CN111615371B - 用于肿瘤消融的增强的针阵列及治疗 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于将热消融和不可逆电穿孔治疗中的一种以上输送至目标组织的新型且多功能的设备。在一些示例中，一种装置在其远端包括多个电极，其可以推进或缩回以刺穿患者组织，其中可变位置和尺寸的轴电极设置在所述装置的所述远端附近以允许操纵治疗场以实现各种组织破坏场的形状。还描述了多个使用方法的示例。

Description

用于肿瘤消融的增强的针阵列及治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年1月23日提交的且题为用于肿瘤消融的增强的针阵列及治疗的美国临时专利申请号62/620,873的权益和优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

已经研究了多种治疗模态并且将其用于破坏体内的肿瘤。冷冻消融和热消融使用冷和热，例如，用于破坏组织。热消融可能是有效且非常有用的，但已证明难以控制，特别是在空间方面。就其将破坏的组织而言，热消融不是特别有选择性的，因为有用的组织结构，诸如脉管系统会连同目标组织一起被破坏，所以这妨碍了治疗后的恢复。

电穿孔已以各种形式用于治疗目标组织。电穿孔是通过施加电脉冲来操作的，电脉冲会使细胞膜改变，从而产生孔。在高于第一阈值电场的情况下，细胞膜开始形成孔。在高于第二较高阈值场的情况下，这些孔会变得不可逆，从而导致细胞死亡。因此，有两种形式的电穿孔，可逆电穿孔和不可逆电穿孔(IRE)。可逆电穿孔可以与输注药物或其他药剂结合使用，该药物或其他药剂通过可逆产生的孔，其中输注的药物/药剂随后引起选择性的细胞死亡，然而，这种添加的药剂可能会对患者产生全身性副作用。

期望有可以结合IRE和热消融以及可逆电穿孔的有益用途的施加治疗的新的且替代的装置和方法。

发明内容

本发明人除其他之外已经认识到需要解决的问题是对新装置的需求，该新装置可以对用于IRE和热消融的电脉冲的成形和使用提供更好的医师控制。在一些示例中，本发明提供了允许医师在组织破坏设备上操纵暴露的电极表面的装置。本发明人还已经认识到，医师可能期望能够组合IRE和一种以上额外的治疗，诸如热消融和/或通过注射包含药物、生物制剂或其他物质的流体进行的(或由其增强的)消融。

第一说明性非限制性示例采取一种用于破坏组织的系统的形式，该系统包括套管，套管具有近端和远端，并且套管在其中包含多个组织穿透细长电极，电极可延伸超过套管的远端；轴电极，轴电极设置在套管的远端附近；电连接器，电连接器包括电联接到细长电极中至少一个的至少一个电连接器，以及电联接到轴电极的至少一个电连接器；以及护套，护套可相对于轴电极移动并且适于控制轴电极对于患者组织的暴露。

另外地或替代地，轴电极具有长度，并且护套可以移动以控制轴电极的长度中有多少被暴露。

另外地或替代地，轴电极围绕套管的一部分径向延伸，并且护套可以移动以控制轴电极的径向暴露。

另外地或替代地，套管可以包括流体输送腔，并且套管的远侧部分可以包括用于流体输注的一个以上孔。在一些示例中，用于流体输注的一个以上孔位于套管的第一侧上，并且轴电极位于套管的第二侧上，使得孔和轴电极占用套管的单个轴向区域内的套管的相对侧。

另外地或替代地，组织穿透细长电极中的至少一个可以包括通过其的流体输送腔。

另外地或替代地，组织穿透细长电极中的至少一个可以包括在其一部分的第一侧上的电介质涂层。

另外地或替代地，轴电极可以设置在与套管的远端相距一段间隔距离处，其中间隔距离是可调整的。

另外地或替代地，轴电极可以是圆柱形的并且围绕套管整个方向延伸。

另外地或替代地，其中轴电极可以仅围绕套管的一部分延伸。

另外地或替代地，多个组织穿透电极可以至少包括具有第一电连接的第一组织穿透电极以及具有第二电连接的第二组织穿透电极，其中第一和第二电连接可分别寻址。

另外地或替代地，护套可以适于覆盖轴电极的径向部分，以促进对在第一和第二组织穿透电极中选定的一个以上与轴电极的一部分之间的输出电场的方向控制。

另外地或替代地，多个组织穿透电极可以至少包括具有第一机械联接的第一组织穿透电极以及具有第二机械联接的第二组织穿透电极，其中第一和第二机械联接可分别致动以允许第一和第二组织穿透电极彼此独立地推进。

第二说明性非限制性示例采取一种用于破坏组织的系统的形式，该系统包括套管，套管具有近端和远端，并且套管在其中包含多个组织穿透细长电极，电极可延伸超过套管的远端；轴电极，轴电极设置在套管的远端附近；以及多个电连接器，多个电连接器包括电联接到细长电极中至少一个的至少一个电连接器，以及电联接到轴电极的至少一个电连接器；其中轴电极设置在与套管的远端相距一段间隔距离处，其中间隔距离是可调整的。

另外地或替代地，多个组织穿透电极可以至少包括具有第一机械联接的第一组织穿透电极以及具有第二机械联接的第二组织穿透电极，其中第一和第二机械联接可分别致动以允许第一和第二组织穿透电极彼此独立地推进。

第三说明性非限制性示例采取一种使用套管来消融组织区域的方法的形式，该套管具有带近端和远端的轴，并且一个以上组织穿透电极穿过轴并且可相对于轴移动，该方法包括：插入套管以将轴的远端放置在接近目标组织的期望位置处；推进一个以上组织穿透电极中的至少一个越过轴的远端以刺穿组织；输送适于在相对较接近至少一个组织穿透电极的第一区域中引起热消融的第一波形；输送适于在相对较远距离至少一个组织穿透电极的第二区域中引起不可逆电穿孔的第二波形。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，轴可以具有在其上面的轴电极，并且套管包括适于可相对于轴移动以覆盖或露出轴电极中的全部或部分的护套，并且该方法还包括操纵护套以在输送第一波形的同时暴露轴电极的第一区域；以及操纵护套以在输送第二波形的同时暴露轴电极的第二区域，其中第一和第二区域彼此不同，此外其中第一和第二波形中的每一个是使用至少一个组织穿透电极中的至少一个并且轴电极作为用于电输出的相对极来进行输送的。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，轴可以包括流体输注腔，其具有接近其远端的开口，并且该方法还包括在输送第一波形之前通过流体输注腔输注流体，该流体适于针对第一体积的组织抑制第一波形的热效应。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，轴可以包括流体输注腔，其具有接近其远端的开口，并且该方法还包括在输送第一波形之前通过流体输注腔输注流体，该流体适于针对第一体积的组织增强第一波形的热效应。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，轴可以包括流体输注腔，其具有接近其远端的开口，并且该方法还包括在输送第二波形之前通过流体输注腔输注流体，该流体适于增强第二波形的电效应。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，输送第一波形的步骤可以在输送第二波形之前执行。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，输送第一波形的步骤可以在输送第二波形之后执行。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，第一和第二波形可以各自通过在第一波形和第二波形之间交替而重复地输送。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，第一波形可以使用至少一个组织穿透电极中的第一个输送，并且第二波形可以使用至少一个组织穿透电极中的第二个输送。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，第一波形可以在第一治疗组中重复输送，而第二波形可以在第二治疗组中重复输送。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括在第一治疗组之后以及在第二治疗组之前重新定位电极。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，至少第二波形可以导致可逆和不可逆电穿孔中的每一个，并且该方法包括将适于引起细胞死亡的流体输注到受可逆电穿孔影响的区域。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，轴可以具有在其上面的轴电极，并且套管可以包括适于可相对于轴移动以覆盖或露出轴电极中的全部或部分的护套，其中该方法还包括将接地垫应用到患者，其中第一波形是使用接地垫和至少一个组织穿透电极中的至少一个作为用于治疗输送的电极来进行输送的，并且第二波形是使用轴电极和至少一个组织穿透电极中的至少一个来进行输送的。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括相对于轴电极操纵护套以在第一和第二波形的输送之间暴露或覆盖轴电极。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，轴可以具有在其上面的轴电极，并且套管可以包括适于可相对于轴移动以覆盖或露出轴电极中的全部或部分的护套，并且该方法还包括将接地垫施加到患者，其中第一波形是使用轴电极和至少一个组织穿透电极中的至少一个来进行输送的，并且第二波形是使用接地垫和至少一个组织穿透电极中的至少一个作为用于治疗输送的电极来进行输送的。

对于第三说明性非限制性示例来说另外地或替代地，该方法还可以包括相对于轴电极操纵护套以在第一和第二波形的输送之间暴露或覆盖轴电极。

第四说明性非限制性示例采取一种使用套管来消融组织区域的方法的形式，该套管具有带近端和远端的轴，并且一个以上组织穿透电极穿过轴并且可相对于轴移动，该方法包括：插入套管以将轴的远端放置在接近目标组织的期望位置处；推进一个以上组织穿透电极中的至少一个越过轴的远端以刺穿组织；并且输送适于在相对较接近至少一个组织穿透电极的第一区域中引起热消融以及在相对较远距离至少一个组织穿透电极的第二区域中引起可逆电穿孔的波形。

对于第四说明性非限制性示例来说另外地或替代地，输送波形的步骤在第三区域中导致可逆电穿孔，并且该方法还可以包括将适于引起细胞死亡的流体输注到受可逆电穿孔影响的区域。

这些非限制性示例中的每一个能够独立存在或能够与其他示例中的一个以上以各种置换或组合相结合。

该概述旨在提供对本专利申请的主题的介绍。其不旨在提供对本发明的排他性或详尽的解释。包括详细描述以提供关于本专利申请的更多信息。

附图说明

在不一定按比例绘制的附图中，相同的数字可以在不同的视图中描述相同的部件。具有不同字母后缀的相同数字可表示相同组件的不同实例。附图通过示例而非限制的方式大体示出了在本文件中所讨论的各种实施例。

图1示出了与电场强度和脉冲持续时间的组合相关联的不同治疗模态的近似表示；

图2示出了现有技术的“Leveen”针；

图3至图7示出了说明性示例治疗设备；

图8至图11示出了带有电极操纵的说明性治疗设备；

图12至图13示出了带有不同电极配置的不同治疗模式的说明性效应；

图14A至B示出了由说明性装置治疗的肿瘤；

图15是示出各种示例的框流程图；以及

图16至图20示出了多个治疗序列。

具体实施方式

图1示出了取决于所输送的电脉冲的幅度-时间关系的不同生物物理响应的近似表示。细胞响应(10、20、30)之间的阈值通常根据所施加的场强度和脉冲持续时间来进行操作。在低于第一阈值10的情况下，没有效果发生；在第一阈值10和第二阈值20之间的情况下，发生可逆电穿孔。在高于第二阈值20并且低于第三阈值30的情况下，主要发生不可逆电穿孔(IRE)。在高于第三阈值30的情况下，开始出现主要是热的效应。因此，例如，在给定的场强度和持续时间的情况下，可能没有效果(位置12)，并且延伸场应用的持续时间可能产生可逆电穿孔(位置22)、不可逆电穿孔(位置32)和热消融(40)。

如在美国专利6,010,613中所述的，需要在约1伏的范围中的跨膜电位以引起可逆电穿孔，然而在脉冲参数，诸如定时和持续时间和可逆电穿孔所需的跨膜电位之间的关系仍然是要积极研究的课题。所需的场可以根据要治疗的细胞的特性而变化。在宏观水平上，可逆电穿孔需要每厘米数百伏水平的电压，其中不可逆电穿孔则需要更高的电压。作为一个示例，当考虑肝组织的体内电穿孔时，可逆电穿孔的阈值场强度可以为约360V/cm，并且不可逆电穿孔阈值场强度可以为约680V/cm，如美国专利8,048,067中所描述的。一般而言，输送多个单独脉冲以在大多数治疗组织上获得这种效果；例如，可以输送2、4、8、16或更多个脉冲。

用于电穿孔的场通常是通过输送一系列单独脉冲来施加的，该单独脉冲各自具有在数十至数百微秒的范围内的持续时间。例如，美国专利8,048,067描述了以1秒间隔输送的一系列八个100微秒的脉冲。‘067专利描述了执行分析和实验以说明在图1的线20和30之间确实存在区域，以及可以实现非热IRE的方法。

组织膜不会立即从穿孔状态返回。结果，如例如在美国专利8,926,606中所述，在时间上紧挨在一起的脉冲的应用可以具有累积效应。另外，可以使用一系列脉冲以首先对细胞膜进行穿孔，且随后通过产生的可逆孔移动大分子，如美国PG专利申请公开号2007/0025919中所述的。

尽管美国专利8,048,067讨论了在没有热效应的情况下执行IRE，且美国专利8,926,606讨论了在不输送超过图1的线20的脉冲和使用紧密间隔的脉冲的累积效应的情况下实现了IRE，但是在一些示例中，本发明针对于图1的多个区域的使用。例如，使用具有可编程或可重新配置的特征的任一个输出电路的单个装置或具有调谐到不同区域(就电压、脉冲宽度或其他参数而言)的多个输出电路的单个装置，可以用于有目的地输送热消融治疗和非热消融治疗消融治疗。调谐和定制输出，包括使用不同的电极组合和治疗参数，可以允许在一个空间区域中进行热消融，以及在第二空间区域中进行IRE或其他消融。因此，一些示例针对新的且不同的装置，其可以进行操纵和优化以在图1中所示的区域中的任一个内输送治疗。更进一步的示例结合了这些概念，以提供一种适合于输送多种且不同的治疗的装置，诸如通过以第一装置配置在一种治疗方案中实现IRE脉冲，以及使用第二装置配置在另一种治疗方案中实现热效应。下面讨论了另外的组合和细节。

图2示出了现有技术的“Leveen”针。如在美国专利5,855,576中所描述的，装置包括可插入部分100，其具有轴104，该轴104延伸至多个组织刺穿电极102，一旦进入患者110的目标组织112，则可以延伸或缩回该组织刺穿电极102。设备的近端通过电连接106联接到电源108，该电源108可以用于供应RF能量。通常，Leveen针将用于将热消融输送到目标组织。如‘576专利中所述，采用板或多个板的形式的返回电极可以设置在患者的皮肤上，可以将返回电极设置为另一个组织刺穿电极，或可以将返回电极设置在轴104上靠近其远端在组织刺穿电极102的近侧处。可以在例如，美国专利6,638,277中找到对原始设计的增强，该专利讨论了在电极的移动以及分别电激活电极中个别电极的方面对组织刺穿电极102的独立致动。专利5,855,576和6,638,277通过引用并入本文。

图3至图7示出了说明性示例治疗设备。现在参考图3，装置200被示为具有主轴部分210，其中同轴地设置有可移动的绝缘护套220。护套220部分地围绕内轴230，该内轴230承载有返回电极232，该返回电极232在本文中也可以称为轴电极232。内轴围绕针托架240，该针托架240具有包含在其中的组织刺穿电极242。组织刺穿电极242可延伸超过装置200的远端，且特别是超过内轴230的远端。除了电极232、242之外，暴露于患者组织的其余元件通常是不导电的，其是由例如，介电聚合物形成的；例如，电极可以是，例如，钛、不锈钢、金或其他导电金属。本领域的技术人员将认识到除了所指出的那些之外还可以使用各种材料。

在使用中，可以如234处所示相对于针托架240的远端244调整返回电极232的位置，以便影响所产生的电场分布和相应的组织响应。在一些示例中，针托架240的远端244可以是尖的或尖锐的，以允许其在推进组织刺穿电极242之前刺入目标组织中。可以操纵护套220以相对于返回电极232推进或缩回其。因此，在该示例中，返回电极232可以被护套220覆盖并且由此与组织绝缘以允许以单极模式使用，或者其可以被护套220部分覆盖以限制返回电极232的暴露表面积。另外，也可以操纵在返回电极和针托架240的远端244之间的距离。

图4示出了另一个示例。在此，装置或套管250包括可移动护套260，其可以如262所示的推进或缩回；以及组织刺穿电极280，其再次被配置为推进和/或缩回超过装置或套管250的远端，且特别是超过针托架或内轴270的远端。针托架或内轴270在一侧上具有返回电极272(其也可以称为轴电极)，以及一个以上流体输注孔，如在274所示。流体输注孔274可以如图所示在内轴270上与轴电极272在大约相同的纵向位置处，或者可以在其远侧和/或近侧(如果需要的话)。内轴270内的一个以上腔可以用于将流体输送到流体输注孔274。轴电极272可以放置在装置的一侧上，以通常用于单侧病灶形成，这通常用于例如前列腺治疗中，其中将治疗导管引入紧邻目标组织处，而不是引入目标组织中。如果需要的话，组织刺穿电极280中的一个以上可以在其中包括流体腔，以允许通过组织刺穿电极280输送流体。例如，组织刺穿电极可以采取海波管的形式。

在一些示例中，流体输注孔可以用于输送流体，其增强了周围组织的电导率。在其他示例中，可以输注包含将以一种以上方式影响细胞特性的药物、大分子、生物或其他物质的流体。例如，可以注射破坏细胞功能的大分子，其目的是使细胞摄取大分子，同时穿孔以导致细胞死亡。在另一个示例中，可以注射阳离子聚合物，其可以增加细胞膜对穿孔的敏感性，如在题为“通过物质注射和电场施加的组合进行的不可逆电穿孔”的美国临时专利申请序列号62/585,849中所述的。

在一些示例中，流体输注可以包括盐水，或可以包括右旋糖，其中的每一种都会影响周围组织的导电率。例如，盐水增强了导电率而右旋糖降低了导电率。在另一个示例中，可以输注流体，其将通过，例如冷却组织区域或限制电流或电场传播来限制热或IRE治疗的治疗效果的范围。例如，可以使用生物相容性矿物油，这是因为其将通过具有非导电性质来限制电传播。低浓度的乙二醇混合物可以用于提供冷却和电阻的组合。在另一个替代方案中，可以输注蒸馏水，从而降低离子浓度，或者可以使用反渗透或离子交换。例如，治疗设备可以具有膜，其促进通过其的反渗透或离子交换，从而降低离子浓度并且从而增加局部阻力。可以包括冷却设备，诸如流体泵送系统、蒸发器或其他设备，诸如在美国专利6,428,534和7,850,681中所述(该专利的公开内容通过引用并入本文)，这是因为冷却降低了离子迁移率。至少就流体输注示例而言，输送这种流体可能影响细胞外导电率与细胞内导电率的比率，并且从而改变跨质膜的局部电场。

图5示出了另一种说明性治疗设备。在此，装置或套管300在其中具有可移动护套310，其具有窗口，如在312处所示。在该示例中，护套310可以纵向移动314以及在内轴320上方旋转316，该内轴320其上具有电极322、324，其中如果需要的话，电极322、324可以分别寻址。组织穿透电极326、328可以再次被配置为根据需要个别地或成组地推进或缩回，并且还可以是用于装置的可单独寻址的电极。因此，例如，图5的设备可以允许电极的各种组合以用于治疗输送，诸如：

-在电极322和324之间

-在电极322和电极326、328中的任一个之间

-在电极324和电极326、328中的任一个之间

-在电极326和328之间

-在共同电保持的电极322/324和也共同电保持的电极326/328之间

-仅使用电极322、324的一部分，或电极322、324的联合，如至少部分地被护套312所覆盖的，以及电极326、328中的一个、另一个或两者

例如，在第一治疗施加期间，刺穿电极326、328的联合可以用作与电极322、324的联合相对的极，从而以一系列脉冲(诸如，例如，以约1Hz输送的800伏/厘米的持续100微秒的8个脉冲)输送IRE场，接下来使用电极322、324作为相对的极来进行指向内轴320的热消融输出的第二治疗施加(例如，以约10Hz输送的800伏/厘米的持续10毫秒的8个脉冲)。可以使用其他配对和序列。

现在转向图6，示出了另一种说明性治疗设备。在这里，装置或套管350具有可相对于内轴370操纵的护套360。内轴370在372处载有轴电极，并且具有可以用于注射流体376的流体输送孔374。在该示例中，组织刺穿电极阵列380(其可以单独地或成组地推进或缩回，并且可以单独地或成对地、成组地、成子组地或作为整个阵列来电寻址)还可以进行定制以允许操纵电极表面积。例如，组织刺穿电极382其上具有可缩回的绝缘护套384，电极392也是如此。组织刺穿电极中的一个具有护套，该护套在其整个长度上延伸，如388处所示，其中护套388可缩回，如386处所示。如390处所示，组织刺穿电极中的另一个本身缩回。分别寻址和控制组织刺穿电极中的至少一些的暴露表面积的能力便于更好的医师控制。现在，例如，单独寻址允许分别的场定义，如394和396处所示，从而允许实现对治疗场更大的靶向。在一个示例中，目标场和个性化场394、396可以用于在局部控制的空间中输送热消融，而在例如使用联在一起的组织穿透电极中更多电极的治疗方案中输送IRE。以这种方式，可以在不存在敏感组织(诸如血管组织)的区域中靶向进行热消融，同时如果需要的话，可以更广泛地使用IRE以允许更多选择性地杀死细胞。

图7示出了说明性系统。系统400包括治疗装置410，其具有相对复杂的手柄结构，该手柄结构包括在设备的远侧顶端的用于操纵组织刺穿电极(单独地、成组地或作为整个阵列)的各个致动器410，以及用于控制选择性地限制返回电极的暴露的表面积的护套的单独致动器414。电线416联接到信号发生器418，而流体联接件420则链接到流体源422。治疗装置410的远侧部分在430处示出，并且可以并入上面在图3至图6中或下面在图8至图11中的设计中的任一者。

图8至图11示出了带有电极操纵的说明性治疗设备。护套450被示为在452处具有窗口。护套可以是例如，0.005英寸的聚酰亚胺管，但是也可以使用任何设计或材料来替代这种厚度的聚酰亚胺；例如，可以使用其他绝缘聚合物。内轴460载有轴电极462。轴电极可以是例如，钛或医用级不锈钢元件，并且可以是如上面示例中所示的环形电极或定向电极。可以通过轴460提供导体464，例如不锈钢导体，该轴460可以是例如，任何合适的材料，诸如聚酰亚胺、聚醚嵌段酰胺或其他合适材料的多腔管。在一种构造中，如图9所示，护套450可以通过使窗口452在电极462的近侧而完全覆盖电极462。如图10所示，推进护套450允许电极462的选定和缩小的区域通过窗口452暴露。如图11所示，缩回护套450允许整个电极462暴露出来。

图12至图13示出了带有不同电极配置的不同治疗模式的说明性效果。图12示出了使用均匀介质模型的随轴电极长度变化的IRE场强度的变化。在500处的第一示例在2.5mm的轴电极502和组织刺穿电极504之间施加3000伏的输出，其中IRE场的边界在506处示出。为了确保在场边界506中有可靠的IRE，在施加中，可以将输出例如作为在1至100Hz(或更多或更少)的频率下持续在0.1至100微秒(或更多)范围内的一系列4到20个脉冲(或更多)进行输送，例如，可以在10Hz的频率下输送持续5微秒的8至10个脉冲。使用相同的输出电压，在520处的第二示例呈现5mm的轴电极长度522。IRE场边界526紧密封装组织刺穿电极并且可以看出其已围绕轴电极522加宽和加长。如540处所示，将轴电极542的长度延伸至10mm再次使IRE场边界546的边界拉长；还可以看到，围绕组织刺穿电极544的场跨度也变得更大。再次将轴电极562的长度延伸至15mm改变了IRE场边界566的形状，这更进一步地增加了组织刺穿电极564周围的边缘，但却实现了在接近轴电极562的近端处变窄的场，如在568处看到的。

图13示出了使用单极配置的热消融边界。在这里，当治疗装置被用于输送输出治疗时，返回板电极(未示出)被置于患者的皮肤上，通常是使用水凝胶等进行以减小组织/电极阻抗。如在600处所示，在相对较低的电压(诸如2000伏)下，热消融边界604通常限于组织刺穿电极的区域。随着电压的增加，如620和640所示，热消融区域迅速扩张以围绕组织穿透电极622、642产生一定的体积。

可以以多种方式使用操纵治疗效果的形状和体积的能力。在一些示例中，可以在进行多个IRE处理的同时改变轴电极的尺寸，其中各个IRE处理包括作为一组治疗脉冲输送的多个施加的脉冲，并且其中轴电极的尺寸和用途从一组至另一组改变，如通过例如，从一组至另一组暴露轴电极中的更多或更少部分进行，或通过启用或禁用轴电极而从单极处理模式切换至双极处理模式进行。例如，由于在附近的脉管系统和/或处理装置本身中的血流的热沉效应，热消融模态可能是难以控制的。在现有技术中，可以通过在装置缩回期间施加消融治疗以沿着道引起薄层组织坏死来防止道种植。在热处理之前或之后成组施加IRE脉冲不仅可以靶向与电极本身相邻的组织，而且可以靶向位于在两个电极之间的热处理区域外部的组织。

在一些示例中，IRE和热处理被组合成一种总体治疗方案，如通过例如在治疗脉冲组内较长持续时间(产生热效应)和较短持续时间(产生IRE型效应)的脉冲之间交替而进行。在另一个示例中，在热输出之后并且在调整电极位置以靶向解剖结构的不同区域之前产生IRE输出；例如，一系列的热输出和IRE输出之后可以是在电极的上方延伸或缩回电极或绝缘体，其中热输出用于产生更大的体积效应，并且IRE输出用于消除可能的道种植。

在另一个示例中，在热输出之前使用IRE。IRE可以降低在受影响组织中的阻抗。通过首先降低阻抗，后一级的热输出会随着电压输出的降低而产生更大量的热效应，这是因为降低的阻抗允许在给定电压下产生更大的电流，在这种情况下认识到了电流的平方会产生给定治疗的加热效应。

图14A至B示出了由说明性装置治疗的肿瘤。在图14A中，治疗装置或套管700已被插入患者的组织中。轴电极在702处示出，其中在轴上还有可移动的护套708以调整暴露于患者组织的电极702的区域。

套管700的远侧顶端704具有成角度的或尖的端部以允许穿过患者组织。在一些示例中，远侧顶端704相对尖锐以允许其刺穿组织；在图14A中示出了这样的示例，其中已使用远侧顶端704来刺穿肿瘤720和周围病灶722。在其他示例中，远侧顶端704可以是钝的以允许无创伤地穿过体腔，诸如胆道、淋巴管或导管、尿道、乳腺管、消化道、血管或其他身体通路，视情况而定。远端顶端704可以部分是钝的，以允许其在例如，与身体器官，诸如肝脏或肾脏的外囊旁边通过时用于分离身体组织层。

在706处示出了多个组织刺穿电极或针状电极。如可以看到的，将套管700插入肿瘤中足够远以将轴电极至少部分地放置在肿瘤中，并且针状电极延伸超过肿瘤和病灶。在该示例中，如果来自肿瘤720的异常细胞在其穿出通过病灶并且进入周围的正常组织中时粘附至针状电极706，以及在移除或重新定位的操纵期间细胞粘附到套管700的主体，诸如护套708和轴电极702，则可能发生道种植。在任一种情况下，异常细胞可以从肿瘤运送出来至周围组织中，并且因此除了肿瘤720的细胞和周围病灶722之外，破坏这种细胞的消融或细胞破坏式治疗是需要的。

在一个示例中，使用不同的参数和电极进行多个不同的治疗步骤，以兼顾肿瘤720的程度和任何潜在的道种植。例如，可以在组织刺穿或针状电极706中的一个以上和轴电极702之间在双极处理阶段或多个阶段中产生电流730。还可以在外部返回电极740和针状电极706中的一个以上之间在一个以上单极处理阶段中产生电流732。可以使用轴电极702和外部返回电极740在一个以上单极阶段中产生电流734。外部返回电极740可以是，例如，接地垫。如果需要，可以将接地垫或外部返回电极740放置在不同位置中以进行不同的步骤，以在不同的方向上指引电场。

图14B示出了使用不同治疗模态的几个治疗步骤的结果。例如，在770处通过使用单极热或IRE治疗输送来产生第一病灶场，该单极热或IRE治疗输送使用针状电极706和外部返回电极740。在772处通过使用双极IRE或热治疗来产生第二病灶场，该双极IRE或热治疗使用轴电极702中的大多数或全部作为一个极并且使用针电极706中的一个以上作为相反的极。在774处使用单极IRE或热治疗产生第三病灶场，该单极IRE或热治疗是使用轴电极702的一部分(例如，与图14B所示的相比，轴电极702在这种输送期间暴露的程度较小)和外部返回电极740进行输送的。在一些示例中，取决于肿瘤720的大小和形状，仅可能产生两个这样的场。

本发明包括以任何期望顺序采用IRE或热形式的两种单极和双极治疗模式的每种组合。技术人员可以容易地产生完整的矩阵。但是，出于说明目的，以下是可以用于一些特定示例中的一些方式：

第一步骤/类型	第二步骤/类型	第三步骤/类型
			772/IRE	770/热	(无)
770/热	772/IRE	(无)
			772/IRE	770/热	774/热

出于该说明书的目的，“IRE”治疗步骤也可能具有热效应，但是主要使用IRE以引起细胞死亡；同样地，针对“热”治疗步骤的主要细胞死亡模式将是热的，虽然IRE也可能出现在一些细胞中。可以将热治疗与IRE治疗区分开的因素可以包括占空比和场强度或幅度。可以使用免疫组织化学检测通过染色来确定热治疗或IRE治疗是否有效，这将说明经受不同类型的细胞死亡的组织区域之间的差异。例如，对IRE引起的细胞死亡的免疫反应不同于热破坏细胞的免疫反应；存活的和/或仅经受可逆电穿孔的细胞将进一步示出界线。如有需要，另外的治疗模式可以包括在单极治疗模式中与针状电极中的一个以上电性共用的方式放置轴电极702(或其一部分)，而无论是用于IRE还是热消融。

在一些示例中，单极治疗模式被用于使用较低电压梯度的热消融，并且双极治疗模式被用于使用较高电压梯度的IRE。例如，两个间隔为2.5cm的电极可以使用2000伏的输出以超过用于IRE的650V/cm场，而使用1000伏的输出的间隔为10cm的两个电极将产生100V/cm场，这足以在如果使用较长的脉冲宽度和/或较高的占空比的情况下获得热效应，在任一种情况下，该组合减少了对患者的远方肌肉或神经纤维的损害或刺激。在该示例中，利用脉冲持续时间和场强度与导致热损伤和不可逆电穿孔的关系以产生具有期望损伤模式的治疗效果。

如图14B中可以看出的，虽然单独治疗步骤中没有一个完全围绕肿瘤720，但是模式和治疗步骤的组合捕获了整个肿瘤以及围绕肿瘤720的边缘，同时还解决了道种植的可能性。除了热消融之外，IRE的使用还解决了道种植，在其他情况下，可能会由于设备本身的局部散热效应而促进道种植。

图15是示出各种示例的框流程图。整个方法800可以进行多次重复，其均在该方法内部并且可以作为用于治疗患者的程序中的单独步骤。在810处插入治疗装置。插入810可以利用患者的现有腔或通道(诸如，使用患者体内的血管或其他导管/脉管)或可以包括用被设计用于这种刺穿的器械来刺穿组织。一旦插入期望的位置，治疗设备则可以展开一个以上电极，如在820处所示。在一些示例中，组织刺穿电极，诸如以上所示的修改的Leveen型装置可以从治疗装置的内腔延伸出来以刺穿组织或以其他方式定位电极以供使用。随后，输送治疗，如在830处所示。治疗可以是，例如，IRE治疗832，其中在相对较低的占空比(诸如，1至100Hz，诸如小于0.1％的占空比)下以相对高的幅度(例如，产生超过600V/cm的场)和短脉冲宽度(例如，在0.1至100微秒的范围中)产生单相或双相(或三相或其他多相)电输出，其可以避免热加热以主要产生IRE治疗。治疗可以包括注射流体以增强或修改所施加的电治疗的有效性或空间效应，或可以改为注射消融流体，诸如具有有限的腐蚀性效应或冷却或加热效应的流体，如834处所示。治疗可以是热处理，其可以在相对较高的占空比下(诸如在一些示例中，通过在10Hz至100kHz频率下施加脉冲而进行，以产生大于0.1％的占空比)以较长的脉冲宽度(例如，10微秒至100毫秒)并入稍微更低的脉冲幅度(例如，小于600V/cm的场)。例如，可以注射盐水以减小局部组织阻抗，从而增加针对给定的输出电压的电流流动，使得输送电输出(832/836)和流体(834)两者。一些示例可以通过增加IRE输出的脉冲宽度和/或占空比来引起热效应以使用来自单个输出波形的IRE832和热消融836两者。

在该说明性示例内，在830处的治疗输送之后，系统继续进行调整，如在840处所示，并且随后循环回到治疗步骤。例如，调整可以包括注射流体842、选择、取消选择、移动或修改针状电极844的暴露表面积、调整轴电极846的位置或暴露表面积或移动、添加或去除皮肤或皮肤电极848。在一个说明中，可以在830输送治疗作为单极热消融步骤836，可以在840处通过暴露轴电极846以及移除或取消选择皮肤电极848，且随后再次在830处输送治疗(此时以轴和针状电极使用双极IRE输出)来进行调整。

在一些示例中，可以执行一组数量的治疗步骤和调整830/840并且该方法可以在进行到结束框860之前通过离开环路830/840而结束。在其他示例中，在一个以上治疗步骤830之后，方法进行观察步骤850，其中对一个以上可观察特征进行量化或检查以确定治疗的进展或状态。例如，框850可以指代温度852、阻抗854和/或成像模态856，诸如CT图像。在一些示例中，可以检查在任何选定的电极对之间，诸如在针状电极之间，在针状电极和轴电极之间，在针状电极和表面电极之间，或在探针电极和治疗设备的电极之间或在两个探针电极之间的阻抗854。应当理解，随着治疗的进行，可能发生细胞死亡，从而将细胞间液释放至细胞外基质中并且随着细胞死亡的发生而减小阻抗，以使得阻抗854成为有用的观察。而且，随着治疗的进行，可以检查温度852以确保使用例如治疗设备上的温度传感器或单独的探针上的温度传感器测量的温度在期望的范围内。例如，随着细胞死亡的发生，局部温度可能会随着局部阻抗的下降而增加更多，并且电流流动在给定的电压下增加，从而使温度成为对状态的一种有用测量。也可以使用图像856以确定肿瘤或病灶的状态。在观察850之后，如果期望的话，可以进行调整840或者可以恢复治疗830。如果观察850显示令人满意的治疗完成结果，如果期望的话，方法则可以进行到结束框860。

在一个示例中，可以执行热治疗830/836的几次重复，其中观察850用于确定何时充分完成热治疗，并且随后可以输送另外的治疗作为IRE治疗830/832以限制道种植的可能性。在图16至图20中示出了治疗顺序的几种另外的示例。

图16示出了一个示例。在900处将治疗设备插入期望位置。将电极推进并操纵到相对于肿瘤或其他目标组织的期望位置，诸如通过在目标组织的附近或周围建立周界，如在902处所示。在904处提供第一电输出作为第一治疗步骤，诸如通过输送IRE、热或经定制以产生其组合的输出。在906处提供第二电输出作为第二治疗步骤，诸如通过输送IRE、热或经定制以产生其组合的输出。例如，在904处可以输送IRE治疗，以及在906处输送热治疗，或反之亦然。

图16的方法，以及本文中的任何其他示例还可以与另外的治疗元件，诸如，例如输送激光消融相组合(通过，例如，插入单独的光学仪器或在类似于上述那些的治疗设备中包括一个以上光纤)。例如，光学治疗设备可以插入并且用于执行基于激光的消融，其中随后经由激光设备上的电极输送IRE以缓解道种植。也可以添加超声或其他振动治疗。例如，可以在第一步骤中提供和使用超声仪器，而不是提供电治疗作为“热”治疗，且随后进行IRE以处理道种植的可能性，其中电极设置在超声仪器上以允许使用IRE以在撤回超声仪器之前完成手术。因此，对于超声和激光示例中的每一个而言，框904可以替代地处理为输送第一治疗，其中第一治疗是超声或激光治疗，接下来是在906处的电输出。

图17示出了另一个示例。再次地，在920处插入治疗设备，并且可以将其电极推进和/或操纵至期望的使用形态中。输出可以如924处所示为电性的第一输出。随后操纵电极，如在926处所示，这是通过例如，选择、取消选择、移动或调整其暴露的表面积而进行的。随后输送可以是电性的第二输出，如在928处所示。与图16一样，第一或第二输出可以是IRE、热或其组合。

图18示出了另一个示例。在这里，在940处插入治疗设备，并且可以将其电极推进和/或操纵至期望的使用形态942中。随后，输注流体，如在944处所示。可以提供流体以增强、增加、限制或以其他方式影响后续的治疗步骤。输送第一输出，其可以是电性的，如在946处所示，并且随后输送第二输出，其也可以是电性的，如在948处所示。如果是电性的，治疗输出则可以是IRE、热或其组合。在该示例中，治疗输出在一个以上方面中彼此不同，诸如通过使一个方面适于主要是热效应，而另一个方面则被定制为主要是IRE效应。

图19示出了又一个示例。在这里，在960处插入治疗设备，并且可以将其电极推进和/或操纵至期望的使用形态中，如在962处所示。接着可以在964处进行流体输注，然后是可以是电性的第一治疗，如在966处所示。可以再次推进和/或操纵电极，如在968处所示。步骤962和968可以包括，例如，推进、缩回、选择、取消选择和/或改变一个以上电极的暴露表面积。如有期望，在970处执行流体管理，这是通过例如，输注或抽取流体而进行的。例如，如果在964处注射盐水以减小阻抗并且在给定的电压下产生增加的电流流动，盐水(以及已与盐水混合的至少一些相关联的生物介质)的抽取可以升高阻抗，以用于输送第二电输出972，从而减少与第二输出972相关联的加热。可以在970处抽取流体，以用于确定治疗在框968处是否有效，这是因为例如细胞外流体成分可以指示细胞是否已经被破坏或以其他方式受到影响。

图20示出了另一个示例。在这里，在980处插入治疗设备，并且可以将其电极推进和/或操纵至期望的使用形态中，如在982处所示。随后，输注流体，如在984处所示，并且输送第一组电输出。例如，可以输送用于产生热效应的输出以作为第一组的部分，接下来是用于产生IRE效应的输出，其在治疗组986内根据需要使用了不同的电极选择。随后推进和/或操纵电极，如在988处所示，执行流体管理990(诸如，注射或抽出流体)，以及在992处输送第二电输出组。在一个示例中，第一和第二电输出组包括热和IRE输出中的每一个，使得在框988中移动或操纵电极之前以及在框992处结束治疗方法之前在框986中消除道种植的可能性。

图16至图20的示例说明了以如本文所公开的多功能设备可能实现的多种组合，该多功能设备具有在手术期间以及如果期望的话在治疗输送步骤之间操纵轴电极的尺寸和位置的能力。本领域的技术人员将理解可以用该新颖设备很容易地实现另外的变型和适应化改变。

上面的具体实施方式包括对附图的参考，其形成了具体实施方式的一部分。附图通过图示的方式示出了能够实践本发明的具体实施例。这些实施例在本文中也称为“示例”。这种示例能够包括除了所示或所述的那些以外的元件。然而，本发明人还考虑了仅提供了所示或所述的那些元件的示例。此外，本发明人还考虑了相关于特定示例(或其一个以上方面)或相关于本文所示或所述的其他示例(或其一个以上方面)来使用所示或所述的那些元件(或其一个以上方面)的任何组合或置换的示例。

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在本文件中，如在专利文件中常用的，使用术语“一”或“一个”来包括一个或多于一个，其独立于“至少一个”或“一个或多个”的任何其他实例或使用。此外，在下列的权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标记，且不旨在对其对象施加数字要求。

本文所述的方法示例可以至少部分地由机器或计算机实现。一些示例可以包括编码有指令的计算机可读介质或机器可读介质，该指令可操作以配置电子装置以执行如在以上示例中所述的方法。这种方法的实现可以包括代码，例如微代码、汇编语言代码、高级语言代码等。这样的代码可以包括用于执行各种方法的计算机可读指令。代码可以形成计算机程序产品的部分。此外，在一个示例中，代码可以有形地存储在一个以上易失性、非暂时性或非易失性有形计算机可读介质上，诸如在执行期间或在其他时间进行。这些有形计算机可读介质的示例可以包括但不限于硬盘、可移动磁盘或光盘、磁带盒、存储卡或存储棒、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等。

上面的描述旨在是说明性的而非限制性的。例如，上述示例(或其一个以上方面)可以彼此组合使用。在回顾上述描述后，能够使用其他实施例，诸如由本领域的普通技术人员所使用的。

提供摘要以符合37C.F.R.§1.72(b)，从而允许读者快速确定技术公开的性质。应理解，所提交的摘要将不会被用于解释或限制权利要求的范围或含义。

而且，在上面的具体实施方式中，各种特性可以组合在一起以简化本发明。这不应被解释为意指未要求保护的所公开的特征是任何权利要求所必需的。相反地，发明的主题可以在于少于特定的公开实施例的所有特征。因此，以下权利要求作为示例或实施例被并入到具体实施方式中，其中每个权利要求独立地作为单独的实施例存在，且可以预期这些实施例能够以各种组合或置换彼此结合。本发明的范围应参考所附的权利要求书连同这些权利要求所享有的全部等同范围来确定。

Claims (12)

1.一种用于破坏组织的系统，其包括：

套管，所述套管具有近端和远端，并且所述套管在其中包含多个组织穿透细长电极，所述电极可延伸超过所述套管的所述远端；

轴，所述轴承载轴电极，所述轴电极设置在与所述套管的所述远端相距一段间隔距离处，所述轴围绕所述套管，其中所述间隔距离可通过移动所述轴来调整；

电连接器，所述电连接器包括电联接到所述细长电极中至少一个的至少一个电连接器，以及电联接到所述轴电极的至少一个电连接器；以及

护套，所述护套围绕所述轴，可相对于所述轴电极移动，并且适于控制所述轴电极对于患者组织的暴露。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述轴电极具有长度，并且所述护套可移动以控制所述轴电极的所述长度中有多少被暴露。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述轴电极围绕所述套管的一部分径向延伸，并且所述护套可移动以控制所述轴电极的径向暴露。

4.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述套管包括流体输送腔，并且所述套管的远侧部分包括用于流体输注的一个以上孔。

5.根据权利要求4所述的系统，其中所述用于流体输注的一个以上孔位于所述套管的第一侧上，并且所述轴电极位于所述套管的第二侧上，使得所述孔和轴电极占用所述套管的单个轴向区域内的所述套管的相对侧。

6.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述组织穿透细长电极中的至少一个包括通过其的流体输送腔。

7.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述组织穿透细长电极中的至少一个包括在其一部分的第一侧上的电介质涂层。

8.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述轴电极是圆柱形的并且围绕所述套管整个方向延伸。

9.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述轴电极仅围绕所述套管的一部分延伸。

10.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述多个组织穿透细长电极至少包括具有第一电连接的第一组织穿透细长电极以及具有第二电连接的第二组织穿透细长电极，其中所述第一和第二电连接能分别寻址。

11.根据权利要求10所述的系统，其中所述护套适于覆盖所述轴电极的径向部分，以促进对在所述第一和第二组织穿透细长电极中选定的一个或多个与所述轴电极的一部分之间的输出电场的方向控制。

12.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述多个组织穿透细长电极至少包括具有第一机械联接的第一组织穿透细长电极以及具有第二机械联接的第二组织穿透细长电极，其中所述第一和第二机械联接可分别致动以允许所述第一和第二组织穿透细长电极彼此独立地推进。