CN1187056C - 环加氧酶抑制剂和脒衍生物的盐、其制备方法、药物应用及其药物组合物 - Google Patents

环加氧酶抑制剂和脒衍生物的盐、其制备方法、药物应用及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

环加氧酶抑制剂与脒衍生物的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物尤其是作为NO合成酶和环加氧酶抑制剂的用途。

Description

环加氧酶抑制剂和脒衍生物的盐、 其制备方法、药物应用及其药物组合物
本发明涉及具有双重生物活性，即同时抑制一氧化氮(NO)的合成以及环加氧酶活性的新的化合物，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物尤其是作为NO合成酶和环加氧酶抑制剂的用途。
环加氧酶抑制剂或与阿司匹林类似的药物例如乙酰水杨酸和水杨酸、甲基吲哚衍生物例如消炎痛([1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸的DCI)和舒林酸([5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-基]乙酸的DCI)、N-苯基邻氨基苯甲酸的衍生物(甲氯灭酸盐或酯、灭酸盐或酯)、丙酸衍生物如布洛芬(对异丁基氢化阿脱酸的DCI)、萘普生、苯氧苯丙酸广泛地应用治疗炎症，并且已经证实它们作为有效的药物足以治疗炎症，但是，当剂量增加时会产生几种不希望的副作用(R.Flower，S.Moncada和J.Vane，阿司匹林类药物在治疗的药理学基础中的作用机理(Mechanism of actionof aspirin-like drugs-In the pharmacological basis of therapeutics)Goodman and Gilman，1985，29，674-715)。此外，这些化合物同时可用于急性和预防性治疗偏头痛。尽管这些药物的治疗反应经常是不完全的，并且对于某些患者来说用这些化合物治疗是不合适的，但是它们的价值是不可否定的。由于它们的抗炎和抗血小板凝集性质，这些化合物还可用于脑局部缺血模型中的血栓，产生明显消肿的效果，因此打算用于治疗和预防梗塞、震荡和脑血管疾病(W.ArmstrongRecent tends in research and treatment of strock，SCRIP，PJBpublications，1991)。
NO-合成酶抑制剂的生物活性仅仅是最近才揭示出来，并且其潜在的治疗作用尚处于研究阶段。这些物质的结构与L-精氨酸的结构类似，并且在丹麦专利3041/90中有所描述，这些物质是阻碍一氧化氮(NO)产生的抑制剂。Moncada等在1991年对当前有关NO的知识进行了回顾(S.Moncada，R.M.J.Palmer，E.A.Higgs：Nitric oxide：physiology，pathophysiology and  pharmacology-Pharmacologicalreviews(一氧化氮：生理学、病理学和药理学-药理学回顾)43，2，109-142)，并且最近由Kerwin等人进行了总结(Kerwin J.，LancasterJ.，Feldman P.，Nitric oxyde：a new paradigm for second messengers，J.Med.Chem.(1995)，第38卷，22，4343-4362)。总而言之，显然，NO为血小板、神经系统中的可溶性鸟苷酸环化酶提供了转导基质，并且在很多细胞和组织(包括巨噬细胞和中性白细胞)的免疫反应中作为效应分子。NO通过被称作NO合成酶的酶由L-精氨酸酶促产生。该酶以两种形式存在：一种是组成的(内皮和神经元的组成)，另一种是可诱导的。在某些病理学中，发现NO过量产生，正如已经证实的在休克过程中发现NO过量产生，并且这已经在前面引用的专利中进行了描述。在本文中，NO合成酶抑制剂是有效地预防由疾病引起的血管疾病和死亡的药物，当其与环加氧酶抑制剂如阿司匹林、消炎痛或甲氯灭酸盐或酯联合使用时尤为如此。
相同分子的两种活性成分联合的有益作用易于发生在患有其它疾病的患者中，所述疾病是例如：
●心血管和脑血管疾病，包括例如动脉粥样硬化、偏头痛、动脉高压、败血症性休克、局部缺血或出血引起的心或脑梗塞、局部缺血或血栓；
●外周或中枢神经系统疾病，例如神经变性疾病(其中尤其是脑梗塞)、老年性痴呆包括阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、肌萎缩性侧索硬化并伴有疼痛、脑或脊髓损伤、对鸦片、酒精和引诱性物质成瘾、勃起和生殖疾病、认知疾病或脑病；
●增殖和炎性疾病，例如动脉粥样硬化、肺高压、肾小球性肾炎、门静脉高压、牛皮癣、类风湿性关节炎和关节病、纤维变性、淀粉样变性、胃肠系统炎症(结肠炎、Crohn病)肺炎以及呼吸系统炎症(哮喘、窦炎)；
●器官移植；
●自免疫疾病和病毒疾病，例如狼疮、爱滋病、寄生虫和病毒感染、糖尿病、斑样硬化；
●癌；或
●所有以NO和/或环加氧酶产生或失去功用为特征的疾病。
因此，本发明涉及通式I的化合物
                        A.B(I)
该化合物为盐的形式，其中
A表示存在羧基官能团的环加氧酶抑制剂；
B表示通式IB化合物
其中
R1表示H、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
R2表示低级烷基；低级烷硫基；烷硫基烷基；视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代的芳基；或者视具体情况而定被选自硝基、氨基、低级烷基或苯基的基团取代的氨基，其中的苯基视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
并且当A表示乙酰水杨酸且R1是氢原子时，R2既不是芳基、也不是苯氨基，其中的苯基视具体情况而定被取代。
在上述定义中，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
低级烷基优选表示含有1-6个碳原子的支链或直链烷基，尤其是含1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。低级烷氧基与上述烷基相对应。优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
芳基表示芳族基团，由一个或几个稠环组成；每个环可以视具体情况而定含有一个或多个相同或不同选自硫、氮或氧的杂原子。芳基的实例是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
更具体地，本发明涉及如上定义的通式I化合物，其特征在于化合物A选自水杨酸类物质如水杨酸及其衍生物、消炎痛、舒林酸、灭酸盐或酯及丙酸衍生物。
在水杨酸衍生物中可以提及的是通过将水杨酸例如水杨酸甲酯的羧基官能团酯化得到的化合物、通过取代水杨酸例如乙酰水杨酸的羟基得到的化合物、或通过在水杨酸例如二氟尼柳的苯基的游离位置加上取代基得到的化合物。在灭酸盐或酯中，可以提及甲灭酸、甲氯灭酸、氟芬那酸和托芬那酸。丙酸衍生物的实例是例如布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬或舒洛芬。
本发明更具体地涉及上述通式I化合物，其特征在于
-A表示水杨酸、水杨酸甲酯、乙酰水杨酸、消炎痛、舒林酸、甲灭酸、甲氯灭酸或布洛芬；并且
-B是上述定义的通式(IB)，其中
R1表示H、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基取代；
并且R2表示氨基、肼基、硝基氨基、甲氨基、乙氨基、甲基、乙基、甲硫基、甲硫基甲基；视具体情况而定被一个或多个选自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或异丙
氧基的取代基取代的苯基；噻吩基、呋喃基或吡咯基。
本发明更具体地涉及下文实施例中所述的化合物，特别是与下列各式对应的化合物：
-氨基胍水杨酸盐；
-氨基胍异丁苯丙酸盐；
-氨基胍消炎痛盐；
-甲基胍乙酰水杨酸盐；
-甲基胍水杨酸盐；
-甲基胍异丁苯丙酸盐；
-甲基胍甲灭酸盐。
本发明的另一个目的是上述通式I化合物的制备方法，其特征在于：在室温至70℃的温度下，在水中，将上述式A化合物的混合物与上述式B化合物反应。
在该方法开始时，使用式A化合物本身或其盐，例如钠盐。而且可以使用式B化合物本身或其盐，如碳酸氢盐或盐酸盐。
式A化合物是已知的，并且可以按照本领域专业人员已知的方法制备。式B化合物可以采用本领域专业人员已知的制备脒的方法获得(Schwan T.J.等，J.Pharm.Sci.(1975)，64，337-338；Roger R.等，Chem.Rev.61，179，(1961)；Tetrahedron，29(14)，2147-51(1973)；Patai S.，Chem.Amidines Imidates，第1卷，283-348(1975)；PataiS.，Chem.Amidines Imidates，第2卷，339-366(1990))。
本发明化合物具有另人感兴趣的药理学性质。它们具有双重生物活性，即同时抑制L-精氨酸/一氧化氮(NO)的合成以及环加氧酶活性。因此，本发明的化合物可用于不同的治疗应用。
考虑到NO合成酶与环加氧酶在生理病理学中的潜在作用，本发明化合物在治疗下述疾病方面可以产生有益的作用：
-心血管和脑血管疾病，包括例如偏头痛、脑充血、梗塞、局部缺血、败血症性、内毒素和出血性休克、疼痛；
-各种形式的炎症，包括例如急性风湿热、类风湿性关节炎或其它类型的关节炎、骨关节炎、气喘；
-免疫系统疾病，包括病毒性或非病毒性感染、自免疫疾病以及所有以一氧化氮和/或花生酸代谢物过量产生为特征的疾病。
在下面的实验中将对本发明化合物的这些药理学性质进行说明。
这些性质使得式I化合物适于作为药物使用。本发明的目的还包括作为药物的上述式I化合物以及药物组合物，该药物组合物含有至少一种上述药物作为活性成分。
因此，本发明涉及药物组合物，其中含有本发明的化合物以及与其结合的药用载体。该药物组合物可以是固体形式的，例如粉末、颗粒、片剂、胶囊或栓剂。合适的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以是液体形式，例如溶液、乳液、悬浮液或糖浆。合适的液体载体可以是例如水、有机溶剂例如甘油或二元醇、及其各种比例的、在水中的、加至可药用油或脂肪中的混合物。本发明的药物组合物可以按照常规方法例如口服或者通过肌内注射、腹膜内、静脉内或皮下注射的方式给药。
本发明还涉及上述式I化合物在制备治疗心血管或脑血管疾病的药物、治疗各种炎症的药物、治疗免疫系统疾病的药物方面的应用。
下列实施例用于说明上述方法，这些实施例不是对本发明范围的限制。
实验：
实施例1：氨基胍水杨酸盐
通过加热至70℃，将420毫克(2.5毫摩尔)氨基胍碳酸氢盐溶解在25毫升水中，然后在搅拌下，加入400毫克水杨酸钠水溶液。将该混合物加热20分钟，然后冻干(白色粉末；熔点＝148℃)。
实施例2：氨基胍异丁苯丙酸盐
通过加热至70℃，将420毫克(2.5毫摩尔)氨基胍碳酸氢盐溶解在25毫升水中。然后加入570毫克异丁苯丙酸钠盐水溶液。将该混合物加热20分钟，然后冻干(白色粉末；熔点＝134℃)。
实施例3：氨基胍消炎痛盐
如实施例1所述，用消炎痛代替水杨酸钠进行制备(黄色粉末；熔点＝196℃)。
实施例4：甲基胍乙酰水杨酸盐
将450毫克(2.5毫摩尔)乙酰水杨酸溶解在含有2.5毫升1N氢氧化钠的20毫升水中。然后加入在10毫升水中的237.8毫克甲基胍盐酸盐。将该混合物搅拌15分钟。得到澄清的溶液。冻干得到白色粉末(熔点＝153℃)。
RMN-1H(100MHz，D2O)：7,3-6,6(m，4H，芳族)；2,3(s，3H，NCH3)；1,8(s，3H，COCH3).
实施例5：甲基胍水杨酸盐
将345毫克(2.5毫摩尔)水杨酸在加热条件下溶解在含有2.5毫升1N氢氧化钠的20毫升水中。加入甲基胍盐酸盐(2.5毫摩尔)在10毫升水中的溶液。在40℃将该混合物搅拌10分钟。冻干得到体积庞大的白色粉末(熔点＝140℃)。
RMN-1H(100MHz，D2O)：7-6,8(m，4H，芳族)；2,4(s，3H，NCH3).
实施例6：甲基胍异丁苯丙酸盐
在加热下，将2.5毫摩尔布洛芬溶解在含有2.5毫升1N氢氧化钠的20毫升水中。加入甲基胍盐酸盐(2.5毫摩尔)在10毫升水中的溶液，然后在60℃加热搅拌15分钟。冻干得到白色粉末(熔点＝174℃)。
1H-NMR(100MHz，D2O)：7,2(s，4H，芳族)；3,4(q，1H，C6H6-C H(Me)-CO)；2,6(s，3H，NCH3)；2,25(d，2H，CH2C6H6)；1,6(m，1H，CH(CH3)2)；1,2(d，3H，-CH(CH3)-CO2H)；0,8(d，6H，2CH3).
实施例7：甲基胍甲灭酸盐
如实施例6所述，用甲灭酸代替异丁苯丙酸进行制备。一经冷却，化合物即沉淀，过滤并干燥产物(熔点＝124℃)。
1H-NMR(100MHz，D2O)：8,1(m，1H，H en o de CO2H)；7,2-6,8(m，6H，2C6H6)；2,9(s，3H，NCH3)；2,4 et 2,3(d，2CH3C6H6).
采用上述方法制备下列化合物，这些化合物也是本发明的一部分，并且包括了优选的化合物。
                       表1
化合物 A               BR1                             R2
    C   水杨酸   硝基 肼基
    D   水杨酸   H 甲氨基
    E   水杨酸   2-氟苯基 氨基
    F   乙酰水杨酸   4-甲氧基苯基 乙基
    G   乙酰水杨酸   硝基 乙氧基
    H   水杨酸甲酯   3-氯苯基 甲基
    I   水杨酸甲酯   H 肼基
    J   消炎痛   3，4-二氯苯基 丙基
    K   消炎痛   4-甲基苯基 肼基
    L   消炎痛   H 甲氨基
    M   消炎痛   硝基 乙氨基
    N   消炎痛   硝基 3-氯苯基
    O   舒林酸   3-氰基苯基 氨基
    P   舒林酸   H 甲氨基
    Q   舒林酸   H 肼基
    R   甲灭酸   H 氨基
    S   甲灭酸   H 噻吩基
    T   甲灭酸   硝基 肼基
    U   甲氯灭酸   硝基 氨基
    V   甲氯灭酸   3-三氟苯基 异丙氧基
    W   布洛芬   H 甲硫基甲基
    X   布洛芬   硝基 甲基
    Y   布洛芬   硝基 呋喃基
本发明化合物的药理学研究
对本发明化合物进行体外生物实验，以证实其具有阻断可诱导的NO合成酶和环加氧酶的活性。将其与参照物例如氨基胍、L-硝基精氨酸、布洛芬、消炎痛、乙酰水杨酸进行比较。
1)对J774A1鼠巨噬细胞的可诱导NO合成酶的体外作用：
该实验采用Bredt和Snyder方法(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences USA 87，682-685，1990)测定了由NO合成酶导致的L-精氨酸向L-瓜氨酸的转化。在用脂多糖(LPS)和γ干扰素(IFN-γ)活化后，J774A1鼠巨噬细胞产生大量NO。在用LPS和IFN-γ活化后，将该细胞在37℃和5％二氧化碳气氛下，在添加有10％胎牛血清的DMEM培养基(Dulbecco改性的Eagle培养基)中培养。该培养在LPS(1微克/毫升)和鼠IFN-γ(50U/毫升)存在下，在添加有10％胎牛血清的DMEM培养基中进行。用萃取缓冲液(HEPES50mM，pH7.4，二硫苏糖醇0.5mM，胃酶抑素A1毫克/毫升，亮抑蛋白酶肽1毫克/毫升，大豆胰蛋白酶抑制剂1毫克/毫升，抗蛋白酶1毫克/毫升和PMSF10毫克/毫升)分离NO合成酶。在4℃于萃取缓冲液中声处理后，将此匀浆超速离心(在4℃以100000g的转速离心1小时)。
在玻璃试管中进行配制，其中每100微升培养缓冲液含有100mMHEPES，pH 7.4，1mM二硫苏糖醇，2.5mM氯化钙，10μM四氢生物蝶呤，FAD 10μM，BSA 1毫克/毫升，2mM还原的NADPH，2mM EDTA并分布有2.5mM氯化钙。加入含有100nM氚代精氨酸(比活性：56.4Ci/毫摩尔，Amersham)和40μM非放射性精氨酸的25微升溶液。加入50微升匀浆开始反应，最终体积为200微升(剩余的25微升是水或实验化合物)。15分钟后，用2毫升停止缓冲液(20mM HEPES，pH 5.5，2mM EDTA)终止反应。使样品流过1毫升DOWEX树脂柱，通过液体闪烁光谱对放射性进行定量。
结果以IC50值表示，并汇总在第2节的表中(第1栏命名为“可诱导的NO合成酶，瓜氨酸的形成”)。
2) J774A1鼠巨噬细胞对亚硝酸盐的形成所产生的体外作用：
该实验用于测定所述化合物对在培养物中细胞的可诱导NO合成酶的抑制活性。将细胞在37℃和5％二氧化碳气氛下，在添加有10％胎牛血清的DMEM培养基(Dulbecco改性的Eagle培养基)中培养。为了进行该实验，将其分成96孔板(每孔50000个细胞)，并在无酚红存在下，在具有LPS(1微克/毫升)和鼠IFN-γ(50U/毫升)的含10％胎牛血清的DMEM培养基中进行培养，其中含有或不含实验化合物。48小时后，按照Green等所述的方法(AnalyticalBiochemistry 126，131-138(1982))比色测定培养基中亚硝酸盐的浓度、NO降解的化合物。结果在第2节的表中以IC50值表示(结果的第2栏命名为“可诱导的NO合成酶，亚硝酸盐的形成”)。
                    IC50(μM)
                 可诱导的NO合成酶        可诱导的NO合成酶
化合物           (瓜氨酸的形成)          (亚硝酸盐的形成)
氨基胍                 20                       22
L-硝基精氨酸           21                       100
布洛芬                 失活                     失活
消炎痛                 失活                     失活
实施例2                11                       16
实施例3                26                       33
3) 对由大鼠小神经胶质细胞产生亚硝酸盐和PGE2的体外作用：
采用Thery等开发的方法(1991)，将小神经胶质细胞从新生Wistar大鼠的皮质产生的神经胶质细胞培养物中分离出来。以5×105细胞/毫升和0.5毫升/孔的比例将小神经胶质细胞接种于24孔板中。在LPS(10微克/毫升)和抑制剂存在下，在37℃和5％二氧化碳气氛下将该小神经胶质细胞培养24小时。24小时后，取出上清液，以测量亚硝酸盐和PGE2的浓度。按照制造商所述的操作方法，通过NEN，借助市售的放射免疫学剂量计量投放PGE2。每一样品双份给药。所得结果以IC50值表示，该结果是用对抑制曲线的线性部分进行线性回归计算的(FigP6C软件)。按照Green等所述的方法计量投放亚硝酸盐。所得结果以IC50值表示，实施例2的结果表示在下表中。
化合物   亚硝酸盐的产生IC50(μM)     PGE2的产生IC50(μM)
实施例2氨基胍布洛芬     97±35109±44失活     3.1±1.9失活1.3±0.22
4) 对可诱导环加氧酶的体外作用：
环加氧酶以两种同种形式存在，即COX-1(组成的)和由分裂素、细胞因子和内毒素炎症剂引起的COX-2。检验所述化合物对这两种半纯同种形式的酶促活性。
该实验的原理是定量测定由COX-1或COX-2引起的花生四烯酸(AA)转化成PEG2的量。该方法由Futaki等提出(Prostaglandins，47，55-59，1994)。COX-1在-80℃保存并从公羊的精囊中得到。COX-2(前列腺素H合成酶-2)也在-80℃保存并从母羊的胎盘中得到。
向试管中加入500微升缓冲液(100mM Tris HCL，pH 8，1μM高铁血红素，1mM苯酚)和浓度从1nM至1mM的本发明化合物或参照物质。对照组由缓冲液组成，而不含抑制剂。与5U(COX-2)或10U(COX-1)酶一起培养2分钟后，加入5微升10μM的花生四烯酸，保持2分钟。用1N 30微升盐酸终止反应。在Seppack C18柱(Waters)上进行萃取。蒸发至干，通过市售试剂盒提供的放射免疫剂量测量PGE2。所得结果以IC50表示，并汇总于下表中。
                   IC50(μm)
    化合物     COX-1     COX-2
    乙酰水杨酸     77.8     648
    乙酰水杨酸     ＞1000     ＞1000
    甲灭酸     83.9     388
    布洛芬     ＞1000     ＞1000
    消炎痛     0.54     15.9
    氨基胍     ＞1000     ＞1000
    L-硝基精氨酸     ＞1000     ＞1000
    实施例2     459     525
    实施例3     0.108     29.4
    实施例4     243     ＞1000
    实施例5     ＞1000     ＞1000
    实施例6     ＞1000     ＞1000
    实施例7     411     331

Claims (11)

1.呈盐形式的通式I的化合物A.B(I)，其中
A表示存在羧基官能团的环加氧酶抑制剂；
B表示通式IB化合物
其中
R1表示H、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
R2表示低级烷基；低级烷硫基；烷硫基烷基；视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代的芳基；或者视具体情况而定被选自硝基、氨基、低级烷基或苯基的基团取代的氨基，其中的苯基视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
并且当A表示乙酰水杨酸且R1是氢原子时，R2既不是芳基、也不是苯氨基，其中的苯基视具体情况而定被取代。
2.权利要求1的通式I化合物，其特征在于化合物A选自水杨酸盐、消炎痛、舒林酸、灭酸盐或酯及丙酸衍生物。
3.权利要求1或2的通式I化合物，其特征在于
-A表示水杨酸、水杨酸甲酯、乙酰水杨酸、消炎痛、舒林酸、甲灭酸、甲氯灭酸或布洛芬；并且
-B是权利要求1定义的通式(IB)，其中
R1表示H、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基取代；
并且R2表示氨基、肼基、硝基氨基、甲氨基、乙氨基、甲基、乙基、甲硫基、甲硫基甲基；视具体情况而定被一个或多个选自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基取代的苯基；噻吩基、呋喃基和吡咯基。
4.权利要求1-3的并与下列各式相应的通式I化合物：
-氨基胍水杨酸盐；
-氨基胍异丁苯丙酸盐；
-氨基胍消炎痛盐；
-甲基胍乙酰水杨酸盐；
-甲基胍水杨酸盐；
-甲基胍异丁苯丙酸盐；
-甲基胍甲灭酸盐。
5.权利要求1的通式I化合物的制备方法，其特征在于：在室温至70℃的温度下，在水中，将权利要求1定义的式A化合物的混合物与权利要求1定义的式B化合物反应。
6.作为药物的权利要求1的式I化合物。
7.作为药物的权利要求2-4中任何一项的式I化合物。
8.药物组合物，该药物组合物含有权利要求6或7之一的至少一种药物作为活性成分。
9.权利要求1-4中任何一项的式I化合物在制备用于治疗心血管或脑血管疾病的药物中的应用，所述心血管或脑血管疾病包括偏头痛、脑充血、梗塞、局部缺血、脓毒症、内毒素和出血性休克和疼痛。
10.权利要求1-4中任何一项的式I化合物在制备用于治疗各种形式的炎症的药物中的应用，所述炎症包括急性风湿热、类风湿性关节炎或其它类型的关节炎、骨关节炎、哮喘。
11.权利要求1-4中任何一项的式I化合物在制备用于治疗免疫系统疾病的药物中的应用，所述免疫系统疾病包括病毒性或非病毒性感染、自免疫疾病以及所有以一氧化氮和/或花生酸代谢物过量产生为特征的疾病。
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