JP2002291910A - 薬剤及び遺伝子の分配に供する電気穿孔法を使用した方法及び装置 - Google Patents

薬剤及び遺伝子の分配に供する電気穿孔法を使用した方法及び装置

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内電気穿孔療法のための方法および装置
を提供する。 【解決手段】 電気穿孔療法（ＥＰＴ）を用い、本発明
の装置（１００）を用いる電気穿孔と化学治療剤との組
み合わせにより腫瘍を治療することにより生体内の腫瘍
を退化させる。１例において、細胞を死滅させるため低
電圧長パルス長を利用したＥＰＴ法を提供する。１例で
は臨床的電気穿孔のためのシステムは治療電圧パルスの
設定値および／または選択的アレイスイッチングパター
ンを決定する「キー」要素を有する針アレイ電極（１１
４）を含む。多数の電極アプリケータ設計により種々の
組織部位へのアクセスおよび治療が可能となる。他の態
様においては腹腔鏡検査用針アプリケータが提供され、
これが好ましくは最小侵襲性ＥＰＴのため内視鏡と組み
合わせて用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】発明の背景 本発明は、一般的には、細胞の透過性を増加させるため
の電気パルスの使用に関し、特に、電気穿孔療法（ＥＰ
Ｔ）、また既知の細胞穿孔療法（ＣＰＴ）及び電気化学
療法（ＥＣＴ）によって、生体内で、薬剤及び遺伝子の
分配のための制御された電界を印加するための方法及び
装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９７０年代に、細胞に致命的な損傷を
与えることなしに孔を穿設できることが発見された。こ
の発見によって、細胞の細胞質に高分子を注入すること
が可能となった。遺伝子や、薬理学的化合物等の分子
は、電気穿孔法というプロセスを介して、生きている細
胞に組み入れることが可能であることが知られている。
遺伝子その他の分子は、緩衝媒体内の生きている細胞に
混合され、高電界において短パルスが加えられる。この
細胞膜は一時的に多孔性となり、遺伝子または分子が細
胞の中に入り、これらは細胞のゲノムを改変する。
【０００３】電気穿孔法の適用は、生体内で、一般的
に、電極が配置される組織の皮膚に近接する組織または
細胞に限定される。従って、別の方法として、体系的な
薬物の投与や化学療法によって対処できる、例えば、腫
瘍等については、一般的に、電気穿孔のために使用され
る電極を適用することができない。ある種のガンを化学
療法で治療する際には、受け入れがたい程多くの通常細
胞を壊死させることなく、ガン細胞を殺すための多量の
薬物を使用する必要がある。もし、ガン細胞の内部に直
接化学薬物を注入できれば、この目的は達成される。あ
る種の抗ガン剤、例えば、ブレオマイシンは、通常、効
果的にある種のガン細胞の細胞膜を貫通することができ
ない。しかし、電気穿孔法によって、ブレオマイシンを
細胞の中に注入することが可能となる。
【０００４】治療は、典型的には、抗ガン剤を直接腫瘍
に注入し、一対の電極間の腫瘍に電界を形成することに
よって行われる。電界強さは、いかなる通常の細胞、す
なわちすべての健全な細胞を損傷させることなく、また
は最小限の損傷に留めるように腫瘍の細胞に電気穿孔が
行われるように、適切かつ精密に調整しなければならな
い。これは、電界が電極間に形成されるように、外部腫
瘍に対してその対向する電極の位置とすることによって
通常容易に行うことができる。電界が均一の場合には、
電極間の距離を計測することができ、式 Ｅ＝Ｖ／ｄに
応じた適当な電圧を電極に加えることができる（Ｅは電
界強度で単位はＶ／ｃｍ、Ｖは電圧で単位はボルト、そ
して、ｄは距離であって単位はｃｍである）。大きな、
すなわち内部の腫瘍を治療する場合には、適当に電極を
配置し、これらの間の距離を計測するのは容易ではな
い。上記本出願の親出願は、生体内で、腫瘍に挿入でき
る電極を用いた電極システムを開示している。関連する
米国特許第５，２７３，５２５号において、電極として
も機能する注入針として利用できる、電気穿孔のために
分子及び高分子を注入する注射器が開示されている。こ
の構成によって、電極を表面下に位置させることが可能
となる。
【０００５】細胞穿孔療法を使用した目的物の治療によ
って、典型的には制ガン剤または細胞毒性剤の適用に関
連する有害な影響を回避する手段を提供することができ
る。そのような治療によって、周囲の健全な細胞または
組織への影響を回避しながら、選択的に、好ましくない
細胞を損傷させ、または殺傷することができる薬剤を提
供することができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】予め選択された組織に
所定の電界を形成するため、便利かつ効果的に位置決め
することのできる改良装置を提供することが第１の目的
である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の第１の特徴に対
応して、患者の身体の一部に電気穿孔を提供するための
本発明にかかる電極装置は、支持部材と、組織に挿入す
るため、前記支持部材に、互いに選択された位置及間隔
で搭載された複数の針電極と、所定の強度の電界を形成
するため、前記両電極の間の距離に比例した電極への電
気信号を提供するための前記距離信号に応答する信号発
生器を含む手段とで構成される。本発明は、治療物質を
組織に注入するように機能するとともに、前記組織の細
胞の部分に電界を形成する電極としても機能する針を含
む。
【０００８】本発明の一実施例には、治療電圧パルスを
接点及び選択的な配列の変更パターンを決定する、抵抗
や能動回路等の「キー」素子を有する針アレイ電極を含
む臨床電気穿孔療法のためのシステムが含まれる（この
システムを有する装置はメドパルサ（MedPulser、登録
商標）と呼ばれる）。電極配置を種々変更することによ
って、種々の組織サイトへのアクセス及び処置を行うこ
とが可能となる。本発明のもう一つの実施例では、最小
限の侵襲を伴う電気穿孔治療法のため、内視鏡とともに
用いられる腹腔鏡用針アプリケータが提供される。本発
明は、細胞、特に腫瘍細胞の治療のための針アレイ装置
を利用した治療法を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】概観 本発明は、電気穿孔法の治療への応用のための装置及び
方法を提供するものである。この方法には、化学治療剤
または分子の注入及びこれらの腫瘍への電気穿孔法が含
まれる。特に、ある種の薬剤または分子が組織に注入さ
れ、電圧パルスが組織に配置された「針状」電極に付加
される。すなわち、電界が組織の細胞に形成されるので
ある。後述するこの針状電極組立体は、試験管内または
生体内で、腫瘍その他の組織の表面下に、またはその近
傍に電極を位置決めすることができる。そのような治療
方法は、電気穿孔治療法（ＥＰＴ）と呼ばれる。また、
電気化学的治療法と呼ばれることもある。以下ではＥＰ
Ｔに焦点を当てているけれども、本発明は、生体のある
種の臓器の遺伝子治療等の他の治療法にも適用すること
ができる。
【００１０】ＥＰＴの一般的な説明については、本出願
の同時係属出願である、１９９５年９月２９日出願の出
願番号０８／５３７，２６５号を参照されたい。この出
願は、１９９５年６月６日出願の出願番号０８／４６
７，５６６号の一部係属出願であって、この出願は、現
在は放棄されたが、１９９３年４月１日出願の出願番号
０８／０４２，０３９号の一部係属出願である。これら
のすべては、本明細書に参考文献として記載されてい
る。
【００１１】電極組立体 図１は、本発明の一実施例にかかる針組立体１００を示
す断面図である。この針組立体１００は、中空ステンレ
ス鋼またはナイロン等の医療用プラスチック等で形成さ
れた細長い管状支持体すなわちシャフト１１２を備え
る。このシャフトが導電体で形成されている場合には、
患者と内科医を保護するため、外側部分を電気的に絶縁
する必要がある。シャフト１１２は、その末端部に複数
の電極針１１４を含み、この電極針１１４はマルチ導電
ワイヤケーブル１１６の各々の導体と結合する。この電
極針１１４は、鋭利または鈍く形成され、中空または中
実に所望の長さに形成される。電極針１１４の材質は、
電気的に導体でなければならないが、金属で均一に形成
する必要はない（例えば、金属被覆プラスチックまたは
セラミック針のような合成物または層構造を使用するこ
とができる）。治療物質を注入するため、少なくとも１
本の中空電極針１１４を使用することができる。別の実
施例では、電極針１１４は、矩形状、六角形状、または
円形配置としている。しかし、他のパターンも適用する
ことができる。
【００１２】使用にあたって、マルチ導電ワイヤケーブ
ル１１６は、高電圧発生装置に接続される。図示した実
施例では、末端部近傍の摩擦Ｏリング１２０によって規
制される伸縮自在シールド１１８が、電極針１１４を保
護するとともに、露出させるため、シャフト１１２の本
体に沿って前後に移動することができる。
【００１３】図２ａ乃至図２ｅは、本発明にかかるいく
つかの電極例を図式的に示すものである。図２ａ及び図
２ｂは、直線的な本体を有する電極であって、異なる間
隔で針２００が備えられる。例えば、図２ａの針は、直
径０．５ｃｍのアレイを構成するが、図２ｂのものは直
径１．４ｃｍのアレイを構成する。また、種々の本体寸
法を採用することができる。例えば、図２ａの電極は、
その本体に段付部が形成され、大径の後方部２０４に対
して前方部２０２は小径に形成されている。図２ｂの電
極は、本体２０６の径が均一に形成される。図２ａ及び
図２ｂに示す電極は、特に表面の狭い腫瘍の治療に適す
る。
【００１４】図２ｃ及び図２ｄは、電極の本体２０６に
対して傾斜した針先端部２００を備えるものである、図
２ｃは、針先端部が本体２０６に対して約４５゜傾斜し
たものを示している。図２ｄは、針先端部が本体２０６
に対して約９０゜傾斜したものを示している。図２ｃ及
び図２ｄに示す電極は、特に頭部及び頸部の腫瘍の治療
に適する。
【００１５】図２ｅは、本体の小径前方部２０２に対し
て傾斜した針先端部２００を備える、２重傾斜電極を示
す。大径後方部２０４も傾斜している。図２ｅの電極
は、特に喉頭の腫瘍を治療するのに適するが、身体の他
の空隙部についても使用することができる。
【００１６】図２ｆは、特に大きな腫瘍に適する電極を
示す。針２０８の間隔は、例えば、０．６５ｃｍであ
る。図２ｇは、特に、内部腫瘍の治療に適する電極を示
す。針の間隔２０８は、例えば、１．０ｃｍである。
【００１７】図２ａ乃至図２ｇにおけるいかなる別部材
の配置要素（例えば、本体寸法、本体配置、頭部及び本
体の角度等）についても好みに応じて組み合わせること
ができる。特別な寸法に合わせるとともに、針にアクセ
スするため、針組立体の他の配置を採用することも可能
である。
【００１８】ＥＰＴ装置 図３は、本発明の一実施例にかかるＥＰＴ治療装置３０
０を示す図である。電極アプリケータ３１２が、着脱可
能に装置３００に接続され、電極アプリケータ３１２の
選択された電極針３１４に選択的に電圧パルスを加え
る。装置３００によって出力される、パルス長さ、電圧
レベル、及び電極針のアドレスまたは切り換えパターン
のすべてについてプログラム化することができる。
【００１９】表示装置３１６は、治療電圧設定ポイント
を表示する。電極アプリケータ３１２にパルスを与える
ための足踏みスイッチ３２０を使用可能とするため、遠
隔治療能動結合部３１８が備えられる。この足踏みスイ
ッチ３２０によって、内科医が、患者の組織内の電極ア
プリケータ３１２を位置決めするために両手を自由にし
たまま装置３００を動作させることができる。
【００２０】故障検出、電源入り、及び治療動作の完了
を示すための指示ライト３２２が便宜のために備えられ
る。他の指示ライト３２４が、電極アプリケータ３１２
が装置３００に接続されていることを積極的に示すた
め、及び針アレイの型を示すため（以下の説明を参照さ
れたい）設けられる。装置を「休止」させるとともに、
すべての装置の機能をリセットしてデフォルト状態に戻
すため、スタンバイ／リセットボタン３２６が備えられ
る。治療を行うにあたって装置を準備するため、準備ボ
タン３２８が備えられる。「治療中」であることを際だ
って指示するための指示ライト３３０が、電極針３１４
に電圧パルスが付加されていることを示す。さらに、装
置３００は、ボタン押下、治療の開始または終了、治療
中であること等を示すための音声指示器を備えることも
可能である。
【００２１】他の実施例では、装置３００は、心臓の鼓
動を検出するフィードバックセンサに接続される。心臓
の近くにパルスを印加すると、通常の心臓のリズムと干
渉するおそれがある。パルスを鼓動の間の安全な期間に
同期させることによって、そのような干渉の可能性を低
減することができる。
【００２２】図４は、図３の治療装置３００に使用され
る回路４００のブロック図である。交流電源入力モジュ
ール４０２が、電気的に分離された電力を治療装置３０
０の全体に供給する。低圧直流電源４０４が、適当な電
力を装置３００の制御回路に提供する。高圧電源４０６
が、ＥＰＴ治療に必要な（例えば、数千ボルトまでの）
適当な高電圧を提供する。高圧電源４０６の出力は、制
御組立体４１０の制御のもとで種々の幅及び電圧のパル
スを発生させるパルス電源組立体４０８に接続される。
パルス電源組立体４０８は、高電圧スイッチアレイ４１
２を介して針アレイコネクタ４１４に接続される。遠隔
治療動作用足踏みコネクタ４１６によって、足踏みスイ
ッチ３２０の取り付けが可能となる。
【００２３】高電圧スイッチアレイ４１２によって、Ｅ
ＰＴに必要な高電圧が針組立体１００の電極の選択され
たサブグループに付加される、ＥＰＴ治療用装置の以前
の型のものでは、そのような電圧の付加は典型的には、
手動の回転式「分配器」スイッチに含まれていたか、ま
たは、そのようなスイッチの駆動部に含まれていた。し
かし、本発明では、すべてのスイッチは、電子的制御リ
レーによるものであって、種々のスイッチパターンにわ
たって、より高速で静かな切換を行うことができ、寿命
が長く、より良く、より柔軟な制御を提供することがで
きる。
【００２４】図５は、図４に示す回路の高電圧スイッチ
アレイ４１２の１つの選択スイッチエレメント５００の
図を示す。多くのそのような選択スイッチエレメント５
００が、少なくとも取り付けられている針組立体１００
の最も多い電極の数に見合うように備えられなければな
らない。各選択スイッチエレメント５００が、針組立体
１００に供給される高電圧を制御するために備えられ、
関係する電極の各極に電圧を提供する能力を有する。
【００２５】特に、逆入力アンプ５０２ａに「負」の制
御電圧が付加されると、関係する通常開アレイ５０４ａ
が閉じ、電極コネクタ５０６を介して結合する１対の電
極にパルスを与えるための負の戻り通路が確立される。
同様に、第２の逆入力アンプ５０２ｂに「正」の制御電
圧が付加されると、関係する通常開アレイ５０４ｂが閉
じ、電極コネクタ５０６を介して結合する１対の電極に
パルスを与えるための正の戻り通路が確立される。
【００２６】針アレイのアドレス 図３の装置３００は、可変数の電極針３１４を有する電
極アプリケータ３１２を収容するように設計される。従
って、好適例においては、ＡからＰまでに指定され、９
つまでの矩形治療領域及びいくつかの種類の拡大された
治療領域を形成する、１６種類までの異なる針をアドレ
スできるように開発がなされた。治療領域は、特別なパ
ルスの間アドレスされる対向する対配置で構成される、
少なくとも４本の針で構成される。特別なパルスの間、
治療領域の２本の針は正極であって、他の２本は負極と
なる。
【００２７】図６は、９つの矩形治療領域を形成する針
のため、中心から時計回りに番号を付けられた好適な４
×４マッピングアレイを示す図である。この好適例にお
いて、このマッピングアレイは、４本、６本、８本、９
本及び１６本の針電極の配置を定義する。４針電極は、
位置Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ（治療領域１）で構成される。９
針電極は、治療領域１〜４で定義される位置に位置決め
される。１６針電極は、治療領域１から９で定義される
位置に位置決めされる。
【００２８】図７ａは、本発明の一実施例にかかる２×
２治療領域のパルスシーケンスを示す。いかなる４つの
パルスも、図示されるように、円形の対向する針に各々
正または負の電荷が与えられる。時計回り、反時計回り
に進めることにより、そのような対の他のパターンもま
た可能である。９針電極配置の場合には、好適な円形が
１６パルスで構成される（４つのパルスの各々に４つの
治療領域が存在する）。１６針電極配置の場合には、好
適な円形は３６パルスで構成される（４つのパルスの各
々に９つの治療領域が存在する）。
【００２９】６針電極は、図７ｂ乃至図７ｄに示される
円形または６角形配置で構成することができる。また
は、６針電極は、図６に示すような大規模配列のサブセ
ットとして定義することができる。例えば、図６を参照
すると、６針電極は、治療領域１〜２（または他の直線
的な治療領域対）として定義される位置に配置された針
の２×３の矩形配置として定義することができるか、
（図６において点線で描かれている）拡大治療領域を定
義する針Ｂ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｉ、Ｅ（または６角形を形成
する位置にある他のすべての組）の６角形配置として定
義することができる。同様に、８針電極は、８角形、ま
たは図６に描かれた大規模配置のサブセットを構成する
ことができる。例えば、図６を参照すると、８針電極
は、治療領域１、２または６（または治療領域の直線上
のすべての３点）を定義する位置に配置された針の２×
４配置、または拡大された治療領域を定義する針Ｂ、
Ｃ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、Ｎ、Ｉ、Ｅ（または８角形を定義する
位置の他のすべての組）の８角形配置として定義され
る。
【００３０】図６ｂ乃至図６ｄは、６角形配置及び可能
な動作シーケンスの一例を示す。図６ｂは、第１シーケ
ンスを示し、第１パルスにおいて、針Ｇ及びＫは正であ
って、針Ｉ及びＥは負であって、次のパルスで逆の極性
となり、針Ｂ及びＮは、点線の外隔線で示されるように
能動的でない。図６ｃは、第２シーケンスを示し、第１
パルスにおいて、針Ｋ及びＮは正であって、針Ｅ及びＢ
は負であり、次にパルスにおいて逆の極性となり、針Ｇ
及びＩは能動的でない。図６ｄｅは、第３シーケンスを
示し、第１パルスにおいて、針Ｎ及びＩは正であって、
針Ｂ及びＧは負であって、次のパルスで逆の極性とな
り、針Ｋ及びＥはに能動的でない。シーケンスの１周期
において全部で６パルスが印加される。同様の動作シー
ケンスを８角形配置にも使用することができる。
【００３１】物理的配置にかかわらず、本発明の好適例
は、ＥＰＴを行っている間組織に比較的均一な電界を形
成するため、常に、（例えば、図７ａに示すように）少
なくとも２つの変更可能な電極対を使用する。電界強さ
は、電気穿孔法による工程を効果的なものとするため、
治療薬の注入を可能とするに十分な強度とすることが必
要である。
【００３２】電極アプリケータの自動確認 上記マッピング技法によって、同じ装置３００に連結さ
れる、異なる電極アプリケータ３１２を連結することが
可能となる。電極針３１４の数は可変であるため、本発
明には、適当な数の電極針３１４をアドレスするため、
自動的に装置３００を配置する手段が含まれる。一実施
例においては、各電極アプリケータ３１２には、「キ
ー」抵抗のように、装置３００が電極針３１４の数を決
定することができ、適合するアドレススキームを設定す
るようにする埋め込み式の確認エレメントが含まれる。
電極アプリケータ３１２が装置３００に連結されたとき
に、装置３００は型確認エレメントを読む。この型確認
エレメントを、電極アプリケータ３１２のコネクタに組
み入れることも可能であり、割り当てられたまたは専用
の電気結合を介してアクセスすることができる。図示例
として、次の表には、電極針３１４の番号と抵抗値が示
されている。 針アレイ型ＩＤ抵抗（オーム） 針アドレススキーム ７８７ ６ ４５３ ６ ２３２ ６ ４．３２Ｋ ９ ２．２１Ｋ １６ １．２９Ｋ １６ 装置３００の治療電圧を自動的に設定するため、同様の
技術を使用することができる。すなわち、各電極アプリ
ケータ３１２は、特定の電極アプリケータ３１２のため
の治療パルスの適当な電圧レベルを決定するため、「キ
ー」抵抗等の埋め込み式の電圧確認エレメントを含む。
電極アプリケータ３１２が装置３００に連結されたとき
に、装置３００は、電圧確認エレメントを読む。図示例
として、次の表には、設定電圧に対する抵抗値が示され
ている。 型及び電圧の確認に、同一または異なる確認エレメント
を使用することもできる。確認エレメントの性質を変更
することもできる。例えば、種々の変数として記憶させ
たデジタル値またはアナログ値を伴う電子回路を各電極
アプリケータ３１２に組み入れることも可能である。電
極アプリケータ３１２にコード化される情報の例として
は、針の数、針の間隔、針アレイの幾何学的配置及び／
または針の変換シーケンス等の針アレイ型を示すパラメ
ータ、電圧設定値、パルス長さ及び／またはパルス形状
等の電気パルスパラメータ、貯蔵寿命、使用期限等があ
る。電極アプリケータ３１２がデータを記憶することの
できる書き込み可能な能動回路（例えばＮＶＲＡＭ）を
使用する場合には、電極アプリケータ３１２にコード化
される他の情報として、貯蔵寿命による廃棄（すなわ
ち、その貯蔵寿命が終わった場合には電極アプリケータ
３１２の使用を不可とするコード）、使用回数及び廃棄
（すなわち、電極アプリケータ３１２が使い捨てとして
設計されている場合に、使用回数が許容限度を超えると
電極アプリケータ３１２の使用を不可とするコードであ
って、この特徴によって再使用による汚染を回避するこ
とができる）、使用履歴（例えば、印加されたパルスの
回数、印加した日及び時間等を記憶したログ）、及び例
えば、電極アプリケータ３１２が製造業者に戻し、その
アプリケータまたは装置３００の故障モードを解析する
ことができるようにする）エラーコードの捕捉等があ
る。
【００３３】廃棄は、アプリケータの使用開始からの時
間及び単一の装置での治療実施回数によって決定され
る。これは、使い捨てアプリケータの「キー」エレメン
ト能動回路に、装置への最初の結合に関する時刻スタン
プを押印し、その期限を越えて使用しないようにするこ
とで達成される。廃棄を決定する期間は、１回の手術手
順の最大実施時間に基づいて決定されるべきである。
【００３４】さらに、「キー」エレメントの使用法に
は、製造及び品質管理情報を含めることができる。その
ような情報の一例としてロットコードがある。また、そ
れによって、試験していない材料を使用しないこと、例
えば、製造検査に合格した後にのみ装置を使用すること
を義務づけることによって、装置の品質管理を援助する
ことができる。
【００３５】腹腔鏡用針アプリケータ 内部腫瘍の治療に特に有用な本発明の一実施例として、
侵襲を最小限に押さえるため、ＥＰＴ腹腔鏡用針アレイ
と内視鏡検査システムを組み合わせたものがある。図８
は、従来の内視鏡検査システム８００を示す図である。
光源８４０からの光が、公知の要領で光ファイバ伝送路
８４２を介して内視鏡８４４に伝達される。組織は内視
鏡８４４の末端部から放射される光によって照明され
る。反射光内視鏡８４４の末端部で集光され、光カプラ
８５０を介して、アイピース８４６またはビデオカメラ
８４８に伝達される。ビデオカメラ８４８からの信号が
ビデオカセットレコーダ８５２に記録されるか、ビデオ
モニタ８５４に表示され、あるいはこれらの両方を行う
ことができる。
【００３６】図９ａ及び図９ｂは、図８の内視鏡８４４
の末端部を改良したものの部分透視側面図であって、本
発明にかかる伸縮針アレイ９６０の詳細を示すものであ
る。可動シース９６２が内視鏡９４４及び針アレイ９６
０を覆っている。図９ａは、延伸位置にあるシース２６
２を示し、この位置で内視鏡９４４及び針アレイ９６０
を完全に覆っている。図９ｂは、収縮位置にあるシース
９６２を示し、内視鏡９４４及び針アレイ９６０を露出
させている。（好適例では、可動シース９６２を使用し
ているが、シース９６２と内視鏡９４４との間の相対運
動が可能であれば足り、内視鏡９４４を可動エレメント
とすることも可能である。）好適例では、針アレイ９６
０は、少なくとも２本の電極針９６４を含み、各々は電
源（図示しない）に結合され、少なくとも１本は中空で
あって、管９６６を介して薬剤供給装置（図示しない）
に結合される。電極針９６４の先端は、好適には、内視
鏡９４４の末端部を越えて延設されるように位置し、こ
れによって、電極針９６４が組織に注入される間、組織
サイトを内視鏡９４４によって観察することができる。
【００３７】各電極針９６４は、圧縮メカニズム９６８
に連結される。図示の例では、圧縮メカニズム９６８
は、各電極針９６４のために、内視鏡９４４及び第１延
長アーム９７４に沿って自由に移動することのできる回
転可能なスライドベース９７２に連結される支持アーム
９７０を有する。各第１延長アーム９７４は、回転可能
に、内視鏡９４４に取り付けられた固定ベース９７６、
及び対応する電極針９６４に連結される。第２延長アー
ム９７７は、（支持アーム９７０を有しないが）第１延
長アーム９７４と同様に構成され、後述のように、配置
されたときに電極針９６４の安定を増すために提供され
る。
【００３８】シース９６２が延伸位置にあると、電極針
９６４は互いに近接する位置にある。使用方法によっ
て、この近接の程度は、特定の電圧にとって好ましいも
のであるが、他の場合には電極針９６４より離間されて
いることが必要である。
【００３９】従って、好適例では、シース９６２が収縮
位置に移動すると、圧縮エレメント９７８（例えば、ば
ね）が各スライドベース９７２を固定ベース９７６から
離れる方向に付勢し、各支持アーム９７０が結合された
第１延長アーム９７４を引っ張って展開させる。この収
縮力によって、延長アーム９７４、９７７が内視鏡９４
４から離れて展開位置に向かうように回転し、これによ
って、図９ｂに示すように電極針９６４間の間隔を増加
させる。
【００４０】シース９６２が延伸位置に移動すると、シ
ース９６２は電極針９６４とともに押圧し、延長アーム
９７４、９７７を折り畳む。これによって、第１延長ア
ーム９７４が、各支持アーム９７０が結合された第１延
長アーム９７４を引っ張って展開させる。各支持アーム
９７０の収縮力によって、各スライドベース９７２が固
定ベース９７６に向かって移動して被覆配置となり、図
９ａに示すように、圧縮エレメント９７８を押圧する。
【００４１】電極針９６４を分離するため、内視鏡９４
４と電極針９６４との間に配置され、最も広い部分が内
視鏡９４４の末端部に位置する（発泡体、ゴム等の）圧
縮可能な弾性体で形成されたウェッジ（または中空の円
筒円錐）他の圧縮メカニズム９６８を使用することがで
きる。シース９６２が収縮位置にあるときには、ウェッ
ジの基端部にあるときよりも末端部にあるときの方が弾
性体が膨張し、これによって電極針９６４の間隔が増加
する。さらに、圧縮メカニズム９６８によって電極針９
６４のすべてを可動とする必要はない。例えば、他の電
極針９６４が圧縮された位置と延長された位置との間を
移動可能であって、内視鏡９４４に対して電極針９６４
の一つが固定された位置にあり、展開配置にあるときに
内視鏡９４４に対して２本の電極針９６４が対象に配置
されている場合には、電極針９６４間の十分な間隔を提
供することができる。いずれの場合でも圧縮メカニズム
９６８は電極針９６４間を電気的に絶縁しなければなら
ず、これによって非導電性プラスチックのように、全体
または一部を好適に絶縁することができる。
【００４２】腹腔鏡の好適例には内視鏡が含まれるが、
ある実施例では、内視鏡とは別体の腹腔鏡針アレイを使
用することができる。この配置では、内視鏡９４４の支
持ロッドを図１５ａ、図１５ｂに示すもので代用するこ
とができる。
【００４３】電界パラメータ 発生する電界の性質は、組織の性質、選択された組織の
寸法及びその位置によって決定される。電界はできるだ
け均一で適正な強さであることが好ましい。電界強さを
強くしすぎると、細胞を溶解させることとなり、一方、
弱すぎると、効力が低下する。電極は、種々の要領で搭
載され、操作されるが、親出願に記載されているものに
限定されない。電極は、便利に鉗子上で、または鉗子に
よって内部位置に操作してもたらされる。
【００４４】パルス発生器によってもたらされる電気信
号の波形は、指数関数的に減衰するパルス、矩形パル
ス、単一極性発振パルス列、二極性発振パルス列、また
はこれらの波形を組み合わせた形とすることができる。
通常の電界強さは、約１０Ｖ／ｃｍから約２０ｋＶ／ｃ
ｍとすることができる（通常の電界強さは電極針間の電
圧をこれらの間の距離で割ることにより決定される）。
パルス長さは、約１０μ秒から１００ｍ秒とすることが
できる。パルスの数は所望のもとすることができるが、
典型的には１秒当たり１００パルスとすることができ
る。パルスセットの待ち時間は所望の時間とすることが
でき、例えば１秒とすることができる。波形、電界強さ
及びパルス長さはまた、細胞の型及び電気穿孔を介して
細胞に注入される分子の型にも依存する。
【００４５】既知のすべての細胞の電気穿孔に必要な電
界強さを含む種々のパラメータが、これらを主題とする
調査報告書及び本出願の譲受人である、カリフォルニア
州サンディエゴのGENETRONICS INC.によって管理される
データベースから入手可能である。ＥＰＴ等の生体内の
細胞の電気穿孔に必要な電界は、一般的に、試験管内の
細胞に必要な電界の強さと同じである。本発明者の近年
の調査によって、好適な強さの範囲は、１０Ｖ／ｃｍか
ら約１３００Ｖ／ｃｍである。この範囲の最高の範囲
は、約６００Ｖ／ｃｍであって、科学的な出版物におい
て報告されている他の生体内実験によって証明されてい
る。
【００４６】通常の電界は、「高」または「低」を指定
することができる。好適には、高電界を使用する。通常
の電界は約７００Ｖ／ｃｍから１３００Ｖ／ｃｍであっ
て、より好適には、約１０００Ｖ／ｃｍから１３００Ｖ
／ｃｍである。低電界を使用する際には、好適には、通
常の電界は約１０Ｖ／ｃｍから１００Ｖ／ｃｍであっ
て、より好適には、約２５Ｖ／ｃｍから７５Ｖ／ｃｍで
ある。特定の実施例では、電界が低いときには、パルス
長さを長くするのが好適である。例えば、通常の電界が
約２５〜７５Ｖ／ｃｍの場合には、パルス長さを約１０
ｍ秒とするのが好適である。
【００４７】本発明にかかる治療方法は、好適には、患
者の身体の一部に対して電気穿孔を適用するための電極
装置を提供するため、支持部材と、この支持部材に搭載
され、選択された部位の組織内に注入され、互いに離間
して配置された複数の針電極と、本発明にかかる装置
と、所定強さの電界を発生させるため前記電極間の距離
に比例する電気信号を電極に印加するための前記距離信
号に応答する信号発生装置を含む手段を利用する。
【００４８】代替策として、本発明にかかる治療方法
（例えば、低電圧長パルス治療）に、他のシステム、例
えば、矩形波パルス電気穿孔システムを利用することが
できる。例えば、カリフォルニア州サンディエゴのGENE
TRONICS INC.から入手可能なエレクトロスクウェアポレ
ータ（Electro Square Porator）（Ｔ８２０）を使用す
ることができる。矩形波パルス電気穿孔システムによっ
て、設定電圧まで迅速に上昇し、設定された時間（パル
ス長さ）そのレベルを維持し、そして迅速に０に低下す
る、制御された電気パルスを提供する。この型のシステ
ムによって、指数関数的に減衰するシステムに比較し
て、伝送効率のより良い植物の原形質体及び哺乳動物の
細胞ラインの電気穿孔を提供することができる。
【００４９】エレクトロスクウェアポレータ（Ｔ８２
０）は、商業的に入手しうる最初の３０００ボルトまで
発生させることのできる矩形波パルス電気穿孔システム
である。パルス長さは５μ秒から９９ｍ秒である。矩形
波電気穿孔パルスは、高い細胞生育力を提供することの
できる、より穏やかな効果を細胞に与えることができ
る。
【００５０】Ｔ８２０型エレクトロスクウェアポレータ
は、高電圧モード（ＨＶＭ）（１００〜３０００ボル
ト）及び低電圧モード（ＬＶＭ）（１０〜５００ボル
ト）の両方において動作させることができる。ＬＶＭに
おけるパルス長さは約０．３〜９９ｍ秒であって、ＨＶ
Ｍにおけるパルス長さは約５〜９９μ秒である。Ｔ８２
０は、１〜９９パルスの多パルス発生能力を備える。
【００５１】治療方法 本発明にかかる治療方法には、細胞または組織に高分子
を提供するための本発明にかかる装置を使用し、ここで
もまた電気穿孔治療法（ＥＰＴ）と呼ばれる電気治療法
が含まれる。前述のように、用語「高分子」または「分
子」は、ここでは、薬剤（例えば、化学治療剤）、核酸
（例えば、ポリヌクレオチド）、抗体を含むペプチド及
びポリペプチドを指す。ポリペプチドという用語には、
ＤＮＡ、ｃＤＮＡ及びＲＮＡ配列が含まれる。
【００５２】本発明にかかる方法に使用されることを意
図される薬剤は、典型的には、抗腫瘍または細胞毒性の
効果を有する化学治療剤である。そのような薬剤または
化学治療剤には、ブレオマイシン、ネオカルシノスタチ
ン、スラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン、タク
ソール、マイトマイシンＣ及びシスプラチンが含まれ
る。その他の化学治療剤は、本発明の属する技術分野に
おける熟練者には公知であろう（例えば、メルクインデ
ックスを参照されたい）。さらに、「膜機能」剤もまた
本発明にかかる方法に含まれる。これらの化学治療剤は
また、上述の薬剤か、または、主に細胞膜を損傷するこ
とによって機能する薬剤である。膜機能剤の例として
は、Ｎ−アルキルメラミド及びパラクロロ水銀ベンゾエ
ートがある。この薬剤の化学組成によって、電気パルス
の印加に関連して薬剤の適用を行う最も適当な時間が決
定される。例えば、特別な理論によって縛られることを
希望するのではないが、低等電ポイントと有する薬剤
（例えば、ネオカルシノスタチン、ＩＥＰ＝３．７８）
は、電界内でより強く帯電した薬剤の静電的相互作用を
回避するため電気穿孔後に適用された場合には、より効
果的であるように思われる。さらに、そのような薬剤
は、ブレオマイシンであって、負の極性の大きいログＰ
（ここで、Ｐは、オクタノールと水との間の分配係数で
ある）を有し、寸法的に大きく（ＭＷ＝１４００）、親
水性であって、これによって脂質細胞膜に非常に近くな
り、腫瘍細胞に非常にゆっくり拡散し、典型的には、電
気パルスの前または実質的に同時に適用される。さら
に、ある薬剤には、細胞により効果的に導入するため改
良を要する場合がある。例えば、タクソール等の薬剤
は、細胞により効果的に導入するため、水溶性が高くな
るように改良する必要がある。電気穿孔法は、細胞膜に
空隙を形成することによって、ブレオマイシンその他同
等の薬剤を腫瘍細胞に導入するのを助長する。
【００５３】一実施例では、本発明は、主体の組織細胞
に分子を導入するため電気穿孔治療法を行うための方法
であって、電極アレイを備え、組織を貫通するための１
つの針配置を有する少なくとも１本の電極と、組織内に
分子を導入するために選択された組織の針電極を挿入
し、選択された組織に導電性に関連した電極アレイの第
２の電極を位置決めし、組織の電気穿孔のために、電極
に電極間の距離に比例した高電流電気信号のパルスを与
える。試験管内、または生体内外で組織の電気穿孔を行
うことができることを理解しなければならない。電気穿
孔はまた、例えば、単一細胞浮遊、または試験管内また
は細胞培養における生体内外の単一の細胞を利用して行
うこともできる。
【００５４】本発明にかかる方法によって、分子の導入
によって細胞内の遺伝子の発現を調整することが好まし
い。「調整」という用語は、発現しすぎたときに、遺伝
子の発現の超過を予見するか、発現が少ないときに、発
現を高めることを意味する。細胞の増殖性異常が遺伝子
の発現に関係する場合には、翻訳レベルの核酸配列を使
用することができる。このアプローチでは、例えば、ｍ
ＲＮＡをアンチセンス核酸または三重化剤でマスクする
か、それにリボザイムを付着させることにより、特定の
ｍＲＮＡの転写または翻訳をブロックするため、アンチ
センス核酸、リボザイム、三重化剤を利用する。
【００５５】アンチセンス核酸は、少なくとも特定のｍ
ＲＮＡ分子（Weintraub、ScientificAmerican、262:40,19
90）の一部を補完するＤＮＡまたはＲＮＡ分子である。
細胞内で、アンチセンス核酸は、対応するｍＲＮＡに雑
種を作り、二重らせん分子を形成する。細胞は、二重ら
せん構造のｍＲＮＡを翻訳しないため、アンチセンス核
酸は、ｍＲＮＡを干渉する。目的の細胞内に導入するに
は、より大きな分子よりも、１５ヌクレオチドのアンチ
センスオリゴマが好適である。試験管内での遺伝子の翻
訳を抑制するアンチセンス法の使用は公知である（Marc
us-Sakura、Anal Biochem,172:289,1988)。オリゴマが二
重らせんＤＮＡの回りに巻き付けられ三重らせんを形成
するため、転写を停止させるオリゴヌクレオチドの使用
は三重戦略として公知である。従って、これらの三重合
成物は、選択された遺伝子の特別なサイトを認識するよ
うに設計することができる（Maherら、Antisense Res.
及びDev.1(3):227、1991;Helen,C.,抗ガン剤調合6(6):56
9,1991）。
【００５６】リボザイムは、ＤＮＡ規制エンドヌクレア
ーゼに類似の要領でＤＮＡ特に他の単一らせんＲＮＡを
付着する能力を有するＲＮＡ分子である。これらのＲＮ
Ａをエンコードしてヌクレオチド配列を改良することに
よって、ＲＮＡ分子内の特定のヌクレオチド配列を認識
し、それを付着する分子を作ることが可能となる（Cec
h、J.Amer、Med.Assn.,260:3030,1988）。このアプローチ
の大きな利点は、それらは配列が具体的であるため、特
定の配列を伴うｍＲＮＡのみが不活性化されることであ
る。
【００５７】リボザイムには主に２種の基本形が存在
し、その１つはテトラヒメナ型（Hasselhoff、Nature、33
4:585、1988）であり、もう１つは「シュモクザメ」型で
ある。テトラヒメナ型リボザイムは、長さにおいて４つ
のベースの配列を認識し、シュモクザメ型リボザイムは
長さにおいて１１〜１８のベース配列を認識する。認識
配列が長ければ長い程、配列が目標のｍＲＮＡ種のみに
おいて起こる可能性が高くなる。従って、特別のｍＲＮ
Ａ種を不活性化するため、シュモクザメ型リボザイムは
テトラヒメナ型リボザイムよりも好ましく、１８ベース
認識配列はより短い認識配列よりも好ましい。
【００５８】本発明は、特定の遺伝子またはその不存在
によってもたらされる細胞増殖性または免疫不全の治療
のための遺伝子治療法をも提供する。そのような治療法
は、障害を有する細胞にセンスまたはアンチセンスのポ
リヌクレオチドを導入することによって治療効果を達成
することができる。ポリヌクレオチドの分配は、キメラ
ウイルス等の組替発現ベクトルを使用することによって
達成されるか、または、ポリヌクレオチドは、例えば、
「裸の」ＤＮＡとして分配される。
【００５９】ここで教示された遺伝子治療のために利用
することができる種々のウイルスベクトルには、アデノ
ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクチニア、または好適
には、レトロウイルス等のＲＮＡウイルスが含まれる。
好適には、レトロヴァイラルベクトルは、マウスまたは
鳥類のレトロウイルスの誘導体である。単一の外部遺伝
子を注入することのできるレトロヴァイラルベクトルの
例としては、次に示すものがあるが、これらに限定され
るわけではない。すなわち、モロニーマウス白血病ウイ
ルス（ＭｏＭｕＬＶ）、ハーベーマウス肉腫ウイルス
（ＨａＭｕＳＶ）、マウス乳腺ガンウイルス（ＭｕＭＴ
Ｖ）、及びラウス肉種ウイルス（ＲＳＶ）である。主体
が人間の場合には、テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬ
Ｖ）等のベクトルを利用することができる。種々の追加
的なレトロヴァイラルベクトルを多重遺伝子に組み込む
ことができる。これらのベクトルのすべてが、変換され
た細胞の確認及び発生を可能とするため選択可能なマー
カのために遺伝子を移動または組み入れることができ
る。
【００６０】治療用ペプチドまたはポリペプチドもま
た、本発明にかかる治療法に含まれる。例えば、免疫調
整剤及び他の生体応答調整剤を、細胞による組み入れの
ために導入することができる。ここで、「生体応答調整
剤」という用語は、免疫応答を改良する際に含まれる物
質を包囲することを意味する。免疫応答調整剤の例とし
ては、リンフォカイン等の合成物が含まれる。リンフォ
カインには、腫瘍壊死因子、インターロイキン１、２及
び３、リンフォトキシン、マクロファージ活性化因子、
遊走素子因子、コロニー刺激因子、アルファインターフ
ェロン、ベータインターフェロン、ガンマインターフェ
ロン、及びそれらの亜型が含まれる。
【００６１】例えば、ファクタVIIIまたはファクタIX等
の抗脈管形成剤を含む代謝酵素及びタンパク質をエンコ
ードするポリヌクレオチドもまた含まれる。本発明にか
かる高分子もまた抗体分子を含む。ここで「抗体」とい
う用語は、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２等の無傷の分子及
びそのフラグメントを意味する。
【００６２】本発明にかかる方法における薬剤、ポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドの適用は、例えば、腸管
外において、注入、急速導入、鼻咽頭吸収、皮膚吸収、
口からの吸収によって行われる。腫瘍の場合には、例え
ば、化学治療剤等を、腫瘍に部分的に、組織的にまたは
直接注入する。例えば、薬剤を直接腫瘍に適用するとき
には、薬剤を「開扇現象」の要領で行うのが有利であ
る。「開扇現象」という用語は、腫瘍の全体にわたって
薬剤を大量に分配することを目的として、薬剤を注入し
ているときに針の方向を変化させることにより薬剤を提
供すること、または、ボーラスとしてよりもハンドファ
ンを開くように多方向に注入することによって薬剤を適
用することを意味する。本発明の属する技術分野におい
て典型的に使用される容量に比較して、腫瘍全体にわた
って薬剤を十分分配させるために薬剤を適用（注入）す
るときは、薬剤を含む溶液の容量を増加するのが好まし
い。例えば、マウスを使用する例では、本発明の属する
技術分野における熟練者は、典型的に５０μｌの薬剤を
含む溶液を注入するが、容量を１５０μｌに増加するこ
とによって結果は大幅に改善される。人間の臨床治療研
究では、腫瘍の適切な灌流を確保するため約２０ｍｌが
注入された。好適には、注入は基部のまわりに開扇現象
によって非常にゆっくりと行うべきである。腫瘍の中心
部では、細胞間の圧力が非常に高いが、そこは腫瘍が頻
繁に壊死する場所でもある。
【００６３】好適には、分子は、実質的に電気穿孔治療
と同時に適用される。「実質的に同時」とは、時間的
に、分子と電気穿孔治療とが適当に短い間隔で適用され
ることを意味する。分子または治療剤の適用は、例え
ば、腫瘍の性質、患者の状態、分子の寸法及び科学的性
質、分子の半減期等に応じていかなる間隔で行うことが
できる。
【００６４】腸管外の適用の準備には、無菌の、水性ま
たは非水性溶液、浮遊剤、乳液が含まれる。非水性溶液
の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブオイル等の植物油、オレイン酸エチ
ル等の注入可能な有機質エステル等がある。不活性希釈
液の他に、そのような合成物には、またアジュバント、
湿潤液、乳化剤、浮遊剤が含まれる。さらに、パルスを
付加する前に局所的に治療剤を維持するため、血管収縮
剤を使用することができる。
【００６５】本発明にかかる方法によっていかなる細胞
をも治療することができる。ここで図示した例は、例え
ば、膵臓、肺、頭、首、皮膚、皮下層ガン等の腫瘍細胞
の治療のために本発明にかかる方法を使用する場合につ
いて説明したものである。他の細胞の増殖不全は、本発
明にかかる電気穿孔法によって容易に治療することがで
きる。「細胞増殖不全」という用語は、形態学的及び遺
伝子的の両方において組織のまわりとは異なってしばし
ば現れる悪性及び良性の細胞集団を意味する。悪性細胞
（すなわち、腫瘍またはガン）は、多くの過程を経て発
現する。本発明にかかる方法は、特に、例えば、膵臓、
頭、首の細胞（例えば、喉頭、鼻咽頭、中咽頭、下咽
頭、唇、喉）及び肺、また、心臓、腎臓、筋肉、胸、結
腸、前立腺、胸腺、精巣、卵巣等種々の臓器システムの
悪性腫瘍その他の障害を治療するのに有用である。さら
に、基底細胞ガンまたはメラノーマ等の皮膚の悪性腫瘍
についてもまた、本発明にかかる治療法によって取り扱
うことができる（例２を参照願う）。主体が人間である
ことが好適であるが、本発明はまた人間以外の動物また
はほ乳類における獣医学的な使用にも有用である。
【００６６】もう一つの実施例において、本発明は、損
傷した、または死滅した細胞を中に含む主体の組織に電
気穿孔を行う治療法を適用する方法を提供する。この方
法には、電極アレイを提供し、選択された組織に導電性
に関連した電極アレイの第２の電極を位置決めし、組織
の電気穿孔のために、電極に電極間の距離に比例した高
電流電気信号のパルスを与えることが含まれる。本方法
は、好適には、追加的な細胞毒性のまたは化学治療剤の
必要性を防止する低電圧及び長いパルス長さを利用す
る。例えば、好適には通常の電界は約２５Ｖ／ｃｍ〜７
５Ｖ／ｃｍの間であり、パルス長さは約５μ秒から９９
ｍ秒である。
【００６７】次の例は、本発明に関するものであるが、
本発明を限定するものではない。これらの例は使用され
うるものとして典型的なものであって、本発明の属する
技術分野における熟練者にとって公知の手順を代わりに
使用することも可能である。
【００６８】
【実施例】以下の実施例は細胞系、動物、ヒトにおける
ＥＰＴの使用を説明するものである。ここで、実施例１
は裸マウスの脇腹に皮下的に異種移植したみすぼらしく
分化したヒトすい臓腫瘍（Ｐａｎｃ−３）におけるＥＰ
Ｔを説明するものである。実施例２は基底細胞癌腫およ
び黒色腫の治療のためＥＰＴを用いヒトに対し臨床試験
を行った結果を示す。実施例３は頭部および首部腫瘍の
治療のためＥＰＴを用いヒトに対し臨床試験を行った結
果を示す。実施例４は低電圧（電界）および長いパルス
長を利用してＥＰＴについての生体外データを提供する
ものである。ＥＰＴについてのパラメータは実施例中に
記載されている。すなわち、実施例１および頭部および
首部臨床試験については公称電界は１３００Ｖ／ｃｍ、
１秒間隔で９９−１００μ秒間で６パルスであった。臨
床試験（実施例２）も同様のパラメータを用いたが、電
界は１１３０Ｖ／ｃｍとした（公称電界（Ｖ／ｃｍ）は
針対間の距離（ｃｍ）だけ分けられた針対間に電圧
（Ｖ）が印加される）。これらの実施例は生体外および
生体内における好ましくない細胞集合（例えば腫瘍）を
効果的に死滅させるためのＥＰＴの使用を説明するもの
である。
【００６９】実施例１−生体内での腫瘍治療のためのＥ
ＰＴ 上述のようにファニングを用いながら、ブレオマイシン
（０．１５ｍＬの食塩水中、０．５単位）を腫瘍内に注
射し、ついで１０分後、上述のように直径１ｃｍの円の
周りに沿って配列した針アレイ電極を用いて６つの矩形
波パルスを印加し、単一の治療処置を行った。この針ア
レイは腫瘍の種々の大きさに適合させるため種々の直径
（例えば、０．５ｃｍ，０．７５ｃｍおよび１．５ｃ
ｍ）のものを使用することができる。また、種々の高さ
のストッパーをこの針アレイの中央に挿入することによ
り、針の腫瘍内への穿刺深さを変化させる。組込み機構
により電極を切替えてパルス波が腫瘍を最大限にカバー
することができた。この電気的パラメータは、中央電界
強度が７８０Ｖ／ｃｍ、１秒間に６×９９μ秒パルスで
あった。
【００７０】その結果、殆ど全てのマウスの治療部位に
おいて著しい壊死および浮腫が認められた。治療グルー
プ（Ｄ＋Ｅ＋；Ｄ＝薬剤、Ｅ＝電界）のマウスの腫瘍容
積に実質的な減少（浮腫のため、最初に若干増大した
後）が認められたが、対照グループ（Ｄ＋Ｅ−）では腫
瘍容積は著しく増大した。腫瘍サンプルの組織学的分析
の結果、Ｄ＋Ｅ＋グループにおいては壊死腫瘍細胞ゴー
ストが見られたのに対し、Ｄ＋Ｅ−グループにおいては
生存細胞と壊死細胞の混合からなっていた。ヒト非微小
細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍を裸マウスに異種移植した
もので予備研究したものでもブレオマイシンを用いＥＰ
Ｔ治療を行ったものは非常に期待できる結果が得られ
た。
【００７１】腫瘍細胞系Ｐａｎｃ−３、つまりすい臓の
みすぼらしく分化した腺癌細胞系がアンチ・キャンサー
・インステチュート（サンジエゴ）により供給された。
ＥＰＴ試験のため、ストック・マウスから採取した組織
で腫瘍系が維持されているものを解かし、これをそれぞ
れ約１ｍｍの大きさの非常に小さい片に切断し、その８
−１０片を裸マウスの左脇腹に形成された皮下嚢に外科
的に異種移植した後、６．０縫合糸で閉じた。その平均
腫瘍サイズが約５ｍｍに達した後、この触診可能な腫瘍
を持ったマウスを無差別に分けた。対照グループ（Ｄ＋
Ｅ−；Ｄ＝薬剤、Ｅ＝電界）として１０匹のマウス、Ｅ
ＰＴ治療のための１０匹のマウス、すなわちブレオマイ
シン注射についで、ＢＴＸ矩形波Ｔ８２０ジェネレータ
からのパルシング（Ｄ＋Ｅ＋）による治療を行うものに
分けた。腫瘍寸法を測定し、下記式により腫瘍容積を計
算した。 (II／６)×ａ×ｂ×ｃ ここで、ａ，ｂおよびｃはそれぞれ腫瘍の長さ、幅およ
び厚みである。
【００７２】０．５単位のブレオマイシン（シグマ・ケ
ミカル社）を０．９％ＮａＣｌ溶液０．１５ｍＬ中に溶
解させ、対照グループ（Ｄ＋Ｅ−）および治療グループ
（Ｄ＋Ｅ＋）の双方にファニングにより各マウスの腫瘍
内に注射した。この注射１０分後、（Ｄ＋Ｅ＋）グルー
プのマウスに、針アレイ電極のセットを備えたＢＴＸＴ
８２０矩形波ジェネレータからのパルスを与えた。電気
的パラメータは以下の通りであった。電界強度は１３０
０Ｖ／ｃｍ、１秒間に各９９μ秒の６パルスであった。
マウスは死亡率について毎日モニターし、病気状態の何
らかのサインについて記録した。腫瘍の寸法を一定時間
ごとに測定し、腫瘍成長退化／進行をモニターした。
【００７３】図１０は、薬剤を用いたもの、用いないも
の、Ｐａｎｃ−３腫瘍のためのブレオマイシンを用いパ
ルシングを行ったもの、行わないものなどの種々の対照
動物、治療動物についてのＥＰＴ結果を示している。腫
瘍容積について、治療したマウスと治療しなかったマウ
スとの間に著しい差異が認められた。治療の約２４日後
は検知可能な腫瘍は実質的に認められなかった。この図
１０の結果を下記表１に４３日までの分について要約さ
れている。腫瘍の実際の退化が図１３ａないし図１３ｄ
の連続図に示されており、対応する組織が図１４ａない
し図１４ｃに示されている。
【００７４】 表１ 裸マウスにおけるＰａｎｃ−３腫瘍の電気化学療法 治療後 腫瘍容積 腫瘍容積 腫瘍容積 腫瘍容積 （日数） (mm３ )C1 (mm３ )C2 (mm３ )T1 (mm３ )T2 0 138.746 148.940 123.110 178.370 1 206.979 179.820 210.950 252.720 8 394.786 451.787 104.550 211.110 15 557.349 798.919 113.210 226.966 18 939.582 881.752 161.730 246.910 24 1391.057 1406.980 41.560 47.223 28 1628.631 1474.210 0 0 35 2619.765 2330.310 0 0 38 2908.912 2333.967 0 0 43 3708.571 5381.759 0 0 細胞系：みすぼらしく分化したヒトすい臓腫瘍（Ｐａｎ
ｃ−３） マウスモデル：裸マウス 移植：皮下異種移植 対照マウス：Ｃ１およびＣ２ 治療マウス：Ｔ１およびＴ２ このＰａｎｃ−３についての実験を非微小肺癌細胞系
（ＮＳＣＬＣ）および１７７（アンチ・キャンサー・イ
ンステチュート，サンジエゴ、ＣＡ）を用いて繰返し
た。その結果は図１０に示すブレオマイシンを用いたＰ
ａｎｃ−３についての実験の結果と同様であった。１つ
の実験において、再発した腫瘍を２７日目（図１２）に
再治療したところ、７日後には腫瘍の痕跡は認められな
かった。
【００７５】Ｐａｎｃ−３およびＮＳＣＬＣを、薬剤ネ
オカルシノスタチン（ＮＣＳ）を用い、上記同様の手法
に従って処置した。図１１ａに示すように、ＮＣＳのパ
ルス前投与をブレオマイシンを用いた実験と同様にして
行ったが、腫瘍の大きさを減少させる効果は全くなかっ
た。これはＮＣＳの低い等電位点のため、静電的相互作
用により薬剤が腫瘍細胞に入り込むことが妨げられたた
めと思われた。従って、最初にパルシングを行い、つい
でパルス後ＮＣＳ注射を行うことにより実験を繰返し
た。
【００７６】図１１ｂは、７匹の治療マウス（マウスＩ
Ｄ：１−７）について、最初の腫瘍容積（Ｉ）を１３日
目での最終腫瘍容積（Ｆ）と比較したものが示されてい
る。このマウスの幾つか（ＩＤ：１，２，４および７）
については、腫瘍容積の増大が観察されたが、これは浮
腫によるものと思えた。しかし、図２０ｄに示すよう
に、５匹のマウスの別のグループを２３日目に検査した
ところ、全てのマウスは腫瘍容積の顕著な減少を示し
た。図１１ａと図１１ｂとの比較からパルス後のＮＣＳ
の投与はパルス前のＮＣＳの投与よりも効果的であっ
た。
【００７７】この実施例は、裸マウスに皮下的に異種移
植したみすぼらしく分化したヒトすい臓腫瘍（Ｐａｎｃ
−３）および非微小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を、ブレオ
マイシンまたはＮＣＳおよび針アレイ電極を用いた本発
明のＥＰＴ法により効果的に治療できること示してい
る。なお、他の同様の化学治療剤でも本発明のこのＥＰ
Ｔ法を効果的に利用することができる。
【００７８】ブレオマイシンを用いたＥＣＴに対するＰ
ａｎｃ−３の応答が表２に示されている。治療したマウ
スの６８％（１７／２５）に治療後２８日後に完全な腫
瘍の退化が観察され、２０％（５／２５）に部分的（８
０％以上）退化が観察され、また８％（２／２５）には
応答が認められず、４％（１／２５）が治療後２０日目
に死亡した。治療後１２０日後でも６４％（１６／２
５）が触診可能な腫瘍は観察されなかった。このグルー
プからの代表的な動物（２／１７）についてモニターし
たが、その後２４３日間、腫瘍は認められなかった。そ
の後、これら動物は安楽死させた。これらマウスの内の
８％について、治療後３５日目に腫瘍の再発が認められ
たが、その速度は非常に遅かった。
【００７９】組織学的研究から、ＥＰＴを行ったグルー
プについて腫瘍区域における著しい壊死が明らかに確認
され、それに対し、対照グループについては壊死は明ら
かには認められなかった。ブレオマイシンをより多量に
腫瘍内に注射し、これをファニングと組合わせ、腫瘍容
積全体に最大限に均一に分散させることは、パルシング
の前に薬を注射する従来の方法と比べて非常に効果的で
あることが見出された。
【００８０】 表２ ブレオマイシンを用いたＰａｎｃ−３の電気化学療法 治療後の日数 ２８ ３５ ５７ ８４ ９４ １２０ 治療マウス数：２５ 完全な退化(100%) 17 16 16 16 16 16 部分的退化 (≧80%) 5 3 3 3 3 3e 応答なし 2 2 1a 1 1c 死亡 1 2b 腫瘍再発 2 1d 再治療 2 組織 1 ａ，ｃ：腫瘍増大による負担のためマウスを死亡させる ｂ：１匹は再治療後死亡、また１匹は触診可能な腫瘍は
なかったが、６４日生存後に死亡 ｄ：二次的転移腫瘍 ｅ：繊維状組織ＭｅｄＰｕｌｓｅｒ（メドパルサー、登録商標）を用い
た生体内試験結果 裸マウスの皮下に異種移植し成長させた腫瘍の治療をメ
ドパルサー（登録商標、本発明の装置）を用いて行った
予備的実験において良好な結果が得られた。メドパルサ
ーおよびブレオマイシンを用い、ＥＰＴにより、ヒトす
い臓癌異種移植（Ｐａｎｃ−４）の治療を行ったとこ
ろ、観察３９日目までに治療したマウスの約７５％に完
全な腫瘍の退化が認められた。同様にして、ヒト前立腺
癌異種移植（ＰＣ−３）の治療を行ったところ、マウス
の約６６％に完全な腫瘍の退化が認められた（治療後、
６０日までに癌の再発は認められなかった）。ＥＰＴに
よる腫瘍の治療において、４および６針アレイが有効で
ある。
【００８１】ＰＣ−３の生体外実験でのＭｅｄＰｕｌｓ
ｅｒ（メドパルサー、登録商標）の４針アレイおよび６
針アレイの比較 ＰＣ−３（ヒト前立腺癌）に対する生体外でのＭｅｄＰ
ｕｌｓｅｒ（メドパルサー、登録商標）の４針アレイ対
６針アレイの性能比較実験を行った。細胞をＲＰＭＩ媒
体に懸濁させ、２００，０００細胞／ｍＬの割合で均一
に接種を行った。ついで、２×１０−５Ｍのブレオマイ
シンを各ウェル（Ｄ＋Ｅ−およびＤ＋Ｅ＋のみ）に添加
した。次に、メドパルサーに接続した６−針アレイおよ
び４−針アレイ電極を用いて２４ウェルプレートにおい
て細胞を電気穿孔した。電気パルスのパラメータは６−
針アレイについては６×９９μ秒、１１２９Ｖ、４−針
アレイについては４×９９μ秒、８４８Ｖとした。つい
で、細胞を９６ウェルプレートに移し、３７℃で２０時
間培養した。細胞生存率は、ＸＴＴのホルマザンへの代
謝変換に基づき、４５０ｎｍの波長で分光測光法的に測
定されるＸＴＴ検査法を用いて判定した。細胞生存率の
値は、サンプルのＯ.Ｄ.値、すなわち１００％細胞生存
の対照（Ｄ−Ｅ−）および０％細胞生存の対照（Ｄ−Ｅ
−、全ての細胞を溶解させるＳＤＳを用いた）から計算
した相対値である。この細胞生存データは次の通りであ
る。
【００８２】 表３ 治療 平均生存率（％） ＳＥ Ｄ−Ｅ− １００ ３．６５（ｎ＝６） Ｄ＋Ｅ− ２７．７１ １．０５（ｎ＝６） Ｄ−Ｅ＋（４Ｎ） １０１．１５ ４．３２（ｎ＝12） Ｄ−Ｅ＋（６Ｎ） ９７．７２ ４．３３（ｎ＝12） Ｄ＋Ｅ＋（４Ｎ） ４．７８ ７．５３（ｎ＝12） Ｄ＋Ｅ＋（６Ｎ） −４．１２ ０．５９（ｎ＝12） この実験から得られた予備的データから、統計的に見る
と、生体外における腫瘍細胞の死滅に対し、４−針アレ
イおよび６−針アレイの双方ともほぼ等しく有効である
と思われる。
【００８３】実施例２−基底細胞癌腫および黒色腫につ
いての臨床試験 ブレオマイシン−ＥＰＴの腫瘍に対する有効性を、実施
例１で使用したのと同様の腫瘍応答基準を用い８週間の
終りまで検査した。
【００８４】投与されたブレオマイシンの濃度は５Ｕ／
１ｍＬであった。ブレオマイシンの投薬量は下記のよう
にして投与された。
【００８５】 下記表５は治療に対する応答結果を示す ＮＥ＝効果無し；腫瘍容積の減少は５０％未満 ＰＲ＝部分的応答；腫瘍容積の減少は５０％以上 ＣＲ＝完全な応答；身体検査および／または生検による
判定の結果、腫瘍の全ての兆候が消滅した。
【００８６】実施例３−頭部および首部の癌に対するＥ
ＰＴ 下記の患者の全てに対しブレオマイシンの腫瘍内注射
と、直径の異なる６個の針アレイとを用いて治療を行っ
た。電圧は１３００Ｖ／ｃｍの公称電界強度を達成する
ようにセットした（針アレイの直径に対し１３００を掛
け、設定されたジェネレータの電圧を与えるようにし
た）。パルス長は１００μ秒であった。
【００８７】研究方法 この研究は単一中央実行可能性臨床研究として設計し、
その中で病変内ブレオマイシン投与との組合わせによる
ＥＰＴ手法の有効性を従来の外科療法、放射線療法、お
よび／または全身的化学療法と比較した。約５０個の研
究被検体をこの研究に参加させた。全ての研究被検体は
身体検査および生検により治療前に検査した。研究被検
体の術後評価を４ないし６週間に亘り毎週ごと行われ、
その後、１２ケ月に亘り毎月ごとに行われた。治療後約
８ないし１２週間、腫瘍部位の生検を行った。ＣＴまた
はＭＲＩ走査の使用を、ＨＮＣ被検体の標準医療追跡評
価に従って利用した。
【００８８】腫瘍の評価は、腫瘍の径（センチ）の測
定、その容積（立方センチ）の見積りが含まれている。
ブレオマイシン・スルフェートの腫瘍内投与の前に腫瘍
部位を１％リドカイン（キシロカイン）および１：１０
０，０００エピネフィリンを用い麻酔にかける。注射さ
れたブレオマイシン・スルフェートの濃度は１ｃｃ当た
り４単位とし、腫瘍当たりの最大投与量を５単位とす
る。１被検体当たり１腫瘍を超えて治療する場合、１被
検体当たり全体として２０単位を超えないようにする。
ブレオマイシンの投与量を計算された腫瘍容積１ｃｍ２
当たり１単位とする。ブレオマイシン・スルフェート
を注射した後、ほぼ１０分経たとき、アプリケータを腫
瘍上に置き、電気的パルスを開始する。電気的パルスの
各印加または開始をシーケンスとして参照する。このＥ
ＰＴの使用は被検体が必要とする後の緩和治療に対し禁
忌とはならない。
【００８９】この研究において、１６週間以内にかなり
の腫瘍退化が認められ、かつ、伝統的療法で見られる主
な副作用を生じさせない場合を成功と定義づけた。可能
な応答結果としては下記の３つの場合が存在する。 ＊完全な応答（ＣＲ）：身体検査および／または生検に
よる判定の結果、腫瘍の全ての兆候の消滅 ＊部分的応答（ＰＲ）：５０％以上の腫瘍容積の減少 ＊応答なし（ＮＲ）：５０％未満の腫瘍容積の減少 腫瘍の大きさが増大した場合（２５％腫瘍容積）、必要
とする場合は、他の療法が被検体の望みに応じて始めら
れる。
【００９０】治療に対する被検体の応答 表６は治療に対する被検体の応答を示している。３個の
被検体は完全な応答を示した（被検体Ｎｏ．１、３およ
び４）。４個の被検体は部分的応答を示した（被検体Ｎ
ｏ．２、６、８および９）。２個の被検体は応答を示さ
なかった（被検体Ｎｏ．５および７）。３個の被検体は
病気の進行またはこの研究治療に関係のない合併症が原
因で１２週に達する前に死亡した（被検体Ｎｏ．２、５
および７）。この３個の被検体の内、１個の被検体（Ｎ
ｏ．２）は４週目でＰＲを達成した。２個の被検体はこ
の研究へ加わる前にそれらの腫瘍について臨床的癌治療
を全く受けていなかった（被検体Ｎｏ．４および８）。
３個の被検体は装置のアプリケータ部分に完全にアクセ
スさせることができなかったため、分割的な治療が施さ
れた（被検体Ｎｏ．５、７および９）。表７はブレオマ
イシン・スルフェートおよび本発明の装置、メドパルサ
ーを用いたＥＰＴを適用して行われた臨床試験の要約を
示している。
【００９１】 表６ ブレオマイシン・スルフェート／ＥＰＴに対する応答 被検体 前の治療 治療の 応答時間 応答状態 最後の No./記号 週 （週） 臨検 １／J-S Ｓ ０ ２，８ PR,CR ２２ ２／G-C Ｒ ０，４ ４ PR ４ ３／L-O Ｒ ０ ３ CR １６ ４／G-R なし ０，４ ４，９ PR,CR ９ ５／R-H Ｒ ０，４ ｎａ NR** ４ ６／C-B Ｒ ０，１２ ２ PR １２ ７／C-J S,R,C ０ ｎａ NR** １ ８／L-J なし ０，６ ４ PR ９ ９／J-T S,R,C ０，７ ７ PR** ７ （注） （Ｓ）外科療法、（Ｒ）放射線療法、（Ｃ）化学療法；ＰＲ−部分的応答；Ｃ Ｒ−完全な応答；ＮＲ−応答なし；＊＊分割療法。
【００９２】実施例４−低電圧長パルス長（ＬＶＬＰ）
ＥＰＴ 従来の電気化学療法では、高電圧短パルス時間のものを
腫瘍の治療のために使用している。しかし、１２００−
１３００Ｖ／ｃｍ、１００μ秒の電界条件がブレオマイ
シン、シスプラチン、ペプロマイシン、ミトマイシン
ｃ、カルボプラチンなどの抗がん剤を使用する場合、生
体外および生体内において非常に効果的であることが見
出された。これらの結果は生体外および生体内試験によ
るものである。このような電気的条件は臨床試験におい
て患者が十分に耐え得るものであるが、そのような治療
は一般に患者の筋肉の痙攣を伴い、患者に不快を生じさ
せることがある。この不快感はしばしば、個々の患者の
苦痛感に関連することが見出された。同一の実験条件下
でも患者の応答が著しく異なることがしばしば見受けら
れた。この問題の幾つかは電気化学療法で低電圧長パル
ス長を用いることによりかなり減少させることができ
る。生体内遺伝子転写について報告されている最低電界
強度は６００Ｖ／ｃｍである（Ｔ．Ｎｉｓｈｉら、Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６：１０５０−１０５５、１９
９６）。生体内ＥＰＴ試験において使用された最大電界
強度を表８に示す。ここで細胞の５０％を殺傷させるの
に必要な電界強度は５０Ｖ／ｃｍ以下である。
【００９３】ＭＣＦ−７（ヒト胸癌）、ＰＣ−３（ヒト
前立癌）およびＣ６（ラット神経膠腫）のような種々の
腫瘍細胞系を用いた下記生体外試験によれば、腫瘍細胞
の殺傷に関しては、低電圧長パルス時間の使用は高電圧
短パルス時間の場合と等しいかまたはそれ以上の効果が
あることが確認された。これらの結果はＭＣＦ−７で示
されている。パルス長は４−１５ｍ秒の範囲とすること
ができる。ＭＣＦ−７の電気穿孔応答は、ＸＴＴ検査法
を用い、高電圧短パルス長（ＨＶＳＰ）および低電圧長
パルス長（ＬＶＬＰ）の双方で行った。また、このＸＴ
Ｔ検査は処置の７０時間後におけるＸＴＴのホルマザン
への代謝変換に基づき、４５０ｎｍの波長で分光測光法
的に測定したものである（Ｍ．Ｗ．Ｒｏｅｈｍら、“テ
トラゾリウム塩ＸＴＴを利用した細胞増殖および生存能
のための改良された比色分析法”、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４２：２，２５７−２６５，１
９９１）。ＸＴＴはテトラゾリウム試薬、２，３−ビス
（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−
５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラ
ゾリウム・ヒドロキシド（ＸＴＴ）であり、これは生存
細胞中で代謝的に還元されて水溶性ホルマザンとなる。
従って、生きている細胞のみがＸＴＴをホルマザンに変
換させる。細胞生存率の値は、サンプルのＯ.Ｄ.値から
の式を用いて計算された相対値である、すなわち１００
％細胞生存の対照（Ｄ−Ｅ−）および０％細胞生存の対
照（Ｄ−Ｅ−、ＳＤＳを用いる）から計算した相対値で
ある。このＨＶＳＰを用いた試験はこの開発されたＥＰ
ＴモードのＬＶＬＰと直接の比較をし得るように行われ
た。
【００９４】 表８ 細胞系 細胞の型 ＨＶＳＰ ＬＶＬＰ ＬＤ50（V/cm） ＬＤ50（V/cm） ＭＣＦ−７ ヒト胸癌 １８００ ５０ （ＬＤ５０は細胞の５０％を殺傷させるのに必要なパルスの致死量である） ２５Ｖ／ｃｍ程度の低い電圧でも細胞に対しかなりの細
胞毒性を生じさせることができた。電界を増大させるこ
とにより細胞を完全に死滅させることができた。Ｃ６グ
リオマのような細胞系の或るものは、高電圧パルスでは
それ程著しい影響を受けなかったが、２０ないし３０Ｖ
／ｃｍの低電圧により完全に死滅させることができた。
これらの生体外試験結果はＥＰＴ治療のＬＶＬＰモダリ
ティーの有効性を明らかに画定するものである。
【００９５】生体外でのＥＰＴを用いた薬剤の細胞毒性 ＭＣＦ−７に対し種々の薬剤を用いた生体外ＥＰＴ試験
結果を高電圧および低電圧の双方を用いた場合について
以下に説明する。細胞はＡＴＣＣ（アメリカン・タイプ
・テシュ−・コレクション、ロックビル，ＭＤ，ＵＳ
Ａ）から入手し、その推奨された手法により維持させ
た。ついで、細胞を適当な媒体中に懸濁させ、これに２
４／９６ウエルプレート中にて均一に接種を行った。ブ
レオマイシン、シスプラチン、ミトマイシンＣ、ドクソ
ルビシンおよびタクソールから選択される１つの薬剤を
細胞懸濁液に直接添加し最終濃度が約１×１０−４（１
Ｅ−４）ないし１．３×１０−９（１．３Ｅ−９）とな
るようにした。ＢＴＸ Ｔ８２０エレクトロ・スクエア
・ポレータから発生する電気的パルスを、上述のＢＴＸ
針アレイ電極を用いてマイクロプレート中の細胞懸濁液
に伝達させた。
【００９６】試験に対応させて、１００μ秒または１０
ｍ秒の６個のパルスを、高電圧または低電圧の種々の公
称電界を、ＥＰＴ−１９６針アレイスイッチを用い６−
針アレイの２つの対向する電極対間に印加した。つい
で、このマイクロプレートを２０時間または７０時間、
培養し、細胞生存率をＸＴＴ検査法により測定した。そ
の結果の幾つかを図１５（ａ）、図１５（ｂ）、図１６
（ａ）、図１６（ｂ）および図１７に示す。図１７に対
応する曲線はメドパルサーを用いて得たものである。
【００９７】ＬＶＬＰモードについて述べると、この方
法により薬剤無しで細胞に対しパルスを印加した場合で
も、細胞の生存率は５０％よりかなり小さく、薬剤と組
合わせた場合はその生存率は更に減少した。薬剤がパル
スよりむしろ大きい効果を示し、パルスのみによる最初
の生存率が約８０％となるように選択することが、更に
望ましい。ＬＶＬＰモードについての典型的細胞死滅曲
線を図１５（ａ）に示す。
【００９８】以上、本発明を好ましい具体例を参照して
説明したが、その他、本発明の趣旨を逸脱しない範囲に
おいて種々の変更が可能であることを理解されたい。従
って、本発明は以下に記載する請求の範囲により定めら
れるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の一実施例を示す組立断面図で
ある。
【図２】図２ａ乃至２ｇは、本発明にかかる電極のいく
つかの実施例を示す概略図である。
【図３】図３は、本発明にかかる治療装置のブロック図
である。
【図４】図４は、図３の治療装置のための回路の概略ブ
ロック図である。
【図５】図５は、図４の回路の選択切換素子の概略図で
ある。
【図６】図６は、本発明の一実施例にかかる９つの治療
領域を形成する針のための好適な４×４マップの配置図
である。
【図７】図７ａは、本発明の一実施例にかかる２×２治
療領域のパルスシーケンスを示す図である。図７ｂ乃至
図７ｄは、本発明の一実施例にかかる６つの針アレイの
パルスシーケンスを示す図である。
【図８】図８は、従来の内視鏡検査システムを示す図で
ある。
【図９】図９ａ及び図９ｂは、本発明にかかる伸張／収
縮針アレイの詳細を示す図である。
【図１０】図１０は、パンク−３異種移植ヌードマウス
にブレオマイシンを使用したＥＰＴ後１２０日までの腫
瘍体積、（Ｄは薬を、Ｅは電気穿孔を示し）、静脈制御
グループ（Ｄ＋Ｅ−）、Ｄ−Ｅ−、Ｄ−Ｅ＋）、治療グ
ループ（Ｄ＋Ｅ＋）を示す。
【図１１】図１１ａ及び図１１ｂは、ネオカルシノスタ
チンのパンク−３のＥＰＴの効果を示す図であって、薬
の注入前後の各々２４日までを示す。
【図１２】図１２は、異種移植ヌードマウスの非小細胞
肺ガン（ＮＳＣＬＣ）におけるブレオマイシンを使用し
たＥＰＴ後３４日までの腫瘍体積を示す。矢印は、２７
日目における１匹のマウスの再治療を示す（Ｄは薬を、
Ｅは電気穿孔を示す）。
【図１３】図１３ａ乃至図１３ｄは、ＥＰＴによる腫瘍
異種移植（ａ）治療に含まれる経過を、傷痕（ｂ）の形
成から、乾燥し、最終的にはがれ落ち（ｃ）、腫瘍の存
在しないきれいに治癒した皮膚（ｄ）へと導かれる治療
状態を示す。
【図１４】図１４ａ乃至図１４ｃは、治療後３５日経過
後の腫瘍サンプルの微細構造を示す。Ｄ＋Ｅ＋グループ
は、Ｄ＋Ｅ−グループ（ａ）の生存できる細胞と壊死細
胞の混合に比較して、壊死細胞のゴースト（ｂ）を示
す。１２０日後の腫瘍サイトからのサンプルの微細構造
は、腫瘍細胞の完全な消滅を示す（ｃ）。
【図１５】図１５ａ及び図１５ｂは、各々、低電圧また
は高電圧ＥＰＴに曝されたＭＣＦ−７（胸ガン）細胞の
生存を示す。
【図１６】図１６ａ及び図１６ｂは、ブレオマイシンを
使用した低電圧または高電圧ＥＰＴに曝されたＭＣＦ−
７（胸ガン）細胞の生存を示す。
【図１７】図１７は、異なる濃度のブレオマイシン及び
メドパルサーを使用したパルスのない、またはパルスの
あるＭＣＦ−７の効果を示す。各々の図において、同一
の番号及び同一の符号を付したものは同一の要素を示
す。
フロントページの続き (72)発明者 デブ，スケンデュ，ビー. アメリカ合衆国 92112 カリフォルニア 州，サンディエゴ，フィオレ テラス ビ ー215番 5205 (72)発明者 ダイマー，スティーブン，シー. アメリカ合衆国 92082 カリフォルニア 州，バリー センター，アリサ プレイス 31315 (72)発明者 レヴァタ−，ジェフリー，アイ. アメリカ合衆国 92067 カリフォルニア 州，ランチョ サンタフェ，ランチョ サ ンタフェ ファームズ ロード 14450 (72)発明者 ナンダ，ガーヴィンダー，エス. アメリカ合衆国 92122 カリフォルニア 州，サンディエゴ，デコロ ストリート 4178，アパートメント 72 Ｆターム(参考） 4C053 HH03

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 異なる数の電極針を有する複数の電極ア
    プリケータを受容することが可能な電気穿孔治療装置の
    ための電極針アドレススキームを自動的に設定するため
    のシステムであって、 ａ）多数の電極針および型識別要素を有する電極アプリ
    ケータであって、該型識別要素が少なくとも電極針の数
    を表すものと； ｂ）該電極アダプターが該電気穿孔治療装置に接続され
    たとき、該型識別要素から電極針の数を決定するため、
    該電気穿孔治療装置に設けられた回路と； ｃ）その決定した電極針の数をアドレスするよう該電気
    穿孔治療装置を設定するための回路と；を具備してなる
    システム。
  2. 【請求項２】 異なる複数の電極アプリケータを受容す
    ることが可能な電気穿孔治療装置のための電気的治療パ
    ラメータを自動的に設定するためのシステムであって、 ａ）針電圧設定値、パルス長またはパルス形状などの該
    電極アプリケータで用いられる電気的治療パラメータの
    少なくとも１つを表す型識別要素を有する電極アプリケ
    ータと； ｂ）該電極アダプターが該電気穿孔治療装置に接続され
    たとき、該型識別要素から電気的治療パラメータを決定
    するため、該電気穿孔治療装置に設けられた回路と； ｃ）その決定した電気的治療パラメータをアドレスする
    よう該電気穿孔治療装置を設定するための回路と；を具
    備してなるシステム。
  3. 【請求項３】 異なる数の電極針を有する複数の電極ア
    プリケータを受容することが可能な電気穿孔治療装置の
    ための電極針アドレススキームを自動的に設定するため
    の電極アプリケータであって、 ａ）電気穿孔療法のため形成された多数の電極針と； ｂ）該電気穿孔治療装置に電気的に接続されるべく形成
    され、少なくとも電極針の数を表す型識別要素と；を具
    備してなり、 電極アダプターが該電気穿孔治療装置に接続されたと
    き、該型識別要素が該電気穿孔治療装置に与えられ、該
    電気穿孔治療装置がその決定した電極針の数をアドレス
    するよう自動的に設定されることを特徴とする電極アプ
    リケータ。
  4. 【請求項４】 異なる複数の電極アプリケータを受容す
    ることが可能な電気穿孔治療装置のための電気的治療パ
    ラメータを自動的に設定するための電極アプリケータで
    あって、 ａ）電気穿孔療法のための多数の電極針と； ｂ）該電気穿孔治療装置に電気的に接続されるべく形成
    され、針電圧設定値、パルス長またはパルス形状などの
    該電極アプリケータで用いられる電気的治療パラメータ
    の少なくとも１つを表す型識別要素と；を具備してな
    り、 電極アダプターが該電気穿孔治療装置に接続されたと
    き、該型識別要素が該電気穿孔治療装置に与えられ、該
    電気穿孔治療装置がその決定した電気的治療パラメータ
    をアドレスするよう自動的に設定されることを特徴とす
    る電極アプリケータ。
  5. 【請求項５】 ａ）電圧パルスの発生源と； ｂ）異なる数の電極針を有する複数の電極アプリケータ
    の１つのためのコネクターであって、各電極アプリケー
    タが少なくとも上記電極針の数を表す型識別要素を含む
    ものと； ｃ）電極アダプターが該コネクターに接続されたとき、
    該型識別要素から電極針の数を決定するための回路と； ｄ）その決定した電極針の数をアドレスするよう該電気
    穿孔治療装置を設定し、発生した電圧パルスをアドレス
    された電極針へ供給するための回路と；を具備してなる
    電気穿孔治療装置。
  6. 【請求項６】 電圧パルスの発生を制御するための遠隔
    治療活性化装置をさらに具備してなる請求の範囲５の電
    気穿孔治療装置。
  7. 【請求項７】 該遠隔治療活性化装置が足踏みスイッチ
    からなる請求の範囲６の電気穿孔治療装置。
  8. 【請求項８】 ａ）針電圧設定値、パルス長またはパル
    ス形状の少なくとも１つからなるプログラム可能な電気
    的治療パラメータを有する電圧パルスの発生源と； ｂ）複数の電極針を有する複数の電極アプリケータの１
    つのためのコネクターであって、各電極アプリケータが
    電気的治療パラメータを必要とし、さらに各電極アプリ
    ケータがそこで用いられる特定の電気的治療パラメータ
    の少なくとも１つを表す型識別要素を含むものと； ｃ）電極アダプターが該コネクターに接続されたとき、
    該型識別要素から該特定の電気的治療パラメータを決定
    するための回路と； ｄ）電気穿孔治療装置のための電気的治療パラメータを
    プログラミングし、上記の決定した特定の電気的治療パ
    ラメータとするための回路と；を具備してなる電気穿孔
    治療装置。
  9. 【請求項９】 電圧パルスの発生を制御するための遠隔
    治療活性化装置をさらに具備してなる請求の範囲８の電
    気穿孔治療装置。
  10. 【請求項１０】 該遠隔治療活性化装置が足踏みスイッ
    チからなる請求の範囲９の電気穿孔治療装置。
  11. 【請求項１１】 異なる複数の電極アプリケータを受容
    することが可能な電気穿孔治療装置のための針アレイ型
    パラメータを自動的に設定するための電極アプリケータ
    であって、 ａ）電気穿孔療法のための多数の電極針と； ｂ）該電気穿孔治療装置に電気的に接続されるべく形成
    され、針数、針間隔または針スイッチング・シーケンス
    などの該針アレイ型パラメータの少なくとも１つを表す
    型識別要素と；を具備してなり、 電極アダプターが該電気穿孔治療装置に接続されたと
    き、該型識別要素が該電気穿孔治療装置に与えられ、該
    電気穿孔治療装置がその決定した針アレイ型パラメータ
    に対し自動的に応答するようにしたことを特徴とする電
    極アプリケータ。
  12. 【請求項１２】 異なる複数の電極アプリケータを受容
    することが可能な電気穿孔治療装置のためのアプリケー
    タ用の特定のパラメータを提供するための電極アプリケ
    ータであって、 ａ）電気穿孔療法のための多数の電極針と； ｂ）該電気穿孔治療装置に電気的に接続されるべく形成
    され、少なくとも１つのアプリケータ用の特定のパラメ
    ータの表示を与える型識別要素と；を具備してなり、 電極アダプターが該電気穿孔治療装置に接続されたと
    き、該型識別要素が該電気穿孔治療装置に与えられ、該
    電気穿孔治療装置がその決定したアプリケータ用の特定
    のパラメータに対し応答するようにしたことを特徴とす
    る電極アプリケータ。
  13. 【請求項１３】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータ内の針の数である
    請求の範囲１２の電極アプリケータ。
  14. 【請求項１４】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータ内の針の間隔であ
    る請求の範囲１２の電極アプリケータ。
  15. 【請求項１５】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータのための針のスイ
    ッチング・シーケンスである請求の範囲１２の電極アプ
    リケータ。
  16. 【請求項１６】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの針に印加される
    べき電圧設定値である請求の範囲１２の電極アプリケー
    タ。
  17. 【請求項１７】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの針に印加される
    べきパルス長である請求の範囲１２の電極アプリケー
    タ。
  18. 【請求項１８】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの針に印加される
    べきパルス形状である請求の範囲１２の電極アプリケー
    タ。
  19. 【請求項１９】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの貯蔵寿命である
    請求の範囲１２の電極アプリケータ。
  20. 【請求項２０】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの使用限界である
    請求の範囲１２の電極アプリケータ。
  21. 【請求項２１】 電極アプリケータに固有のデータを記
    憶できる書き込み可能な能動回路を更に含む請求の範囲
    １２の電極アプリケータ。
  22. 【請求項２２】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの貯蔵寿命であ
    り、貯蔵寿命を超えたときのための貯蔵寿命ロックアウ
    ト・コードが書き込み可能な能動回路に記憶されている
    請求の範囲１２の電極アプリケータ。
  23. 【請求項２３】 該少なくとも１つのアプリケータ用の
    特定のパラメータが電極アプリケータの使用限界であ
    り、使用限界を超えたときのための使用限界ロックアウ
    ト・コードが書き込み可能な能動回路に記憶されている
    請求の範囲２２の電極アプリケータ。
  24. 【請求項２４】 該電極アプリケータのための使用履歴
    が書き込み可能な能動回路に記憶されている請求の範囲
    ２２の電極アプリケータ。
  25. 【請求項２５】 捕捉エラー・コードが書き込み可能な
    能動回路に記憶されている請求の範囲２２の電極アプリ
    ケータ。
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