CN101888874B - 用于改进的电场控制的电穿孔装置 - Google Patents

Abstract

一种电穿孔装置和方法具有用于插入和围绕在敏感目标组织，例如患者的脑部的多个电疗装置，其中所述电穿孔装置和电疗装置适于施加精确控制的电场，并且避免或限制对围绕在待治疗的目标组织周围的健康组织的损害。

Description

用于改进的电场控制的电穿孔装置

发明领域

本发明涉及用于电穿孔的装置和方法，通常且更具体地，本发明涉及用于通过在患者身体的目标区域中产生电穿孔和/或电泳效应的电脉冲来增强对治疗分子如药物、同位素或基因材料的给药的装置和方法。更具体地，本发明涉及一种装置和方法，其中将多个电极/电治疗装置插入目标组织或目标组织附近，以施加用于打开所述目标组织的细胞膜的电场，并且将剂量的治疗分子给药至所述目标组织。 

更具体地，本发明涉及用于在患者身体的深处组织中进行电穿孔的装置和方法。更具体地，本发明涉及可以适用于中枢神经系统的组织，尤其是大脑中的电穿孔的装置和方法。 

发明背景 

在例如脑癌的脑部疾病以及身体的其它解剖区域中的疾病的治疗中，物理进入疾病组织区域可能是个挑战。如果疾病区域位于患者体内深处则尤其是个问题。而且，将例如药物或基因化合物等治疗分子有效传送至解剖结构的目标组织并且随后吸收往往是个问题。 

电穿孔是用于将药品和基因材料传送到各种生物组织的已知方法，其中通过施加特定振幅的电脉冲来增强将这些物质吸收到组织细胞中。通过电穿孔传送化疗药物也被称为电化学疗法(ECT)，传送基因则被称为电基因传递(EGT)。在ECT和EGT应用中，电穿孔用于在目标组织区域中产生细胞膜的暂时渗透，以增强化疗药物的吸收以及基因材料的吸收和表达。 

为了提供有效的电穿孔，不得不将两个或多个电极棒放入待治疗区域(目标区域)中或待治疗区域的附近。用于电穿孔的装置的示例可由US5674267和US6278895得知。这些装置包括布置成通过一些外部片状元件保持在一起且插入的单独电极的尖角和/或尖锐的针型电极阵列，所述片状元件提供各个 针之间的固定距离和相对位置。如果目标区域位于身体的远区域中，例如脑部的较深区域中，则多个单个尖角和/或尖锐的电极的插入和放置可能自身对中间组织产生切割和/或移置相关的损伤，电极必须穿过该组织以使其位于所希望的区域。 

而且，当各个针型电极穿过具有不同形态的中间组织时维持对这些电极通路的控制是一种挑战，其随着插入的深度挑战性随之增加。电极之间的距离在产生具有所希望的特征的电场中是一个关键的参数，并且可能的话，由于深插入而导致的不可控地偏离所希望的通路可以实质上影响电场均匀性和药物吸收。 

此外，对于插入所述阵列必须需要大的进入入口，具体地，对于应用于脑部，这将在患者头骨中产生过大的孔。 

因此，上述现有技术装置仅很好地适用于接近身体外表面的目标区域的治疗，因为尝试治疗位于较深区域将造成中间组织的过大损伤。 

对组织施加电能以试图获得特定的医疗效果是一种各种显示形式的已知和记载的方法。大脑深层刺激、心律转变法、神经假肢和射频消融术都是为取得特定效果而应用电能的实例。 

通常，将电能转移至组织是通过一个或多个放置在接受电能的组织内或与接受电能的组织相对位置的电极棒来实现的。 

对于这些或其他的应用，重要的目标是在特定情况下提供最有可能的能量转移。这对于微创方法中尤其如此，在微创方法中，在对最大可能的传输表面的期望和由小的操作空间施加的限制，以及在电极器插入期间对中间和邻近组织的损害最小化的期望之间通常存在一种平衡。 

针形电极器(electrode applicator)经常被用作能量传递的手段。这种电极器很好地适合于皮下应用和经皮的应用，因为在放置电极时这些针将会容易切割穿过组织。但是，针型和其他的尖锐的电极构造的特征在于，具有在尖端和其他部分上产生电场峰(很强场梯度的区域)的显著趋势，即所谓的热点(hotspot)。这种热点如图1所示，其中增加的场强区域显示为在电极尖端和该尖端的角肩部附近的变暗着色区域。当这些热点出现在待治疗的组织时，这些热点与局部细胞死亡，即骨坏死有关，特别是在电穿孔的场中对一些治疗的效果 不利。 

经常采用的另一种方法是导电板。虽然这种方法很好地适合于表面应用，但是在微创应用中使用板将是有问题的，在微创方法中，放置板通常是一种挑战，并且对中间组织造成过多的损害。 

电能的主要应用区域是在电穿孔的场内。电穿孔是用于通过应用某振幅的电场，在体外和在活体内产生暂时和非暂时的活细胞渗透的已知方法。这种渗透可以例如用于将诸如化疗剂或基因化合物的物质传送通过细胞膜以到达细胞的内部。 

对于在活体内的应用，已经开发了几种入侵式电极器。这些意味着可经皮插入待治疗的组织，其包括形状为针形的电极发射器。 

这种针形电极提供合理有效地将电场传送至皮肤或直接位于皮肤表面下的组织。对于这些应用，热点的产生导致在受影响的区域中组织坏死，这种热点的产生不是太大的问题。但是，对于应用于敏感组织如神经或心脏组织，热点以及由此引起的组织坏死可能造成重要组织功能的损失。因此，需要一种用于活体应用的电极发射器，其被构造为使得热点的产生最小化。 

针形电极器不能解决的另一个问题是在电极器插入时会发生切割或刺穿组织。虽然这被认为在对皮肤或直接位于皮肤表面下方的组织的治疗时并没有问题，但是对更敏感组织例如神经组织和心脏组织，需要更少损伤的电极发射器类型。 

目前可利用的电极器不能解决的再一个问题是缺乏对场分布的控制。目前可利用的电极发射器是沿着其整个自由长度的至少一个细长部来导电的，这意味着与该细长部接触的所有组织都会受电场影响。这在以治疗皮肤或直接位于皮肤下的组织为目标的疾病时没有太大问题，但是一旦操作人员企图治疗深层组织时，这将会成为问题。相应地，需要一种施加有效的、可控的电场用于电穿孔目的，而不影响组织的周围或中间层的电极发射器。 

相关的问题是目前可利用的电极器产生精确限定的、三维电场的能力，该精确限定的、三维电场可以被构造为适应特定组织区域例如肿瘤的三维外形。目前可用的电极器，例如在US6,278,895中披露的电极器，提供了一种在单一平面上具有远尖端的针形电极。这种单面的电极器不太适用于产生复杂 的、可能不规则的和三维的对微创应用是最佳的场。 

其他针形棒例如在US5,439,440中所公开的，可以提供可被调整深度的针型电极，从而确定在多个平面中远端的位置。尽管这种构造被认为在提供适应于个体损害解剖体的电场中是优异的，但是施加给目标组织的电场的参数仍然极大地受电极远端的尖锐形状影响，特别是受所述电极和它们的远端相互之间的位置影响。例如，在具有尖端的两个针形电极之间产生的电场的形状和梯度分布会随着一个电极插入的深度相对于另一个电极插入的深度的变化而发生改变。更具体地，在第一尖端电极和第二尖端电极之间产生的电场的参数将会不同，这取决于电场发射的主要区域是否是各电极的轴、尖锐的远端的肩或远顶端本身。 

因此，需要一种允许产生复杂、可能不规则场形状，同时提供不受电极远端的相对位置影响的电场参数的电极发射器。 

关于目前可利用的电极棒的远端的尖锐形状的另一个问题是与该特定形状相关的发射表面缺乏可量测性。可以增加目前可利用的电极器的直径，从而提供更大的表面积以有利于改进电流输送到组织。然而，由于尖端的几何形状保持不变，过热点造成的影响仍然存在。这限制了目前可利用的电极器将电场输送至远端的能力。据此，本发明的发明人认识到，需要一种可获得更有效地远端输送电场的电极器，优选不增加电极器的尺寸。 

用于电穿孔的装置在现有技术中是已知的。这种装置通常与在热烧蚀领域中所使用的装置，例如射频烧蚀仪具有表面相似性。然而，功能原理是十分不同的。在热烧蚀领域中，通过施加高强度的热能来实现细胞的破坏，无论是通过施加聚焦的超声波、RF能量、微波、激光、冷冻剂等。尽管细胞坏死是电穿孔(例如电化疗)的一个最终目标，但是电穿孔是严格意义上非热能方法，其依赖于在目标组织细胞膜中通过施加精确计算的具有特定振幅和周期的电场。其目的是通过瞬态渗透将其他非渗透性或不易渗透的生物活性分子输送到细胞，或者是提供细胞的治疗或破坏该细胞。 

相反地，在烧蚀领域中，应用热力学以通过侵入式施加热能逐渐扩大细胞死亡的区域。其目的是通过彻底地和不可逆转地破坏细胞膜来促进细胞死亡。 

电穿孔是刚开始发展的科学，其最终的目的是精确和可靠地产生可促进均匀吸收目标组织中生物活性分子的电场。在该方法中，使目标和/或其附近组织烧伤/结痂是非常不希望的，因为它可能通过组织电导率的变化而干扰分子吸收。 

发明目的 

因而需要克服目前已知的装置和方法的缺点的电穿孔装置和方法。本发明的目的是提供这样的装置和方法。本发明进一步的目的是提供一种电穿孔装置，其可设法进入身体的较深位置区域或进入到其它很难进入的区域，并且这样做时对组织造成最小量的伤害。例如对于脑部的应用，目的是提供一种需要尽可能最小的入口孔同时提供尽可能大的电场的装置。本发明进一步的目的是提供一种这样的电穿孔装置，其能传送改进的、灵活的且更有效的电场，以增强经由目标组织/区域的细胞膜的例如药品、同位素、基因材料或其他治疗分子的传送。通过提供改进的、更有效的且更容易控制的电场，可以减少由电极施加给所述组织的能量。因此，可以减少对组织的非故意损伤，特别是直接在所述电极周围的组织的损伤。 

因此，本发明的目的是提供一种电极尖端/电疗装置的尖端设计，其被构造为在将电场施加给所述组织期间使在活体组织中热点的产生最小化。 

本发明的另一个目的是提供一种电极/电疗装置的几何形状，其被构造为使得在插入电极期间(如果可以，连续存在电极)对中间组织造成的损伤最小化。 

本发明的另一个目的是提供一种被构造为能够准确将电场施加于特定组织区域而不影响周围或中间的组织的电极/电疗装置。 

本发明的另一个目的是提供一种被构造为能够精确地且可预见性地产生复杂、潜在不规则的三维场形状的电极/电疗装置。 

本发明的另一个目的是提供一种增加了输送电场的效率的电极/电疗装置，优选没有增加电极/电疗装置的整个外形尺寸。 

本发明的另一个目的是提供一种被构造为最优化地将电场输送到组织的电极/电疗装置。 

本发明进一步的目的是提供替代现有技术装置的替代品。 

本发明进一步的目的是提供一种其中可以获得改进的且可控的电场的改进的电穿孔方法。 

本发明进一步的目的是提供一种其中可以避免或限制目标组织或其邻近组织中烧伤或结痂的改进的电穿孔方法。 

特别是，可以看作本发明的目的是，提供了一种解决上述现有技术存在的问题的电穿孔装置和电穿孔方法。 

下文是关于电疗装置的说明。下文中该术语可理解为携带一个或多个电极的细长构件，其中电极可理解为用于传输电流的导电表面。 

发明内容

在本发明的第一个方面可以获得本发明的这些和其他目的，本发明的第一个方面是用于在患者体内诱导电场的电穿孔装置，该装置包括：各自具有远端的多个电疗装置，每个电疗装置从缩回位置到所述延伸位置相对于参考点P可滑动地布置在所述电疗装置上，其中当在所述缩回位置时所述远端末端延伸到所述远端的位置之外，其中至少一个、一组或者每个所述电疗装置包括： 

具有纵轴、远端和近端的细长主体部/线性部； 

设置在所述细长的主体部的所述远端上的导电末顶端；以及 

沿着所述细长的主体部从所述近端到所述远端延伸的第一导电路径， 

其中，所述细长的主体部具有基本上均匀的横截面，并且所述末顶端在垂直于所述纵轴的方向的最大横截面比所述细长主体部的横截面大。 

通过本发明的第二方面进一步获得本发明的目的，本发明的第二方面是一种电穿孔装置，该电穿孔装置包括：细长的引入器轴，所述引入器轴具有远顶端；所述多个电疗装置从缩回位置到延伸位置可滑动地布置在所述引入器轴内，其中，在缩回位置，所述远端封闭在所述引入器轴内，或者完全或部分地封闭在所述远顶端内，或者位于所述远顶端的外部表面上，在延伸位置，所述末顶端从所述远顶端延伸至多个横向延伸成角度间隔的位置，其中所述至少一个、一组或每个所述电疗装置包括： 

具有纵轴、远端和近端的细长的主体部/线性部； 

设置在所述细长的主体部的所述远顶端上的导电末顶端；以及 

沿着所述细长的主体部从所述近端到所述远端延伸的第一导电路径， 

其中，所述细长的主体部具有基本上均匀的横截面，并且所述末顶端在垂直于所述纵轴的方向的最大横截面比所述细长主体部的横截面大。 

通过本发明的这些方面，可以产生可精确定义的且准确控制的电场。此外，电场可以比设计为特定的、用户定义的几何构造。此外，控制电场的参数，例如电场的形状和梯度分布以及电场的均匀性都将被得到加强。更进一步，产生具有复杂的三维的几何形状的电场，即基于将多个电疗装置的末端放置在两个或更多个平面内的电场几何形状。具体的、用户定义的几何构造的精确度以及所述电场的均匀性和同质性受所述末顶端的的特定形状而得到加强。 

因此，本发明的目的在于引入许多电疗装置以围绕所述目标组织，并且将所述组织暴露于短暂的电脉冲，其目的是渗透细胞。治疗分子可以被引入治疗区域，其目的是：a)改变电性能和b)作为目标在于在渗透的细胞中内化的治疗分子的溶剂，或者作为生物过程(膜再密封或增强生物效果)的辅助物。基本上球形的电疗装置的末顶端将会导致a)由于增加了从该处产生电场的发射表面的增大而获得更佳的场分布；b)由于缺少尖锐的点、边缘和角而获得的更少的热点；c)最广泛可能的发射角(即视场)，能够使电疗装置发射出基本上不受发射方向影响的电场，并且能够使给定的电疗装置与其它电疗装置在该电疗装置的视场内建立起具有基本上不变参数的电场。 

无论在延伸时还是在收回时，电极尖端将不太可能因切割而损伤组织。 

由本发明的电穿孔装置，进一步获得多个电疗装置，其可以以最小限度的入侵方式通过单一通道进入组织的更深区域，由此消除对例如健康组织的不必要的损害。 

根据第二个方面，所述电疗装置的末顶端可以偏离所述轴的纵轴方向，当其在展开/延伸到其延伸位置时，使得所述电疗装置的一对末顶端之间的距离在垂直于所述纵轴的平面中的至少一个平面投影，大于所述引入器轴的截面的最大宽度，所述截面在所述引入器轴的远端处沿垂直于所述纵轴的平面截取。 

当在其延伸位置时，所述电疗装置的所述末顶端的偏离可以通过使设置在所述引入器轴的至少所述远顶端中的分配器通道弯曲来提供。由此，可以获得 所述末顶端的简单且有效的空间分布。 

可选地或者另外，当处于其延伸位置中时，所述电疗装置的所述末顶端的偏离可以通过使所述电疗装置的至少一部分所述主体部偏置来提供。 

所述引入器轴的所述远顶端可以优选地以基本上光滑的、圆形的非切割形状形成，具有到所述引入器轴杆的基本上光滑的、非切割的过渡。因而，可以引入所述引入器轴，而引起最小量的对组织的损害。 

所述远顶端可以从所述引入器轴上拆卸。由此可以获得使用一次性预消毒的部件(特别是可以应用打算与患者组织相接触的那些部件)的组合装置。或者，所述顶端与所述轴整体形成。 

每个所述电疗装置可以单个或成套延伸。由此，所述电疗装置可以沿所有方向前进至它们的最大延伸位置(由它们的长度和/或由设置与用于使所述电疗装置前进和/或缩回的手段连接的止动装置限定的)，或者他们可以部分地延伸至从它们的缩回位置延伸出来的位置。因此，可以获得所述末顶端的可裁剪的空间分布。从而，所述电极的延伸分布以及由此获得的电场形状可以适用于各目标组织。可选地，所述电极可以从远端以电极子组或一组电极的形式前进或延伸，例如使各电极的长度适于目标组织的形状。 

所述电疗装置是可延伸的，使得所述末顶端形成围绕目标组织的体积的空间分布。 

在一种实施例中，所述装置可以构建如下，使得所述电疗装置可延伸以使它们的末顶端形成基本上球形或椭圆形的分布模式，当延伸时，在平行于所述纵轴的平面中截取圆形或椭圆形的横截面。 

在一种实施方式中，所述电疗装置可滑动地布置在电绝缘引导通道中，所述电绝缘引导通道被形成在所述引入器轴和所述引入器轴的远顶端中。 

在一种实施方式中，所述引入器轴进一步包括流体传送通道，通过该流体传送通道可以给药剂量的治疗分子，所述流体传送通道贯穿所述引入器轴的长度延伸，并且通过所述远顶端终止，所述流体传送通道与分配器通道隔离。 

在任一种上述实施方式中，所述电疗装置可以包括手柄部，所述细长的引入器轴从所述手柄部延伸，其中当电疗装置在其延伸位置时，所述手柄部包含用于通过所述电疗装置将电场施加给目标组织的能量来源。 

在一种实施方式中，所述手柄部可以包含治疗分子传送系统，其由治疗分子储存器和用于通过所述流体传送通道给药所述治疗分子的驱动装置(actuating means)。 

所述手柄部可以进一步包括用于控制从所述装置的脉冲输送和/或给药治疗分子的控制单元。 

在任一上述实施方式中，所述引入器轴可以具有圆形的横截面，其外径为10毫米以下，优选为5毫米以下，更优选为3.5毫米以下。 

在任一上述实施方式中，所述引入器轴可以包括外管道和容纳在所述外管道中的内部电疗装置组件引导装置，并且其中所述电疗装置可滑动地布置在形成于所述内部电疗装置组件引导装置中的引导通道中。 

在又一个实施方式中，所述电极引导通道以一组圆柱状引导套管形成，所述引导套管容纳在沿所述内部电疗装置组件引导装置的外周沿径向分布的半开放通道中。 

在任一上述实施方式中，每个电疗装置可以被分配各自电极性，使得可以从各个电疗装置和在各电疗装置之间提供电刺激。由此实现电疗装置的连接可以相互之间电交流，其目的是在目标组织提供清楚限定的和可设计的电场。此外，通过所述电疗装置的可分配能力，用户可以获得可程序设计的电场。通过程序设计所述电疗装置或外部控制装置，在许多末顶端之间的电场的形状可以各自构造为给定的损害或目标组织的轮廓。可以在使用期间的任何时刻立即获得电场的最精确构型。因此，提供了一种电疗装置阵列，其通过以给定顺序选择性分配脉冲用于不同的损害轮廓。 

在任一上述实施方式中，当在其缩回位置时，所述末顶端可以封闭在所述远顶端内。 

例如，当在其缩回位置时，至少一个末顶端、一组末顶端或每个末顶端可以隐藏在形成于所述分配器通道(设置在所述远顶端)的最远端处的放大部(enlargement)。 

可选择地，当在缩回位置时，所述末顶端可以位于所述引入器轴的所述远顶端的外表面上，并且其中所述远顶端覆盖有可溶性层，使得当在缩回位置时，所述末顶端被封闭在所述可溶性层中，以及使得所述可溶性层形成为基本上光 滑的、圆形的、非切割的形状，该形状具有到所述引入器轴的基本上光滑的非切割过渡。 

所述可溶性层可以是通过与患者的内部组织相接触而逐渐溶解的类型，或者通过施加来自于所述电穿孔装置自身或者外部来源的合适能量而溶解的类型。 

在所有上述实施方式中，所述电疗装置的所述末顶端优选具有光滑的、圆形的外部表面几何形状。例如，所述末顶端可以是椭球形的，或者它们可以基本上是球形的。此外，从所述细长的主体部到至少一个电疗装置、一组电疗装置或者每个电疗装置的末顶端的过渡表面可以是光滑的和圆形的。 

在一种实施方式中，至少一个所述电疗装置的所述细长主体部、一组所述电疗装置的所述细长主体部或者每个所述电疗装置的所述细长主体部在垂直于所述纵轴的方向上具有圆形的横截面形状。 

在一种实施方式中，所述末顶端和所述导电路径以不同的导电材料来形成。 

在所有上述实施方式中，所述细长的主体部可以构成所述第一导电路径。 

在所有上述实施方式中，所述细长主体部可以进一步包括最外部非导电的电绝缘层。 

在其实施方式中，所述电疗装置的至少一个具有非电绝缘的所述细长的主体部的部分，以具有第二导电表面。 

在进一步的实施方式中，所述第二导电表面包括以下点，该点沿垂直于所述中心纵轴的方向与该中心纵轴的距离，大于沿垂直于所述中心纵轴的方向从所述细长主体部的外部表面上的任何点到所述中心纵轴的最大距离。 

在进一步的实施方式中，所述第二导电表面是与所述第一导电路径电连接的。 

在进一步的实施方式中，所述第二导电表面是与所述第二导电路径电连接的，所述第二导电路径沿所述细长的主体部从所述近端延伸到所述第二导电表面(161)，所述第二导电路径与所述第一导电路径是电绝缘的。 

在另外的实施方式中，所述第二导电表面确定了所述细长的主体部的范围。 

在另外的实施方式中，所述第二导电表面在平行于所述纵轴的横截面内显示出基本上矩形的横截面形状。 

在另外的实施方式中，所述第二导电表面的外部轮廓在平行于所述纵轴的横截面内限定了凸起的弧。 

所述第二导电表面的外部轮廓可以例如在平行于所述纵轴(B)的横截面内限定了半圆形。 

优选地，从所述细长的主体部到所述第二导电表面的过渡是光滑的和圆形的。 

从所述细长的主体部延伸至所述第二导电表面的所述第二导电路径可以是与所述第一导电路径电绝缘的管状结构。所述第一导电路径因此可以中心构造在所述主体部内。因此所述第一导电路径可以是单根导线(monofile wire)。 

在进一步的实施方式中，所述电疗装置的至少一个主体部具有沿所述纵轴方向延伸的流体通道，通过该流体通道可以从与所述电疗装置的近端连接的或者可连接的存储器中给药剂量的治疗分子。该流体通道可以位于在所述电疗装置内中心，并且其中所述第一或第二导电路径中的至少一个是在所述流体通道周围同心形成的管状导体。 

在任一上述实施方式中，所述电疗装置的主体部可以是基本上圆形的截面形式，并且其中所述主体部的直径小于2毫米，优选小于1毫米，更优选小于0.5毫米，甚至更优选小于0.20毫米。 

在任一上述实施方式中，所述电疗装置的所述末顶端在垂直于所述轴的方向上具有小于3毫米，优选小于1.5毫米，更优选小于0.75毫米，甚至更优选小于0.30毫米的最大截面宽度。 

在任一具有最外部的非导电性的电绝缘层的上述实施方式中，所述最外部的非传导电性的电绝缘层的宽度小于1毫米，优选小于0.5毫米，更优选小于0.25毫米，甚至更优选小于0.10毫米，甚至更优选为基本上0.025毫米。 

在任一上述实施方式中，至少一个分配器通道、一组分配器通道或者每个分配器通道可以包括线性部，该线性部被设置在弯曲部的末端，以使所述电疗装置偏离其延伸位置的路径基本上是线性的。 

在任一上述实施方式中，至少一个电疗装置(60)、一组电疗装置(60) 或者每个电疗装置(60)可以延伸至以下位置，该位置延伸至所述引入器轴的所述远顶端的最远端之外。 

在任一上述实施方式中，所述电疗装置的至少一个末顶端、一组末顶端或者每个末顶端可以延伸至以下位置，该位置延伸至所述引入器轴的所述远顶端的最远端之外。 

本发明的目的进一步由本发明的第三方面来获得，即：用于产生一种或多种电场以在患者体内的目标组织中产生电穿孔和/或电泳效应的电穿孔方法，该方法包括如下步骤： 

●提供一种电穿孔装置，该电穿孔装置包括： 

O细长的引入器轴，所述引入器轴具有远顶端；和 

O具有各自远端的多个电疗装置，其中至少一个、一组或每个所述可插入的电疗装置包括： 

■细长的主体部/线性部，其具有位于中间的纵轴、远端和近端； 

■导电末顶端，其被设置在所述细长的主体部的所述远端处；和 

■第一导电路径，其沿所述细长的主体部从所述近端向所述远端延伸， 

■其中，所述细长的主体部具有基本上均匀的横截面区域，并且所述末顶端在垂直于所述纵轴的方向上的最大横截面大于所述细长的主体部的横截面； 

每个电疗装置从缩回位置至延伸位置可滑动地布置在所述引入器轴内，在该缩回位置，所述末顶端被封闭在所述引入器轴内或者所述远顶端内，或者位于所述远顶端附近，在该延伸位置，所述末顶端从所述远顶端向多个横向延伸成角度间隔的位置延伸。 

●当所述电疗装置在所述缩回位置时，将所述引入器轴插入身体的组织，并将所述远顶端插入待治疗的目标区域附近； 

●延伸所述电疗装置至所述延伸位置，以使其至少部分围绕在患者的目标区域中的组织；其中末顶端产生有限点的实质上三维封闭区以部分或完全包围所述目标组织；和 

●从一个或多个电疗装置到一个或多个不同的电疗装置传送一种或多种特定振幅和周期的电脉冲，以在所述目标组织中产生一种或多种电场。 

本发明的目的和另外优点进一步由权利要求书中的其它实施方式中的任一项所述的方法来获得。 

本发明的目的进一步由本发明的第四方面来获得，即：用于产生一种或多种电场以在患者体内的目标组织中产生电穿孔和/或电泳效应的电穿孔方法，该方法包括如下步骤： 

●提供一种电穿孔装置，该电穿孔装置包括多个具有各自远端的电疗装置，每个电疗装置相对于参考点从缩回位置到延伸位置可滑动地布置，其中在所述延伸位置时，所述远端末端延伸至所述远端的位置之外，其中至少一个、一组或者每个所述电疗装置包括： 

○细长的主体部/线性部，其具有纵轴、远端和近端； 

○导电末顶端，其被设置在所述细长的主体部的所述远端处；和 

○第一导电路径，其沿所述细长主体部从所述近端向所述远端延伸，其中，所述细长的主体部具有基本上均匀的横截面，并且所述末顶端沿垂直于所述纵轴的方向的最大横截面比所述细长的主体部的横截面更大， 

●将所述末顶端插入患者体内所希望的位置，并且延伸所述电疗装置至所述延伸位置，以使其至少部分围绕在患者的目标区域中的组织；其中所述末顶端产生有限点的实质上三维封闭区以部分或完全包围所述目标组织；以及 

●从一个或多个电疗装置到一个或多个不同的电疗装置传送一种或多种特定振幅和周期的电脉冲，以在所述目标组织中产生一种或多种电场。 

本发明的目的和另外的优点是通过权利要求书中的其它实施方式中的任一项所述的方法进一步获得的。 

本发明的一方面是提供一种具有多个电疗装置的电穿孔装置，其包括适于经皮应用和血管内应用的成球形或椭圆形状的远末顶端61。 

本发明的另一个方面是以电穿孔装置的形式的插入装置，其包括包含多个电疗装置的单一插入通道例如针、腹腔镜、导尿管或内窥镜，所述多个电疗装置可以与放置在患者体外的脉冲发生器操作性连接，并且可以用于在患者身体的合适位置中产生合适的振幅和周期的电场。 

本发明的另一方面是上述结构体之一，其包含可释放的表面涂层例如基因、化疗剂等，随后施加例如电脉冲。 

本发明的另一方面涉及电穿孔方法，即：将电穿孔装置的一套电疗装置插入目标组织附近；应用剂量的治疗分子；以及通过所述电极施加一系列的电脉冲以在所述电穿孔装置的交互电极之间的目标组织的区域中产生瞬时电场，从而提供电穿孔。 

本发明的另一方面涉及电穿孔方法，即：通过所述电穿孔装置的单一通道将一套电疗装置插入目标组织附近；应用剂量治疗分子；以及通过所述电极施加一系列的电脉冲以在所述电穿孔装置的交互电极之间的目标组织的区域中产生瞬时电场，从而提供电穿孔。 

本发明的这些方面和其他方面将会在下文描述的实施方式中清楚阐明。 

附图说明

下面将参照附图进一步详细描述本发明。附图显示了本发明的实现方式，并且不应解释为限制落入所附权利要求组的范围内的其他可能的实施例。 

图1显示了在一套现有技术的尖电极/电疗装置周围的场强度的图。 

图2显示了在本发明的电穿孔装置中的一套电极/电疗装置周围的场强度的图； 

图3从主要轮廓方面显示了穿过构成本发明的电穿孔装置的电极/电疗装置的截面； 

图4显示了图3中的电极/电疗装置的实施方式，其包括从末顶端得到主体部的过渡表面； 

图5显示了图3中所示的电极/电疗装置的另一实施方式，其中在主体部形成末顶端； 

图6显示了图3中的电极/电疗装置的另一实施方式，其包括在主体部上的电绝缘涂层； 

图7从主要的轮廓方面显示了穿过根据本发明的实施方式的电穿孔装置的截面，其中所述电穿孔装置具有一套前述图中所示的电极/电疗装置； 

图8显示了根据本发明的电穿孔装置的另一实施方式； 

图9在部分切除的立体视图中显示了用于本发明的电穿孔装置的实施方 式中的另一种电极/电疗装置； 

图10在立体视视图中主要地显示了根据本发明的实施方式的电穿孔装置的实施方式，其具有如图9中所示的多个电极/电疗装置； 

图11显示了根据本发明的实施方式的电穿孔装置的透视图； 

图12在立体视图中显示了双侧切割穿过根据本发明的实施方式的电穿孔装置的引入器轴的远端； 

图13显示了穿过图12中所示的装置的远端的截面，其中所述电极/电疗装置在缩回位置； 

图14显示了穿过图12中所示的引入器装置的远端的截面，其中所述电极在前进位置； 

图15显示了图12中所示的引入器轴的远端的立体图，其中显示了前进电极的范围； 

图16显示了根据本发明的实施方式的电穿孔装置的部分切除的立体视图； 

图17在分解的、截面视图中显示了图16中所示的电穿孔装置的引入器轴的远端部分； 

图18在分解的视图中显示了图16中所示的电穿孔装置的细节； 

图19在从前面(远端)的立体视图中显示了根据本发明的一个实施方式的装置的远顶端，其中两层延伸的电极/电疗装置最远末顶端在延伸的位置是可见的； 

图20显示了从图19中所示的装置的远端延伸的一些电极/电疗装置，其显示了在这些电极/电疗装置之间的脉冲发射模式；以及 

图21显示了在目标组织中由图20中示出的脉冲发射模式诱导的电场的结果模式。 

本发明的实施方式 

图1和2显示了在不同的两套电疗装置1周围计算机模拟的电场强度，其中该电疗装置具有在所述电疗装置的电极之间的电脉冲的点状电极(仅仅尖端是电绝缘的)，本发明的发明人进行测试。图1显示了由一套具有尖锐末端的 现有技术电疗装置诱导的电场。在由所述电极的表面的表面之间的角提供的边缘和点周围，产生了高强度能量的所谓热点，这将在过热点的区域中产生组织的烧伤和结痂。在烧蚀过程中，这并不是这样相关的，因为其目的是引起细胞死亡。然而在电穿孔中，这可能是极其不希望的，因为细胞死亡自身可能是不希望的，或者因为它可能改变该组织的电性能，使得控制施加电场的过程变得困难。图2中显示了如何通过在一套具有圆形光滑的且实质上球形的末顶端的电疗装置之间、在相同的条件下施加类似的脉冲，来基本上避免热点的形成。 

图3中显示了用于本发明的实施方式的电穿孔装置1的电疗装置60。所述电疗装置60包括细长的主体部63和在该细长的主体部63的远端64处形成的末顶端61，所述细长的主体部63例如以细长的线性部的形式，优选具有均匀的直径。该主体部63具有纵轴B、远端64和近端62；导电末顶端61被设置在所述细长的主体部63的所述远端64处，第一导电路径66沿所述细长的主体部63从所述近端62延伸至所述远端64。在该实施方式中，显示了导电路径66由所述主体部63构成。然而，在其它的实施方式中，导电路径66可以形成在所述主体部63上或者在所述主体部63中。 

在附图的实施方式中，所述电疗装置60的末顶端61是圆形的横截面形状，其最大直径比在与所述主体部63的轴B垂直的平面中截取的圆柱形主体部63导线截面的直径更大。 

更一般地，用于本发明的电穿孔装置1中电疗装置60可以具有除了圆形以外的其它横截面形状，例如椭圆形。在一般的情况中，所述细长的主体部63具有基本上均匀的横截面面积(A1)，并且所述末顶端61沿垂直于所述纵轴B的方向的最大横截面面积A2更大于所述细长的主体部63的横截面面积A1。 

所述主体部63和所述远顶端可以是相同材料或者是两种或更多种不同的材料，只要两种材料都是高导电性的，参见图5。 

在优选的实施方式中，所述末顶端61可以是球形的。球形是特别有优势的，因为通过一个这样的末顶端61(其与电穿孔装置1的一个或多个其它的末顶端电连接)施加的电场将比由其它形状产生更小的因边际效应而产生的变形(模拟图1-2)。因此，从具有所述电疗装置60的电穿孔装置施加的电场将比尖锐的或切割的电疗装置60更均匀。 

制造这样的电疗装置60的方法包括：通过用聚焦的激光束加热所述导线来在所述导线上形成球形的末顶端61。该导线优选是单根(monofile)的，但是也可以使用多束导线。该导线可以例如由钛合金例如Ti-6Al-4V ELI、包含铂和铱的合金例如Pt20Ir、或者显示出所希望的特征例如生物相容性、高硬度和高导电性的类似导电材料来制成。用于加热的激光可以例如是ND:YAG激光，其被设置在210V且输送1.2ms的激光脉冲。氩气可以用作保护气以避免在焊接期间材料的氧化。直接由导线产生球形末顶端61的可选择手段可以使用电子束焊接、电弧焊接、或者提供足够控制几何形状的任何类似手段。 

可选择地，所述球形末顶端61可以由与所述细长的导线部相同的材料制成分离的组件；或者它可以由完全不同的材料来制成，或许通过模制、车削、磨削或者激光形成。这些实施方式都可以由图5中理解得到。将所述球形末顶端与所述导线连接的合适手段可以是导电胶、焊料、激光等。类似的考虑可以用于其它几何形状例如椭圆形的末顶端61。 

优选地，所述电疗装置60的细长导线部/主体部63被涂覆有非导电的电绝缘材料，而所述远顶端是导电的且非绝缘的，参见图6。在该附图中，所述主体部覆盖有涂层67，其在所述末顶端(61)后部的直接远端面向的边缘终止。包含涂层67的可选择实施方式具有覆盖远端截面的覆盖层/涂层，其充满使其具有最接近的曲率，即所述末顶端61的过渡表面(65)。另一优选的实施方式具有所述层/涂层67的远端部，其向下倾斜至紧接末顶端61之后的点。该实施方式是由优势的，因为它可以减少/消除热点效应，如果选择在导线部/主体部和末顶端之间的非光滑过渡；而同时提供从最大可能的发射角基本上不受限制地发射出电场。所述涂层/绝缘层的倾斜部的建议的角(锐角)可以为5、10、20、25、30、35、40、45度。 

导线部/主体的涂层/绝缘层是有优势的，因为它确保了仅有电疗装置的末顶端是电活性的。因此，可以清楚地限定导电的尖端末端61，其允许优异地控制通过电疗装置60施加的电场。正如在下文所进一步描述的，两个或更多个电疗装置60可以放入相同的区域，并且可以在导电的非绝缘尖端末端之间精确地产生电场，而所述两个或更多个电疗装置60的所述主体部63将保持电 惰性的。因此，可以精确地控制电场分布，并且通过由多个电疗装置60施加电脉冲可以使电场给出二维或三维形状。 

一个示例性生产方法，其中电疗装置60的导线部/主体部的可以赋予电惰性，该方法包括： 

用合适的非导电的电绝缘材料涂覆所述细长的主体部63和所述末顶端61。所述非导电的电绝缘材料可以例如是氟化乙丙烯(FEP)、聚对二甲苯或者类似的材料，其显示出所希望特征如生物相容性、化学惰性、高电介电强度、耐磨性和低摩擦力。可以通过喷涂、蒸发、浸涂等方式进行涂覆，并且可以通过干燥、化学反应、UV照射等方式进行固化。涂覆的示例性宽度是低于2mm，优选低于0.5mm。 

在涂覆整个电疗装置60之后，通过如下方式将非导电的电绝缘材料去除，即将低强度聚焦的激光束照射在远顶端，由此烧掉材料而没有影响导线部/主体部63或末顶端61。去除用的激光可以例如是CO₂激光，其被设定为500Hz的频率和30W的功率水平。 

另一可选择的方法可以包括在涂覆期间使用掩膜以覆盖所述电疗装置的末顶端，由此消除用激光从所述末顶端去除所述涂层的加工步骤。 

如图7所示以及如下文进一步所述的，应用上述的电疗装置60包括通过被构造为内窥镜、导尿管或腹腔镜的插入物来插入两个或更多个电疗装置60。所述两个或更多个电疗装置60然后可以通过合适地控制所述末顶端61的极性而发生电交流。这种选择性的交流可以例如用于在人体组织中产生二维或三维电场，其作为治疗的一部分。 

该电疗装置1的一个具体的实施方式提供其被构造为在电极引线上强加一些路径的远顶端13。通过合适地构造所述远端部，所述电疗装置60可以以如下方式使用，其允许末顶端61通过其空间关系限定具体的几何结构。 

在所述电疗装置1的一些实施方式(参考附图9)中，一个或更多个多极电疗装置60可以与上述的电疗装置60组合使用，或者仅许多的多极装置使用。所述多极电疗装置60包括细长的主体部63(优选具有均匀的直径)和上述的导电球形的末顶端61。在靠近所述远端末顶端61，且同轴设置在所述细长主体部63周围，放置有一个或多个环形的导电表面161，其可以是例如平整的。 其它形状例如半圆的环形导电表面161也是可以想到的。所述环形的导电表面具有大于所述细长的主体部63的外径的内径，和类似于所述末顶端61的外径。在一些实施方式中，所述环形导电表面161可以与所述第一导电路径66以及相互之间是电绝缘的，并且可以与一个或多个导电引线电连接，所述导电引线可以被赋予例如为中性或与所述末顶端61的极性相反的极性。 

在特定的实施方式中，双极性的电疗装置60包括由例如导电的单根导线66形成的内核。所述导线66与所述末顶端61电连接的，其中所述末顶端61可以由与导线66相同的材料，或者由类似电性能的另一材料形成。所述末顶端61具有比所述内核的直径大的直径。所述内核被涂覆一层高电介电强度的材料，除了与所述末顶端61连接的远端部分。所述内核可以固定地封闭在所述涂料中，或者它是可移动的，以在所述末顶端61上强加一定幅度或方向的扭矩。所述涂料可以固定或半固定地附着在所述末顶端上，或者它可以没有附着。 

在靠近所述远顶端，单一环形的导电表面161被同轴设置在所述涂料的周围，并且附着于所述材料。附着可以例如是通过施加胶或者通过在固化期间将环形导电表面161下陷至所述涂层的外部表面。具体的实施方式包括涂料部分，其围绕在所述末顶端61和所述导电表面161之间的空间中的内核的，并且具有比所述末顶端61和所述环形导电表面161在垂直于所述内核的轴的平面内的外径或多或少更小的壁宽度。此外，设置在所述涂料周围且与所述环形导电表面161电连接的是导电引线166，其包括可以由例如编织的金属导线或类似导电材料制成的导电套166。所述套覆盖靠近所述环形导电表面161的涂料，并且允许独立地赋予特定极性给所述环形导电表面161，而不同的极性可以通过内核赋予所述末顶端61。封闭所述导电套且使其电绝缘的是由具有高电介电强度的非导电材料制成的外部套。所述外部套覆盖靠近所述环形电极的导电套，并且还可以覆盖在所述环形导电表面161和所述末顶端之间的部分。 

这种电疗装置60构造将允许沿着单一电疗装置60产生电场，并且提供当通过具有多个这种电疗装置60(如图10所示，并且进一步在下文进行描述)的电穿孔装置1施加电场时，产生各种几何形状电场的许多种组合可能性。 

例如，图10显示了四个电疗装置60，其中每个包括末顶端61和单一环 形导电表面161，所述导电表面161可以沿着线性、平行路径展开以形成盒形状的几何形状。 

在图11中显示了根据本发明实施方式的电穿孔装置1，该装置1是特别适合于将上述电疗装置引入患者的较深的深层组织，尤其是大脑。装置1包括手柄部100和细长的引入器轴10，该引入器轴10优选具有适合于进入较深的深层组织区域的长度。该轴10的长度可以适于所希望的应用。轴10附着于所述手柄部100，并且具有与所述手柄部100相邻的近端12和远端11。在一种实施方式中该轴10可以被固定附着于所述手柄部100。在其它的实施方式中，该轴可以可拆卸地安装在所述手柄部100，并且可以包括用于建立临时连接的合适机构，例如用于将电脉冲传导至可滑动布置在所述轴10内的电疗装置60(参见图12-14)。远顶端13优选被成形为允许通过组织的中间层产生通道，而当插入患者的体内时对所述组织引起最小的损害，该远顶端被设置在所述轴10的远端11。远顶端13具有圆形的、非切割的形状。在其它的实施方式(未显示)中，所述远顶端可以提供有切割的边缘或尖锐的顶端，例如形成尖状的顶端。后者的这些实施方式例如非常适合于经皮应用。在任一种情况中，所述远顶端13可以与所述引入器轴10整体形成，或者它可以形成为与所述引入器轴10的所述远顶端连接的单独部件。由于具有可移动/可拆卸的尖端13，和/或可拆卸的轴10，通过替换选择合适的轴，所述装置的长度以及由此到达的区域可以适合于个体应用。此外，对于插入患者中的部件，这允许使用预消毒的、仅一人使用的部件。由此，可以消除对插入患者的部件消毒的需要。 

引入器轴10包括位于中间的传送通道20，其通过所述轴10沿所述轴10的纵轴L从近端12至远端11来设置，并且通过远顶端13终止，所述通道20具有近端22和远端21。在所述通道的远端21，将一个或多个出口25设置在远顶端13，其为了将在远顶端13附近的流体/药物化合物量进行给药。在附图所示的实施方式中，可以设置单一出口，然而，通道20可以在远顶端21分成为许多微小的通道，每个在远顶端13具有出口。通道20的近端22通过轴10延伸至手柄部100，并且适于连接至药物/基因材料传送机构115，其包括药物/医药的储存器和/或用于将药物从所述储存器中前进且通过所述通道20传送至目标组织的机构(例如泵或活塞等)。所述传送机构可以以简单的形式提供 为注射器115，其通过手柄部100(例如通过管道)与所述传送通道20连接。 

在可选择的实施方式(未显示)中，管道20可以被构造为接受细长的传送系统(例如以管道的形式)，其可以从储存器机构达到待治疗的区域。这种传送系统可以包括注射器，其余所述管道以这样的方式连接使得该管道适于接纳例如所述管道的远端部。 

在另一可选择的实施方式中，装置1可以提供集成的治疗分子传送系统，其包括具有前进/泵送机构和/或医药/药物、同位素或基因材料溶液的储存器，它们都集成在手柄部100中。 

电穿孔装置1和传送通道20还可以通过合适的连接机构来构造，和/或构造为以下尺寸以接收和引导例如超声探针、外科工具或主要用于进入组织操作的其它工具。因此，装置1可以弹性方式使用，其中如果在电穿孔工程之前、期间或之后，操作人员/外科医生碰到意料不到的障碍/困难，例如不必移除装置1并且用另外的专门外科工具来代替。 

轴10进一步包括多个引导管道50(参见图13-18)，其分布在中央通道20周围，并且从所述轴10的近端12延伸至远端11，且通过远顶端13。每个引导通道50适合于将一个或多个细长的电疗装置60(其相对于轴10是可移动的)引导至第一缩回位置(如图13所示)和第二延伸位置(如图14所示)之间。 

在可选择的实施方式(未显示)中，每个引导通道50可以沿着轴10的部分提供至少各自的管道，在所述部分的轴10由一套各自管道形成。 

每个电疗装置60具有延伸进入手柄部100的近端62、末顶端61和与每个电疗装置60的近端62和末顶端61电连接的主体部63。 

电疗装置60的近端62被构造为用作连接器，由此提供将电疗装置60与电刺激发生器120连接的机构，所述电刺激发生器根据药物和基因传送的电穿孔方案供给单一电脉冲或系列电脉冲。该电脉冲打算产生电场，其目的是当所述引入器装置1被放置在或靠经目标组织区域，并且该电疗装置60向前至延伸位置时，产生瞬时渗透细胞膜和/或在所述电疗装置60的末顶端61附近产生电泳效应，进一步参见下文关于该装置的应用。 

电疗装置60通过在手柄部100的电连接器(电缆)121可连接至外部电 刺激发生器120(如图10所示)。在可选择的实施方式中，电刺激发生器120可以与所述引入器装置整体形成，优选形成于所述手柄部100中。 

电疗装置60的近端62的构造进一步允许电疗装置60以展开的系列(下文将进一步描述)在第一缩回位置和第二延伸位置之间移动。 

电疗装置60的主体部61被移动地接纳在所述引导通道50中，该引导通道50从近端12至所述远顶端11中的远端11穿过所述引入器轴。优选地，每个电疗装置60具有其自己的通道50以支撑和保护它，并且将其与其它的电疗装置60绝缘(如图13-14所示)；但是，多个通道50可以电疗装置组件捆绑一起，例如图16-18所示。所述引导通道50允许电疗装置60在第一缩回位置和第二延伸位置之间纵向移动。 

在电疗装置60的远端64中的末顶端61可移动地接纳在形成于所述远顶端13处的分配器通道70中(下文将进一步描述)，该通道70延伸至所述远顶端13的外部表面。每个分配器通道70进一步与轴10中的相应引导通道50联系。因此，允许电疗装置60在第一缩回位置(其中该电疗装置60的远端设置的末端点61被隐藏在所述远顶端13内)和第二延伸位置(其中该电疗装置60的末端点63从所述远顶端13处延伸)之间沿纵向(相应于所述轴10的纵轴)的移动。 

在可选择的实施方式(未显示)中，该装置可以仅具有形成于所述远顶端13处的分配器通道70，电疗装置60包含在中空的轴10中，而各个通道50留在外边。 

当位于第一缩回位置(其为该装置1的默认模式)时，在电疗装置60的末顶端61处的末端点被保持在所述远顶端13处的分配器通道70的存储器中，因此允许最小入侵方式插入装置1，即对周围组织具有最小损害。 

分配器通道70的形状为确保电疗装置60的末顶端61以预定的方式展开，其中在横截所述引入器轴的纵轴的平面中一对相对布置的电疗装置末端点61之间的最大距离D1(参见图15)，大于所述引入器轴10/远顶端13在垂直于所述引入器轴10的纵轴的平面中的最大延伸D2。因此，它使得通过使用单一引入器轴10的单一通道进入较深的底层组织(例如脑部内)、在插入期间铺展中间组织成为可能，并且当顶端13到达目标组织时，电疗装置可以延伸通过 该目标组织和/或在该目标组织周围。这允许操作人员(外科医生)治疗具有大于所述引入器轴10的横截面直径的横截面的目标组织区域或空间，其中该横截面是在垂直于所述引入器轴10的纵轴的平面中截取的。为了提供上述的电疗装置60的末顶端61的分布，分配器通道被形成为使得至少一些分配器通道70向外弯曲，即偏离所述引入器轴10的纵向中间轴(正如从其与在轴10中的相应的引导通道50的远端11的连接器看到的，指向所述远顶端13(其中所述分配器通道70终止)的外部表面)。每个分配器通道70或者成套的分配器通道可以提供有不同的各自形状/偏离/弯曲72，其为了确保所述延伸的电疗装置60在使用期间的特定方式或分布。在优选的实施方式中，每个分配器通道70具有线性的或基本上线性的部分71，其为了确保所述电疗装置60从其缩回位置延伸时，该电疗装置60穿过组织的线性路径。 

或者，偏离所述纵轴L可以通过例如预加张力于所述电疗装置或者使所述电疗装置60偏向来提供。这种施加张力可以通过如下方式来提供，即通过选择合适的材料，例如形状记忆合金如Nitinol；或者通过以弯曲的形状形成(柔软的)电疗装置，使得当它布置在所述轴10的直的引导通道中时，它以张力的形式来保持。各个电疗装置60或者成套的电疗装置可以具有各自的偏向，使得所述电疗装置从其缩回的位置沿轴10/顶端13延伸时，所述电疗装置可以在目标组织周围形成所希望的空间方式。 

此外，从所述顶端13延伸的所述电疗装置部分的所希望的空间分布可以通过顶端分配器通道70的形状组合以及使所述电疗装置60偏向来提供。 

所述电疗装置60的凸出末顶端61如图13和17中所示的，可以有利地缩回至远顶端13中，使得所述末顶端被封闭在由所述引入器轴10的顶端13、分配器通道70在其最远端的放大部73所限定的整个外部表面内。由此，分配器通道70(以及引导通道50)适应于所述电疗装置60的主体部63的横截面宽度，并且该放大部73适应于所述凸出的末顶端61的尺寸。或者，整个分配器通道70或者通道70和引导通道50可以适应于所述横截面宽度以允许所述末顶端61的通道。 

在另一实施方式中，所述凸出的末顶端可以在其最缩回的位置，其位于直接在远顶端13的外部表面上的位置。因此，所述远顶端将会在顶端13的表面 上形成凸块。为了隐藏所述末顶端和提供光滑的外部表面，顶端13可以提供有封闭所述末顶端的可溶解的涂层。这种可溶解的涂层可以例如包括葡萄糖或者另外合适的材料。当将该材料暴露于患者的身体组织时，该材料在整个合适的时间(几秒到分钟)是可溶解的；或者它可以通过应用例如由所述电穿孔装置施加的能量来溶解。此外，可溶解的涂料也可以通过应用来自患者体外的能量来溶解。 

还可以提供这种涂料以覆盖在末顶端61与所述分配器通道70在顶端13的外部表面处的放大部之间的间隙，或者使该间隙光滑。 

在应用中，将在所述电疗装置60的近端62处的电连接机构(未显示)与合适的电刺激发生器120连接。然后通过患者头骨中的钻孔或者患者皮肤中的切口，插入所述引入器装置1的轴10，并且将其引入到患者体内的目标区域。精确定位所述目标区域以及钻孔/切口可以由超声、CT、MR或另外合适的机构来确定，所述引入器轴10的顶端13的正确位置(插入之后)可以在展开所述电疗装置之前、期间或之后通过类似的方式来校验。当已经获得所述引入器轴10的顶端13相对于所述目标组织的正确位置时，操作人员可以将流体或液体形式的合适化疗剂、剂量的基因材料或其它物质通过传送通道20传送入待治疗的组织区域。 

在通过所述传送通道传送药物或基因材料之前、期间或之后，操作人员可以以所希望的方式展开一些或所有细长的电疗装置60。该展开通过使在所述手柄部100或在所述轴10的近端处的合适展开机构致动来进行，并且导致所有或一些电疗装置60沿着所述引入器轴10的轴向从第一缩回位置(如图13所示)到第二前进位置(例如如图14所示)轴向移动。在远顶端13处的分配器通道70可以成形为各个电疗装置60提供独特的穿过组织的路径(当从所述尖端13前进时)，这能够如下的电疗装置图案，其中在横截所述引入器轴10的纵轴的平面内相对布置的电疗装置端点61之间的距离大于所述引入器轴10在相同的横截面内的直径D2(或者如果所述轴不是圆形的横截面，则所述轴10在垂直于所述轴10的纵轴的截面中的最大延伸度)。 

在将一些或所有电疗装置展开至延伸位置时，操作人员可以开动所述电刺激发生器120以将一种或多种脉冲，例如系列的短且高强度的脉冲传送至待治 疗的组织(目标组织)。为了确保脉冲的合适分布以及由此在目标组织中诱导的电场，脉冲可以以连续的方式赋予给交替的特定电疗装置，该方式可以被裁剪以适合于待治疗的患者身体的各个区域的解剖学结构和/或特定的恶性目标组织的几何形状。这种赋予可以例如通过合适地控制电刺激发生器，例如通过可编程的电子控制装置来获得。 

在传送脉冲时，通过合适地控制在手柄部100中的展开机构，操作人员可以将细长的电疗装置60缩回至其缩回位置，并且该装置可以从患者体内移除。或者，操作人员可以在缩回细长的电疗装置60之后使装置1复位，潜在地允许脉冲应用覆盖在单一装置插入中的较大区域。 

如图11-15中所示的电穿孔装置被描述为具有八个引导通道50、分配器通道70和电疗装置60。然而，本发明的装置可以提供有任何数量的电疗装置60。引导通道50在所述引入器轴10的整个横截面的分布(如图11-15中所示)为这样，使得电疗装置所有都在平行于所述引入器轴10的纵轴的平面内运行。然而，电疗装置60及其引导(和分布器)通道50(70)可以位于轴10中的通道20的整个外周周围，以其它的方式围绕传送通道20。 

优选地，每个电疗装置形成有电绝缘的涂层或包覆层(sheathing)，使得为了形成点电极，仅末顶端61是导电的。因此，电脉冲将会产生跨越点到点(末顶端61到末端61)的电场和容易控制的烧蚀方式，因此，通过合适选地择电疗装置和布置电疗装置，可以产生更加可控和准确的电场。外了完整性，可以理解的是，电疗装置60的整个长度和部分长度还可以是电不绝缘的，假如引导通道520和分配器通道70是由电绝缘的材料形成的。 

如图15中所示，该装置可以被构造为这样，使得电疗装置60的末顶端61可以形成椭圆体场E，其是该电疗装置60方式的结果。目标组织可以被想象位于该椭圆体区域E内(如图所示)。当被引导至其延伸位置时，一些电疗装置由此前进通过目标组织。在本发明的其它实施方式中，可以被想象为形成如下电疗装置方式，使得目标区域可以被电疗装置点(末顶端)61以各种三维图形，例如球形或椭圆形或椭圆体的方式围绕。 

正如有图15所看到的，本发明的装置可以采用成套的电疗装置，其可以沿着所述轴10的纵轴从远顶端13延伸不同的距离，使得每套的末顶端61位 于垂直于所述轴10的纵轴的共同平面内。在图15中，四套两个电疗装置从远顶端13延伸不同的距离，由此形成上述的椭圆体形状E。 

此外，一些电疗装置可以以这样的方式形成，使得它们采取完全路径穿过所述组织，从而当向其延伸位置前进时，它们起初将会偏离所述轴10的中间纵轴L，然后将会返回使得当进一步前进时，所述远顶端被封入在所述轴10的中间纵轴上。因此，当完全延伸时，这种电疗装置60将会描述为轻微的U-形或基本上柔软的Ω形的曲线形状。这可以通过提供记忆合金例如Nitinol或者通过提供具有不同偏向(预加张力)的不同部分(纵向)的电疗装置。 

此外，引导通道可以被成形为，以将某些穿过组织的路径强加给电疗装置。例如，将穿过组织的严格线性路径强加给电疗装置可能是有利的，因为电疗装置然后能够承受更高的负载而没有翘曲，这与给出曲线路径的电疗装置是相反的。 

电疗装置60的展开机构可以手驱动的或者马达驱动的(例如电控制的)。该展开机构可以适合于以成套的电疗装置、单个的电疗装置或者成组(子套)的电疗装置60使所有的电疗装置同时前进。当电疗装置同时前进时，通过合适长度、形状(通过施加张力、用于某些方向移动的导线预先布置交替的横截面或者通过引导通道的合适成形)和材料的电疗装置的预定组合，可以获得不同的电疗装置方式。本发明的装置1可以进一步通过电子控制单元(未显示)来控制，或者引入装置1中，或者通过电缆或无线连接器与装置1连接。在无线配置中，合适的能量供给优选位于该装置内部。电子控制单元可以是程序控制的，使得在外科程序之前可以编程所希望的电疗装置方式。 

在可选择的实施方式(未显示)中，如以上所提到的，建议上述实施方式的部分一次性使用的装置变化，其中一次性使用的引入器轴10和非一次性使用的(即再利用的)手柄部100，其包括具有与在一次性使用的引入器轴10中形成的电疗装置的界面的展开机构和可以为各个电刺激发生器120定制的电连接。在所有实施方式中，该轴可以由塑料或金属材料例如钛、不锈钢形成，或者由喷射注塑成型的聚合物材料形成。该轴的外径优选为5毫米以下，优选在17～14标准尺寸之间(包括端点)。该轴的壁厚优选在0.05mm和0.25mm之间。引导通道50、70可以由合适的材料形成，例如由热塑性弹性体或者类似的电绝缘材料形成。该电疗装置60可以由导电材料例如钛、不锈钢等来形 成。在下文，将参考附图16-18进行详细描述本发明的一个方面，其特别适合于在脑部内的应用，例如在治疗脑癌或基因缺陷症。关于在先前附图中所显示的本发明方面，相同的标示符将会用于相同的部件。电穿孔装置1包括引入器轴10和手柄部100。引入器轴10打算用于掺入患者体中，并且被固定附着在所述手柄部100。 

在可选择的实施方式中，推荐部分一次性使用的装置，其中一次性使用的引入器轴10和非一次性使用的(即再利用的)手柄部100，其包括与在一次性使用的引入器轴10中形成的电疗装置具有界面的展开机构和可以为各个电刺激发生器120定制的连接器。 

附图中所示的引入器轴10包括如下(在其它的实施方式中，可以删除一些特征)： 

-具有近端12和远端11的外管道15，其优选由塑料或金属材料例如钛、不锈钢或者喷射注塑成型的聚合物材料。该管道的外径D2优选为5毫米以下。所述外管道的壁厚优选在0.05mm和0.25mm之间，管道的长度优选在50mm和500mm之间，这取决于具体的应用。 

-内部电疗装置组件引导装置16，其优选以热塑性弹性体或类似的电绝缘材料形成。将内部电疗装置组件引导装置16放置在外管道15的内腔中。电疗装置组件引导装置16具有平直的近端和平直的远端，包括垂直于纵轴设置的面。该电疗装置组件引导装置16包括八个笔直的半开放通道17，其以圆形模式围绕所述电疗装置组件引导装置16的外周分布，且部分陷入电极组件引导装置16的外周中，并且以平行的轨道从近端12延伸到远端11前。另外，电疗装置组件引导装置16具有中心孔/传送通道20，其提供流体通道和/或用于手术器械的工作通道。电疗装置组件引导装置16的外周装配到外管道的内腔中。 

-八个电疗装置组件，每个电疗装置组件包括圆柱状引导套管30。引导套管30优选以热塑性弹性体或类似的电绝缘材料形成，并且容纳在电疗装置组件引导装置16中的笔直半开放通道17中，并且牢固地固定其中。圆柱状引导套管30具有平直的近端32和远端31。每个电疗装置组件引导套管30的内部包括四个相互电绝缘的电疗装置通道50，电疗装置通道50从近端32平行延 伸到远端31，并且以类似于电疗装置通道50放置在拐角中的矩形的模式分布。每个电疗装置通道50的近端包括电疗装置支撑区，具有第一约20mm的稍微增加的直径，用于容纳安装在每个电疗装置60的近端62上的相应的支撑套管。而且，电疗装置组件包括总共三十二个细长的、优选为圆柱状的电疗装置60，电疗装置60以例如钛、不锈钢等导电材料形成，每个电疗装置具有近端62、远端61和中间主体区63。距离每个电疗装置60的近端62约20mm，可提供20mm长的支撑套管(未显示)，所述套管围绕电疗装置60的中间主体区63的一部分。该支撑套管意味着给各个电疗装置提供支撑，以防止在展开次序过程中变形或弯曲，并且被构造用于当电极在展开过程中从其缩回位置到其前进位置时滑动到电极支撑区中(在引导套管30上的电疗装置通道50)。每个电疗装置60除了远顶端外优选使用电绝缘层覆盖，而所述远顶端保持未绝缘。而且，电疗装置60分成4个一组，每组电疗装置插入圆柱状引导套管30中，一个电疗装置在每个电疗装置通道50中。进行插入来使电疗装置60的近端62从引导套管30的近端伸出约30mm，而电疗装置60的远端61从引导套管30的远端伸出约40mm。 

-八个阵列的轴衬80，每个被构造用于容纳并且引导四个电疗装置60，每个具有近端82和远端81以及四个阵列的通道83。阵列的轴衬80设置在八个电疗装置组件(引导套管30)的每个的延伸部分中，并且被构造用于与所述组件和引导套管30接合，并且用于容纳四个细长的电疗装置60，其中电疗装置60从所述组件/引导套管30的远端31以在展开次序过程中防止电极变形或弯曲的方式伸出。为了实现这点，每个阵列的轴衬80的近端82被构造用于将四个阵列的通道83与电疗装置组件/引导套管30的四个电疗装置通道50对准。每个阵列的轴衬80的阵列通道83的路径构造用于，将细长电疗装置的模式从当从电疗装置组件/引导套管30伸出时的方形模式结构改变为当其从阵列的轴衬80伸出时的线性模式。由于八个电疗装置组件/引导套管30以圆形模式分布，并且八个阵列的轴衬80被设置在组件的延长部中，因此可通过适当地将阵列的轴衬80定向来形成径向模式。 

-远顶端13，其为电疗装置组件引导装置16的中间延伸部分，并且与电疗装置组件引导装置16对准。远顶端13包括八个细长的大体上三角形的隔板装 置40，每个具有近端42和逐渐变尖的圆形远端41、圆形外表面43和具有两个面44a，44b的内部。一个面44b是光滑的，一个面44a包括四个分布器凹槽70，其从近端42朝向远端41延伸，同时朝向隔板装置40的外圆形表面43每个以预定的独特曲率弯曲。面44a，44b以45度角相交来形成楔形。圆形挖切部45从楔的尖端去除。隔板装置40的近端42具有减小的高度，并且插入外管道15的远端11中，并且与外管道15紧固定在一起，同时隔板装置40的远端41相交来形成鱼雷状顶端13。当所有八个楔形隔板装置40通过外管道15固定在一起时，圆形挖切部45形成与电疗装置组件引导装置16的传送通道20对准的中心孔46。隔板装置40定向成使一个隔板装置40的光滑面44b紧靠包括相邻的隔板装置40的四个分布凹槽70的面44a设置，因而每个隔板装置40形成四个分配器通道70，共32个通道。每个分配器通道70被构造用于容纳特定的细长电疗装置60，其中，电疗装置60从其各自阵列的轴衬80伸出，并且允许其在第一缩回位置和第二前进位置之间纵向移动(以如分别在图3和4中所示的相同方式)。在其第一缩回位置中，所有电疗装置60与其远端61一起完全放置在分配器通道70中。当电疗装置作为展开次序的一部分前进时，电疗装置60的远端61移出分配器通道70来从远顶端13伸出。当凹槽以及由此的通道70通向每个隔板装置40的圆形外表面43(并且因而从引入器轴10的纵轴偏离)，并且每个处于其自己的角度时，每个电极给定其自己的路径，并且在前进时从远顶端13沿其自己的方向伸出。因而，通过提供32个电疗装置，所述电疗装置可在第一缩回和第二前进位置之间移动，每个电极具有远离远顶端13延伸并且以独特的终端终止的独特路径，可能如前面所述产生电疗装置终端60的三维模式。 

-圆形转接板90，其牢固地固定到细长的电疗装置60的近端62，并且靠近所述电疗装置组件引导装置16的近端放置。转接板90在第一缩回和第二前进位置之间可纵向移动。所述细长的电疗装置的近端62以类似于当电疗装置60从引导套管30伸出时电疗装置60的模式插入转接板90的孔92中，并且每个电极的支撑套管牢固固定到转接板90。转接板90还包括与电疗装置组件引导装置16的传送通道20对准的中心孔93和彼此相对放置在转接板90外周上并且从转接板90的外周伸出的两个导向销91。 

所述手柄部100包括下述部分： 

-通常圆柱状的壳体101，其优选以塑料或其他适当材料形成。壳体包括两个半体部分，每个具有内表面和外表面、近端、远端和中间区。 

-展开滑块102，其优选由塑料或类似的非导电材料形成，并且在所述壳体101中并且相对于所述壳体101可在第一缩回和第二前进位置之间移动。展开滑块102具有近端104和远端104，并且通过两个连接夹105与转接板可操作连接。所述连接夹105被构造用于与转接板90的导向销91接合，并且可滑动地固定在壳体101的凹槽109中。展开滑块的远端包括32个接头106，接头106被构造用于当电疗装置从转接板90伸出时容纳电疗装置60的近端62。所述接头106电连接到柔性引线(未显示)的远端，柔性引线将电脉冲从电刺激发生器120传导到电疗装置60。所述引线的近端连接到连接插头，连接接头构成电刺激发生器120的接口。展开滑块102还包括与转接板90中的中心孔93对准的中心孔107，以及远离壳体101的外表面径向伸出的两个或多个手指柄(finger grip)108，穿孔在手指柄108中。所述手指柄108允许操作人员在第一缩回位置和第二前进位置之间移动该展开滑块102，以使电疗装置60前进。壳体101的远半端被牢固固定到引入器轴10，以使轴10的近部分以及转接板90和展开滑块102都位于壳体101中。向壳体101的每个半部分的内表面的远端部分的是凹槽109，该凹槽109被构造用于容纳展开滑块102的两个连接夹105中的一个。在所述凹槽109的近延长部分，设置有移动控制槽112(参见图10)，其延伸到每个半部分的近端。移动控制槽112被构造用于容纳展开滑块102的两个手指柄108之一，并且允许滑块102在第一缩回和第二前进位置之间的纵向移动。壳体101的近端通过螺纹来接纳端盖110，端盖110用于闭合手柄部分101和将壳体101的两个半体部分的近端固定在一起。而且，一个半体部分包括被构造用于当引线121，122从展开滑块102伸出时容纳引线121，122的出口。 

-端盖110，其包括：外壳体，外壳体具有在其内表面上的螺纹；和内部支撑圆柱体，内部支撑圆柱体具有与壳体内表面的圆周相对应的圆周。端盖还包括中心孔111，其与展开滑块102中的中心孔对准，并且被构造用于容纳药品分配器的管道。 

在应用中，所述装置的连接器插头连接到适当的电刺激发生器102。装置1然后穿过患者头颅中的孔插入，并且引入到患者身体/大脑的目标区域。精确的位置可以通过超声、CT、MR或其他适当方式确定，并且引入器轴10在展开之前的正确位置可通过类似方式证明。如上所述，在其他实施例中，刺激发生器可结合在手柄部分中。 

当获得引入器轴10的正确位置时，操作人员可通过中心通道111，107，93，20传送适当的化疗药剂或一剂基因材料，并且传送到待治疗的组织区域中。所述传送通过以下方式来进行，即通过将注射器115的细长的、长度可调节且适当钝化的针插入端盖的中心孔中，并且使其前进直到不可能进一步移动。操作人员然后可以通过按压注射器柱塞来排空注射器管115，而注射器中的液体排出到待治疗的组织中。 

在传送之前、过程中或传送时，操作人员可将细长的电疗装置60以预定的方式展开。该展开通过以下方式来进行，即通过将展开滑块102从其第一缩回位置朝向其第二前进位置移动直到由移动控制槽112的端部阻止进一步移动。所述移动导致电疗装置60从第一缩回到第二前进位置的移动。远顶端13中的分配器通道70被成形为给每个单独的电疗装置60提供独特的、优选为穿过组织的基本上线性路径和独特的终端，并且目标是能够形成可具有比引入器轴10更大直径(或在垂直于轴10的纵轴的平面中的最大宽度)，并且可确保短且强的脉冲的最优分布，由此在待治疗组织中获得电场的电疗装置模式。在一个特定优选的实施方式中，不绝缘的电疗装置顶端(末顶端61)具有位置性，并且设置成其终端至少以这样的方式部分围绕或封闭组织的目标区域：末顶端61描绘或形成球形/空间椭圆的外周。在所述优选的实施方式中，32个电疗装置以四层布置，每层具有不同的直径，并且包括八个电疗装置60，电疗装置60的终端(末顶端61)在垂直于轴10的轴线的平面中描绘为圆形模式。 

在展开时，操作人员可开动电刺激发生器120来将一系列优选短且强的电脉冲，例如方波脉冲传送到待治疗的组织。为了确保待治疗组织(目标组织)中脉冲和电场的适当分布，可以赋予脉冲来改变特定电疗装置60的模式，所述模式可修改来适合待治疗身体的各区域的解剖结构和/或特定恶性目标组织的解几何形状。在一个实施方式中，至少一些电疗装置60的终端61相对于其 他电疗装置终端61等距离设置，并且至少一些脉冲被赋予等距离的成对电极。因而，可以在目标组织中形成同质或异质的可控三维电场。 

在又一个实施例中，未绝缘电疗装置60顶端可以这样的模式设置：其终端61在平行于轴10的纵轴截取的平面中形成对应于图15中以附图标记E示出的椭球形或椭圆形的外周轮廓。在该实施方式中，如图9中进一步所示的，32个电疗装置60以四个基本平行层进行组合(在垂直于轴10的纵轴的平面中)，四层编号为a-d(a为最顶(相对于远顶端13)/最远层(相对于用户/外科医生))，每层中包括标号为1-8的八个电疗装置，所述电疗装置的终端描绘为垂直于引入器轴的轴线的椭圆形或圆形模式。在图19中，为了清楚目的，电疗装置60的顶层a和底层d已经删除，以显示b(b1-b8)和c(c1-c8)层。 

电穿孔的效率可以通过改变控制脉冲发出次序，由此形成控制电场来提高。在一个建议的脉冲次序中，至少一些脉冲设置为从层a中的电疗装置移动到相对于a层中的电疗装置等距离设置的c层中的电疗装置，而其他脉冲通常在b层和d层中的成对电极的等距离之间移动。在一个特定的发射次序中，脉冲从正电疗装置a1和a2到负电疗装置c6和c5移动，并且同时脉冲从正电疗装置b1和b2到负电疗装置d6和d5移动，如图20中所示，其中仅显示了所提到的电疗装置远端61，其他的24由于清楚的原因而被去除。脉冲将移动尽可能最短的距离(假设目标组织中均匀的电阻)，为此，电场可通过定位电疗装置而成形和控制，以使不同层中的电疗装置的发射可在等距离的正的和负的对电疗装置端部(61)(终端电疗装置)之间进行。因而，产生如图21中所示的细长的三维电场F。电场的位置可以通过以适当模式改变脉冲到其他等距离正的和负的电疗装置的设置来改变，以覆盖尽可能最大的组织体积。 

当脉冲传送时，操作人员可通过从第二前进位置到第一缩回位置移动展开滑块102将细长电疗装置60缩回到其第一缩回位置，由此电疗装置缩回到其在远顶端13中的默认位置，并且装置1可从患者身体去除。可选地，操作者可在已经将细长电极60缩回之后重新设置所述装置，可能允许比单个装置插入覆盖较大面积的多个脉冲应用。 

在上述任一实施方式中，单独的通道(未显示)或传送通道20的一部分可用于传送生理盐水，以通过提高组织导电性来增强电穿孔过程。生理盐水也 可通过传送通道20正确引入。在任一种情况下，用于将通道20连接到生理盐水来源的合适装置可以优选设置在手柄部分100处。 

如上所述，电疗装置的横截面形状优选基本为圆形。但是，在其他的实施方式中，可以采用其他的横截面形状。分配器通道的直径和横截面形状在任何情况下优选尺寸制成用于期望电疗装置直径和横截面形状，以提供用于电疗装置的尽可能最好的支撑，而没有限制其从缩回位置移动到延伸位置(和后部)的能力。 

在任一上述实施方式中，电疗装置直径优选为0.4mm以下，例如包括电绝缘涂层为0.3mm，0.25mm。电疗装置60的直径通常与电疗装置的硬度相关，电疗装置越厚，电疗装置越硬。对于一些应用，可能需要硬电疗装置，例如，如果组织坚韧。在软组织中，可使用硬度较小的电疗装置。 

根据应用，电疗装置的顶端还可构造成其可切割穿过组织，或其可以是光滑的以更轻地铺展于组织。 

而且，电疗装置可以这样的方式偏置(例如预拉伸)：其延伸状态中的几何结构改变为其已经延伸超出轴10的远顶端13的程度。这可通过给电疗装置60提供沿电极长度方向的不同拉伸特性来使用。因而，可获得非常柔软的电穿孔装置。 

在上述描述中和附图中，传送通道20已经示出为同中心设置在轴10中。但是，传送通道20可以相对于其横截面位置不对称地设置在轴中。在其他实施例(未显示)中，单个的传送通道20可由多个较小的传送通道代替，每个较小的传送通道在顶端13具有出口。由此，可以实现注射的治疗分子溶液的更均匀的分布。 

如上所述，手术工具等可以通过传送通道20插入。本发明还涉及具有根据上述任何实施方式的传送通道和治疗分子溶液注射装置的电穿孔装置的组合。治疗分子溶液注射装置包括适用于传送通道20的细长中空部分和可操纵的出口端。细长中空部分的长度适于使可操纵的出口端可延伸超出电穿孔装置的顶端13。可操纵的出口端可以用于在目标组织的精确位置中给药剂量的治疗分子溶液。 

可选择地，或除了与治疗分子溶液注射装置结合，电穿孔装置可以具有可 操纵顶端13。这可以通过具有延伸穿过轴10到顶端13的控制杆或绳来提供，所述顶端例如枢转安装在轴10的远端处，可以围绕平行于轴的伸长轴线或垂直于（或以其他角度）轴的轴线枢转。顶端13可操作的程度当然取决于电疗装置的硬度和轴中的通道50和顶端13中的通道70之间的灵活对准。通过提供可操纵顶端13，可以提高电穿孔装置的灵活性和可及范围，还由于较大的目标组织体积，所以由轴10穿过周围的（健康的）组织形成的单个的入口孔/通道是必须的。因而，电疗装置的可及范围可以通过顶端13的旋转或轴的旋转和顶端13的旋转组合扩大（当电极处于轴中的缩回位置中）。由此可按次序重新设置施加的电场，直到可覆盖全部目标组织。而且，传送通道的出口方向可以改变，其目的是提供治疗分子溶液的更精确的传送。可操纵顶端13可与上述治疗分子溶液注射装置结合，以进一步提高药品传送的可及范围和灵活性。但是，可操纵顶端13也可以在没有传送通道的实施方式中使用，即适用于不可逆电穿孔的药品对称引入的实施方式。 

电疗装置也可以由在电场中可溶解的药品或DNA分子化合物制备，也可以覆盖/注入药品或DNA分子化合物。由此，当电场通过电疗装置施加到目标组织时，药品等可以从电疗装置来释放。由此，可以省略传送通道20。但是，注入药品的电疗装置也可以与具有传送通道20的实施方式一起使用，以释放多种药品或节约用于例如上述的电场增强的生理盐水的传送通道。 

在可选择的本发明实施方式中，当在延伸位置时，所述电疗装置60的所述末顶端61的偏离可以通过使所述电疗装置60的至少部分所述主体部63偏置来提供。 

在进一步的实施方式中，可选择地或其它地，所述远顶端可以形成为具有基本上光滑的、圆形的、非切割的形状，该形状具有到所述引入器轴10的基本上光滑的非切割过渡。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述远顶端13可以从所述引入器轴10拆卸。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置60可以单独或成套地延伸。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置60可以是可 延伸的，使得它们的末顶端61形成围绕组织的体积的空间分布。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置60可以是可延伸的，使得它们的末顶端61形成基本上空间球形或椭圆形分布模式，其具有在延伸时在平行于所述纵轴(L)的平面中截取的圆形或椭圆形的横截面(E)。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置可以滑动地布置在电绝缘的引导通道50、70中，所述引导通道50、70形成于所述引入器轴10和/或所述引入器轴的远顶端13中。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述引入器轴10可以进一步包括流体传送通道20，通过所述流体传送通道20可以给药剂量的治疗分子，所述流体传送通道20贯穿所述引入器轴10的长度延伸，并且通过所述远顶端13终止，所述流体传送通道20与所述分配器通道70是分离的。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置包括手柄部100，所述细长的引入器轴10从所述手柄部100延伸，并且所述手柄部100可以进一步包括当所述电疗装置60在其延伸位置时，通过所述电疗装置60将电场施加到目标组织的能量来源。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述手柄部100可以包括治疗分子传送系统，所述治疗分子传送系统包括治疗分子存储器和用于通过所述流体传送通道20给药所述治疗分子的驱动装置。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述引入器轴10可以具有外径(D2)为10毫米以下，优选为5毫米以下，更优选为3.5毫米以下的圆形横截面。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述引入器轴10包括外管道15和容纳在所述外管道15中的内部电疗装置组件引导装置16，其中所述电疗装置60可滑动地布置在形成于所述内部电疗装置组件引导装置(16)中的引导通道(50)中。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述引导通道50可以形成在一组圆柱状引导套管30中，所述一组圆柱状引导套管30容纳在沿所述内部电疗装置组件引导装置16的外周径向分布的纵向半开放通道17中。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，每个电疗装置60可以被分配单独的电极性，使得可以从各个电疗装置(60)和在各个电疗装置(60)之间提供电刺激。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置60的主体部63是基本上圆形的截面形式，并且所述主体部63的直径可以小于2毫米，优选小于1毫米，更优选小于0.5毫米，甚至更优选小于0.20毫米。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述电疗装置60的所述末顶端61在垂直于所述轴的方向上可以具有小于3毫米，优选小于1.5毫米，更优选小于0.75毫米，甚至更优选小于0.30毫米的最大截面宽度。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，所述最外部的非导电性的电绝缘层67的宽度可以小于1毫米，优选小于0.5毫米，更优选小于0.25毫米，甚至更优选小于0.10毫米，甚至更优选为基本上0.025毫米。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，至少一个电疗装置60可延伸至超过所述引入器轴10的远顶端13的最远端的位置。 

在进一步的实施方式中，可选择地或另外地，电疗装置60的至少一个末顶端61可延伸至超过所述引入器轴10的远顶端13的最远端的位置。 

上述的电穿孔装置可以用于如下所述的方法中任一种： 

方法1.一种用于产生一种或多种电场，以在患者体内的目标组织中产生电穿孔和/或电泳效应的电穿孔方法，该方法包括如下步骤： 

●提供一种电穿孔装置1，该电穿孔装置包括： 

○细长的引入器轴10，所述引入器轴10具有远顶端13；和 

○具有各自远端64的多个电疗装置60，其中所述可插入的电疗装置60中的至少一个包括： 

●细长的主体部/线性部63，其具有位于中间的纵轴B、远端64和近端62； 

●导电末顶端61，其被设置在所述细长的主体部63的所述远端64；和 

●第一导电路径66，其沿所述细长的主体部63从所述近端62向所述远端64延伸， 

●其中所述细长的主体部63具有基本上均匀的横截面区域A1，并且所述末顶端61在垂直于所述纵轴B的方向上的最大横截面A2大于所述细长的主体部63的横截面A1； 

每个电疗装置60从缩回位置至延伸位置可滑动地布置在所述引入器轴10内，在该缩回位置，所述末顶端61被封闭在所述引入器轴10或远顶端13内，或者位于所述远顶端13附近，在该延伸位置，所述末顶端61从所述远顶端13向多个横向延伸成角度间隔的位置延伸。 

●当所述电疗装置60在所述缩回位置时，将所述引入器轴10插入身体组织，并将所述远顶端13插入待治疗的目标区域附近； 

●延伸所述电疗装置60至所述延伸位置，以使其至少部分围绕在患者的目标区域中的组织；其中所述末顶端61产生有限点的实质上三维封闭区以部分或完全包围所述目标组织；以及 

●从一个或多个电疗装置60到一个或多个不同的电疗装置60传送一种或多种特定振幅和周期的电脉冲，以在所述目标组织中产生一种或多种电场。 

方法2.根据方法1所述的电穿孔方法，其中，所述传送包括通过一个或多个电疗装置60连续地和选择性地分配具有给定振幅和周期的电脉冲，以及将相反电极性的电脉冲连续地和择性地分配给一个或多个不同的电疗装置60，以在所述目标组织中同时和/或连续地产生一种或多种电场。 

方法3.根据方法1或方法2所述的电穿孔方法，其中，延伸所述电疗装置60，使得它们的末顶端61在组织的体积的至少部分周围形成球形分布。 

方法4.根据方法1-3中任一个所述的电穿孔方法，其中，所述电疗装置60单独地或成套地延伸至它们的延伸位置，以在目标组织的至少部分周围形成末顶端(61)的空间构型。 

方法5.根据方法1-4中任一个所述的电穿孔方法，其中，延伸所述电疗装置60，使得它们的末顶端61形成基本上球形的分布模式。 

方法6.根据方法1-5中任一个所述的电穿孔方法，该方法包括如下步骤：在通过所述电疗装置60施加所述脉冲之前、同时或之后将剂量的治疗分子给药于所述身体。 

方法7.根据方法6所述的电穿孔方法，其中，经由所述流体传送通道20 将所述剂量局部给药在目标区域的附近，所述传送通道20贯穿所述轴10的长度延伸，并且通过所述远顶端13终止，所述流体传送通道20与设置在至少引入器轴10的远顶端13中的分配器通道70分离，当所述电疗装置60在其延伸位置时，所述分配器通道70提供所述电疗装置60的所述末顶端61的偏离。 

方法8. 根据方法1-7中任一个所述的电穿孔方法，其使用根据本发明的电穿孔装置1。 

方法9.一种用于产生一种或多种电场，以在患者体内的目标组织中产生电穿孔和/或电泳效应的电穿孔方法，该方法包括如下步骤： 

●提供一种电穿孔装置60，该电穿孔装置60包括多个具有各自远端64的电疗装置60，每个电疗装置60相对于参考点(P)从缩回位置到延伸位置可滑动地布置，其中在所述缩回位置时，所述远端64末端延伸至所述远端64的位置之外，其中所述电疗装置中的至少一个包括： 

○细长的主体部/线性部63，其具有纵轴(B)、远端64和近端62； 

○导电末顶端61，其被设置在所述细长的主体部63的所述远端64处；和 

○第一导电路径66，其沿所述细长的主体部从所述近端62向所述远端64延伸， 

其中所述细长的主体部63具有基本上均匀的横截面(A1)，并且所述末顶端61沿垂直于所述纵轴(B)的方向的最大横截面(A2)比所述细长的主体部63的横截面(A1)大， 

●将所述末顶端插入患者体内所希望的位置，并且延伸所述电疗装置60至所述延伸位置，以使其至少部分围绕在患者的目标区域中的组织；其中所述末顶端61产生有限点的实质上三维封闭区以部分或完全包围所述目标组织；以及 

●从一个或多个电疗装置60到一个或多个不同的电疗装置60传送一种或多种特定的振幅和周期的电脉冲，以在所述目标组织中产生一种或多种电场。 

方法10.根据方法9所述的电穿孔方法，其中，所述传送包括通过一个或多个电疗装置60连续地和选择性地分配具有给定的振幅和周期的电脉冲，以及将相反电极性的电脉冲连续地和择性地分配给一个或多个不同的电疗装 置60，以在所述目标组织中同时和/或连续地产生一种或多种电场。 

方法11.根据方法9或10所述的电穿孔方法，其使用方法3-6中任一个所述的特征。 

方法2.根据方法9-11中任一个所述的电穿孔方法，其使用权利要求1所述的电穿孔装置1。 

虽然本发明已经结合具体的实施方式来描述，但不应当被理解为以任何方式将本发明限制于所示的实施例。本发明的范围应当由所述的权利要求书来阐明。在权利要求书中，术语“包括(comprising)”或“包括(comprises)”并不排除其它可能的元素或步骤。此外，上述的词语“一个/种(a)”或“一个/种(an)”等不应当理解为排除多个。在权利要求书中使用关于附图中所示的元件的标示符也不应当理解为限制本发明的范围。此外，在不同权利要求提及的各个特征可以进行有利的组合，并且在不同权利要求中的这些特征并不排除特征的组合是不可能的和利的。 

Claims (30)

1.一种用于在患者体内诱导电场的电穿孔装置（1），其包括各自具有远端（64）的多个电疗装置（60），每个电疗装置（60）相对于所述电穿孔装置（1）的参考点（P）从缩回位置到延伸位置可滑动地布置，其中，当在所述缩回位置时，每个电疗装置（60）的所述远端（64）末端延伸至所述远端（64）的位置之外，其中所述电疗装置中的至少一个包括：

·细长的主体部/导线部（63），其具有纵轴（B）、远端（64）和近端（62）；

·导电末顶端（61），其被设置在所述细长的主体部（63）的所述远端（64）处；和

·第一导电路径（66），其沿所述细长的主体部从所述近端（62）向所述远端（64）延伸，

其中，所述细长的主体部（63）具有沿所述纵轴（B）基本上均匀的横截面（A1），所述末顶端（61）沿垂直于所述纵轴（B）的方向的最大横截面（A2）比所述细长的主体部（63）的横截面（A1）更大，并且所述电疗装置（60）的所述末顶端（61）具有光滑的、圆形的外表面几何形状。

2.根据权利要求1所述的电穿孔装置（1），其包括细长的引入器轴（10），所述引入器轴（10）具有远顶端（13）；所述多个电疗装置（60）从缩回位置向延伸位置可滑动地布置在所述引入器轴（10）内，在所述缩回位置，所述末顶端（61）被封闭在所述引入器轴（10）内，或者全部或部分封闭在所述远顶端（13）内，或者位于所述远顶端（13）的外部表面，在所述延伸位置，所述末顶端（61）从所述远顶端（13）向多个横向延伸成角度间隔的位置延伸。

3.根据权利要求2所述的电穿孔装置（1），其中，所述电疗装置（60）的所述末顶端（61）在展开/延伸至所述电疗装置的延伸位置时偏离所述引入器轴（10）的纵轴（L），使得至少一对所述电疗装置（60）的末顶端（61）的距离（D1）在垂直于所述引入器轴（10）的纵轴（L）的平面内的至少一个平面投影，大于所述引入器轴（10）的横截面的最大宽度（D2），所述引入器轴（10）的横截面在所述引入器轴（10）的远端（12）处在垂直于所述引入器轴（10）的纵轴（L）的平面中截取。

4.根据权利要求3所述的电穿孔装置（1），其中，当在延伸位置时，至少一个所述电疗装置（60）的所述末顶端（61）的偏离通过使设置在所述引入器轴（10）的至少所述远顶端（13）中的分配器通道（70）弯曲来提供。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，当在缩回位置时，所述末顶端（61）被封闭在所述远顶端内。

6.根据权利要求5所述的电穿孔装置（1），其中，当在缩回位置时，至少一个末顶端（61）被隐藏在设置于所述远顶端（13）中的分配器通道的最远端中所形成的放大部（73）中。

7.根据权利要求2-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，当在缩回位置时，所述末顶端（61）位于所述引入器轴（10）的所述远顶端（13）的外表面上，并且其中所述远顶端覆盖有可溶性层，使得当在缩回位置时，所述末顶端（61）被封闭在所述可溶性层中，以及使得所述可溶性层形成为基本上光滑的、圆形的、非切割的形状，该形状具有到所述引入器轴（10）的基本上光滑的非切割的过渡。

8.根据权利要求7所述的电穿孔装置（1），其中，所述可溶性层通过与患者的内部组织的接触而逐渐溶解，或者通过施加来自于所述电穿孔装置（1）自身或来自于患者体外的能量来溶解。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，所述末顶端（61）是椭圆形的。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，所述末顶端（61）基本上是球形的。

11.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，从至少一个电疗装置（60）的所述细长的主体部（63）到所述末顶端（61）的过渡表面（65）是光滑的和圆形的。

12.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，所述电疗装置（60）的所述细长的主体部（63）中的至少一个沿在垂直于所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的方向上具有圆形的横截面形状（A1）。

13.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，所述末顶端（61）和所述导电路径（66）是以不同的导电材料来形成的。

14.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，所述细长的主体部（63）构成所述第一导电路径（66）。

15.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔装置（1），其中，所述细长的主体部（63）进一步包含最外部非导电的电绝缘层（67）。

16.根据权利要求15所述的电穿孔装置（1），其中，所述电疗装置（60）中的至少一个包含非电绝缘的所述细长的主体部（63）的一部分，从而具有第二导电表面（161）。

17.根据权利要求16所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）包括以下点，该点沿垂直于所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的方向与所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的距离（d3），大于沿垂直于所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的方向从所述细长的主体部的外表面上的任何点到所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的最大距离（d1），所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）位于中心。

18.根据权利要求16所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）与第一导电路径（66）电连接。

19.根据权利要求16所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）与第二导电路径（166）电连接，第二导电路径（166）从所述近端（62）沿所述细长的主体部（63）延伸至所述第二导电表面（161），所述第二导电路径（166）与所述第一导电路径（66）是电绝缘的。

20.根据权利要求16所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）限定了所述细长的主体部（63）的范围。

21.根据权利要求16所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）在平行于所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的截面内显示出基本上矩形的横截面形状。

22.根据权利要求16所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）的外部轮廓在平行于所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的截面内限定了凸起的弧。

23.根据权利要求22所述的电穿孔装置（1），其中，所述第二导电表面（161）的外部轮廓在平行于所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）的截面内限定了半圆。

24.根据权利要求21所述的电穿孔装置（1），其中，从所述细长的主体部（63）的外部表面到所述第二导电表面（161）的过渡是光滑的和圆形的。

25.根据权利要求19所述的电穿孔装置（1），其中，沿所述细长的主体部（63）延伸至所述第二导电表面（161）的所述第二导电路径（166）是与所述第一导电路径（166）电绝缘的管状结构。

26.根据权利要求19所述的电穿孔装置（1），其中，所述第一导电路径（66）被中心构造在所述细长的主体部（63）内。

27.根据权利要求19所述的电穿孔装置（1），其中，所述第一导电路径（66）是单根导线。

28.根据权利要求19所述的电穿孔装置（1），其中，电疗装置（60）的至少一个主体部（63）具有沿所述细长的主体部/导线部的纵轴（B）方向延伸的流体通道（68），通过该流体通道可以从与所述电疗装置（60）的近端（62）连接的存储器中给药剂量的治疗分子。

29.根据权利要求28所述的电穿孔装置（1），其中，所述流体通道（68）位于所述电疗装置（60）内的中心，并且其中所述第一或第二导电路径（66，166）中的至少一个是围绕在所述流体通道（68）上同心形成的管状导体（166）。

30.根据权利要求4所述的电穿孔装置（1），其中，至少一分配器通道（70）具有设置在弯曲部（72）远端的线性部（71），使得电疗装置（60）偏离其延伸位置的路径基本上是线性的。

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