CN1248923A - 利用电穿孔途径输送药物和基因的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在体内进行电穿孔治疗的方法和装置(100)。利用本发明中描述的电穿孔疗法(EPT),将利用本发明的装置(100)实施的电穿孔与化疗药物结合起来治疗肿瘤,使活体内的肿瘤消退。在一个实施例中,本发明提供了一种用低电压长脉冲促使细胞死亡的EPT方法。本发明的一个实施例包括一种用于进行临床电穿孔的系统,该系统包括一个具有“键控”元件的针阵列电极(114),由该“键控”元件确定治疗电压脉冲的给定值,以及/或者选择阵列的开关模式。有多种电极施加器的设计方案,从而能够进入并治疗多种组织部位。另外一个实施例提供了一种腹腔镜针施加器,最好是将它与一个内窥镜结合起来以实现损伤性最小的EPT。

Description

利用电穿孔途径输送药物和基因的装置和方法
发明背景
                   发明领域
本发明总的来说涉及利用电脉冲增大细胞的渗透性，更确切地说涉及利用可控制的电场通过电穿孔疗法(EPT)在活体内将药物化合物和基因输送到细胞中，所述的电穿孔疗法亦可称作细胞穿孔疗法(CPT)或电化疗法(ECT)。
相关技术描述
在70年代，人们发现可以利用电场在细胞上产生一些孔隙不引起细胞永久性损伤的下。这一发现使得将大分子送入到细胞质中成为可能。人们知道，基因以及其它诸如药物化合物一类的其它分子可以通过一种被称作电穿孔的途径进入到活体细胞中。将这些基因或其它分子与活体细胞混合在一种缓冲介质中，然后向它们施加短脉冲式的高电场。这些细胞膜上会暂时性地产生一些小孔，基因或者分子进入到这些细胞中，在细胞中改变细胞的基因组。
体内电穿孔一般只局限于应用到靠近生物体的皮肤的组织或细胞上，在这些部位上能够放置电极。因此，用于电穿孔的电极一般不能接近如肿瘤一类的能够以全身性药物输送方式或化疗方式进行治疗的组织。在用化疗方法治疗某些类型的癌症时，需要在不杀死太多的正常细胞的前提下采用足够大剂量的药物来杀死癌细胞。如果能够将化疗药物直接注入到癌细胞中，则可以达到这一目的。有些抗癌药，如博莱霉素，通常不能有效地穿透某些类型的癌细胞的细胞膜。但是，采用电穿孔方法就能够将博莱霉素注入到细胞中。
进行治疗的方法通常是，将一种抗癌药直接注射到肿瘤中，然后向处于一对电极之间的肿瘤施加一个电场。必须以适当的精确度对电场强度进行调节，以便能够在不损伤、或者至少是最小程度地损伤正常的或健康的细胞的前提下对肿瘤细胞进行电穿孔。对于体表的肿瘤，通常可以在肿瘤的两侧施加一对电极，使电场产生于这对电极之间，由此很方便地实施电穿孔。在电场是均强电场的情况下，可以先测出电极间的距离，然后按照公式E＝V/d(E＝电场强度，单位是伏/厘米；V＝电压，单位是伏；d＝距离，单位是厘米)将大小合适的电压加到电极上。当要治疗大的或身体内部的肿瘤时，就很难合适地放置电极并测量电极间的距离。在前面提到的专利申请中公开了一种用于体内电穿孔的电极系统，其中的电极能够被插入到肿瘤中。在相关的美国专利US5273525中，在一个用于在电穿孔过程中注射分子和大分子的注射器中采用了一些注射针头，这些针头同时还起着电极的作用。这种结构使得将电极放置到体表之下成为可能。
利用细胞穿孔疗法进行治疗提供了一种避免产生通常与服用抗癌药或细胞毒制剂相伴随的副作用的方法。这种疗法使得人们可以引入这些制剂来选择性地杀伤或杀死所不需要的细胞，同时避免杀伤或杀死周围的健康细胞或组织。
发明概述
本发明的主要目的是提供一种改进的装置，该装置能够被方便地并且有效地放置到预先选定的组织中以便在所述的组织中产生预定的电场。
按照本发明的一个主要方面，向病人身体的一部分实施电穿孔的电极装置包括一个支持件，一些安装在所述的支持件上的用于从选定的部位插入到组织中的彼此相隔一定距离的针电极，以及包括信号发生器在内的装置，所述的信号发生器响应于所述的距离信号，向所述的这些电极施加一个与所述的电极间的距离成正比的电信号，从而产生具有预定强度的电场。
本发明包括一些针，这些针既起着向组织中注入治疗物质的作用，又充当为一部分组织细胞产生电场的电极。
本发明的一个实施例包括一个用于临床电穿孔治疗的系统，所述的系统包括一个针阵列电极，这个针阵列电极具有一个“键控”元件，例如一个电阻器或一个有源电路，由该“键控”元件确定治疗电压脉冲的给定值以及可选择的阵列切换模式(具有这种系统的装置被称作MedPulseTM)。有几种电极施加器的结构可用来导入并治疗各种组织部位。
本发明的另一个实施例提供了一种腹腔镜型的针施加器，这种施加器最好是与一个内窥镜相结合以实现损伤性最小的电穿孔治疗。
本发明提供了一种利用针阵列装置治疗细胞，特别是肿瘤细胞的治疗方法。
附图详述
图1是本发明的一个实施例的横剖视形式的组装图。
图2a-2g是本发明的几种可供选择的电极实施例的示意图。
图3是本发明的治疗装置的方块图。
图4是图3中的治疗装置的电路的示意性方块图。
图5是图4中的电路的选择器开关元件的示意图。
图6示意性地表示了根据本发明的一个实施例，一种优选的形成9个治疗区的针的4×4布局阵列。
图7a表示根据本发明的一个实施例用于一种2×2治疗区的脉冲序列。
图7b-7d根据本发明的一个实施例用于一种6针阵列的脉冲序列。
图8是已有技术中的内窥镜检查装置的示意图。
图9a-9b更详细地示出了本发明的一种伸/缩式针阵列。
图10表示对于各种对照组(D+E-，D-E-，D-E+)和受治疗组，在用博莱霉素对Panc-3异种移植裸鼠进行EPT治疗后直到120天时的肿瘤体积(D＝药物；E＝电穿孔)。
图11a和11b分别表示在加脉冲之前注射药物和加脉冲之后注射药物这两种方式下，用新制癌菌素对Panc-3进行EPT治疗时直到第24天时的效果。
图12表示在用博莱霉素对非小细胞肺癌细胞(NSCLC)异种移植裸鼠，进行EPT治疗34天后的肿瘤体积。箭头表示在第27天时对一只小鼠进行了再次治疗(D＝药物；E＝电穿孔)。
图13a-13d表示在用EPT治疗异种移植的肿瘤(a)的过程中的治疗进展顺序。治疗导致疤痕的形成(b)，疤痕干枯并且最终脱落(c)，在皮肤上留下一个没有肿瘤的清楚的愈合区(d)。
图14a-14c表示在治疗35天后肿瘤样本的组织学图像。在D+E+组中只显示出坏死的肿瘤与D+E-组中则是有活细胞和坏死细胞混相比在一起(a)，细胞的空胞(b)。在120天后对肿瘤部位的样本所进行的组织学研究表明，已完全不存在肿瘤细胞(c)。
图15a和15b分别表示曝露在低电压EPT下和高电压EPT下，MCF-7(乳腺癌)细胞的存活率。
图16a和16b分别表示在加博莱霉素的情况下，曝露在低电压EPT下和高电压EPT下的MCF-7(乳腺癌)细胞的存活率。
图17表示在不加脉冲的情况下和加脉冲的情况下，不同的博莱霉素浓度以及MedPulserTM对MCF-7细胞所产生的效果。
相同的参考数字和标记在不同的图中代表相同的元件。
优选的实施方案详述
总述
本发明提供了用于实施电穿孔治疗的装置和方法。所述的方法包括注射化疗制剂或分子以及用电穿孔法将所述的制剂或分子引入到肿瘤中的步骤。具体地说，先将制剂或分子注射到组织中，再在设置在组织中的“针”电极之间施加电压脉冲，由此向该组织的细胞施加电场。下面将要描述的针电极组件使得人们可以在活体内或者在活体外将电极放置到处于体表之下的肿瘤或其它组织内部或者近旁。这种治疗方法被称作电穿孔疗法(EPT)，也称作电化学疗法。尽管下面的说明是着重介绍EPT的，但本发明也可应用于其它治疗技术，例如对身体的某些器官的基因疗法。
有关EPT的一般性讨论，可以参见与本申请共同未决的第08/537265号申请，其申请日为1995年9月29日，它是1995年6月6日递交的第08/467566号申请的接续申请，而后者又是1993年4月1日递交的、现在已经放弃了的第08/042039号申请的接续申请，此处将所有这些申请引入作为参考。
电极组件
图1是根据本发明的一个实施例的针组件100的横剖视组装图。针组件100包括一个细长的管状支持体或针杆112，它既可以是由空心的不锈钢制成的，也可以是由医用级的塑料(例如尼龙)制成的。如果针杆是由导体材料制成的，则应当为外部设备配备电绝缘，以保护病人和医生。针杆112包括在针杆的末端的一些电极针114，这些电极针分别与多导线电缆116中的不同导线相连。电极针114既可以是尖的，也可以是钝的，既可以是空心的，也可以是实心的，并且可以具有任何一种需要的长度。电极针114的材料必须是导电的，但不一定非得是金属的或同一种材料的(即，可以采用复合的或层状的结构，例如可以采用金属镀膜的塑料针或者陶瓷针)。可以用一个或多个空心的电极针114来注射治疗物质。在不同的实施例中，电极针114可以组成方形、六角形或圆形的阵列。但是，也可以采用其它形状。
在使用中，多导线电缆116与一个高压发生器相连。在图示的实施例中，在针杆的末端有一个受磨擦型的环形垫圈120约束的可抽回的保护罩118，所述的保护罩118能够沿着针杆112前后滑动，以便遮盖或者曝露出电极针114。
图2a-2e是本发明的几种可供选择的电极实施例的示意图。图2a和2b表示两种带有针200的直体型电极，在这两种电极上的针200的距离不同。例如，图2a中的针构成一个直径为0.5厘米的直径阵列，而图2b中的针构成一个直径为1.4厘米的阵列。电极主体的尺寸也可以不同。例如，图2a中的电极具有一种台阶型的主体结构，其前部202的直径较小，后部204的直径较大。图2b中的电极具有一个直径均匀的主体206。图2a和图2b中的电极特别适合用于治疗小的表面肿瘤。
图2c和2d表示两种斜头电极，它们各有一组与电极的主体206成一角度的针尖200。图2c示出针尖与主体206成大约45度角。图2d示出针尖与主体206成大约90度角。图2c和图2d中的电极特别适合用于治疗头颈部的肿瘤。
图2e表示一种双角电极，它具有一组与直径较小的前部202成一角度的针尖200。直径较大的后部204也成一角度。图2e中的电极特别适合用于治疗喉部的肿瘤，但也可以用于其它体腔中的肿瘤。
图2f示出了一种特别适合用于治疗大肿瘤的电极。针208之间的间隔可以是例如大约0.65厘米。图2g示出了一种特别适合用于治疗内部肿瘤的电极。针208之间的间隔可以是例如大约1.0厘米。
可以根据需要来组合图2a-2g所示的任何一种独立的结构元件(例如，主体的尺寸和结构，头部和主体的角度，等等)。也可以采用其它结构的电极组件以满足特定的尺寸和入口的要求。
EPT装置
图3是实现本发明的一种EPT治疗装置300的示意图。一个电极施加器312以可拆卸的方式连接在装置300上，装置300选择性地向电极施加器312上的已选定的电极针314施加电压脉冲。脉冲持续时间、电压的大小、电极针的寻址或者由装置300输出的开关模式都可由程序来控制。
显示器316显示出治疗电压的给定值。配备了一个远距离治疗启动接头318以接纳一个脚踏开关320，所述的脚踏开关320用于启动传至电极施加器312的脉冲。脚踏开关320使医生能够在可腾出双手将电极施加器312放置在病人的组织中的同时开启装置300。
为方便起见，配备了指示灯322来指示故障检测、电源接通以及治疗阶段的结束。还配备了其它的指示灯324来明确地指示有一个电极施加器312与装置300相连，以及指示出阵列的类型(下面将要讨论)。设置了一个备用/复位按键326，用于使装置“暂停”以及将装置的所有功能复位至一个默认状态。配备了一个就绪按键328，用于使装置300做好进入治疗阶段的准备。由一个比较显著的“治疗进行中”指示灯330来指示电压脉冲已被施加到了电极针314。此外，装置300上还可以带有声音指示器，用于指示例如按键、故障状态、治疗阶段的开始或结束，以及指出治疗正在进行中，等等。
在一个可供选择的实施例中，装置300可以与一个检测心率的反馈传感器相连。在心脏附近施加脉冲有可能会受到正常的心脏节律的干扰。通过在两次心搏之间的安全期内同步施加脉冲，可以降低这种干扰的可能性。
图4是图3中的治疗装置300的电路400的示意性方块图。交流电源输入模块以电隔离的方式为整个装置300提供能量。直流电源输入模块402为装置300的控制电路提供合适的能量。高压电源406提供进行EPT治疗所需要的合适的高电压(例如高达几千伏)。高压电源406的输出与脉冲能量组件408相连，脉冲能量组件408在控制组件410的控制下产生宽度和电压可变的脉冲。脉冲能量组件408的输出通过一个高压开关阵列412与一个针阵列连接器414相连。远距离治疗启动脚踏板连接器416能够与脚踏板开关320相接。
高压开关阵列412使得实施EPT所需要的高电压能够被施加到针组件100的众多电极中的一些选定的亚组上。在已前的EPT装置中，施加这种电压时通常要采用一种手动旋转式“配电器”开关，或者电动模式的这类开关。但是，在本发明中，所有开关操作都是由电控继电器完成，能够实现更快速、噪声更低的切换，并且寿命更长，能够对开关模式进行更好的以及更灵活的控制。
图5是图4所示的电路的高压开关阵列412的一个选择器开关元件500的示意图。这种开关元件500的数量应当至少所安装的任何一种针组件100中的电极的最大数量相匹配。每个开关元件500控制施加到针组件100的一个电极上的高电压，并且能够向有关的电极提供任何一种极性的电压。
具体地说，当将一个“负”控制电压施加到一个倒相输入放大器502a上时，一个相关的常开继电器504a则被关闭，从而为施加到通过电极连接器506连接的一对电极上的脉冲建立起一个负的返回通道。同样，当将一个“正”控制电压施加到一个第二倒相输入放大器502b上时，一个相关的常开继电器504b则被关闭，从而为施加到通过电极连接器506连接的一对电极上的正脉冲建立起一个通道。
针阵列寻址
图3所示的装置300适合于用来与具有不同数量的电极针314的电极施加器312配套使用。因此，在这个优选实施例中，设计出了一个寻址方案，最多能够对16个电极针进行寻址，这些电极针标号从A到P，最多能够形成9个方形治疗区以及几种类型的扩大治疗区。一个治疗区至少包括4根针，这4根针组成两对相对的针，在一个特定的脉冲过程中被寻址。在一个特定的脉冲中，一个治疗区中的两根针的极性为正，两根针的极性为负。
图6示意性地表示了一种形成9个正方形治疗区的针优选4×4布局(mapping)阵列，这9个治疗区从中心开始以顺时针方向顺序编号。在这个优选实施例中，这种布局阵列确定了4针、6针、8针、9针以及16针的电极结构。一种4针电极由处在位置F，G，K和J(治疗区1)上的针组成。一种9针电极由处在构成治疗区1-4的位置上的针组成。一种16针阵列由处在构成治疗区1-9的位置上的针组成。
图7a表示根据本发明的一个实施例，施加在一种2×2治疗区上的脉冲序列。如图所示，在构成一个周期的四个脉冲中的任意一个脉冲期间，两对电极分别被充以正电和负电。这种电极对也可以具有其它模式，例如以顺时针或者逆时针的方式行进。对于9针电极构型而言，一个比较可取的周期包括16个脉冲(4个治疗区，每个治疗区4个脉冲)。对于16针构型电极而言，一个比较可取的周期包括36个脉冲(9个治疗区，每个治疗区4个脉冲)。
如图7b-7d所示，6针电极可以构成圆形的或者六角形的阵列。或者，如图6所示，6针电极也可以是一个大阵列中的一个小组。例如，参照图6，6针电极既可以是由处在构成治疗区1-2(或者其它任何一对沿直线排列的治疗区)的位置上的针组成的一种2×3矩形阵列，也可以是由围成一个扩大了的治疗区(图6中的虚线所示)的针B，G，K，N，I，E(或者其它任何一组围成一个六角形的位置上的针)组成的六角形结构。同样，8针电极既可以构成一个八角形，也可以由图6所示的更大的阵列中的一个小组组成。例如，参照图6，8针电极既可以是由处在构成治疗区1，2和6(或者其它任何三个沿直线排列的治疗区)的位置上的针组成的一种2×4阵列，也可以是由围成一个扩大了的治疗区的针B，C，H，L，O，N，I，E(或者其它任何一组围成一个八角形的位置上的针)组成的八角形结构。
图6b-6d示出了一种六角形的排列以及一种可能的激活顺序。图6b表示第一种序列，在该序列中，在第一个脉冲期间，针G和K的极性为正，针I和E的极性为负，而在下一个脉冲期间，这些针的极性颠倒过来；针B和N用虚线表示处于非激活状态。图6c表示第二种序列，在该序列中，在第一个脉冲期间，针K和N的极性为正，针E和B的极性为负，而在下一个脉冲期间，这些针的极性颠倒过来；针G和I处于非激活状态。图6e表示第三种序列，在该序列中，在第一个脉冲期间，针N和I的极性为正，针B和G的极性为负，而在下一个脉冲期间，这些针的极性颠倒过来；针K和E处于非激活状态。在一个周期的序列中总共施加6个脉冲。相似的激活序列可用在八角形排列的钟中。
无论采用哪一种物理结构，本发明的优选实施例通常采用至少两对互相切换的电极(例如，图7a所示的结构)，以便在接受EPT的组织中形成一种比较均匀的电场。电场的强度应当足够大，要足以使治疗制剂能够进入，从而有效地实现电穿孔。
电极施加器的自动识别
上面描述的布局方案使得不同的电极施加器312能够与同一个装置300相连接。由于电极针314的数目可以改变，所以本发明包括一个用于自动对装置300进行配置以便对适当数目的电极针314进行寻址的部件。在一个实施例中，每个电极施加器312包括一个内置型的识别元件，例如一个“键控”电阻器，它使装置300能够确定电极针314的数目，并由此对其自身进行设置，以便与寻址方案相匹配。当电极施加器312连接到装置300上时，装置300对类型识别元件进行读操作。可以将类型识别元件安装到用于连接电极施加器12的一个连接器中，并通过共享的或者指定的电连接来读取。
作为一个示范性的实施例，下表给出了与电极针314的数目对应的电阻值。
针阵列的类型识别电阻(欧姆)     针寻址配置
    787     6
    453     6
    232     6
    4.32K     9
    2.21K     16
    1.29K     16
一种与此相似的技术可以用来自动设定装置300的治疗电压。即，每个电极施加器312包括一个内置式的电压识别元件，例如一个“键控”电阻器，它使装置300能够针对具体的电极施加器312来确定治疗脉冲的合适的电压水平。当电极施加器312连接到装置300上时，装置300对电压识别元件进行读操作。
作为一个示范性的实施例，下表给出了与给定的电压值相关的电阻值。
针阵列的电压识别电阻(欧姆)     给定的电压值
    787     560
    453     1130
    232     1500
    4.32K     845
    2.21K     845
    1.29K     1300
对于类型识别和电压识别，可以采用相同的或者不同的识别元件。识别元件的性质也可以有所不同。例如，可以在每个电极施加器312中装入一个存有各种变量的数字值或模拟值的电子电路。举例来说，可以以编码形式存储到电极施加器312中的信息实例有：针阵列类型参数，如针的数目，针间距，针阵列的几何图形，以及/或者针的开关顺序；电脉冲参数，如电压的给定值，脉冲长度以及/或者脉冲形状；搁置寿命；以及使用期限。如果电极施加器312采用了一种能够贮存数据的可写的活化电路(例如NVRAM)，那么另外一些能够以编码的形式写入到一个电极施加器312中的信息包括：搁置寿命锁定(即，在搁置寿命届满时使电极施加器312禁止使用的一个编码)；使用计数及锁定(即，在达到允许的使用次数时使电极施加器312禁止使用的一个编码；当将一个电极施加器312设计成可置换的，能够防止由重复使用造成的污染)；使用历史记录(例如，记录了已施加脉冲的数量，施加日期和时间等参数的记录)；以及错误码的捕获(例如，使一个电极施加器312能够被返回给制造商，并对施加器的故障形式或者装置300的故障形式进行分析)。
可以利用从最初开始使用施加器到当前为止的时间长短，以及用同一个装置进行治疗的次数来决定锁定。其实现方式可以是，在刚与装置300连上时就往施加器的“键控”元件的可置换的启动电路中写入一个时间标记，等到超过了一定的时间后便中止使用。这个时间长度的限度可以根据一次外科手术的实际最长时间来决定。
此外，这个“键控”元件的用途可以包括生产和质量控制信息。这类信息的一个例子是仪器的生产批号。并且，可以通过禁止使用未经测试的材料来帮助进行质量控制，例如，将仪器设定成只有在成功地完成了生产检验之后才能使用。
腹腔镜针施加器
本发明的一个对于治疗身体内部肿瘤特别有用的实施例将腹腔镜针阵列与内窥镜检查系统结合在一起，用于进行使损伤最小化的EPT。图8是已有技术中的内窥镜检查系统800的示意图。按照公知的方式，从光源840发出的光经过一个纤维光导842传送到内窥镜844。从内窥镜844的末端射出来的光照射在组织上。反射光被内窥镜844的末端收集并传送到目镜846，或者通过一个光耦合器850传送到摄像机848。来自摄像机848的信号可以被记录在一个录像带记录器852上并且/或者在一个视频监视器854上显示出来。
图9a-9b是图8中的内窥镜844的末端经过了改进以后的局部剖视的侧视图，图中详细示出了根据本发明的一种伸/缩式针阵列960。一个可移动的外套962中包裹着一个内窥镜944和针阵列960。图9a表示外套962处于伸开的状态，完全罩住了内窥镜944和针阵列960。图9b表示外套962处于缩回状态，曝露出了内窥镜944和针阵列960的末端。(尽管这个优选实施例采用了一个可移动的外套962，但所需要的是外套962和内窥镜944之间的相对移动；因此，可以将内窥镜944看作是可移动元件。)
在这个优选实施例中，针阵列960包括至少两个针电极964，每个针电极964与一个电压源(未示出)相连，并且这两个电极中至少有一个可以是空心的，并且通过管道966与一个药物供源(未示出)相连。最好是使电极针964的尖端伸到内窥镜944的末端之外，以便在将电极针964插入组织的同时，操作人员能够通过内窥镜944看到组织部位。
每个电极针964与一个可压缩的机构968相连。在图示的实施例中，对于每个电极针964，可压缩的机构968包括一个支持臂970，该支持臂970以可旋转的方式与一个可滑动的底座972和一个第一延伸臂974相连，可滑动的底座972能够沿着内窥镜944自由滑动。每个第一延伸臂974以可旋转的方式与一个安装在内窥镜上的固定的底座976相连，同时还与相应的电极针964相连。第二延伸臂977在结构上与第一延伸974臂相似(但没有支持臂970)，它的作用是，当处于下面将要描述的一种展开结构时，增加电极针964的稳定性。
当外套962处于伸展状态时，电极针964彼此之间相对比较接近。尽管在某些使用场合下，这种接近程度对于一些特定电压而言可能比较合适，但在另一些应用场合下，电极针964之间需要具有更大一些的间距。
因此，在这个优选实施例中，当把外套962移到缩回位置时，压缩元件978(例如一个弹簧)将每个可滑动的底座972朝着远离固定底座976的方向压，使得各支持臂970曳拉着与之相连的第一延伸臂974。这个回缩力使得延伸臂974，977以一定角度与内窥镜944分开，形成一种展开的构形，从而如图9b所示加大了电极针964之间的距离。
当外套962移动到伸展位置时，外套962将电极针964压到一起，迫使延伸臂974，977折叠起来。这样便使得每个第一延伸臂974曳拉着与之相连的支持臂970。这种作用在各个支持臂970上的回缩力引起每个可滑动的底座972朝着固定底座976的方向移动，进入到一个套型结构中，压缩着压缩元件978，如图9a所示。
可以采用其它的可压缩机构968来将电极针964分开，例如把用可压缩的弹性材料(例如泡沫或橡胶)制成的楔块(或者空心的型心锥)放到内窥镜944和电极针964之间，使楔块的最宽部分处在内窥镜944的末端。当外套962处在缩回状态时，处在楔块末端的弹性材料比处在楔块基端的弹性材料膨胀得更多，从而增大了电极针964之间的距离。此外，并不需要使所有的电极针964都能够被可压缩的机构968移动。例如，如果将两个电极针964中的一个相对于内窥镜944保持在一个固定的位置上，使另一个电极针964能够在一个压缩位置和一个伸展位置之间移动，也能使两个电极针964之间具有足够的间距；当处在展开状态时，两个电极针964相对于内窥镜944是不对称地设置的。
在任何一种情况下，可压缩的机构968都必须在各个电极针964之间提供电绝缘，因此，可压缩的机构968最好全部或者部分地由一种绝缘体制成，例如由不导电的塑料制成。
尽管这个腹腔镜针阵列的优选实施例包括一个内窥镜，但在有些实施例中，将腹腔镜针阵列与一个独立的内窥镜一同使用可能比较合适。在这样的结构中，可以用一个支持杆代替图15a和15b中的内窥镜944。
电场参数
所要产生的电场的性质由组织的特点、所选择的组织的大小以及它所处在的位置决定。电场应当尽可能地均匀，并且应当具有合适的强度。电场强度过大会导致细胞溶解，而电场强度过低则会导致功效降低。安装和操作电极的方式可以有很多种，包括但不限于在前面的专利申请中所描述的那些方式。可以很方便地操作电极，以及利用镊子将它们放到体内的部位上。
由脉冲发生器提供的电信号的波形可以是指数衰减脉冲，方脉冲，单极振荡脉冲串，双极振荡脉冲串，或这些波形的任何一种组合。额定电场强度可以为大约10伏/厘米至大约20千伏/厘米(额定电场强度是通过用电极针之间的电压除以所述的针之间的距离计算出来的)。脉冲的长度可以为大约10微秒至大约100毫秒。脉冲的数量可以根据需要任意设定，一般情况下是每秒1～100个脉冲。脉冲组之间的等候时间也可以根据需要任意确定，例如1秒。也可以根据细胞的类型和将要通过电穿孔的方式进入到细胞中的分子的类型来决定波形、电场强度和脉冲持续时间。
通常可以从报导这一主题的许多研究论文中，或者从由本申请的受让人----加利福尼亚州圣地亚哥的GENETRONICS公司所保存的一个数据库中获得各种参数，所述的参数包括对任何一种已知的细胞进行电穿孔所需要的电场强度。在体内进行如EPT一类的细胞电穿孔所需要的电场，在强度上通常与在体外进行细胞电穿孔所需要的电场相近。发明人的最新研究表明，优选的强度在10伏/厘米至大约1300伏/厘米的范围内。在一些科学出版物上报导的其他人所做的在体实验已经证实，这一范围的上限超过了600伏/厘米。
既可以将额定电场指定为“高”，也可以将额定电场指定为“低”。比较可取的是，当采用高电场时，额定电场强度可以为大约700伏/厘米至1300伏/厘米，最好是大约1000伏/厘米至1300伏/厘米。比较可取的是，当采用低电场时，额定电场强度可以为大约10伏/厘米至100伏/厘米，更为可取的是大约25伏/厘米至75伏/厘米。在一个具体的实施例中，当电场为低时，脉冲长度最好是较长。例如，当额定电场为大约25-75伏/厘米时，脉冲长度最好是大约10毫秒。
本发明的方法最好是利用本发明的装置来实施，本发明的装置提供了一个用于向病人身体的一个部分施行电穿孔的电极装置，该电极装置包括一个支持部件，一些安装在所述的支持部件上、用于在选定的部位上插入到组织中的彼此相隔一定距离的针电极，以及包括一个信号发生器在内的部件，所述的信号发生器响应于所述的距离信号，向所述的电极提供与所述电极之间的距离成正比的电信号，以便产生具有预定的强度的电场。
不难理解，其它的系统也可用于本发明的治疗方法中(例如，在低电压、长脉冲治疗)，例如，可采用一种方波脉冲电穿孔系统。例如，可以采用能够从美国加利福尼亚州的圣地亚哥的GENETRONICS公司购得的ElectroSquarePorator(T820)。方波电穿孔系统可发出可控制的电脉冲，这些脉冲能够迅速上升到所设定的电压，在这个电压水平上持续一段设定时间(脉冲长度)，然后迅速降至零。在植物原生质体和哺乳类动物细胞系的电穿孔方面，这类系统比指数衰减系统产生更好的转化效率。
ElectroSquarePorator(T820)是第一台市售的能够产生高达3000伏的电压的方波电穿孔系统。脉冲长度可以在5微秒至99毫秒之间调节。方波电穿孔脉冲对细胞产生的作用更为温和，使得细胞的成活力更高。
T820 ElectroSquarePorator在高电压模式(HVM)(100-3000伏)和低电压模式(LVM)(10-500伏)这两种模式下都能起动。在LVM下的脉冲长度为大约0.3至99毫秒，在HVM下的脉冲长度为大约5至99微秒。T820具有产生多重脉冲的能力，能够产生大约1至99个脉冲。
治疗方法
本发明的治疗方法包括电疗，此处也称作电穿孔疗法(EPT)，它利用本发明的装置将大分子输送到细胞或组织中。如前面所述，此处的术语“大分子”或“分子”表示药物(例如化疗制剂)，核酸(例如多核苷酸)，肽及多肽，包括抗体。多核苷酸包括DNA，cDNA以及RNA序列。
打算用于本发明的方法中的药物一般是具有抗肿瘤作用或细胞毒作用的化疗制剂。这些药物或制剂包括博莱霉素，新制癌菌素，苏拉明，阿霉素，碳铂，紫杉酚，丝裂霉素C以及顺氯氨铂。其它化疗制剂是本领域的技术人员公知的(例如，参见The Merck Index)。此外，“作用于膜的”制剂也可用于本发明的方法中。这些制剂也可以是上面提到过的制剂，或者，是那些主要以损坏细胞膜的方式发生作用的制剂。作用于膜的药制剂的例子包括N一烷基三聚氰胺和对氯汞苯甲酸。制剂的化学成分将决定与施加电脉冲相关的最佳施加制剂时机。例如，当不想受到具体理论的限制时，据信，如果为了避免电场中的充有大量电荷的药物之间的静电作用而在电穿孔之后施加药物，则具有比较低的等电位点的药物(如新制癌菌素，IEP＝3.78)将产生更好的效果。并且，如博莱霉素一类具有比较大的负log P值(P为辛醛与水之间的分配系数)的药物的分子量很大(MW＝1400)，并且是亲水性的，因此与脂质的膜结合得很紧密，向肿瘤细胞中扩散得非常缓慢，并且通常是在电脉冲之前或者几乎与电脉冲同时施加。此外，为了使药物能够更有效地进入到细胞中，可能需要对某些制剂进行修饰。例如，可以对紫杉酚一类制剂进行修饰，以增大它们在水中的溶解度，这将使它们更有效地进入到细胞中。电穿孔疗法在细胞膜上打孔，从而促进了博莱霉素或其它类似药物进入到肿瘤细胞中。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于向受试者的组织施行电穿孔治疗以便将分子引入到所述组织的细胞内的方法，该方法包括以下步骤：提供一个电极阵列，这些电极中至少有一个电极具有针的结构，用于穿入组织；将针电极插入到所选定的组织中以便将分子引入到组织中；将电极阵列中的第二个电极以与所选定的组织电导通的方式放置；向电极施加高幅度的电信号脉冲，以便对组织进行电穿孔，所述的信号幅度与电极间的距离成正比。应当理解，对组织的电穿孔可以在体外或者体内或者离体进行。还可以利用单细胞施行电穿孔，例如利用单细胞悬浮液或者体外或离体细胞培养物进行电穿孔。
有可能需要利用本发明的方法导入分子，调节细胞中的基因表达。“调节”一词预示的是，当基因表达过度时则抑制基因表达，而在基因表达得不够时则加强表达。当细胞增殖性的紊乱与基因的表达有关时，可以采用在翻译水平上干扰基因表达的核酸系列。这一方法利用例如反义的核酸，核酶或三链螺旋试剂来阻断特异的mRNA的转录或转译，既可以利用一种反义的核酸或三链螺旋试剂来掩盖那种mRNA，或用核酶降解。
反义核酸是的至少一部分与特异的mRNA分子互补的DNA或RNA分子(Weintraub，科学美国人，262：40，1990)。在细胞中，反义核酸与相应的mRNA杂交，形成双链的分子。反义核酸干扰了mRNA的转译，因为细胞不会去转译双链的mRNA。最好采用大约15个核苷酸的寡聚物，因为它们容易合成在引入到靶细胞中时，比较的大分子更不容易引发问题。采用反义方法来抑制基因的体外转译这一技术在本领域中是众所周知的(Marcus-Sakura，分析生物化学，172：289，1988)。
利用寡聚核苷酸来阻止转录这一技术被称作三链螺旋策略，因为寡聚物缠绕在双螺旋的DNA上，形成一种三链的螺旋。因此，这种三链螺旋的组合物可以被指定用来识别在一个选定的基因上的一个独特的点(Maher，et al.，Antisense Res.and Dev.，1(3)：227，1991；Helence，C.，抗癌药物设计，6(6)：569，1991)
核酶是这样一些RNA分子，它们具有以与DNA限制性核酸内切酶类似的方式，特异性地降解其它单链RNA的能力。通过对编码这些RNA的核苷酸顺序的修饰，能够设计出这样一些分子，这些分子能够识别出在RNA分子上的特定的核苷酸顺序并且将其降解(Cech，J.Amer.Med.Assn.，260：3030，1988)。这种方案的一个主要优点是，由于它们是对顺序特异性的，因此，只是使具有特定顺序的mRNA失活。
有两种基本类型的核酶，即四膜虫属型(Hasselhoff，自然(Nature，)334：585，1988)以及“锤头”型。四膜虫属型的核酶识别长度为四个碱基的序列，而“锤头”型的核酶识别长度为11-18碱基序列。识别序列越长，序列排它性地出现在靶mRNA种类中的可能性越大。因此，对于失活特异性的mRNA种类来说，锤头型的核酶比四膜虫属型的核酶更为优选，18碱基的识别序列比较短的识别序列更为优选。
本发明还提供了用于治疗由某种特定的基因，或者由于缺少某种特定的基因引起的细胞增生性病症或免疫学病症的基因疗法。这类疗法通过将特定意义的或反义的多核苷酸引入到具有病症的细胞中来达到其疗效。可以利用如嵌合体病毒一类的重组表达载体来实现多核苷酸的传送，也可以例如将多核苷酸以“裸露的”DNA的形式传送。
此处所介绍的可用于基因疗法的多种病毒载体包括腺病毒，疱疹病毒，痘苗病毒，或者，最好是如逆转录病毒类的RNA病毒。逆转录病毒的载体最好是鼠或鸟类逆转录病毒的衍生物。单个的外源基因能够插入的逆转录病毒载体的实施例包括，但不限于：Moloney鼠白血病病毒(MoMuLV)，Harvey鼠肉瘤病毒(HaMuSV)，鼠乳腺肿瘤病毒(MuMTV)，以及Rose肉瘤病毒(RSV)。当受试者是人时，可以采用如长臂猿白血病病毒(GaLV)一类的载体。许多附加的逆转录病毒载体能够插入到多重基因中。所有这些载体都能够转移或者整合可选择的标记的基因，从而转导细胞能被鉴别和产生。
治疗用的肽或者多肽也可用于本发明的治疗方法中。例如，可以施加免疫调节剂以及其它的生物反应调节物以便供细胞掺入。术语“生物反应调节物”包括这样一些物质，这些物质参与了对免疫反应的调节。免疫反应调节物的实例包括如淋巴活素一类的化合物。淋巴活素包括肿瘤坏死因子，白细胞介素1，2和3，淋巴毒素，巨噬细胞活化因子，迁移抑制因子，集落刺激因子，以及α-干扰素，β-干扰素，和γ-干扰素以及它们的亚型。
还包括编码代谢酶和蛋白质的多核苷酸，其中包括抗血管发生化合物，如第八因子或第九因子。本发明的大分子还包括抗体分子。此处的“抗体”包括完整的分子以及它们的片段，如Fab和F(ab′)2。
本发明的方法中的药物、多核苷酸或多肽可以通过例如注射、快速输注、鼻咽吸收、皮肤吸收一类不经消化道的途径给入，还可以口服。例如，在肿瘤的情况下，可以将化疗制剂或其它制剂局部性给入或全身性给入，或者直接注射到肿瘤中。例如，当将药物直接注入到肿瘤中时，最好是以一种“扇型”  (“fanning”)的方式注射药物。“扇型”的含意是，在注射药物时通过改变针的方向来给药，或者通过在象一个张开的手掌那样的多个方向上多次注射药物，而不是以团块的形式注入药物，来达到使药物在整个肿瘤中分布更广的目的。与本领域中通常采用的量相比，当在肿瘤内给入(例如注射)药物时，最好增加含有药物的溶液的量，以确保药物在整个肿瘤中的适当分布。例如，在本文的利用小鼠举的实施例中，本领域的技术人员通常注射50微升含药的溶液，但是，将含药溶液的量增大到了150微升，结果在为改善。在人临床研究中，注射了大约20毫升溶液以确保充分地灌注肿瘤。最好是围绕着底部以扇型的方式非常缓慢地进行注射。尽管在肿瘤中央的间隙压力非常高，但这个部位常常也是肿瘤坏死区。
最好是基本上在进行电穿孔治疗的同时给入分子。“基本上同时”表示给入分子的时间和进行电穿孔治疗的时间非常接近。可以在任何一个时间段内给入分子或治疗药剂，这个时间段取决于这类因素，例如肿瘤的性质，病人的情况，分子的大小和化学特性以及分子的半衰期。
胃肠外给药的制品包括水溶液或非水溶液，悬浮液，以及乳浊液。非水溶性溶剂的例子有丙二醇，聚乙二醇，诸如橄榄油一类的植物油，以及诸如油酸乙酯一类的可注射的有机酯。除了惰性的稀释液之外，这类组合物还可以包括佐剂，润湿剂，乳化剂和悬浮剂。此外，可以用血管收缩剂来使治疗药物在加脉冲之前保留在一个部位上。
可以用本发明的方法来治疗任何细胞。本文所列举的几个例子表明了本发明的方法在治疗肿瘤细胞，如胰腺癌，肺癌，头颈部的癌，皮肤癌以及皮下癌方面的应用。也可以用本发明的电穿孔方法治疗其它细胞增生性病症。“细胞增生性病症”指的是恶性的以及非恶性的细胞群，这些细胞群从形态学和遗传型两个方面都与周围的组织有所不同。恶性细胞(即肿瘤或癌症)是由多个阶段演变而来的。本发明的方法可用于治疗各种器官体系的恶性的或其它类型的病症。特别是可以用于治疗例如胰腺，头颈部(例如喉部、鼻咽部、口咽部、喉咽部、嘴唇、咽喉)以及肺部的细胞，还包括心脏、肾脏、肌肉、乳房、结肠、前列腺、胸腺、睾丸和卵巢的细胞。此外，还可以用本发明的方法治疗皮肤的恶性病变，如基底细胞癌或黑色素瘤(参见例2)。接受治疗者最好是人，但是，应当理解，本发明也可用于兽医领域，用于对非人类的动物或哺乳动物进行治疗。
在另一个实施例中，本发明提供了将电穿孔疗法应用于受试者组织以损伤或杀死所述组织中的细胞的方法。
所述的方法包括提供一个电极阵列；将该电极阵列中的一个第二电极以可导电的关系放置到所选择的组织上；向电极施加与电极间的距离成正比的高幅度电信号脉冲，从而对组织进行电穿孔。在这个万法中最好是采用低电压、长脉冲，排除了对额外的细胞毒制剂或化疗制剂的需求。例如，额定电场强度最好是从大约25伏/厘米至75伏/厘米，脉冲长度从大约5微秒至99毫秒。
下面的例子将用于说明本发明，但不是对本发明的限定。尽管它们是可能采用的多种方法中的比较典型的方法，但本领域的技术人员公知的其它疗法也同样可以采用。
几个实施例
下面的几个实施例描述了EPT在细胞系、动物和人类中的应用。实施例1说明了在以皮下异种移植的方式移植到裸鼠的侧腹上的分化不良的人胰腺肿瘤(Panc-3)中施行EPT的情况。实施例2描述了利用EPT治疗人类的基底细胞癌和黑素瘤的临床试验结果。实施例3描述了利用EPT治疗人类的头颈部肿瘤的临床试验结果。实施例4提供了采用低电压(电场)及长脉冲进行EPT的体外数据。在这些实施例中描述了进行EPT所用的参数；对于实施例1以及对于头颈部肿瘤的临床试验，额定电场强度为1300伏/厘米，6个99-100微秒的脉冲，间隔为1秒。(实施例2的)临床试验采用相近似的参数，但电场强度为1130伏/厘米。(额定电场强度(伏/厘米)是施加在一对针上的电压(伏)除以这对针之间的距离(厘米)所得出的结果。)这些例子表明了利用EPT在活体外以及活体内可以有效地杀灭不需要的细胞群(例如肿瘤)。
实施例1--利用EPT在活体内治疗肿瘤
一个治疗过程包括以下步骤：利用本文所描述的扇型方式将博莱霉素(0.15毫升的盐水中含0.5个单位)注射到肿瘤内，10分钟后，利用如本申请所描述的针阵列电极施加6个方波电脉冲，这些电极是沿着一个直径为1厘米的圆周放置的。还采用了直径可以改变(例如0.5厘米，0.75厘米和1.5厘米)的针阵列以适应不同尺寸的肿瘤。可以将高度不同的挡块插入到阵列的中心，以使这些针在肿瘤中的穿入深度是可以改变的。有一个内置的机构能够对电极进行切换，以使脉冲场能够最大程度地覆盖肿瘤。电学参数是：中央电场强度为780伏/厘米·6×99微秒的脉冲，间隔为1秒。
结果显示，在几乎所有小鼠的治疗部位上都出现严重的坏死和浮肿。在被治疗组(D+E+；D＝药物，E＝电场)中的小鼠身上的肿瘤的体积明显减小(在刚开始时因浮肿而稍有增大)，而对照组(D+E-)中的小鼠身上的肿瘤的体积明显增大。对肿瘤样本所进行的组织学分析显示，在D+E+组中只有坏死的肿瘤细胞的空胞，而在D+E-组中则是有活性的细胞和坏死的细胞混在一起。对异种移植到裸鼠身上的人非小细胞性癌(NSCLS)瘤的初步研究也表明，用EPT加博莱霉素进行治疗取得了鼓舞人心的结果。
肿瘤细胞系Panc-3，即胰腺的分化不良的腺癌细胞系是由圣地亚哥的AntiCancer公司提供的。对于EPT实验，从维持有肿瘤细胞系的荷瘤的小鼠身上取下组织，将该组织解冻，并切成非常小的片，每片大约1毫米，用外科手段将8-10片这样的小片异种移植到在裸鼠的左侧腹上切出的一个皮下小囊中，然后用6.0的外科缝合线将小囊缝合。在肿瘤的平均尺寸达到大约5毫米之后，将长有可触知的肿瘤的小鼠随机地分组，10个小鼠分入对照组(D+E-；D＝药物，E＝电场)，10个小鼠用于进行EPT治疗，即，先注射博莱霉素，然后用BTX方波T820发生器施加脉冲(D+E+)。测量肿瘤的尺寸，用下面的公式计算肿瘤的体积：
(II/6)×a×b×c其中，a，b和c分别是肿瘤的长、宽和厚度。将0.5单位的博莱霉素(由Sigma Chemicals提供)溶解到0.15毫升0.9％的氯化钠中，然后将这种溶液以扇型方式注射到对照组(D+E-)和治疗组(D+E+)中的每个小鼠的肿瘤中。注射之后过10分钟，利用本发明中描述的针阵列电极向D+E+组中的每个小鼠施加由BTX T820方波电穿孔器发出的脉冲。所采用的电学参数如下：电场强度1300伏/厘米，6个各为99微秒的脉冲，脉冲间隔为1秒。
每天监测小鼠的死亡率，并注意小鼠的任何一种病态迹象。以固定的时间间隔测定肿瘤的尺寸，并对肿瘤的消退/发展进行监测。
图10表示在对对照组和治疗组荷Panc-3肿瘤的动物进行治疗时，用和不用药物以及/或者在用博莱霉素时用或不用脉冲得到的EPT结果。未治疗组和治疗组的动物在肿瘤的体积方面存在明显的差异。在大约24天的治疗之后，基本上没有了能够检测到的肿瘤。下面的表1也总结了从第0天至43天的图10中的结果。图13a-13d按顺序显示了肿瘤的实际消退过程，图14a-14d则显示出了相应的组织学图象。
                             表1
              对裸鼠身上的PANC-3肿瘤进行的电化治疗
治疗后的天数 肿瘤的体积(毫米3)C1 肿瘤的体积(毫米3)C2 肿瘤的体积(毫米3)T1 肿瘤的体积(毫米3)T2
    0   138.746   148.940   123.110     178.370
    1   206.979   179.820   210.950     252.720
    8   394.786   451.787   104.550     211.110
    15   557.349   798.919   113.210     226.966
    18   939.582   881.752   161.730     246.910
    24   1391.057   1406.980   41.560     47.223
    28   1628.631   1474.210     0     0
    35   2619.765   2330.310     0     0
    38   2908.912   2333.967     0     0
    43   3708.571   5381.759     0     O
细胞系：分化不良的人胰腺肿瘤(Panc-3)小鼠模型：裸鼠移植：皮下异种移植对照小鼠：C1和C2治疗组的小鼠：T1和T2
利用非小细胞性肺癌细胞系(NSCLC)，177(由加利福尼亚圣地亚哥的AntiCancer)重复进行Panc-3实验。所得到的结果与图10所示的利用博莱霉素和Panc-3得出的结果相似。在一个实施例中，在第27天时对一个复发的肿瘤进行了再次治疗(图12)，又过了7天之后，没有见到肿瘤的痕迹。
按照与上面相同的步骤，利用Panc-3和NSCLC模型，用药物新制癌菌素(NCS)进行试验。如图11a所示，当采用与研究博莱霉素时相同的方法，在加脉冲之前给入NSC时，根本达不到减小肿瘤尺寸的效果。据信这是由于NSC具有较低的等电点，静电作用阻止了药物进入到肿瘤细胞中。因此，这个实验的做法是先加脉冲，在加了脉冲之后再注射NSC，如此反复进行。
图11b表示在第13天时对治疗组中的7个小鼠(小鼠编号为1-7)的初始肿瘤体积(I)和最终肿瘤体积(F)进行比较的结果。在其中的几个小鼠(编号为1，2，4，和7)上观察到肿瘤体积有所增大，但明显是由于浮肿造成的。但是，如图20d所示，当在第23天时对由5个小鼠组成的一个独立的小组进行测试时，所有的小鼠都表现出肿瘤体积的明显减小。
图11a和11b的比较表明，在脉冲之后加入NSC比在脉冲之前加入NSC的效果要好得多。
本实验例表明，通过本发明的EPT方法，利用博莱霉素或NSC以及针阵列电极，能够有效地治疗异种移植到裸鼠皮下的分化不良的胰腺癌(Panc-3)和非小细胞性肺癌(NSCLC)。其它类似的化疗药物也可以利用本发明的方法取得好的疗效。
表2列出了Panc-3对EPT加博莱霉素的反应。在治疗了28天之后，有68％(17/25)的被治疗小鼠的肿瘤完全消退，20％(5/25)部分(＞80％)消退，8％(2/25)没有反应，4％(1/25)在治疗了20天后死亡。甚至在治疗后120天时，在64％(16/25)的小鼠身上都没有观察到可触知的肿瘤。这个组中的具有典型意义的动物(2/17)在观测了243天之后都没有观察到肿瘤，在这之后，实验人员以仁慈的方式对这些动物施行了安乐死。但是，在这些小鼠中有8％的小鼠在治疗了35天之后出现了肿瘤的再生长，但生长速度明显缓慢。
组织学研究清楚地表明，在接受EPT治疗的组中，肿瘤区出现了急剧的坏死，而在对照组中则没有明显的坏死。与在加脉冲之前注射药的的进行常规模式相比，用更大剂量的博莱霉素以扇型方式进行药物注射以使药物最大程度地均匀分布到整个肿瘤中，这种方法是非常有效的。
                                       表2
                      用博莱霉素对Panc-3进行电化学治疗
  治疗后的天数接受治疗的小鼠的数量：25     28     35     57     84     94     120
完全消退(100％)     17     16     16     16     16     16
部分消退(≥80％)     5     3     3     3     3     3c
    没有反应     2     2     1a     1     1c
    死亡     1     2b
    肿瘤再生长     2     1d
    再次治疗     2
    组织学研究     1
a，c：小鼠因肿瘤负担加重而死亡
b：1只小鼠在治疗后死亡；1只小鼠在存活64天之后在没有可触知的肿瘤的情况下死亡
d：继发转移性瘤
e：纤维组织
利用MedPulserTM的体内实验结果利用MedPulserTM(本发明的装置)，治疗以皮下异种移植的方式生长到裸鼠身上的肿瘤的初步研究取得了令人鼓舞的结果。当用MedPulserTM和博莱霉素对人胰腺异种移植肿瘤〔Panc-4)进行EPT治疗时，观察到39天时，接受治疗的小鼠中有大约75％的小鼠的肿瘤完全消退。对人前列腺异种移植肿瘤(PC-3)的治疗也表明，大约有66％的肿瘤完全消退。(在治疗后60天时仍未观察到肿瘤)。4针阵列和6针阵列对于用EPT治疗肿瘤均有效。
通过在活体外对PC-3进行的实验来比较MedPulserTM4针和6针阵列
用MedPulserTM在活体外对PC-3(人前列腺细胞系)进行实验，以比较4针阵列和6针阵列的效果。将细胞悬浮在RPMI培养基中，并以200,000个细胞/毫升的浓度均匀接种这些细胞。将2×10-5M的博莱霉素加入到孔(well)中(仅针对D+E-和D+E+)。用与MedPulser相连的6针阵列电极和4针阵列电极对放在24个孔板(well plate)中的细胞进行电穿孔。采用6针电极时的电脉冲参数为：6×99微秒，1129伏；采用4针电极时的电脉冲参数为：4×99微秒，848伏。将这些细胞转移到96个孔板中，并在37℃下培养20小时。利用XTT测定法测定细胞的存活率，所述的XTT测定法是以XTT代谢转换为甲
Figure A9880146100331
为基础，然后是以450nm的波长进行分光光度分析测定的。只有活的细胞能将XTT转换为甲
Figure A9880146100332
。细胞存活率的百分比数值是根据样本的O.D.值，与100％细胞存活率(D-E-)的对照和与0％细胞存活率(D-E-加上SDS，能溶解所有的细胞)的对照计算出来的一些相对值。细胞存活率的数据如下：
                                     表3
    治疗 平均存活率的百分数     SE
    D-E-     100     3.65(n＝6)
    D+E-     27.71     1.05(n＝6)
    D-E+(4N)     101.15     4.32(n＝12)
    D-E+(6N)     97.72     4.33(n＝12)
    D+E+(4N)     4.78     7.53(n＝12)
    D+E+(6N)     -4.12     0.59(n＝12)
根据从实验中得到的初步数据可以得出这样的结论：从统计意义上来讲，4针和6针对于在活体外杀死肿瘤细胞具有相同的效果。实施例2--针对基底细胞癌和黑素瘤的临床试验
在8个星期末利用与实施例1中同样的肿瘤反应标准来评估博莱霉素-EPT对肿瘤的疗效。
给入的博莱霉素的浓度为5U/1ml。博莱霉素的剂量如下：
                            表4
    肿瘤尺寸     博莱霉素的剂量
    ＜100mm3     0.5U
    100-150mm3     .75U
    150-500mm3     1.0U
    500-1000mm3     1.5U
    1000-2000mm3     2.0U
    2000-3000mm3     2.5U
    3000-4000mm3     3.0U
    ≥5000mm3     4.0U
下面的表5表示对治疗的反应结果
NE＝无效；肿瘤体积的缩小程度小于50％。
PR＝部分反应；肿瘤体积的缩小程度等于或大于50％。
CR＝完全反应；当以体检的方式和/或活检的方式检查时都确定肿瘤已消失。实施例3--用EPT治疗头颈部癌症
采用肿瘤内注射博莱霉素的方式并利用由6根针组成的不同直径的针阵列对下面所有病人进行治疗。通过对电压进行设定以达到1300伏/厘米的额定电场强度(将针阵列的直径乘以1300来给出发生器的设定电压。)脉冲的长度为100微秒。
研究方法
这项研究被称作单中心可行性临床研究，在该项研究中，将由EPT技术与损害性的博莱霉素结合起来所产生的效果，与常规的手术治疗、放疗以及/或者全身性化疗的效果进行了比较。在该项研究中招收了50名研究受试者。在治疗前通过查体和活检的方式对所有研究受试者进行了评定。在4-6周内每周对研究对象进行一次术后评定，在此之后则每月对他们进行一次评定，总共坚持12个月。在治疗后大约8至12周时，对肿瘤部位进行了一次活检。按照对HNC受试者的标准医学随访跟综评估方法，利用了CT或核磁共振成像技术。
对肿瘤的评估包括测定肿瘤的直径(以厘米为单位)以及估计其体积(以立方厘米为单位)。在向肿瘤内注入硫酸博莱霉素之前，用1％的利多卡因(昔罗卡因)和1∶100,000的肾上腺素对肿瘤部位进行麻醉。所注射的硫酸博莱霉素的浓度是每毫升4个单位，每个肿瘤的最高剂量可达到5个单位。如果每位受试者有多于一个的肿瘤需要治疗，则每位受试者的总剂量不应超过20单位。所给入的博莱霉素的剂量应当是每立方厘米的计算肿瘤体积1个单位。在注射硫酸博莱霉素之后大约10分钟时，将施加器放置到肿瘤上，并起动电脉冲。每施加一次或起动一次电脉冲被称作是一个序列。使用EPT对于受试者所需要的任何一种后续的缓解性治疗并不禁忌。
在这项研究中，成功的定义是：在16周或更短的时间内，在不出现传统疗法中的一些主要副作用的前提下，肿瘤明显消退。有三种可能出现的反应结果：
·完全反应(CR)：当以体检的方式和/或活检的方式检查时都确定肿瘤已消失。
·部分反应(PR)：肿瘤体积的缩小程度等于或大于50％。
·无反应(NR)：肿瘤体积的缩小程度小于50％。
如果肿瘤的大小增大(肿瘤体积的25％)的话，在必要时可根据每位受试者的需求制定其它治疗方案。
受试者对治疗的反应
表6显示了受试者对治疗的反应。三位受试者具有完全反应(1，3和4号受试者)；四位受试者具有部分反应(2，6，8和9号受试者)；两位受试者对治疗没有反应(5号和7号受试者)。三位受试者在到达第12周之前由于与研究性治疗无关的进行性疾病或并发症而死亡(2，5和7号受试者)。这三位受试者中有一位在第4周时达到PR(2号受试者)。两位受试者在被招收到研究项目中来之前没有接受过早期的临床癌症治疗(4号和8号受试者)。三位受试者所患的肿瘤是仪器的施加器部件不能完全达到的，因此只接受了分段的治疗(5，7和9号受试者)。
表7对采用硫酸博莱霉素和利用本发明的装置MedPulseTM施行EPT的临床研究进行了总结。
                                表6
                        对硫酸博莱霉素/EPT的反应
  受试者序号/姓和名的头一个字母 早先的治疗 治疗的周次 反应的时间(周) 反应状态 最后一次就诊(周)
  1/J-S     S     0     2,8   PR，CR     22
  2/G-C     R     0,4     4   PR     4
  3/L-O     R     0     3   CR     16
  4/G-R     未做     0,4     4,9   PR，CR     9
  5/R-H     R     0,4     na   NR**     4
  6/C-B     R     0,12     2   PR     12
  7/C-J     S，R，C     0     na   NR**     1
  8/L-J     未做     0,6     4   PR     9
  9/J-T     S，R，C     0,7     7   PR**     7
(S)手术，(R)放疗，(C)化疗；PR-部分反应；CR-完全反应；NR-无反应；**分段治疗
实施例4-低电压长脉冲长度(LVLP)的EPT
常规的电化学疗法采用高电压短脉冲来治疗肿瘤。业已发现，1200-1300伏/厘米及100微秒的电场条件与博莱霉素，顺氯氨铂，匹莱霉素，丝裂霉素C以及carboplatin一类抗癌药相结合，在体外和体内都非常有效。这些结果涉及到体外和体内的工作。尽管在临床状态下病人对这类电学条件完全能够忍受，但这类治疗通常会引起病人的肌肉颤搐和偶然不适。经常能够发现，不适的感觉与个别病人的痛觉有关。在同样的实验条件下，病人们常常会有完全不同的反应。这些问题中的某一些可以通过采用低电压长脉冲进行电化学治疗的方式来有效地解决。曾经报导过的用于体内基因转移的最低电场强度是600伏/厘米(T.Nishi等人的《癌症研究》56：1050-1055，1996)。表8中示出了用于体外EPT实验的最大电场强度，其中，杀死50％的细胞所需要的电场强度≤50伏/厘米。
以下对各种肿瘤细胞系，如MCF-7(人乳腺癌)，PC-3(人前列腺癌)和C6(大鼠神经胶质瘤)所做的体外实验表明，就杀死肿瘤细胞而言，低电压长脉冲比高电压短脉冲具有相同的或者更好的效果。这些结果是以MCF-7为例做出的。脉冲长度的滴定表明，它的范围可以是4-15毫秒。在70小时之后，利用XTT化验分析法在高电压/短脉冲长度(HVSP)和低电压/长脉冲长度(LVLP)两种条件下都进行了MCF-7的电脉冲反应检测，所述的XTT测定法是以XTT代谢转换为甲
Figure A9880146100371
为基础并且是以450nm的波长进行分光光度分析测定的。(M.W.Roehm等人的文章：一种改进的利用的四唑盐XTT代谢细胞增殖和活性的比色法(An Improved Colorimetric Assay for CellProliferation and Viability Utilizing the Tetrazolium Salt XTT，)免疫学方法杂志142：2，257-265，1991。)XTT是一种四唑试剂，即2，3-二(2-甲氧-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯胺)羰基]-2H-四唑基氢氧化物(XTT)，它是在活的细胞中代谢还原成的一种水溶性甲
Figure A9880146100372
产物。因此，只有活的细胞能将XTT转换为甲
Figure A9880146100373
。细胞存活率的百分比数值是根据样本的O.D.值利用一个公式计算出来的相对值。(与100％细胞存活率(D-E-)的对照和与0％细胞存活率(D-E-加上SDS)的对照)。为了直接与新近研究出来的LVLP模式的EPT相比较，利用HVSP进行了一些实验。
                                  表8
    细胞系     细胞类型     HVSPLD50(伏/厘米)     LVLPLD50(伏/厘米)
    MCF-7 乳腺癌(人)     1800     50
(LD50是杀死50％的细胞所需要的缓冲致死剂量)
象25伏/厘米这样低的电压对于细胞引发了很大的细胞毒性。电场强度的增大导致细胞的完全杀死。某些细胞系，如C6神经胶质瘤，没有受到高电压脉冲的明显影响，却被20-30伏/厘米的低电压完全杀死了。这些体外试验的结果，清楚地证明了采用低电压长脉冲模式的EPT疗法的潜力。
药物和EPT在体外的细胞毒性
下面描述利用MCF-7在高电压和低电压两种条件下在活体外用不同的药物所做的EPT实验的结果。从ATCC(American Type TissueCollection，Rockville，MD，USA)获得细胞，并按照ATCC所建议的方法培养这些细胞。使细胞悬浮在合适的培养基中，并将它们均匀地接种到24/96孔板中。将下面这些药物中的一种以大约1×10-4(1E-4)至1.3×10-9(1.3E-9)的最终浓度，直接加入到细胞悬浮液中：这些药物是博莱霉素，顺氯氨铂，丝裂霉素C，阿霉素以及紫杉酚。利用本文所描述的BTX针阵列电极将由BTX T820电方波穿孔机产生的电脉冲施加到位于微型板中的细胞悬浮液中。根据所做的实验，利用EPT-196针阵列开关，将6个100微秒或者10毫秒的脉冲以不同的高电压额定电场或低电压额定电场，施加到6针阵列中的两个相对的电极对之间。将微型板培养20小时或者70小时，利用XTT测定法测定细胞的存活率。其中一些结果显示在图15(a)，15(b)，16(a)，16(b)和17中。
利用MedPulserTM得到与图17相应的曲线。
对于LVLP模式，本方法表明，即使是在没有药物的情况下对细胞施加脉冲，细胞的存活率也远远低于50％；当与药物相结合时，这一百分比进一步减小。更理想的是能表明药物而不是脉冲产生的效果，因此需要将只有脉冲时的初始存活率选择在大约80％。图15(a)表示LVLP模式下的典型的细胞杀死曲线。
尽管已经参照这个优选实施例对本发明进行了描述，但应当理解，在不背离本发明的构思的前提下还可以进行各种改进。因此，本发明的保护范围仅由下列的其权利要求书限定。

Claims (66)

1.一种用于向受试者的组织施行电穿孔治疗以便将分子引入到所述组织的细胞内的方法，包括以下步骤：
a.提供一个电极阵列，这些电极中至少有一个电极具有针的结构，用于穿入组织；
b.将针电极插入到所选定的组织中以便将分子引入到组织中；
c.将电极阵列中的第二个电极以与所选定的组织电导通的方式放置；
d.向电极施加高幅度的电信号脉冲，以便对组织进行电穿孔，所述的信号幅度与电极间的距离成正比。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述的方法是在体外实现的。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述的方法是在体内实现的。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述的方法是以离体的方式实现的。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述的受试者是哺乳动物。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述的受试者是人。
7.如权利要求1所述的方法，其中，还包括以下步骤：提供一个开关模块，该开关模块选择性地使交替相对的电极对与脉冲发生器相连。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述的分子选自化疗制剂，多核苷酸以及多肽。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述的分子是通过肿瘤内引入、全身性引入和局部引入这三种方法中的一种方法引入的。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述的化疗制剂选自博莱霉素，新制癌菌素，碳铂，苏拉明，阿霉素，丝氨霉素C以及顺氯氨铂。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述的组织选自胰腺，喉部、鼻咽部、喉咽部、口咽部、嘴唇、咽喉、肺部、心脏、肾脏、肌肉、乳房、结肠、前列腺、胸腺、睾丸、皮肤和卵巢。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述的组织是胰腺。
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述的组织是头颈部癌的组织。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述的组织是喉部、鼻咽部、喉咽部、嘴唇或咽喉组织。
15.如权利要求1所述的方法，其中，额定电场强度是大约10伏/厘米至1300伏/厘米。
16.如权利要求1所述的方法，其中，额定电场强度是大约25伏/厘米至75伏/厘米。
17.如权利要求1所述的方法，其中，额定电场强度是大约1000伏/厘米至1300伏/厘米。
18.如权利要求1所述的方法，其中，脉冲长度大约5微秒至99毫秒。
19.一种用于在体内对受试者的细胞进行电穿孔治疗的方法，包括：
(a)向受试者施用一种治疗性的组合物，使该组合物释放到细胞中；
(b)提供一个电极阵列，这些电极中至少有一个电极具有针的结构，用于穿入组织；
(c)将针电极插入到所选定的组织中，以便将分子引入到细胞中；
(d)将电极阵列中的第二个电极以与所选定的组织电导通的方式放置；
(e)向电极施加持续时间很短的电脉冲，以便对组织细胞进行体内电穿孔，所述的脉冲与电极间的距离成正比。
20.一种用于电穿孔治疗的腹腔镜针施加器，包括：
(a)一个支持杆；
(b)一个围绕着支持杆的外套，所述的外套能够相对于支持杆在一个盖住支持杆的末端的伸开位置和一个露出支持杆的末端的缩回位置之间移动；
(c)至少两个电极针，所述的至少两个电极针适合用于电穿孔治疗，并且被放置在支持杆和外套之间；
(d)一个可压缩的机构，固定在至少一个电极针上，用于使与它相连的电极针从一个被套住的状态移动到一个展开的状态，在所述的被套住的状态下，所述的外套处于伸开位置，而在所述的展开的状态下，所述的外套处于缩回位置，在展开状态下电极针之间的距离大于在被套住的状态下电极针之间的距离。
21.如权利要求20所述的腹腔镜针施加器，其中，所述的支持杆包括一个内窥镜。
22.用于选择性地对多种电极针结构进行寻址的方法，每种电极针结构至少包括4个用于进行电穿孔治疗的电极针，该方法包括以下步骤：
(a)将多种电极针结构之一中的每个电极针布局到一个由一些位置组成的阵列中，从而确定一些具有至少4个侧边的治疗区；
(b)向确定每个治疗区的相对的针电极对施加电压极性交替变化的脉冲。
23.如权利要求22所述的方法，其中，一种电极针结构包括限定一个治疗区的4根针。
24.如权利要求22所述的方法，其中，一种电极针结构包括限定4个治疗区的9根针。
25.如权利要求22所述的方法，其中，一种电极针结构包括限定9个治疗区的16根针。
26.如权利要求22所述的方法，其中，一种电极针结构包括限定一个六边形的治疗区的6根针。
27.如权利要求22所述的方法，其中，一种电极针结构包括限定一个八边形的治疗区的8根针。
28.为一种电穿孔治疗装置自动设定电极针寻址方案的方法，所述的装置能够接纳具有不同数目的电极针的多种电极施加器，所述的方法包括以下步骤：
(a)在一个具有多个电极针的电极施加器中配备一个类型识别元件，该类型识别元件至少代表了这些电极针的数目；
(b)将电极施加器连接到电穿孔治疗装置上；
(c)通过类型识别元件确定电极针的数目；
(d)将电穿孔治疗装置设定成对确定数目的电极针进行寻址。
29.如权利要求28所述的方法，还包括以下步骤：将电穿孔治疗装置设定为在一种选定的模式中对确定数目的电极针进行寻址。
30.用于自动设定电穿孔治疗装置的电治疗参数的方法，所述的装置能够接纳多种不同的电极施加器，所述的方法包括以下步骤：
(a)在一个电极施加器中配备一个类型识别元件，该类型识别元件至少代表了以下这些用于电极施加器的电治疗参数中的一个：针电压给定值，脉冲长度或者脉冲形状；
(b)将电极施加器连接到电穿孔治疗装置上；
(c)通过类型识别元件确定电治疗参数；
(d)对电穿孔治疗装置进行设定，使其具有所确定的电治疗参数。
31.为一种电穿孔治疗装置自动设定电极针寻址方案的系统，所述的电穿孔治疗装置能够接纳具有不同数目的电极针的多种电极施加器，所述的系统包括：
(a)一个具有多个电极针的电极施加器以及一个类型识别元件，该类型识别元件至少代表了这些电极针的数目；
(b)在电穿孔治疗装置中的一个电路，用于在电极接合器与电穿孔治疗装置相连时通过类型识别元件确定电极针的数目；
(c)将电穿孔治疗装置设定成对确定数目的电极针进行寻址的电路。
32.用于自动设定电穿孔治疗装置的电治疗参数的系统，所述的电穿孔治疗装置能够接纳多种不同的电极施加器，所述的系统包括：
(a)一个具有类型识别元件的电极施加器，该类型识别元件至少代表了以下这些用于电极施加器的电治疗参数中的一个：针电压给定值，脉冲长度或者脉冲形状；
(b)在电穿孔治疗装置中的一个电路，用于在电极接合器与电穿孔治疗装置相连时通过类型识别元件确定电治疗参数；
(c)对电穿孔治疗装置进行设定，使其具有所确定的电治疗参数的电路。
33.在一种电穿孔治疗装置中自动设定电极针寻址方案的电极施加器，所述的电穿孔治疗装置能够接纳具有不同数目的电极针的多种电极施加器，所述的电极施加器包括：
(a)一些用于进行电穿孔治疗的电极针；以及
(b)一个类型识别元件，能够与电穿孔治疗装置电连接，该类型识别元件至少代表了这些电极针的数目；
其中，当电极接合器连接到电穿孔治疗装置上时，所述的类型识别元件被提供给电穿孔治疗装置，使电穿孔治疗装置能够自动地将其自身设定成对确定数目的电极针进行寻址。
34.用于自动设定电穿孔治疗装置的电治疗参数的电极施加器，所述的电穿孔治疗装置能够接纳多种不同的电极施加器，所述的电极施加器包括：
(a)一些用于进行电穿孔治疗的电极针；以及
(b)一个类型识别元件，能够与电穿孔治疗装置电连接，该类型识别元件至少代表了以下这些用于电极施加器的电治疗参数中的一个：针电压给定值，脉冲长度或者脉冲形状；
其中，当电极施加器连接到电穿孔治疗装置上时，所述的类型识别元件被提供给电穿孔治疗装置，使电穿孔治疗装置能够自动地将其自身设定成具有确定的电治疗参数。
35.一种电穿孔治疗装置，包括：
(a)一个用于产生电压脉冲的电源；
(b)一个连接器，用于与多个具有不同数目电极的电极施加器中的一个相连接，每个电极施加器包括一个类型识别元件，该类型识别元件至少代表了这些电极针的数目；
(c)一个用于在电极接合器连接到连接器上时通过类型识别元件确定电极针的数目的电路；
(d)一个用于将电穿孔治疗装置，设定成对确定数目的电极针进行寻址以及将所产生的电压脉冲施加到已寻址的电极上的电路。
36.如权利要求35所述的电穿孔治疗装置，其中，还包括一个用于控制电压脉冲的发生的远距离治疗起动装置。
37.如权利要求36所述的电穿孔治疗装置，其中，所述的远距离治疗起动装置包括一个脚踏板开关。
38.一种电穿孔治疗装置，包括：
(a)一个用于产生电压脉冲的电源，所述的电源具有一些可编程的电治疗参数，这些参数至少包括以下参数中的一个：针电压给定值，脉冲长度，或脉冲形状；
(b)一个连接器，用于与多个带有电极针的电极施加器中的一个相连接，每个电极施加器需要具有已选定的电治疗参数，每个电极施加器包括一个类型识别元件，该类型识别元件代表了将与电极施加器结合在一起使用的特定的电治疗参数；
(c)一个用于在电极接合器连接到连接器上时，通过类型识别元件确定特定的电治疗参数的电路；
(d)一个用于对电穿孔治疗装置的电治疗参数进行编程，使所述的参数等于已确定的特定的电治疗参数的电路。
39.如权利要求38所述的电穿孔治疗装置，其中，还包括一个用于控制电压脉冲的发生的远距离治疗起动装置。
40.如权利要求39所述的电穿孔治疗装置，其中，所述的远距离治疗起动装置包括一个脚踏板开关。
41.用于自动设定电穿孔治疗装置的针阵列类型参数的电极施加器，所述的电穿孔治疗装置能够接纳多种不同的电极施加器，所述的电极施加器包括：
(a)一些用于进行电穿孔治疗的电极针；以及
(b)一个类型识别元件，能够与电穿孔治疗装置电连接，该类型识别元件至少代表了以下这些针阵列类型参数中的一个：针的数目，针间距，或者针的切换顺序；
其中，当电极接合器连接到电穿孔治疗装置上时，所述的类型识别元件被提供给电穿孔治疗装置，使电穿孔治疗装置能够自动地响应所确定的针阵列类型参数。
42.用于为电穿孔治疗装置提供施加器的特定参数的电极施加器，所述的电穿孔治疗装置能够接纳多种不同的电极施加器，所述的电极施加器包括：
(a)一些用于进行电穿孔治疗的电极针；以及
(b)一个类型识别元件，能够与电穿孔治疗装置电连接，由该类型识别元件给出至少一个施加器特定参数的指示；
其中，当电极接合器连接到电穿孔治疗装置上时，所述的类型识别元件被提供给电穿孔治疗装置，使电穿孔治疗装置能够响应所确定的施加器特定参数。
43.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器中的针的数目。
44.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器中的针的间距。
45.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器的针切换顺序。
46.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是将要施加到电极施加器中的针上的电压给定值。
47.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是将要施加到电极施加器中的针上的脉冲长度。
48.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是将要施加到电极施加器中的针上的脉冲形状。
49.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器的搁置寿命。
50.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器的使用期限。
51.如权利要求42所述的电极施加器，其中，还包括一个可写驱动电路，该电路能够存储专用于电极施加器的数据。
52.如权利要求42所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器的搁置寿命，当超过了搁置寿命时，一个搁置寿命锁定码被存储在所述的可写驱动电路中。
53.如权利要求52所述的电极施加器，其中，至少一个施加器特定参数是电极施加器的使用期限，当超过了使用期限时，一个使用期限锁定码被存储在所述的可写驱动电路中。
54.如权利要求52所述的电极施加器，其中，电极的使用历史记录被存储在写驱动电路中。
55.如权利要求52所述的电极施加器，其中，所捕获的错误码被存储在写驱动电路中。
56.一种用于对受试者的组织进行电穿孔治疗以损伤所述组织中的细胞的方法，包括以下步骤：
(a)提供一个电极阵列；
(b)将电极阵列中的第二个电极以与所选定的组织电导通的方式放置；
(c)向电极施加高幅度的电信号脉冲，以便对组织进行电穿孔，所述的信号幅度与电极间的距离成正比。
57.如权利要求56所述的方法，其中，所述的方法是在体外实现的。
58.如权利要求56所述的方法，其中，所述的方法是在体内实现的。
59.如权利要求56所述的方法，其中，所述的方法是以离体的方式实现的。
60.如权利要求56所述的方法，其中，还包括以下步骤：提供一个开关模块，该开关模块选择性地使交替相对的电极对与脉冲发生器相连。
61.如权利要求56所述的方法，其中，所述的组织选自胰腺，喉部、鼻咽部、喉咽部、口咽部、嘴唇、咽喉、肺部、心脏、肾脏、肌肉、乳房、结肠、前列腺、胸腺、睾丸、皮肤和卵巢。
62.如权利要求61所述的方法，其中，所述的组织是胰腺。
63.如权利要求61所述的方法，其中，所述的组织是头颈部癌的组织。
64.如权利要求63所述的方法，其中，所述的组织是喉部、鼻咽部、喉咽部、嘴唇或咽喉组织。
65.如权利要求56所述的方法，其中，额定电场强度是从大约25伏/厘米至75伏/厘米。
66.如权利要求56所述的方法，其中，脉冲长度从大约5微秒至99毫秒。
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