CN107278162A - 癌细胞膜去极化 - Google Patents

Abstract

用于治疗癌症的系统、方法和装置可产生20mV和70mV之间的场电位。在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可包括多个颗粒。所述颗粒可包括至少第一材料和至少第二材料，其可具有配置成在癌组织位置处形成电流耦合的电极电位以形成相比健康组织而言适于优先靶向癌组织的场电位。

Description

癌细胞膜去极化

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119，本申请要求于2015年1月13日提交的美国临时申请序号62/102,810的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及用于癌细胞膜去极化的系统、方法及装置。例如，本文提供的系统、方法及装置可用来消融肿瘤。

背景技术

癌症治疗(诸如肿瘤移除手术、放射疗法和化学疗法)通常试图在健康细胞未受损伤的同时移除或杀死癌细胞。非血液学癌症在通过手术完全移除的情况下可治愈，但这并非总是可行的。另外，肉眼不可见的单个癌细胞可再生成新肿瘤，因此确保癌症完全移除可能需要移除大量的健康组织。周围的健康组织可能太重要而不能移除。

放射疗法可经由外照射放疗(EBRT)或内部经由短距离放射疗法将电离辐射聚焦于癌细胞位置处以杀死癌细胞并使肿瘤变小。然而，除了损伤癌细胞中的遗传物质之外，放射疗法还可能损伤靶位置处及其周围的健康细胞。

化学疗法药物以各种可能的方式干扰细胞分裂，例如，干扰DNA的复制或新形成染色体的分离。因为大多数形式的化学疗法靶向所有快速分裂的细胞，而不仅仅是癌细胞，因此化学疗法药物具有伤害健康组织的可能性，特别是具有高替换率(例如，肠内层)的那些组织。

免疫疗法(其可包括设计成诱导患者自身免疫系统以对抗肿瘤的各种治疗策略)是有希望的，但也可导致严重的副作用。较新的靶向疗法包括单克隆抗体疗法、光动力疗法和分子靶向疗法。

治疗的选择取决于肿瘤的位置和分级以及疾病的阶段，以及患者的总体状态，有时治疗策略可包括多种疗法的使用。因为没有哪种治疗是完美的，所以需要持续开发另外的癌症治疗方法。

发明内容

本文提供的系统、方法和装置可用来对癌细胞的细胞膜进行去极化。细胞膜去极化可导致细胞坏死。本文提供的系统、方法和装置可向癌细胞施加场电位以使癌细胞去极化。在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可向癌肿瘤及周围健康组织提供场电位以使癌细胞去极化，但不会使大多数周围健康细胞去极化。在一些情况下，所施加的场电位可在20mV和70mV之间。在一些情况下，所施加的场电位可在25mV和65mV之间、30mV和60mV之间、35mV和55mV之间，或40mV和50mV之间。在一些情况下，所施加的场电位可在25mV和70mV之间、30mV和70mV之间、35mV和70mV之间、40mV和70mV之间、45mV和70mV之间、50mV和70mV之间、55mV和70mV之间、60mV和70mV之间，或65mV和70mV之间。在一些情况下，所施加的场电位可在20mV和65mV之间、20mV和60mV之间、20mV和55mV之间、20mV和50mV之间、20mV和45mV之间、20mV和40mV之间、20mV和35mV之间、20mV和30mV之间，或20mV和25mV之间。在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可与另外的癌症疗法相结合以治疗癌肿瘤。例如，递送至包括癌细胞位置处的装置可既产生场电位又递送化学疗法药物。

在一些方面，本文提供的系统、方法和装置可通过产生电流耦合产生场电位。在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可包含至少两种材料，该至少两种材料具有在20mV和70mV之间不同的电极电位以产生期望的场电位。例如，第一材料可包括具有约-2870mV电极电位的钙，第二材料可包括具有约-2800mV电极电位的钡以产生约70mV的场电位。在一些情况下，锌(约-760mV的电极电位)和铬(约-740mV的电极电位)可组合以产生约20mV的场电位。在一些情况下，钴(约-280mV的电极电位)和镍(约-240mV的电极电位)可组合以产生约40mV的场电位。

在一些方面，本文提供的系统、方法和装置可包含两种或两种以上不同材料的颗粒，该两种或两种以上不同材料具有适于产生期望场电位的电极电位。例如，颗粒可直接注入到肿瘤和周围组织中或在开放手术期间施用以在肿瘤中和/或其周围产生期望的场电位。在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可包含包括两种或两种以上材料的微粒。例如，本文提供的微粒可具有1μm和1000μm之间的平均粒径。在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可包含包括两种或两种以上材料的纳米颗粒。例如，本文提供的纳米颗粒可具有1nm和1μm之间的平均粒径。在一些情况下，本文提供的颗粒可具有1nm和1000μm之间、10nm和500μm之间、50nm和100μm之间、100nm和50μm之间、500nm和10μm之间，或1μm和5μm之间的平均粒径。在一些情况下，本文提供的颗粒可具有1nm和500μm之间、1nm和100μm之间、1nm和10μm之间、1nm和5μm之间、1nm和500nm之间、1nm和100nm之间、1nm和10nm之间，或1nm和5nm之间的平均粒径。在一些情况下，本文提供的颗粒可具有10nm和1000μm之间、100nm和1000μm之间、500nm和1000μm之间、10μm和1000μm之间、100μm和1000μm之间，或500μm和1000μm之间的平均粒径。

在一些方面，本文提供的系统、方法和装置可包括具有第一材料的第一组颗粒和具有第二材料的第二组颗粒。在一些情况下，第一组颗粒基本上不含第二材料，并且第二组颗粒基本上不含第一材料。在一些情况下，第一组颗粒可基本上由第一材料组成，第二组颗粒可基本上由第二材料组成。在一些情况下，第一组颗粒可由第一材料组成，第二组颗粒可由第二材料组成。在一些情况下，各颗粒可包括第一材料和第二材料两者，其间具有盐桥。在一些情况下，盐桥可包括疏水性聚合物或纤维。

在一些方面，本文提供的系统、方法和装置可包括悬浮于载体中的多个颗粒。在一些情况下，载体可为凝胶载体。在一些情况下，载体可为水或水溶液。在一些情况下，载体可为盐溶液。在一些情况下，载体可为导电的。在一些情况下，载体可为非导电的。例如，非导电载体可与体组织混合以产生导电电解质从而在颗粒之间产生电流耦合。

在一些方面，本文提供的系统、方法和装置可适于混合和/或递送颗粒至包括癌细胞的位置处。在一些情况下，系统、方法和装置可包括含有颗粒(可选择地一种或多种载体)的注射器。在一些情况下，注射器可使包括第一组颗粒(具有第一材料)的第一组合物与包括第二组颗粒(具有第二材料)的第二组合物分离以防止注入体组织之前在第一材料和第二材料之间形成电流耦合。在一些情况下，注射器可在将第一组合物和第二组合物注入到体组织之前或期间使第一组合物和第二组合物混合。在一些情况下，本文提供的注射器可注入具有一种或多种材料的颗粒。在一些情况下，本文提供的注射器使颗粒加速朝向体组织从而将颗粒直接埋入到体组织中。在一些情况下，颗粒可设置为干品或设置于非亲水性载体中，诸如油。在一些情况下，颗粒可使用亲水性载体预备以用于注射。在一些情况下，颗粒可干燥地放置或与作为手术切除案一部分的液体制剂一起放置。

一个或多个实施例的细节在下述说明书中给出。根据说明书和权利要求书，其他特征、目的和优点将是显而易见的。

具体实施方式

本文提供的系统、方法及装置可用来对癌细胞的细胞膜去极化。细胞膜去极化可导致细胞坏死。本文提供的系统、方法及装置可提供相比健康细胞而言优先杀死肿瘤细胞的场电位。在一些情况下，本文提供的系统、方法及装置所提供的场电位可对大多数肿瘤细胞进行去极化，但也使大多数健康细胞极化。

细胞膜去极化和坏死

细胞膜去极化是细胞膜电位的正向变化，使膜电位更正或者较小负(morepositive or less negative)，从而去除由细胞内膜上负电荷以及外膜上正电荷积聚所引起的极化。假如例如细胞具有-70mV的静息电位，一旦膜电位变为-50mV，那么该细胞被去极化。去极化通常可由阳离子流入造成，例如通过Na⁺通道的Na⁺，或通过Ca²⁺通道的Ca²⁺。这些通道(也称为电压依赖型离子通道)在动作电位出现时打开，或在阈值电位打开。另一方面，K⁺通过K⁺通道流出抑制去极化，Cl^-(阴离子)通过Cl^-通道流入也抑制去极化。假如细胞在静息时具有K⁺或Cl^-电流，那么这些电流的抑制作用也将导致去极化。

本文提供的系统、方法及装置可通过施加场电位使细胞膜去极化。癌细胞膜的去极化电位通常低于健康细胞膜的去极化电位。本文提供的系统、方法及装置可使癌组织及其周围的健康组织浸没于超过20mV且小于70mV的场电位中以相比健康细胞而言优先触发癌细胞去极化。在一些情况下，本文提供的场电位可相比健康细胞的线粒体而言优先去极化癌细胞的线粒体。在一些情况下，线粒体去极化可导致ATP耗竭，然后离子平衡紊乱，Ca²⁺细胞超负荷，最终细胞坏死。这主要是由于与健康(正常)组织相比肿瘤细胞的代谢速率增加。

场电位

本文提供的系统、方法及装置包括产生场电位并将其施加至体组织(特别是包括癌细胞的体组织)的各种方法。在一些情况下，本文提供的系统、方法及装置可将两种或更多种材料相组合以产生电流耦合(galvanic couple)。在一些情况下，两种或更多种材料可包括金属。每种材料可具有电极电位，电极电位之间的差代表了可由材料组合产生的场电位。以下表1示出可用于本文提供的系统、方法及装置中以产生在20mV和70mV之间场电位的元素的示例性组合。

表1

在一些情况下，施加的场电位可在20mV和70mV之间。在一些情况下，施加的场电位可在25mV和65mV之间、在30mV和60mV之间、在35mV和55mV之间，或在40mV和50mV之间。在一些情况下，施加的场电位可在25mV和70mV之间、在30mV和70mV之间、在35mV和70mV之间、在40mV和70mV之间、在45mV和70mV之间、在50mV和70mV之间、在55mV和70mV之间、在60mV和70mV之间，或在65mV和70mV之间。在一些情况下，施加的场电位可在20mV和65mV之间、在20mV和60mV之间、在20mV和55mV之间、在20mV和50mV之间、在20mV和45mV之间、在20mV和40mV之间、在20mV和35mV之间、在20mV和30mV之间，或在20mV和25mV之间。

颗粒

在一些情况下，本文提供的系统、方法及装置可利用可递送至体组织的颗粒来产生场电位。在一些情况下，第一组颗粒可包括第一材料，第二组颗粒可包括第二材料，其中两种材料之间的电极电位差在20mV和70mV之间。

用于本文提供的系统、方法及装置中的颗粒可具有任何合适的尺寸和/或形状。在一些情况下，用于本文提供的系统、方法及装置中的组合物可包括多个纳米颗粒和/或微粒，该多个纳米颗粒和/或微粒包括适于产生20mV和70mV之间的场电位的两种或更多种材料。例如，本文提供的组合物可包括锌纳米颗粒和铬纳米颗粒。本文提供的颗粒可以是非晶体、部分晶体或晶体。在一些情况下，本文提供的颗粒可包括合金。

本文提供的颗粒可与药物和/或其它治疗剂结合。例如，本文提供的颗粒可具有化学疗法药物的涂层。在一些情况下，本文提供的颗粒可包括适于向包括癌细胞的体组织提供放射性疗法的放射性同位素。在一些情况下，本文提供的颗粒可在手术移除癌组织的手术过程中或手术之后使用。例如，本文提供的颗粒可被加速并植入到肿瘤已被移除区域周围的体组织中。在一些情况下，本文提供的颗粒可用来在提供场电位的同时加热肿瘤。在一些情况下，颗粒可使用居里温度颗粒技术加热。在一些情况下，颗粒可以是铁磁体以使用居里温度颗粒技术。

本文提供的颗粒由于形成电流耦合从而可生物降解。完成降解的时间段可为数周至数月，并且产物是无毒的且不会干扰细胞水平功能。例如，降解产物被排出。本文提供的颗粒可为多孔或无孔的。颗粒的孔隙率可影响降解速率。

本文提供的颗粒可包含于载体中。本文提供的载体可包括水、水溶液(例如，盐溶液)和胶体。在一些情况下，各个颗粒或颗粒组可包含于载体基质中。当颗粒递送至体组织时，载体可降解或分散。在一些情况下，载体可为导电的。在一些情况下，载体可为非导电的，因此在植入之前保存颗粒。

本文提供的颗粒可使用任何合适的工艺制备。在一些情况下，用于本文提供的系统、方法和装置中的颗粒可使用基于溅射的气相冷凝、机械合金化、电沉积和/或化学方法制备。例如，用于本文提供的系统、方法和装置中的纳米颗粒可使用基于溅射的纳米颗粒制造系统制备，其中高的负电压施加至管靶，Ar溅射气体通过管靶孔注入。高的负电压使Ar气体离子化以生成Ar⁺离子，该Ar⁺离子被加速以碰撞靶的内壁从而敲出原子。然后，敲出的原子从靶中带出以形成高密度原子。在高压环境下，原子气体凝结以形成包含从靶中带出的原子的纳米颗粒。溅射压力可为500毫托至2托，并且溅射功率可为100W至400W。在一些情况下，两种或更多种不同材料的纳米颗粒可直接溅射到体组织中。在一些情况下，两种或更多种不同材料的纳米颗粒可沉积于表面上，转移至载体(例如，水、盐溶液或胶体)，然后递送至体组织。

在一些情况下，用于本文提供的系统、方法和装置中的颗粒可功能化以允许纳米颗粒悬浮于载体或水溶液中。在一些情况下，聚乙二醇(PEG)可涂布于本文提供的颗粒上。也可使用替代PEG的聚合物(诸如葡萄糖、可生物降解的热敏性POEG)以表面功能化。除了APTES改性之外，将-CHO基团结合到表面上可通过EDC/sulfNH2来实现。在-CHO基团存在的情况下，共价键形成。在一些情况下，本文提供的颗粒可使用用于特定类型的细胞或组织的特定靶向基团来功能化。

颗粒递送

用于本文提供的系统、方法和装置中的颗粒(包括两种或更多种适于产生20mV和70mV之间的场电位的材料)可使用任何合适的方法递送至包含癌细胞的位置处。在一些情况下，产生20mV和70mV之间期望场电位的颗粒可直接注入到包含癌细胞(例如，肿瘤)的位置处。在一些情况下，产生20mV和70mV之间期望场电位的颗粒可被加速并植入到靶位置处。例如，在手术期间，本文提供的颗粒可溅射于疑似包含癌细胞的区域(例如，邻近移除肿瘤的组织)。在一些情况下，颗粒可使用用于特定类型的细胞或组织的特定靶向基团来功能化，并可注入到患者的血流中。

在一些情况下，本文提供的系统、方法和装置可包括注射器。在一些情况下，在注射时注射器可保存适于产生20mV和70mV之间的场电位的多个颗粒。在一些情况下，包括第一材料的第一组颗粒可与包括第二材料的第二组颗粒分离，并且注射器可适于在注射器注射颗粒之前或期间将第一组颗粒与第二组颗粒混合。在一些情况下，本文提供的注射装置可包括颗粒混合和/或制备室。在一些情况下，本文提供的注射装置可包括颗粒注入量和/或浓度控制器。在一些情况下，本文提供的注射装置可适于基于组织硬度、血管形成和/或密度自动地配发颗粒。在一些情况下，本文提供的注射装置可包括用于多个颗粒递送通过其的单个递送端口。在一些情况下，本文提供的注射装置可适于混合通过单个递送端口注入的不同类型的颗粒。在一些情况下，本文提供的注射装置可适于通过单个递送端口顺序地递送不同类型的颗粒。在一些情况下，本文提供的注射装置可包括多个递送端口以同时或顺序递送不同类型的颗粒。在一些情况下，本文提供的注射装置可将药物、化学剂和/或其他治疗物混合到混有颗粒的溶液中。

本文提及的所有公开、专利申请、专利及其它参考文献的全部内容通过引用方式并入本文。

其它实施例在下述权利要求书的范围之内。

Claims (15)

1.治疗癌症的系统，所述系统包括多个颗粒，所述颗粒包括至少第一材料和至少第二材料，所述第一材料和所述第二材料各具有配置成形成20mV和70mV之间场电位的电极电位。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述颗粒包括微粒。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述颗粒包括纳米颗粒。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述颗粒包括包含所述第一材料的第一组颗粒和包含所述第二材料的第二组颗粒。

5.根据权利要求4所述的系统，所述系统包括适于将所述第一组颗粒与所述第二组颗粒结合并将所述颗粒引入到体组织中的注入装置。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述第一材料包括钙，所述第二材料包括钡。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述第一材料包括锌，所述第二材料包括铬。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述第一材料包括钴，所述第二材料包括镍。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的系统，还包括载体，所述颗粒悬浮于所述载体中。

10.根据权利要求9所述的系统，其中所述载体为胶体或盐溶液。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的系统，还包括化学疗法药物、放射性同位素，或其组合。

12.一种可植入式医疗装置，包括第一材料和至少第二材料，所述第一材料和所述第二材料各具有配置成形成20mV和70mV之间场电位的电极电位，所述可植入式医疗装置适于植入到癌组织中。

13.根据权利要求12所述的可植入式医疗装置，其中所述第一材料包括钙，所述第二材料包括钡。

14.根据权利要求12所述的可植入式医疗装置，其中所述第一材料包括锌，所述第二材料包括铬。

15.根据权利要求12所述的可植入式医疗装置，其中所述第一材料包括钴，所述第二材料包括镍。