CN100455328C - 借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了利用波形发生器(12)提供的脉冲电场、借助于治疗剂治疗生物细胞物质的方法和设备。治疗方法包括获取包括三个或更多个平行行分立电极(19)的电极组。将电极组应用于治疗区。通过阵列开关(14)在电极(19)和波形发生器(12)之间建立导电通道。将通过阵列开关(14)从波形发生器(12)到相邻行电极(19)、以相继电场波形形式的相继电场施加到治疗区上，其中每个相继电场具有相同方向，并且在将相邻相继电极行之间的相继电场施加到治疗区上期间，电极行的极性相继反转。结果，使电极上有害电化学产物的形成达到极小地、借助于均匀电场并借助于治疗剂单向地对治疗区中的生物细胞物质加以治疗。

Description

借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的设备
交叉参考相关申请
本申请涉及2002年4月16日提出、序号为60/372,436、发明名称为“借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法(METHOD OF TREATINGBIOLOGICAL METERIALS WITH TRANSLATING ELECTRICAL FIEDLS AND ELECTRODEPOLARITY REVERSAL)”的待审美国临时专利申请。本申请还涉及King和Walters在2001年8月03日提出、序号为09/920,861、发明名称为“涂有治疗剂的电极和它的应用(ELECTRODES COATED WITH TREATING AGENT AND USESTHEREOF)”的待审美国临时专利申请，并涉及基于1999年1月28日提出的同时待审美国临时申请第60/117,755号，以及在2000年8月3日用PCT国际公布号WO 00/44438公布、2000年1月12日提出的同时待审PCT国际申请第PCT/US00/00014号。
技术领域
本发明涉及利用脉冲电场将治疗物送入活细胞中的方法。更具体地说，本发明提供了将诸如高分子和化学治疗剂之类的物质送入体内、体表、体外和组织的细胞中的方法和设备。
背景技术
电穿孔是通过在细胞两端施加短暂电场，在细胞膜两端产生电位的细胞膜可逆扰动。通过适当管理，这种扰动导致治疗物可以通过的细孔或通道。电穿孔的应用是多方面的。一些应用是：(1)DNA(脱氧核糖核酸)或RNA(核糖核酸)的瞬时引入(transient introduction)；(2)DNA的永久转染；(3)将抗体，或其它蛋白质或药物引入细胞中；(4)基因治疗；和(5)肿瘤疫苗接种等。
为了利用电穿孔将治疗化合物送入活细胞中，要求系统由三部分组成：(1)脉冲电压波形发生器；(2)将脉冲电压波形发生器的阳极或阴极与电极连接的开关设备；和(3)将脉冲电压转换成脉冲电场的电极阵列。电极可以设计成在体外用水溶液输送或在体内送入组织中。
在电极阵列由单个阳极和单个阴极组成的大多数基本系统中，不需要开关设备。电极阵列的基本目的是在细胞治疗区提供均匀电场。
许多专利、公布的申请和参考文献都与这些内容有关，它们包括：
美国专利：
第5,674,267号，1997年10月7月颁发，Mir等人；
第5,702,359号，1997年12月30日颁发，Hofmann；
第5,873,849号，1999年2月23日颁发，Bernard；
第5,993,434号，1999年11月30日颁发，Dev等人；
第6,010,613号，2000年1月4日颁发，Walters等人；
第6,014,584号，2000年1月11日颁发，Hofmann等人；
第6,055,453号，2000年4月25日颁发，Hofmann等人；
第6,110,161号，2000年8月29日颁发，Mathiesen等人；和
第6,117,660号，2000年9月12日颁发，Walters等人。
国际专利公布
PCT/GB01/00899，2001年3月02日公布，Shirkhanzadeh；和
PCT/US00/000014，2000年1月12日公布，King等人。
文献发表
Hofmann等人，“电化学治疗：从实验室到临床的过渡”，IEEE Engineer-ing in Medicine and Biology.，November/December 1996。
Mir等人，“通过电脉冲传递的到骨骼肌的高效基因转移”，Proc.National Academy of Sciences，USA，Vol.96，pp 4262-4267，April 1999。
Gehl等人，“骨骼肌的体内电穿孔：阈限、功效和与电场分布的关系”，Biochimica et Biophysica Acta 1428(1999)233-240。
Loomis-Husselbee，J.W.、Cullen，P.J.、Irvine，R.F.和Dawson，A.P.(1991)，由于来自电极板的阳离子的增溶作用，电穿孔可以引起假象。铝离子可以提高电穿孔L1210细胞中肌醇1，3，4，5-四磷酸到肌醇1，4，5-三磷酸的转换，Biochem.J，277，883-885。
Friedrich，U.、Stachowicz，N.、Simm，A.、Fuhr，G.、Lucsa，K.、Zimmermann，U.，利用微秒脉冲和借助于铝电极的高效电转染。
Stapulionis，R.(1999)，电穿孔中生物高分子的电脉冲诱发沉淀，Bioelectrochem.Bioenerg.，48，249-254。
Tomov，T.和Tsoneva，I.(2000)，Bioelectrochemistry.，51，207-209。
Kotnik，T.、Miklavcic，D.、Mir，L.M.，通过对称双极性矩形脉冲的细胞膜电渗透，第II部分，电解杂质减少。
Bockris，J.O.、Reddy，A.K.N.editrs，Modern electrochemistry，Plenum/Rosetta，1977。
在Mir等人(第5,674,267号)的专利中，提出了同心针的阵列。在这个阵列中，从该阵列的所有针中选择两枚针，一枚阳极和一枚阴极。开关设备用于选择覆盖治疗区的许多针对。一对针只覆盖有限区域。此外，即使选择该区域中的所有针对，也不能均匀覆盖整个治疗区。关于这一点，最好提供一个电极阵列和在均匀覆盖整个治疗区的电极阵列中选择电极的方法。
Hofmann(第，702,359号)的专利和Dev(5,993,434号)的专利公开了每次选择两个阳极和两个相对阴极的相似系统。也就是说，每次选择两对相对阳极和阴极。总共存在六对电极，通过开关设备每次使其中的两对与脉冲发生器连接。最近，Hofmann等人(第6,014,584号和第6,055,453号)的专利公开了针状电极阵列的使用和每次连接相对的两个电极，和使那些对旋转90°。
Bernard(第5,873,849号)等人的专利公开了由数行偏置针状电极组成的电极系统，其中，在等边三角形上排列至少三个电极，和将这些电极与脉冲发生器连接。这个阵列由将两个电极与脉冲发生器的一个极性连接和将第三电极与相反极性连接的一个或多个等边三角形组成。在这个系统中，各种电极可以被连接成治疗覆盖区。具有一个极性的一个电极和具有相反极性的两个电极的组合使电场失效的治疗区变得有意义。在这个系统中，两个电场矢量指向不同方向。
Gehl等人在1999年发表了上述论文，他们在论文中公开了针状电极的两个平行行的阵列。这个电极阵列在行内形成非常均匀电场，并且，形成的电场几乎与在两个平行板之间形成的电场一样均匀。但是，随着治疗区增大，极针的行之间的距离也增大。随着极针的行之间的距离增大，电场的均匀度降低了，并且，维持相同电场强度的电压必须增加。
至此描述的专利和出版物中的开关系统的脉冲波形一般是方波，具有相同的脉冲宽度和间隔，并且使用少数几个脉冲。
然后，Walters等人在美国专利第6,010,613号(特此引用，以供参考)中引入了其脉冲参数可以随脉冲改变的波形。这些波形用于利用短持续时间电场脉冲(在微秒范围内)形成细孔，然后，利用一系列较低和较长持续时间(在毫秒范围内)电场脉冲将大带电分子移入细胞中。
然后，Mir等人发表在上面引用的“Proc.National Academy of Sciences(USA，April 1999)”上的论文公开了10毫秒的电场持续时间最适合于骨骼肌的转染。这些较长脉冲宽度产生一个问题-电极附近的电化学效应。
Shirkhanzadeh在如上所述的PCT/GB01/00899公布中，利用其一个电极用氢注入的钯电极解决了由较长脉冲引起的电化学效应。
利用双极性脉冲也可以使电极中的电化学效应达到最小。Mathiesen(第6,110,161号)公开了将低电场强度和适中持续时间(50到5000微秒)的双极性脉冲用于骨骼肌的体内电穿孔，但是，没有具体解决电化学效应。
一方面，利用双极性脉冲可以解决电化学问题，但是，另一方面，双极性脉冲起相反作用。第一脉冲将使大带电分子沿着一个方式运动，然后，极性相反的接在后面的第二脉冲使大带电分子往回运动。需要一种保持大带电分子往一个方向运动，以便提高到活细胞的输送，同时使电化学效应最小的方法。
在涉及如上所述的细胞电穿孔的方法中，已经进行了与电极上和电极表面上的局部环境有关的研究。关于这一点，这些研究揭示，金属离子是由这样的电极释放的。
在Loomis-Husselbee，J.W.、Cullen，P.J.、Irvine，R.F.和Dawson，A.P.(1991)(由于来自电极板的阳离子的增溶作用，电穿孔可以引起假象。铝离子可以提高电穿孔L1210细胞中肌醇1，3，4，5-四磷酸到肌醇1，4，5-三磷酸的转换，Biochem.J，277，883-885)的论文中，Loomis-Husselbee等人证明了在电穿孔期间铝离子是由铝电极产生的。铝离子禁止正在研究之中的生物化学过程。这些作者得出结论，在电穿孔期间生成的铝离子可以对细胞造成损害。
在Friedrich，U.、Stachowicz，N.、Simm，A.、Fuhr，G.、Lucsa，K.、Zimmermann，U.(利用微秒脉冲和借助于铝电极的高效电转染)的文献中，Friedrich等人指出，相当大数量的铝离子是在长脉冲期间释放的。铝离子释放的主要原因是在通过水电解生成的电极表面上pH值的变化。当使用短脉冲时，可以减少铝离子释放。
在Stapulionis，R.(1999)(电穿孔中生物高分子的电脉冲诱发沉淀，Bioelectrochem.Bioenerg.，48，249-254)的论文中，Stapulionis等人指出，在电穿孔期间铝离子或铜离子是由金属电极的阳极产生的。通过这个过程生成的金属离子沉淀成高分子。高分子沉淀导致反应物减少和高分子到细胞的输送减少。
在Tomov，T.和Tsoneva，I.(2000)(Bioelectrochemistry.，51，207-209)的论文中，Tomov等人观察到，与铝离子从含铝电极的释放相似，在电穿孔期间金属离子是由不锈钢电极产生的。更强的电场、更宽的脉冲宽度和增加的盐浓度可以释放更多的离子。对离子的潜在有害效应作了讨论。在数量上，从不锈钢电极释放的铁少于从铝电极释放的铝(由其它人提出)。
在Kotnik，T.、Miklaveic，D.、Mir，L.M.(通过对称双极性矩形脉冲的细胞膜电渗透，第II部分，电解污染减少)的文献中，Kotnik等人将铝离子从铝电极的释放与铁离子从不锈钢电极的释放作了比较，对有关两种类型的金属电极诱发的金属离子释放的单极性和双极性脉冲的作用作了比较。正如其它人所看到的那样，当双极性脉冲用于电穿孔时，释放出非常多金属离子。当使用双极性脉冲时，金属离子的产生显著减少。
在Bockris，J.O.、Reddy，A.K.N.editors(Modern electrochemistry，Plenum/Rosetta，1977)的文献中，对在电穿孔期间出现在金属导体和离子导体的界面上的事件作了一般性讨论。这个讨论揭示，用于体内或体外电穿孔的电极是电子导体。电极周围的组织或液体是离子导体。两者之间的界面错综复杂。电解发生在电极上。过一会，在处在界面上的离子导体中出现离子云，这些离子云在电子导体中诱发强度相等和电性相反的电荷。当将电位施加在至少两个相反带电电极(电子导体)两端上时，在整个离子导体中诱发电流。离子电流与电子导体中的电流的不同之处在于，离子积极地参与电子经过溶液的迁移中。通过离子传导，电流是电子经过溶液的单向流动。
一个电极用作电子的源(阴极)，另一个电极用作吸收电子的宿(阳极)。在电子源上，增加离子的电极或离子被还原。在电子宿上，去掉离子的电子或离子被氧化。举例来说，在增电子电极上，增加氢离子的电子，形成氢分子。在电子宿电极上，通过水的去电子化形成氧气。其它离子可以经历相同的过程。
许多电解产物对电穿孔过程是有害的。它们干扰电极-离子导体界面和它们可以使细胞中毒。另外，通过电解或腐蚀，可以使来自电极的金属传入溶液中。
双极性脉冲使电极的极性反转。这使增电极变成去电子电极和使去电极变成增电子电极。这种反转使电化学效应反转，因此，减少单极性脉冲的负面效应。
根据现有技术的研究，和根据本发明人的发现，已经得出与电脉冲、电穿孔、有害电极效应和治疗剂的细胞吸收有关的许多结论。首先，尽管单极性脉冲可以提供高分子电泳良好和治疗剂的细胞吸收程度高的电穿孔环境，但有害电极效应是一个问题。其次，与第一截然不同，尽管双极性脉冲可以提供有害电极效应不成问题的电穿孔环境，但高分子电泳差和治疗剂的细胞吸收程度低。关于这一点，人们希望提供可以获得使用单极性脉冲的好处，但不会招致单极性脉冲的缺点，和可以获得使用双极性脉冲的好处，但不会招致双极性脉冲的缺点的电穿孔方法。
更具体地说，人们希望提供应用单极性脉冲，但在电极上存在最小有害电解效应、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
此外，人们希望提供应用单极性脉冲和保留治疗剂被良好细胞吸收的良好电泳特性、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法；
此外，人们希望提供应用单极性脉冲，但还应用电极极性反转、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
此外，人们希望提供应用电极极性反转，但没有应用双极性脉冲、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
因此，虽然前述现有技术正文表明，将电穿孔和电泳用于将治疗剂压入细胞中是众所周知的，但如上所述的现有技术没有讲述或提出具有如下所希望特征的组合、将治疗剂送入活的生物细胞，尤其活的哺乳动物中的方法：
(1)可以生成在治疗块上均匀和单向的脉冲电场；
(2)可以缩放成利用施加的相同脉冲电压在更大或更小治疗块上生成均匀和单向脉冲电场；
(3)不用去掉电极阵列，可以与第一电场的方向成90°、180°或270°地在治疗块上生成第二均匀和单向脉冲电场；
(4)不用去掉电极阵列，可以与第一电场的方向成90°、180°或270°地在治疗块上生成第三和第四均匀和单向脉冲电场；
(5)当使用长于几百微秒的脉冲宽度时，无需使用双极性电场，可以使电极上的负面电化学活度降到最低；
(6)通过依次将电场施加在治疗块的相邻分段上，可以降低治疗块中的发热；
(7)提供可以获得使用单极性脉冲的好处，但不会招致单极性脉冲的缺点的方法；
(8)提供可以获得使用双极性脉冲的好处，但不会招致双极性脉冲的缺点的方法；
(9)提供应用单极性脉冲，但在电极上存在最小有害电解效应、利用电场和治疗剂治疗生物体部位的方法；
(10)提供应用单极性脉冲和保留治疗剂被良好细胞吸收的良好电泳特性、利用电场和治疗剂治疗生物体部位的方法；
(11)提供应用单极性脉冲，但还应用电极极性反转、利用电场和治疗剂治疗生物体部位的方法；和
(12)提供应用电极极性反转，但没有应用双极性脉冲、利用电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
前述所希望特性是通过本发明将治疗剂压入生物体部位中、利用平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的独特方法提供的。本发明的许多方面可以从如下对它的描述中明显看出。本发明超出现有技术的其它优点也是显而易见的。
发明内容
应该注意到，本申请涉及2002年4月16日提出、序号为60/372,436、发明名称为“利用平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法(METHODOF TREATING BIOLOGICAL METERIALS WITH TRANSLATING ELECTRICAL FIEDLSAND ELECTRODE POLARITY REVERSAL)”的待审美国临时专利申请。另外，本发明的一些方面已经公开在King和Walters在2001年8月03日提出、序号为09/920,861、发明名称为“涂有治疗剂的电极和它的应用(ELECTRODESCOATED WITH TREATING AGENT AND USES THEREOF)”的待审美国临时专利申请和基于1999年1月28日提出的同时待审美国临时申请第60/117,755号、2000年1月12日提出的同时待审PCT国际申请第PCT/US00/000014号中。PCT国际申请第PCT/US00/000014号是在2000年8月3日用PCT国际公布号WO 00/44438公布的，特此引用，以供参考。除了以前公开在上述PCT和1999年1月28日提出的上述美国临时申请第60/117,755号中的发明的那些方面的一些当前公开方面之外，本申请还公开了一些附加发明方面。
根据本发明的一个方面，提供了一种将体内或体外的治疗化合物送入活细胞中的设备，包括：电极阵列，由每行多于三个电极的三个或更多个平行行电极组成，每行中的电极与相邻电极行中的电极相对；带有阳极和阴极的脉冲发生器；和阵列开关装置，所述开关装置将脉冲发生器的阳极与一行电极连接和将脉冲发生器的阴极与相邻行相对电极连接，其中，对所述阵列开关装置进行操作，相继选择行电极的随后一对的电极行，以便只有下一对电极行的一行在前一对连接期间必须已经连接，和以便对于下一个连接对的电极行，连接的公共电极行的极性是相反的，和以相同方式相继连接下一个相邻电极行，直到所有电极行都已与所述脉冲发生器连接为止；其中，一行电极中的所有分立电极永久地连接在一起，并且每行电极与阵列开关连接，并且所有电极分别与所述阵列开关连接，以及所述脉冲发生器为通过所述阵列开关寻址的每对电极行生成一个脉冲
本申请涉及治疗生物细胞。生物细胞可以处在体内、体表或体外。更具体地说，生物细胞可以处在表皮组织中，和可以是表皮组织中的郎格罕氏(Langerhans)细胞。此外，生物细胞可以处在深层组织中，并可以处在深层组织中的肿瘤中。
本发明的原理可以以许多种方式表述。
按照本发明的一个方面，提供了利用波形发生器提供的脉冲电场、借助于治疗剂治疗身体部位的方法。该方法包括如下步骤：
获取包括三个或更多个平行行分立电极的电极组；
在电极和波形发生器之间建立导电通道；和
从波形发生器向相邻行电极施加相继电场波形形式的相继电场，其中每个相继电场具有相同方向，并且在施加相邻相继电极行之间的相继电场期间，电极行的极性相继反转。
按照本发明的另一个方面，提供了利用波形发生器提供的脉冲电场、借助于治疗剂治疗身体部位的方法。该方法包括如下步骤：
a.获取包括K行电极的电极组，此处K至少是3，其中电极的每个相继行与电极的前一行隔开；
b.在K行电极和波形发生器之间建立导电通道；
c.从波形发生器向K行电极提供相继电场波形形式的相继电场，其中每个相继电场具有相同方向，
(a)以便在K行电极当中的所选第L行电极和第(L+1)行电极之间施加第L电场，其中L+2小于等于K，并且第L行电极具有第一极性，而第(L+1)行电极具有第二极性，和
(b)以便随后在第(L+1)行电极和第(L+2)行电极之间施加第(L+1)电场，其中第(L+1)行电极具有第一极性，而第(L+2)行电极具有第二极性；和
d.随着L被选达与所希望一样多的次数，重复步骤c.达与所希望一样多的次数，其中L+2小于等于K。
K行电极的每一行可以包括至少三个分立电极。
电场波形可以是脉冲电场波形。
电场波形可以是单极性电场波形。
脉冲电场波形可以来自矩阵脉冲。
脉冲电场波形可以来自一列至少三个非正弦电脉冲中，具有对于身体部位，等于或大于100V/cm的场强的电脉冲，其中，该列至少三个非正弦电脉冲具有如下特性的一个、二个或三个：(1)至少三个脉冲的至少二个在脉冲幅度上彼此不同；(2)至少三个脉冲的至少二个在脉冲宽度上彼此不同；和(3)两组至少三个脉冲的第一组的第一脉冲间隔与两组至少三个脉冲的第二组的第二脉冲间隔不同。
第一极性可以是正的，而第二极性可以是负的。可选地，第一极性可以是负的，而第二极性可以是正的。
相继电场可以单向地从第1和第2行电极施加到第K行电极上。然后，沿着相反方向，相继电场可以单向地从第K和第(K+1)行电极施加到第1行电极上。
治疗的身体部位可以是生物体部位。生物体部位可以是细胞物质(cellular material)。细胞物质可以是皮肤细胞、组织、深度器官组织、肌肉组织和哺乳动物细胞等。
治疗剂可以包括通过将电泳脉冲施加在电极上从电极中而释放出来、电极上的电极可释放组织治疗剂的分子。电极可释放组织治疗剂的分子可以通过让电极与溶剂接触从电极中而释放出来。
按照本发明的另一个方面，提供了包括如下步骤的用于免疫治疗的方法：
a.获取包括K行电极的电极组，此处K至少是3，其中电极的每个相继行与电极的前一行隔开，并且将免疫-刺激物质静态涂在每个电极上；
b.在K行电极和波形发生器之间建立导电通道；
c.将静态涂层电极插入要治疗的组织中；
d.从电极上释放免疫-刺激物质；
e.从波形发生器向K行电极提供相继电场波形形式的相继电场，以便将释放的免疫-刺激物质压入组织的细胞中，其中每个相继电场具有相同方向，
(a)以便在K行电极当中的所选第L行电极和第(L+1)行电极之间施加第L电场，其中L+2小于等于K，并且第L行电极具有第一极性，而第(L+1)行电极具有第二极性，和
(b)以便随后在第(L+1)行电极和第(L+2)行电极之间施加第(L+1)电场，其中第(L+1)行电极具有第一极性，而第(L+2)行电极具有第二极性；和
f.随着L被选达与所希望一样多的次数，重复步骤c.达与所希望一样多的次数，其中L+2小于等于K。
静态涂层中的分子可以是固相、胶体和诸如多核苷酸疫苗、固相多核苷酸疫苗、DNA疫苗、固相DNA疫苗、RNA疫苗、固相RNA疫苗、蛋白质基疫苗、固相蛋白质基疫苗、器官治疗剂和深度组织肿瘤治疗剂等的高分子。
免疫-刺激物质可以通过将电泳脉冲施加在电极上从电极中而释放出来。可选地，免疫-刺激物质可以通过让电极与包括体液的溶剂接触从电极中而释放出来。
电极组可以包括排列在电极的至少三个平行行上的数个电极。至少三个平行行的电极可以包括至少三个平行板电极。
平行行的电极可以包括针状电极。针状电极可以包括只穿透皮肤的相对短针。针状电极可以包括穿透皮肤下面的组织的相对长针。平行行的电极可以包括片状电极。
按照本发明的另一个方面，提供了利用波形发生器提供的脉冲电场，治疗身体部位的方法。该方法包括如下步骤：
获取包括第一电极、与第一电极隔开的第二电极、与第二电极隔开的第三电极的电极组；
在电极和波形发生器之间建立导电通道；
定位电极以便要治疗的身体部位位于它们之间；和
提供沿着共同方向施加到要治疗的身体部位上、来自波形发生器的相继脉冲波形形式、沿着共同方向的相继电场，以便在第一电极和第二电极之间施加第一电场，其中第一电极具有第一极性，而第二电极具有第二极性；和以便在第二电极和第三电极之间施加第二电场，其中第二电极具有第一极性，而第三电极具有第二极性，其中第一电场和第二电场沿着共同直线方向。
电极组可以进一步包括第四电极，第四电极与第三电极隔开，并位于要治疗的身体部位中，进一步提供施加到要治疗的身体部位上、来自波形发生器的附加脉冲波形形式的附加电场，以便在第三电极和第四电极之间施加第三电场。第三电极具有第一极性，而第四电极具有第二极性。第一、第二和第三电场沿着共同直线方向。
电极组可以进一步包括第五电极，第五电极与第四电极隔开，并位于要治疗的身体部位中，进一步提供施加到要治疗的身体部位上、来自波形发生器的附加脉冲波形形式的附加电场，以便在第四电极和第五电极之间施加第四电场，其中，第四电极具有第一极性，而第五电极具有第二极性。第一、第二、第三和第四电场沿着共同直线方向。
按照本发明的另一个方面，提供波形发生器提供的脉冲电场的方法包括如下步骤：
a.获取包括K行电极的电极组，此处K至少是3，其中电极的每个相继行与电极的前一行隔开；
b.在K行电极和波形发生器之间建立导电通道；
c.从波形发生器向K行电极提供相继电场波形形式的相继电场，其中每个相继电场具有相同方向，
(a)以便在K行电极当中的所选第L行电极和第(L+1)行电极之间施加第L电场，其中L+2小于等于K，并且第L行电极具有第一极性，而第(L+1)行电极具有第二极性，和
(b)以便随后在第(L+1)行电极和第(L+2)行电极之间施加第(L+1)电场，其中第(L+1)行电极具有第一极性，而第(L+2)行电极具有第二极性；和
d.随着L被选达与所希望一样多的次数，重复步骤c.达与所希望一样多的次数，其中L+2小于等于K。
按照本发明的另一个方面，提供了利用波形发生器提供的脉冲电场、借助于治疗剂治疗身体部位的方法，该方法包括如下步骤：
获取包括一个电极阵列的电极组，电极阵列包括排列在至少三个平行行电极和至少三个平行列电极的矩阵中的至少九个分立电极；
在分立电极和波形发生器之间建立导电通道；
施加从波形发生器到相邻平行行电极、以相继电场波形形式的相继电场，其中每个相继电场具有相同第一方向，并且在沿着第一方向施加相邻相继电极行之间的相继电场期间，电极行的极性相继反转；和
从波形发生器向相邻平行列电极施加相继电场波形形式的相继电场，其中每个相继电场具有相同第二方向，并且在沿着第二方向施加相邻相继电极列之间的相继电场期间，电极列的极性相继反转。
一行电极中的所有分立电极可以永久地连接在一起，和每行电极可以与阵列开关连接。可选地，所有电极可以分别与阵列开关连接。
电极可以是针状电极。电极生成的电场强度可以是200v/cm或更大。电脉冲发生器可以为通过阵列开关寻址的每对电极行生成一个脉冲。电脉冲发生器可以生成从1微秒到1秒的矩阵脉冲。
按照本发明的另一个方面，提供了连接到与脉冲发生器连接的阵列开关的电极组。电极组包括电极阵列，电极阵列包括排列在至少三个平行行电极和至少三个平行列电极的矩阵中的至少九个分立电极，其中，至少九个分立电极的每一个分别与阵列开关连接。
对于电极组，有选择地将每个分立电极与脉冲发生器阳极、脉冲发生器阴极或中性电位连接。
按照本发明的另一个方面，提供了电极组和与脉冲发生器连接的阵列开关的组合。该组合包括由电极阵列组成的电极组，电极阵列包括排列在至少三个平行行电极和至少三个平行列电极的矩阵中的至少九个分立电极，和阵列开关与电极阵列连接，其中，至少九个分立电极的每一个分别与阵列开关连接。
每个分立电极可以通过阵列开关有选择地与脉冲发生器阳极、脉冲发生器阴极或中性电位连接。
按照本发明的另一个方面，提供了将治疗化合物送入生物细胞中的设备。该设备配备了由电极阵列组成的电极组，电极阵列包括排列在至少三个平行行电极和至少三个平行列电极的矩阵中的至少九个分立电极。阵列开关与电极阵列电连接。至少九个分立电极的每一个分别与阵列开关连接。
每个分立电极可以通过阵列开关有选择地与脉冲发生器阳极、脉冲发生器阴极或中性电位连接。
按照本发明的另一个方面，提供了将治疗化合物送入治疗区中的生物细胞中的设备。该设备包括波形发生器。阵列开关与波形发生器电连接。该设备配备了放置在治疗区上的电极组。电极组由电极阵列组成，电极阵列包括排列在至少三个平行行电极和至少三个平行列电极的矩阵中的至少九个分立电极。电极阵列与阵列开关电连接。至少九个分立电极的每一个分别与阵列开关连接，其中每个分立电极通过阵列开关有选择地与脉冲发生器阳极、脉冲发生器阴极或中性电位电连接。
将从波形发生器到相邻平行行电极、以相继电场波形形式的相继电场施加在治疗区上，其中每个相继电场具有相同第一方向，并且在沿着第一方向施加相邻相继电极行之间的相继电场期间，电极行的极性相继反转。
另外，将从波形发生器到相邻平行列电极、以相继电场波形形式的相继电场施加在治疗区上，其中每个相继电场具有相同第二方向，并且在沿着第二方向施加相邻相继电极列之间的相继电场期间，电极列的极性相继反转。第二方向与第一方向正交。
上面的简述相当概括地展示了本发明的更重要特征，以便可以更好地理解如下对发明的详述，和以便可以更好地认识到对现有技术的贡献。当然，本发明还有如后所述的和与所附权利要求书的主题有关的附加特征。
关于这一点，在详细说明本发明的优选实施例之前，应该明白，本发明在它的应用中不局限于在如下的描述中展示或在附图中例示的结构的细节和部件的排列。本发明能够构造出其它实施例和能够以各种方式实施和实现。此外，应该明白，这里应用的措词和术语只是为了描述的目的，不应该当作限制性的。
同样，本领域的普通技术人员应该认识到，本公开所基于的概念可以容易地用作设计实现本发明的几个目的的其它结构、方法和系统的基础。因此，认为权利要求书包括这样的等效结构，使它们不偏离本发明的精神和范围是重要的。
鉴于上面情况，本发明的目的是提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法提供可以获得利用单极性脉冲的好处，但不会招致单极性脉冲的缺点的电穿孔方法。
本发明的另一个目的是提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法提供可以获得利用双极性脉冲的好处，但不会招致双极性脉冲的缺点的电穿孔方法。
本发明的又一个目的是提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法提供应用单极性脉冲，但在电极上存在最小有害电解效应、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
本发明的又一个目的是提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法提供应用单极性脉冲和保留治疗剂被良好细胞吸收的良好电泳特性、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法；
本发明的又一个目的是提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法提供应用单极性脉冲，但还应用电极极性反转、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
本发明的又一个目的是提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法提供应用电极极性反转，但没有应用双极性脉冲、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。
有关本发明的其它优点和所达到的特定目的，请参考其中包含本发明的优选实施例的附图和描述性内容。
附图说明
通过学习如下对本发明的详细描述，可以更好地理解本发明，并且上述目的以及除了上面展示的那些目的之外的目的都将更加清楚。这样的描述需要参照附图，在附图中：
图1例示了用于生成单向、均匀电场的系统的示意图；
图2例示了由阵列开关中的开关的特定排列决定的电极阵列的极性的特定排列的示意图；
图3A示意性地例示了每行电极使用两个针的电场，其中，在图3A的左侧，两行电极彼此相隔4mm(毫米)，和在图3A的右侧，两行电极彼此相隔6mm(毫米)；
图3B示意性地例示了每行电极使用六个针的电场，其中，在图3B的左侧，两行电极彼此相隔4mm(毫米)，和在图3B的右侧，两行电极彼此相隔6mm(毫米)；
图4A与图3B的左侧相似，示出了一行六个阳极与一行六个阴极正好相对的电场；
图4B例示了顶行四个电极、平行中间行五个电极和平行底行四个电极之间的电场，其中每行电极中的电极与相邻行电极中的最接近电极等距离；
图5A-5D示意性地例示了伴随着电极行的极性反转，电场矢量相继穿过所选电极行的逐行、单向移动；
图6示意性地例示了第一治疗区中第一方向前进电场矢量穿过水平电极行的单向移动；和
图7示意性地例示了第二治疗区中第二方向前进电场矢量穿过垂直电极列的单向移动，其中，第二方向前进电场矢量与第一方向前进电场矢量正交。
具体实施方式
治疗方法使用如图1所示的系统。该系统含有一个脉冲发生器12。个人计算机13与脉冲发生器12交接。RS-232接口15可以用于将个人计算机13与脉冲发生器12交接。阵列开关14与脉冲发生器阳极16和脉冲发生器阴极18连接。阵列开关14还与中性线或控制线17连接。阵列开关14还与每行电极连接，或分别与电极阵列中的每个电极连接。一种这样的脉冲发生器是Cyto Pulse Sciences公司的PA-4000 PulseAgile发生器。一种这样的阵列开关是Cyto Pulse Sciences公司的PA-201可编程脉冲开关。应该注意到，PA-201可编程脉冲开关能够与多达32个的电极或32个的电极行连接。如图2所示，如果这些电极行永久地用电线连接在一起，则PA-201可以将脉冲发生器的阳极16或阴极18与电极阵列的任何行连接，或者，如果这样电极行不是永久地用电线连接在一起，则PA-201可以将脉冲发生器的阳极16或阴极18与阵列中的任何一个电极连接。
可以应用各种各样的电极。例如，电极可以是实心针、空心针、涂层针、无涂层针和多孔针。
为了更全面地认识本发明的行波电极法，首先讨论与数行体内电极有关的电场的一些考虑。
如果电极阵列由两个有源平行行组成，和每行由两个电极组成，一行与阳极连接，和另一行与阴极连接，那么，生成的电场显示在图3A中。电场计算结果如电力线40和42所示。参考外部尺寸与行长相同和间隔与行间隔相同的理想平行板。随着特定行中电极之间的间隔增加，或随着电极行之间的间隔增加，或随着针直径增加，电场均匀度变差。
图3B和图4A示出了每行电极6个针的电场计算结果。电场计算结果如电力线44和46所示。日期为1999年10月的未公布内部Cyto脉冲研究的结论是，如果：
1.电极行之间的间距36至少是行34中电极之间的横向距离的3倍；
2.电极行之间的横向长度38至少是电极行之间的间距36的2.5倍；和
3.针状电极的直径大约是电极行之间的间距36的0.2倍，那么，导致几乎均匀的电场(在等效平行板生成的电场的20％范围内)。
每行仅仅利用一个或两个针生成的电场(像图3A所示那样)最多只能生成非常窄的均匀电场。
如图4B所示，一行有一个电极和第二行有极性相反的两个电极的等边三角形具有复杂的电场48，电场48不是均匀的，并且不具有单向的电场矢量(参见美国专利第5,873,849号)。具体地说，图4B示出了三行等边形的电场方向图。正如所示的那样，等边形具有非常有限的治疗块覆盖区和指向两个不同方向的电场矢量。
为了扩大治疗块，可以增大电极行36之间的间距。正如所示的那样，这降低了电场在边缘的均匀度。随着距离增大，均匀度将变成零。电极行36之间的较大间距也要求电压升高，以便使中间部分维持在相同电场强度上。
取代增大行间隔以扩大治疗块，可以加入附加行。如果所有行都同时与脉冲发生器连接，那么，每个行的极性必定交替的。这引起三个问题。第一个问题是电场方向从一行到下一行改变了180°。第二个问题是发热。加上一行有效地使另一个电阻并联在其中，从而，当被插入诸如活组织或水溶液之类的导电介质中时，电极的内部阻抗降低了。第三个问题是由于存在多于两行有源装置，需要来自每行的更多电流。
在Cyto Pluse Sciences公司在1999年12月完成的未公布研究和在2000年6月完成的另一个未公布研究中，确定了同时连接多于两行的效应。在下表1中列出了所使用的电极的参数：
表1
参数        单位    值            值
                    1999年12月    2000年6月
针半径      mm      0.082         0.15
针长度      mm      2.8           5.0
阵列长度    mm      8.3           12.2
针间间隔    mm      3             5
针数                     9                     8
行数                     3                     8
在12月份的研究中，使用了三行，这三行被连接成如下表2所示的那样：
表2
Run    行1        行2        行3
1      ++++++     ------
2                 ++++++     ------
5      ++++++     ------     ++++++
如表3所示，针阵列处在三种均匀水溶液中，和测量了如下电阻：
表3
电阻率    Run 1    Run 2    Run 5    Run 5
水溶液    脉冲     脉冲     脉冲     Run 1和2
0hm-cm    V/I      V/I      V/I      的平均
63        57.5     36.8     36.4     1.54
120       100.0    100.0    64.9     1.54
240       212.8    212.8    142.9    1.49
加入第三行并没有使电极的阻抗降低一半。这表明较少的电流流过，因此，电场较弱。
在6月份的研究中，多达八个电极用在水溶液中和用在牛排(beefsteak)中。6月份研究的结果显示在表4中。而且，阵列的阻抗没有像加入另一个相似电阻的基本假设那样减少。因此，随着更多的行被加入，电场强度比预期的小。
表4
行数    脉冲V/I    脉冲V/I
        水溶液     牛排
2    29.4     106.7
3    20.5     70.6
4    13.7     48.0
5    10.7     39.8
6    8.90     32.9
7    7.36     28.1
8    6.09     23.7
每次只有一对电极行有效、多平行行电极的每一行的脉冲配置显示在图5A到5D中。
但是，在详细讨论图5A到5D之前，首先将注意力集中在图2上。如图2所示，在阵列开关14中，每个电极可以通过所选开关19与阳极(+)电位、阴极(-)电位，或中性电位连接。对于如图2所示的特定选择，电极1(或电极行1)与阴极电位连接。电极2(或电极行2)与阳极电位连接。电极3-8(或电极行3-8)与中性电位连接。
转到图5A到5D的讨论，图2中阵列开关14的选择对应于图5A的选择。
随后，在图2中未示出，但如图5B所示，对于电极行1-5，电极行1与中性电位连接。电极行2与阴极电位连接。电极行3与阳极电位连接。电极行4和5与中性电位连接。
进一步，如图5C所示，电极行1和2与中性电位连接。电极行3与阴极电位连接。电极行4与阳极电位连接。电极行5与中性电位连接。
更进一步，如图5D所示，电极行1-3与中性电位连接。电极行4与阴极电位连接。电极行5与阳极电位连接。
显然，如图5A到5D所示，电场矢量20逐行地单向移动。此外，电场在诸如穿过图5A到图5D的电场前进中，在每个递增位置上是均匀的。
并且，随着电场单向前进，发生极性反转。更具体地说，在图5A中，电极行2与阳极电位连接。在图5B中，电极行2与阴极电位连接。
在图5B中，电极行3与阳极电位连接。在图5C中，电极行3与阴极电位连接。
在图5C中，电极行4与阳极电位连接。在图5D中，电极行4与阴极电位连接。
应该明白，对于电极行1-5，各个行中的各个电极可以用电线连接在一起。可选地，可以通过阵列开关14同时选择各个电极行中的各个电极。
在图5A到5D中的例子中，使用了5个单元×5个单元的电极。也就是说，在具有5个行和5个列的矩阵中排列了25个电极。一般说来，与本发明一起使用的电极阵列可以处在具有K个行和K个列的矩阵阵列中。
下表5提供了随着假设电极是针的电极之间的距离而变化的各个参数的值：
表5
参数                                 值
针中心间的距离  2mm       3mm        4mm         5mm
覆盖            6×8mm    9×12mm    12×16mm    15×20mm
完成脉冲间隔
为0.125秒的
一个波的时      0.5秒     0.5秒      0.5秒       0.5秒
1200v/cm的
脉冲幅度        240伏特   360伏特    480伏特     600伏特
关于“覆盖区”，在图6和图7中，治疗的实际区域是电极的5×5矩阵阵列内的区域。此外，对于图6和图7，电极的5×5矩阵阵列中25个电极的每一个分别与阵列开关14连接。
更具体地说，对于图6，电极由阵列开关14来选择，以便选择电极24的数组水平行。关于这一点，第一方向前进电场矢量(progressing fieldvector)22指向图6中的垂直方向。离子极小化的实际区域是小于通过电场治疗的区域的第一离子极小化区26。关于这一点，第一方向前进电场矢量22比第一离子极小化区26在垂直方向的长度长。
更具体地说，对于图7，电极由阵列开关14来选择，以便选择电极30的数组垂直行。关于这一点，第二方向前进电场矢量28指向图7中的水平方向。离子极小化的实际区域是小于通过电场治疗的区域的第二离子极小化区32。关于这一点，第二方向前进电场矢量28比第二离子极小化区32在水平方向的长度长。
可以建立起治疗规程，以便通过(a)第一治疗，然后通过(b)第二治疗对治疗区加以治疗，如图6所示，第一治疗通过伴随着电极的极性反转，沿着第一方向穿过治疗区的一列递进(progressive)均匀电场实现，和如图7所示，第一治疗通过伴随着电极的极性反转，沿着与第一方向正交的第二方向穿过治疗区的一列递进均匀电场实现。
从上文可明显看出，本发明完成了陈述的所有目的，这些目的包括提供一种借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的新的和改进的方法，这种方法可以有利地用于提供可以获得利用单极性脉冲的好处，但不会招致单极性脉冲的缺点的电穿孔方法。对于本发明，借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法提供了可以获得利用双极性脉冲的好处，但不会招致双极性脉冲的缺点的电穿孔方法。对于本发明，借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法提供了应用单极性脉冲，但在电极上存在最小有害电解效应、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。对于本发明，借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法提供了应用单极性脉冲和保留治疗剂被良好细胞吸收的良好电泳特性、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。对于本发明，借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法提供了应用单极性脉冲，但还应用电极极性反转、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。对于本发明，借助于平移电场和电极极性反转治疗生物体部位的方法提供了应用电极极性反转，但没有应用双极性脉冲、借助于电场和治疗剂治疗生物体部位的方法。

Claims (8)

1.一种将体内或体外的治疗化合物送入活细胞中的设备，包括：
电极阵列，由每行多于三个电极的三个或更多个平行行电极(1-32)组成，每行中的电极与相邻电极行中的电极相对；
带有阳极(16)和阴极(18)的脉冲发生器(12)；和
阵列开关装置(14)，其特征在于所述开关装置将脉冲发生器的阳极(16)与一行电极连接和将脉冲发生器的阴极(18)与相邻行相对电极连接，其中，对所述阵列开关装置进行操作，相继选择行电极的随后一对的电极行(1，2；2，3；3，4......)，以便只有下一对电极行(2，3；3，4；4，5......)的一行(2，3，4......)在前一对连接期间必须已经连接，和以便对于下一个连接对的电极行，连接的公共电极行的极性是相反的，和以相同方式相继连接下一个相邻电极行(3，4；4，5......)，直到所有电极行都已与所述脉冲发生器(12)连接为止，
其中，一行电极中的所有分立电极永久地连接在一起，并且每行电极(1-32)与阵列开关(14)连接，并且所有电极分别与所述阵列开关(14)连接，以及所述脉冲发生器(12)为通过所述阵列开关寻址的每对电极行(1，2；2，3；3，4......)生成一个脉冲。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述电极是针状电极。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，电极生成的电场强度是200v/cm或更大。
4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述脉冲发生器(12)生成从1微秒到1秒的矩阵脉冲。
5.根据权利要求1所述的设备，其中，活细胞是哺乳动物细胞。
6.根据权利要求1所述的设备，其中，活细胞是人体组织细胞。
7.根据权利要求1所述的设备，其中，治疗化合物是大分子。
8.根据权利要求1所述的设备，其中，在不用去掉电极阵列的情况下，所述阵列开关装置(14)可操作以便在治疗块上产生通过将脉冲发生器(12)的阳极(16)和阴极(18)与所述行电极连接而施加的、与一第一电场的方向成90°、180°或270°的一第二均匀和单向脉冲电场。
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