり、R3は直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル
    基であり、Rは水素又は低級アルキルであり、そしてmは1〜30であり、又はR'は
    フェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換されても未置換
    であってもよく、そしてR''は低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前
    記アルキル又はフェニル基は、置換されても未置換であってもよく、そしてpは1
    〜5000であり、 あるいは (d)下記の式： 【化８】 を有するα,ω-ジアルケニルポリ(アルキレンオキサイド)であり、 ただしRは水素又は低級アルキルであり、R1及びR2は、同一の又は異なる直鎖状
    又は分鎖状C2-C6アルケニル基であり、そしてmは1〜30であり、 あるいは (e)前記成分(a)〜(d)の中の少なくとも２つの混合体であり、 (II)ヒドリド官能性成分が下記のものであり、 (a)直鎖状、星形状、分鎖状又は環状のヒドリド官能性シロキサンであり、 あるいは (b)下記の式： T(BA)xBT (II) を有するヒドリド末端シロキサンベースのブロックコポリマーであり、 ただしT=H-SiR'R''O(SiR'R''O)qSiR'R''-であり、 A=-SiR'R''O(SiR'R''O)qSiR'R''-であり、ただしR'及びR''は、同一であっても
    異なってもよく、そして低級アルキル基又はフェニル基であり、ただし前記アル
    キル又はフェニル基は、置換されても未置換であってもよく、 Bは下記の式： 【化９】 を有するポリ(アルキレンオキサイド)であり、ただしRは水素、低級アルキル又
    はフェニルであり、R1は水素又は低級アルキルであり、R3及びR4は同一であって
    も異なってもよく、そして直鎖状又は分鎖状C2-C6アルキル基であり、mは1〜30
    であり、qは1〜3000であり、そしてxは0〜100であり、 あるいは (c)前記成分(a)及び(b)の混合体である。
  21. 【請求項２１】 前記ヒドリド官能性シロキサンコポリマーが直鎖状であり
    、且つその式が、 R'-SiR'R''O(SiR'R''O)rSiR'R''R' であり、ただしR'及びR''は、同一であっても異なってもよく、そして低級アル
    キル基又はフェニル基であり、ただし前記アルキル又はフェニル基は、置換され
    ても未置換であってもよいが、置換基R'及び／又はR''のいくつかは水素により
    置換されたものであり、そしてrは1〜27000である、 請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記ビニル官能性ポリマー成分が、充填剤、適当にはシリ
    カを含有する、請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021517179A (ja) * 2018-03-05 2021-07-15 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 架橋ポリエーテルシロキサンブロックコポリマー及びポリウレタンフォームを作製するためのその使用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
WO2002032433A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Leiras Oy Drug delivery system
EP1438942A1 (en) 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
ES2300048T3 (es) * 2004-08-25 2008-06-01 UNION CARBIDE CHEMICALS & PLASTICS TECHNOLOGY CORPORATION Pelicula polimerica.
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
KR101484509B1 (ko) 2007-03-12 2015-01-21 베이어 오와이 토코페롤을 사용하는 방법
EP2140860A1 (en) 2008-07-03 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Oy An improved method of contraception
FI20080524A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
US11992431B2 (en) 2008-09-17 2024-05-28 Bayer Oy Inserter
FI20080523A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
CN102159162B (zh) 2008-09-17 2013-04-24 拜耳公司 插入器
FI122579B (fi) 2010-10-29 2012-03-30 Bayer Oy Insertteri
CN102068914B (zh) * 2010-12-13 2012-10-10 大连欧科膜技术工程有限公司 一种气体分离复合膜的制备方法
CN102008909B (zh) * 2010-12-13 2012-10-10 大连欧科膜技术工程有限公司 一种气体分离复合膜的制备方法
CA2871001A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Application of 18-methyl-15ss,16ss-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one systems in the treatment of menorrhagia, as well as intrauterine systems containing 18-methyl-15ss,16ss-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one for treating uterine bleeding disorders
TW201350122A (zh) 2012-04-23 2013-12-16 Bayer Pharma AG １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內系統，及其於避孕及婦科治療之用途
TN2016000134A1 (en) * 2013-10-18 2017-10-06 Bayer Oy Intrauterine delivery system.
EP3294300A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
WO2018202574A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Oy Intravaginal drug delivery system, method for manufacturing such system and its use in gynecological therapies and contraception

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889108A (en) * 1997-06-02 1999-03-30 Dow Corning Corporation Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021517179A (ja) * 2018-03-05 2021-07-15 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 架橋ポリエーテルシロキサンブロックコポリマー及びポリウレタンフォームを作製するためのその使用

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