UA53624C2 - Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази, спосіб її одержання, застосування та фармацевтична композиція - Google Patents
Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази, спосіб її одержання, застосування та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA53624C2 UA53624C2 UA98010194A UA98010194A UA53624C2 UA 53624 C2 UA53624 C2 UA 53624C2 UA 98010194 A UA98010194 A UA 98010194A UA 98010194 A UA98010194 A UA 98010194A UA 53624 C2 UA53624 C2 UA 53624C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- radical
- salts
- radicals
- composition
- nitro
- Prior art date
Links
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 trifluoromethyl radicals Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 5
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019667 acute articular rheumatism Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 4
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 1-Methylguanidine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(N)=N VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FACBZBHAHQSNFL-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;2-methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O FACBZBHAHQSNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRNZNHFJGQDCB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylbenzoic acid Chemical class NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 YMRNZNHFJGQDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYJNGPPRZBPFW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NN=C(N)N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O BCYJNGPPRZBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZXQZKGSMCMSR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-methylguanidine Chemical compound CN=C(N)N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O SLZXQZKGSMCMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004257 Cordia myxa Nutrition 0.000 description 1
- 244000157795 Cordia myxa Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000824634 Myopa Species 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitrogen oxide(NO) Natural products O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710112930 Trypsin inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- HLVMZRXHDRXSJY-UHFFFAOYSA-N [CH2]SC Chemical compound [CH2]SC HLVMZRXHDRXSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003181 encephalopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- YXBSTKZLVMXFQF-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid 2-methylguanidine Chemical compound ClO.CNC(N)=N YXBSTKZLVMXFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical class CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх конкретного використання як інгібіторів NО синтази та циклооксигенази.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук, які мають подвійну біологічну активність, а саме, таких, що 2 одночасно інгібують утворення моноксиду азоту (МО) та активність циклооксигеназ, процедури їх приготування, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх конкретного застосування як інгібіторів МО синтази і циклооксигенази.
Інгібітори циклооксигенази або медикаментів, аналогічних аспірину, тобто ацетилсаліцилової та саліцилової
КИСЛОТ, похідних метилованого індолу, таких як індометацин (ОСІ Кислоти 70 (1-(4-хлоробензоїл)-5-метокси-2-метил-1Н-індол-З3-іл|Іацетат та суліндак (ОСІ кислоти
І5-фтор-2-метил-1-Ц4-(метилсульфініл)феніл|-метилен)-1Н-інден-3-іліацетат, похідних М-фенілантранілових кислот (меклофенамат, фенамати), похідних пропіонової кислоти, таких як ібупрофен (ОСІ р-ізобутилгідратропової кислоти), напроксену, фенопрофену, одержали широке застосування і визнання як ефективні ліки у терапії запалень, але з рядом вторинних небажаних ефектів у випадку передозування (К. 72 Еюоуег, 5. Мопсада і 7. Мапе, Меспапівт ої асйоп ої азрігіпіКке адгиде - іп (Ше рпагтасоіодіса! Бравів ої
Іпегарешісв Соодтап апа Сіїтап, 1985, 29, 674 - 715). Окрім цього, ці сполуки також використовуються при стаціонарному лікуванні та профілактиці мігрені. Значення цих медикаментів незаперечне, хоча їх терапевтична дія може бути недостатньою, а тому застосування таких сполук для деяких хворих неприйнятне. Враховуючи їх протизапальні та антикоагуляційні властивості щодо тромбоцитів, ці сполуки застосовуються при лікуванні тромбозу зі значним зменшенням набряків, у випадках ішемії мозку і нині запропоновані для лікування та запобігання виникнення інфарктів, струсів і церебросудинних захворювань |МУ. Агтвігопд Кесепі (ігепаз іп гезеагсі апа ігеаіетепі ої зігоке, 5СКІР, РОВ рибіїсайопв, 19911.
Біологічна активність інгібіторів МО-синтази була відкрита зовсім недавно, і тому їх потенціальне терапевтичне застосування знаходиться поки що на стадії вивчення. Ці субстанції, структури котрих с представлені аналогами І -аргініну і описані у датському патенті 3041/90, є інгібіторами вироблення оксиду Ге) азоту (МО). Наші теперішні знання про МО в 1991 р. були заново переглянуті Монкада та ін. (5. Мопсада, К. М.
У. Раїтег, Е. А. Нідов: Міїіс охіде: рпузіоїоду, раїорпузіоїюду рпагтасорду - РІагтасоіодіса! геміемв 43.2.109 - 1421) і зовсім недавно Кервіном з співавторами |Кегміп .)., І апсавіег у)., Реідтап Р., Мігіс охуде: а пем/ рагадідт їог зесопі тевззепдегв, У, Мед. Спет. (1995), мої. 38, 22, 4343 - 4362). По суті, виявляється, в що МО служить механізмом трансдукції для гіанілат циклази, розчинної у тромбоцитах, нервовій системі, та с діючої молекули в імунологічних реакціях у багатьох тканевих клітинах, у тому числі в макрофагах та нетрофілах. МО є продуктом ферментації І -аргініну, що відбувається за допомогою ензиму з назвою МО синтаза. ее,
Цей ензим існує у двох формах: конституційній (ендотеліал та невронал) та індуктованій. У деяких патологіях со може проявлятись надлишкове вироблення МО, як це вже було показано на прикладі одного шоку, і як було 39 описано у вищезгаданому патенті. У цьому контексті інгібітори МО синтази виступають ефективними медичними о препаратами для запобігання судинних ускладнень та смертності, спричиненої хворобою, особливо коли вони комбінуються з такими інгібіторами циклооксигенази як аспірин, індометацин або меклофенамат.
Сприятлива дія поєднання двох активних принципів у одній і тій же молекулі може бути корисною для « пацієнтів, що мають інші патології, наприклад: З 70 - серцево-судинні та церебрально-судинні захворювання, до яких належать, наприклад, атеросклероз, с мігрень, артеріальна гіпертонія, септичний шок, серцеві або церебральні інфаркти ішемічного або
Із» гемаррогічного походження, ішемія та тромбози; - захворювання центральної та периферійної нервової системи такі, наприклад, як невродегенеративні, серед яких особливо можна виділити церебральні інфаркти, старечі деменції, у тому числі хворобу Альзеймера, хорею Хантінгтона, хворобу Паркінсона, хворобу Якоба Крейтзфельда, аміотрофічний бічний склероз, а також і-й біль, церебральні травматизми або травматизми спинного мозку, вживання наркотиків, алкоголю, а також оз речовин, що спонукають до виникнення шкідливих звичок, неплідність, кон'югація, енцефалопатичні захворювання; б - швидкорозповсюджувані та запальні хвороби такі, наприклад, як атеросклероз, легенева гіпертонія, ка 20 гломерулонефріти, гіпертензія, псоріази, артроз та ревматоїдний артрит, фібрози, амілоїдози, запалення гастроентестинальної системи (коліт, хвороба Крона) або легеневої системи та дихальних шляхів (астма,
Т» синусіти); - пов'язані з трансплантацією органів; - автоїмунні та вірусні захворювання такі, наприклад, як вівчанка, СНІД, паразитарні та вірусні інфекції, 52 діабет, розсіяний склероз;
ГФ) - рак або юю - всі паталогічні захворювання, що характеризуються виробленням чи дисфункціонуванням МО та/або циклооксигеназ.
Метою даного винаходу є продукти загальної формули 60
АБ. (І) у вигляді солі, у якій
А - є інгібітором циклооксигенази, що представляє карбокси групу; В - є сполука загальної формули Ів б5
КІМ (в) у -мн,
Кк; с НК у якій
Ку є Н, нітро або феніловий радикал, феніловий радикал, який при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними серед гало, ціано, нітро, трифторометилових радикалів, нижчих алкіл або алкокси радікалів; 76 Ко» є нижчим алкіл радикалом; нижчим алкілтіо радикалом; алкілтісалкілом, арілом, який при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними серед гало, ціано, нітро, трифторметилових радикалів, нижчих алкіл або алкокси радикалів; або аміно радикалом, що при необхідності заміщується радикалом, вибраним серед нітро, аміно, нижчих алкіл радикалів або фенілу, феніловий радикал сам при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними з гало, ціано, нітро, трифторметилових радикалів, /5 нижчих алкіл або алкокси радикалів; і коли А є ацетилсаліцилова кислота, а КК. - атом водню, тоді Ко не є ні ариловим радикалом, ні феніламіновим радикалом, а феніловий радикал при необхідності заміщується.
У визначеннях, що приведені вище, термін гало означає фтор, хлор, бром або іод радикал, переважно фтор або хлор радикал.
Вираз нижчий алкіл означає переважно алкіловий радикал, що містить у собі від 1 до 6 атомів лінійного або розгалуженного вуглецю та особливо алкіловий радикал, що містить у собі від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий, та трет-бутиловий радикали. Нижчі алкокси радикали можуть відповідати алкіловим радикалам, що зазначені вище. Перевага надається метокси, етокси або ізопропілокси радикалам. сч
Вираз арил означає ароматичний радикал, який складається з одного циклу або з конденсованих циклів; кожен цикл при необхідності може містити один або декілька гетероатомів, ідентичних або різних, вибраних з і) сірки, азоту або кисню. Прикладами радикалу арилу є радикали феніл, нафтил, тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піріділ, піразініл, піріміділ, бензотієніл, бензофуріл та індоліл. «г зо Ще одною метою даного винаходу є продукти вищевказаної загальної формули 1, які характеризуються тим, що складова А вибирається з саліцилатів, таких як саліцилова кислота та її похідні, індометацин, суліндак, с фенамати та похідні пропіонової кислоти. «я
Серед похідних саліцилової кислоти можливо відзначити сполуки, отримані шляхом етерифікації карбокси групи саліцилової кислоти, такі, наприклад, як метилсаліцилат, сполуки, отримані шляхом заміщення саліцилової о
Зв Кислоти по гідрокси групі, такі, наприклад, як ацетилсаліцилова кислота, або сполуки, отримані шляхом ю введення замісника (ів) на вільні місця фенілу саліцилової кислоти, як, наприклад, дифлунізал. Серед фенаматів можливо відмітити мефенамінову, меклофенамінову, флуфенамінову та толфенамінову кислоти. Як приклад похідних пропіоніової кислоти, можливо відзначити такі сполуки як ібупрофен, напроксен, фенопрофен, фенбуфен, флурбіпрофен, індопрофен, кетопрофен або супрофен. «
Метою даного винаходу є також сполуки загальної формули І, як описано вище, які характеризуються тим, що п) с - А є саліцилова кислота, метилсаліцилат, ацетилсаліцилова кислота, індометацин, суліндак, мефенамінова кислота, меклофенамінова кислота або ібупрофен; та ;» - В відповідає загальній формулі (Ів), представленій вище, у якій Ки є Н, нітро або феніловий радикал, феніловий радикал, який при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними серед хлор, фтор, ціано, нітро, трифторометил, метил, етил, метокси, етокси або ізопропілокси радикалів; та Ко є амін; «сл гідразин; нітроамін; метиламін; етиламін; метил; етил; метилтіо; метилтіометил радикал; феніл при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними з хлор, фтор, ціано, нітро, трифторметил, о метил, етил, метокси, етокси або ізопропілокси, тієніл, фурил або піроліл радикалів.
Ге» Ще одною метою даного винаходу є сполуки, які описані далі в прикладах, а саме сполуки, котрі 5р Відповідають таким формулам: ко - аміногуанідин саліцилат;
Т» - аміногуанідин ібупрофенат; - аміногуанідин індометацинат; - метилгуанідин ацетилсаліцилат; - метилгуанідин саліцилат; - метилгуанідин ібупрофенат; (Ф, - метилгуанідин мефенамат. ка Метою даного винаходу є також спосіб одержання продуктів загальної формули І, зазначеної вище, що характеризується тим, що реакція між сумішшю сполуки з формулою А, визначеною вище, та сполукою формули бо В, визначеною вище, проводиться у воді при температурі що знаходиться у межах від температури навколишнього середовища до 707.
При проведенні реакції сполуку формули А можливо використовувати у чистому вигляді або у вигляді солі, наприклад, солі натрію. Сполуку формули В можливо також використовувати у чистому вигляді або у вигляді, наприклад, її бікарбонату або гідрохлориду. 65 Продукти формули А відомі або можуть бути виготовлені за загальновідомими методами. Сполуки формули
В можуть бути отримані шляхом застосування загальновідомих методів приготування амідинів |(Зспмап Т. 4). еї сої), У. Рпагт. зсі. (1975), 64, 337 - 338, Кодег МК еї соїЇ,, Спет. Кем. 61, 179. (1961); Тегапедгоп. 29 (14), 2147 - 51 (1973); Раїаі 5., Спет. Атіадіпез Ітіда(ев, мої. 1, 283 - 348 (1975); Раїаі 5., Спет. Атіаіпев5
Ітідацев, мої. 2, 339 - 366 (1990)|.
Сполуки даного винаходу мають цікаві фармакологічні властивості. Вони проявляються у подвійній біологічній активності, а саме - одночасно інгібують процеси І -аргініноксид азоту (МО) і процеси циклооксигенази. Сполуки даного винаходу можуть також бути використані у різних терапевтичних застосуваннях.
Враховуючи потенційну роль МО синтази і циклооксигенази у фізіопатології, сполуки даного винаходу можуть 7/о Відігравати сприятливу роль при лікуванні: - серцево-судинних і церебрально-судинних захворювань, включаючи мігрені, інсульти, інфаркти, ішемії, септичні, ендотоксичні та гемаррогічні шоки, болі; - різні форми запалень, до яких, наприклад, належать гострі ревматичні гарячки, ревматичні артрити або інші види артритів, остеоартрит, астма; - захворювання імунної системи, до яких відносяться вірусні та невірусні інфекції, захворювання автоіїмунні і всі патології що характеризуються надлишком оксиду азоту в організмі та/або метаболітів арахідінової кислоти.
Далі в експериментальній частині буде представлено опис фармакологічних властивостей сполук даного винаходу.
Ці властивості надають продуктам формули | придатність до їх застосування у фармакології. Предметом винаходу є, у рівній мірі, продукти вищевизначеної формули І, як медикаменти, а також фармацевтичні композиції, що містять як активну складову щонайменше один з зазначених вище медикаментів.
Таким чином, даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, до яких входять сполуки даного винаходу, спільно з фармацевтичне прийнятним носієм. Фармацевтична композиція може бути у твердій формі, сч наприклад, у вигляді порошку, гранул, таблеток, капсул або суппозиторів. Придатними твердими носіями можуть бути, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, декстрин, крохмаль, желатин, і) целюлоза, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідин, та віск.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу, можуть бути також у вигляді рідини, наприклад, розчинів, емульсій, суспензій, сиропів. Прийнятними рідкими носіями можуть бути, наприклад, вода, «г зо органічні розчинники, такі як гліцерин або гліколі, а також їх суміші у різних пропорціях, у воді, з добавленнями олії або фармацевтично прийнятних жирів. Фармацевтичні композиції, згідно з даним винаходом, с в залежності від форми випуску можуть вживатися за класичними способами, такими як оральний або шляхом «о ін'єкцій, внутрішньом'язових, внутрішньочеревних, внутрішньовенних або підшкірних.
Предметом винаходу є також застосування продуктів, згідно формули І, для виготовлення медикаментів, о з5 призначених для лікування серцево-судинних та церебрально-судинних захворювань, медикаментів, ю призначених для лікування різних форм запалень, медикаментів, призначених для лікування захворювань імунної системи.
Представлені нижче приклади призначені для ілюстрації вищезазначених способів, і ні у якому разі не повинні розглядатися як будь-які обмеження щодо даного винаходу. «
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА: в с Приклад 1: Аміногуанідин саліцилат
В 2БбБмл води розчиняють, підігріваючи до 707С, 420мг (2,5ммоль) бікарбонату аміногуанідину, потім, ;» помішуючи, додають водний розчин 40Омг саліцилату натрію. Підігрівають суміш протягом 20 хвилин і потім ліофілізують (білий порошок; температура топлення Т - 14875).
Приклад 2: Аміногуанідин Ібупрофенат с В 2БбБмл води розчиняють, підігріваючи до 707С, 420мг (2,5ммоль) бікарбонату аміногуанідину, потім, помішуючи, додають водний розчин 57Омг солі ібупрофену натрію. Продовжують підігрівати суміш протягом 20 о хвилин і потім ліофілізують (білий порошок; Т, - 1347).
Ге» Приклад 3: Аміногуанідин індометацінат
Виконуються такі ж самі дії, як описано у прикладі 1, але замість саліцилату натрію використовується ю індометацин (жовтий порошок; Ту - 1967С). ї» Приклад 4: Метилгуанідин ацетилсаліцилат
Розчиняється 450мг (2,5ммоль) ацетилсаліцилової кислоти у 20мл води з 2,5мл 1М Маон. Потім добавляється 237,8мг хлоргідрату метилгуанідіну у 10мл води. Перемішують протягом 15 хвилин. Отримують в прозорий розчин. Ліофілізація дає білий порошок (Т. - 1537С).
ЯМР - "Н (100МГЦ, 050): 7,3 - 6,6 (т, 4Н, ароматичний); 2,3(з, ЗН, МСН»5); 1,8 (в. ЗН. СОСНУ»).
Ф, Приклад 5: Метилгуанідин саліцилат ко Розчиняють у гарячому стані З45мг (2,5ммоль) саліцилової кислоти у 20мл води з 2,5мл 1М Маон. Додають розчин хлоргідрату метил гуанідину (2,5ммоль) у 1Омл води. Помішують протягом 10 хвилин при 40". 6о Ліофілізація дає досить об'ємний білий порошок (Ту - 140"С). ЯМР - "Н(100МГц, 0250): 7 - 6,8 (т, 4Н, ароматичний); 2,4 (5, ЗН, МОН»).
Приклад 6: Метилгуанідин ібупрофенат
Розчиняють у гарячому стані 2,5ммоль ібупрофену у 20мл води з 2,5мл 1М МаонН. Додають розчин хлоргідрату метилгуанідину (2,5ммоль) у їОмл води. Помішуючи, підігрівають при 607"С протягом 15 хвилин. 65 Ліофілізація дає білий порошок (Т т - 1742С). "Н-ЯМР (100МГц, 020): 7,2 (в. 4Н, ароматичний.); 3,4 (ад, 1Н,
СН. СН(Ме)-СО); 2,6 (в, ЗН, МОН»); 2,25 (а, 2Н, СНоСеНв); 1,6 (т, 1Н, СН(СН»З)2); 1,2 (4, ЗН -СН(СН»)-СО»Н); 08
(д, 6Н, 2СН»).
Приклад 7: Метилгуанідин мефенамат
Виконуються дії, аналогічні до тих, що описані в прикладі б, але замість ібупрофену використовується мефенамінова кислота. При охолодженні сполука випадає у осад. Отриманий продукт фільтрується і висушується (Т - 12470). "Н-ЯМР (100МГЦц, 020): 8,1(т, 1Н, Н у о СОН); 7,2 - 6,8 (т, 6Н, 2СеНев); 2,9 (в, ЗН, МСН»); 2,4 та 2,3 (а, 2СНУСеНв).
Використовуючи вище приведений спосіб, можна також одержати продукти, які у рівній мірі входять до складу 70 винаходу та котрим надається перевага: селу АВ нн т С в кислоя саліцилова ОН метилямні 0 Мемлсвлцююву НО підрамин сч о 7 сулндяк зцанфеня ам од Нрометлему, а 0 оундко 11110 підрамин з зо в кистт мереюмняй 111 Нам сч
Фо не зв ю «
Фармакологічне вивчення продуктів винаходу
Винайдені сполуки були піддані біологічним випробуванням іп міго для перевірки їх спроможності блокувати но) с індуктовану МО синтазу та циклооксигеназу. Вони порівнювались з такими еталонними речовинами як "» аміногуанідин, І -нітроаргінін, Ібупрофен, індометацин, ацетилсаліцилова кислота. " 1) Дія іп міго на МО синтазу, індуктовану мишачими макрофагами -774А1:
Випробування полягають у вимірюванні трансформації, що відбувається в І-цитрулині під дією МО синтази
І -аргініну, за методом Бредта і Снідера (Ргосеедіпдз ої (пе Майопа! Асадету ої Зсіепсез ОБА, 87, 682-685, і-й 1990). Мишачі макрофаги 4774А1 виробляють велику кількість МО після активації ліпополісахаридами (І Р) оз та уінтерфероном (ІЕМ-у). Клітини культивуються у середовищі ОМЕМ (Ошірессов Моайеа Еадієзз Меаіит), б» збагаченому 1095 телячої зародкової сироватки, при 37"С у атмосфері 595 СО 25 після активації ГРЗ та ІЄМ-у.
Вони засіваються з розрахунку 500Оклітин/см 2 у склянках по 150см 2. Інкубаційний процес проходить у їмо) присутності ГРЗ (мкг/мл) та ІЕМ-у мишачого (50 Одиниць/мл) у ОМЕМ, збагаченому 1095 телячої зародкової ї» сироватки. МО синтазу виділяють за допомогою екстракційного буферного розчину (НЕРЕ5 5ОмММ, рН 7.4, дитіотрейтол 0,5мММ, пепстатин А 1мг/мл, лепептин мг/мл, інгібітор сойового трипсину 1мг/мл, антипаїн мг/мл та РМЗР(фенілметилсульфонілфторид) 1Омг/мл). Після обробки ультразвуком у екстракційному буфері при С вв ДВОЗчЧИНИ піддають ультрацентрифугуванню (100 0009 при 47С протягом 1 години).
Дозування провадять у скляних пробірках, у які додають 100мкл буферного інкубаційного розчину, що містить (Ф; 100ММ НЕРЕБ, рН о 7.4, мМ дитіотрейтолу, 2,5мММ СасСі», 1ОмкМ тетрагідробіоптерину, ЕАО ка (флавінаденіндинуклеотид) 1ОмкМ, В5А мг/мл, 2иМ МАОРН відновленого, 2иМ ЕОТА (етилендіамінтетраоцтова кислота) і 2,5мМ Сасі». Додається 25мкл розчину, що містить 100ОНМ аргініну тритієвого (питома активність: 60 56,4Кюрі/ммоль, Атегепат) і 40мкМ нерадіоактивного аргініну. Реакцію ініціюють шляхом додавання 50мкл гомогенату, кінцевий об'єм складає 200мкл (нестачу у 25мкл складе або вода, або випробуваний продукт). Через 15 хвилин реакцію зупиняють шляхом додавання 2мл буферного зупиняючого розчину (20ММ НЕРЕЗ, рН 5.5, 2мММ ЕОТА). Після проходження проб через колонку з їмл смоли ООМУЕХ, рівень радіоактивності визначається за допомогою рідинного сцинтиляційного спектрометру. 65 Результати, виражені у значеннях Сі со, зведені в таблиці 2 параграфу 2 (перша колонка результатів під назвою "Індуктована МО синтаза, утворення цитруліну").
2) Дія іп міго на вироблення нітритів мишачими макрофагами .774А1: Це випробування використовується для вимірювання інгібуючої дії продуктів на МО синтазу, індуктовану клітинами в культурах. Клітини культивуються в середовищі ОМЕМ (ОцВессоз Модійеа Еадієз Меаїіут), збагаченому 1095 телячої зародкової бироватки, при 37"С у атмосфері 595 СО». Для проведення дослідів вони розміщуються на пластині у 96 комірках (50000 клітин на комірку) й проходять інкубаційний період у ОМЕМ без фенолового червоного при 1095 телячої зародкової сироватки з ГР (мг/мл) та ІРМ- у мишачим (50 О/мл) у присутності або відсутності продуктів, що випробуються. Через 48 годин концентрацію нітритів у культурних середовищах, продуктів деградації МО, вимірюють колориметричним методом згідно з Огееп еї аї., Апаїуїіса! Віоспетівігу 126, 131 - 70138 (1982). Результати, виражені у значеннях Сіво, зведені в таблиці 2 параграфу 2 (друга колонка результатів під назвою "Індуктована МО синтаза, утворення нітритів"). ів 2
З) Дія іп міго на вироблення нітритів та РОЕ2 мікрогліальними клітинами щура:
Мікрогліальні клітини виділюють з культур гліальних клітин, взятих з кори головного мозку новонародженого с
Щура УМізіаг за протоколом Тпегу еї аЇ. (1991 р.). Мікрогліальні клітини засівають у пластинах з 24 комірками, з розрахунку 5 х 1029 клітин на мл і 0,5мл на комірку. Мікрогліальні клітини проходять інкубаційний о період у присутності ГРЗ (1Омг/мл) та інгібіторів протягом 24 годин при 37"С у присутності 595 СО». Через 24 години вилучають сполуки, що спливають, для їх аналізу на концентрації нітритів та РОЕ». РОЕ» дозується за допомогою радіоіїмунологічного дозатора, виготовленого підприємством МЕМ, керуючись інструкцією по «ж Користуванню цим приладом, наданою його виробником. Кожен зразок дозується двічі. Результати, виражені у формі Сіро, розраховані за методом лінійної регресії на лінійному відрізку кривої інгібування (ФігРбС). сч
Нітрити дозуються за методом Огееп еї аї. |АпапїуїїсаІ! Віоспетівігу 126, 131 - 138, 1982). Результати, (Се) виражені у формі Сівго, подані у таблиці З нижче для прикладу 2. со зв ю « - с 4) Ефект іп міо на індуктовану циклооксигеназу: й Циклооксигеназа існує у двох ізоформах, СОХ-1 (конституційна) і СОХ-2, індуктована запальними мітогенами, «» цитокінами та ендотоксинами. Дані сполуки були випробувані на ензиматичну активність двох напівочищених ізоформ.
Принцип випробування полягає у кількісному визначенні ступеню трансформації арахідонової кислоти (АА) у «сл РОЕ» за допомогою СОХ-1 або СОХ-2. Спосіб застосовується за Ешакі еї аї. (Ргозіадіапаіпв, 47, 55 - 59, 199413. СОХ-1 |Ргозвіадіапаіпе Н зупіпйазе-1, ЕС 1.14.9.1| зберігається при -807С і походить від запліднюючої о везикули бика. СОХ-2 (Ргозіадіапаіпе Н зупіпазе-2) також зберігається при температурі -807С і походить від
Ге») плаценти вівці.
Пробірки наповнюють 50Омкл буферного розчину (100 мМ Ттіз НсіІ, рН8, їмкМ гематіну, ТММ фенолу) і о сполуками даного винаходу або еталонними речовинами з концентраціями від 1НМ до 1мМ. Контрольні зразки
Та» отримуються з буферного розчину без інгібіторів. Через 2 хвилини інкубаційного періоду з 5 одиницями (СОХ-2)- або 10 одиницями (СОХ-1 )-ензиму від 5мкл арахідонової кислоти до 10мМкМ додаються на 2 хвилини. Реакцію припиняють за допомогою ЗОмкл 1М НС. Екстракція провадиться через колонки Зерраск С18 (Ууаїегв). Після випаровування до сухого стану РОЕ» вимірюється за радіоїммунологічною дозиметрією. Результати, виражені у значеннях Сісо, зведені до приведеної нижче таблиці 4.
Ф) юю во вв
Аміногуанідін | 21000) 21000
Claims (10)
1. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази, яка складається із сполукА і В, де А є інгібітором циклооксигенази, що представляє карбокси групу, В є сполука загальної формули (Ів) Ів ВК (в і кн Ез де с Ку є Н, нітро або феніловий радикал, феніловий радикал, який при необхідності заміщується одним або о кількома замісниками, вибраними серед гало, ціано, нітро, трифторометилових радикалів, нижчих алкіл або алкокси радикалів; Ко» є нижчим алкіл радикалом, нижчим алкілтіо радикалом, алкілтісалкілом, арилом, який при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними серед гало, ціано, нітро, трифторметилових радикалів, «І нижчих алкіл або алкокси радикалів, або аміно радикалом, що при необхідності заміщується радикалом, вибраним серед нітро, аміно, нижчих алкіл або феніл радикалів, феніловий радикал сам при необхідності см заміщується одним або кількома замісниками, вибраними з гало, ціано, нітро, трифторметилових радикалів, (Се) нижчих алкіл або алкокси радикалів, за умови, якщо А є ацетилсаліцилова кислота, а К. - атом водню, тоді Ко не є ні ариловим радикалом, ні Шк феніламіновим радикалом, а феніловий радикал при необхідності заміщується. юю
2. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука А вибрана з саліцилатів, індометацину, суліндаку, фенаматів і похідних пропіонової кислоти.
З. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за будь-яким з пп. 1 або 2, яка « відрізняється тим, що А є саліцилова кислота, метилсаліцилат, ацетилсаліцилова кислота, індометацин, 470 суліндак, мефенамінова кислота, меклофенамінова кислота або ібупрофен, а В відповідає загальній формулі - с (Ів), представленій вище, де Ку є Н, нітро або феніловий радикал, феніловий радикал, який при необхідності а заміщується одним або кількома замісниками, вибраними серед хлор, фтор, ціано, нітро, трифторометил, метил, "» етил, метокси, етокси або ізопропілокси радикалів, а Ко є амін, гідразин, нітроамін, метиламін, етиламін, метил, етил, метилтіо, метилтіометил, феніл при необхідності заміщується одним або кількома замісниками, вибраними з хлор, фтор, ціано, нітро, трифторметил, метил, етил, метокси, етокси або ізопропілокси, тієніл, 1 фурил або піроліл радикалів.
о 4. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що представляє собою: Ге) - аміногуанідин саліцилат, юю 50 - аміногуанідин ібупрофенат, - аміногуанідин індометацинат, ЧТ» - метилгуанідин ацетилсаліцилат, - метилгуанідин саліцилат, - метилгуанідин ібупрофенат, - метилгуанідин мефенамат.
5. Спосіб одержання композиції солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за п.1, у якому о реакцію між сумішшю сполуки формули А та сполуки формули В проводять у воді при температурі, що іме) знаходиться у межах від температури навколишнього середовища до 70".
6. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за будь-яким з пп. 1-4, як медикаменти. 60
7. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за п.б для приготування медикаментів, призначених для лікування серцево-судинних і церебрально-судинних хвороб, до яких належать, наприклад, мігрені, інсульти, інфаркти, ішемії, септичні шоки, ендотоксичні шоки, геморагічні шоки та болі.
8. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за п. б для приготування медикаментів, призначених для лікування різних форм запалення, до яких належать гострі ревматичні гарячки, ревматичні 65 артрити або інші види артритів, остеоартрит, астма.
9. Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази за п. б для приготування медикаментів,
призначених для лікування захворювань імунної системи, до яких відносяться вірусні або невірусні інфекції, аутоїмунні захворювання і всі патології, що характеризуються надлишковим виробленням у організмі оксиду азоту та/або метаболітів арахідинової кислоти.
10. Фармацевтична композиція, що складається з фармацевтично прийнятного носія і активної основи, яка відрізняється тим, що як активну основу вона містить ефективну кількість щонайменше одного з медикаментів за п. 6. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « с (Се) (зе) І в)
- . и? 1 (95) (о) іме) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514518.1A GB9514518D0 (en) | 1995-07-15 | 1995-07-15 | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
| PCT/FR1996/001095 WO1997003678A1 (fr) | 1995-07-15 | 1996-07-15 | Sels de derives d'amidine et d'inhibiteur de cyclooxygenase, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA53624C2 true UA53624C2 (uk) | 2003-02-17 |
Family
ID=10777740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98010194A UA53624C2 (uk) | 1995-07-15 | 1996-07-15 | Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази, спосіб її одержання, застосування та фармацевтична композиція |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063807A (uk) |
| EP (1) | EP0839041B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11509540A (uk) |
| CN (1) | CN1187056C (uk) |
| AT (1) | ATE264107T1 (uk) |
| AU (1) | AU704373B2 (uk) |
| CA (1) | CA2227034A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ293676B6 (uk) |
| DE (1) | DE69632193T2 (uk) |
| DK (1) | DK0839041T3 (uk) |
| ES (1) | ES2219690T3 (uk) |
| GB (1) | GB9514518D0 (uk) |
| HU (1) | HUP9901331A3 (uk) |
| IL (1) | IL122737A (uk) |
| MX (1) | MX9800408A (uk) |
| NO (1) | NO980178L (uk) |
| NZ (1) | NZ313654A (uk) |
| PL (1) | PL185375B1 (uk) |
| PT (1) | PT839041E (uk) |
| RU (1) | RU2167856C2 (uk) |
| TW (1) | TW474908B (uk) |
| UA (1) | UA53624C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997003678A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA965969B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
| US7255854B1 (en) | 1996-10-25 | 2007-08-14 | Biogen, Inc. | Use of lymphotoxin-β receptor blocking agents for the treatment of antibody mediated immunological diseases |
| ATE283048T1 (de) * | 1999-12-08 | 2004-12-15 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| JP2004510705A (ja) | 2000-07-20 | 2004-04-08 | ラウラス エイエス | 方法 |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| BR0309337A (pt) * | 2002-04-18 | 2005-02-15 | Pharmacia Corp | Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2) |
| EP1494664A2 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
| KR20090083958A (ko) | 2006-10-20 | 2009-08-04 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 가용성 림프독소-베타-수용체를 이용한 탈수초성 장애의 치료 |
| US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
| US20090155430A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Films comprising liquid smoke and flavorants |
| RU2478618C2 (ru) * | 2010-03-15 | 2013-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Инфарма" | Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью |
| RU2480452C1 (ru) * | 2012-01-11 | 2013-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
| RU2684117C1 (ru) * | 2018-10-29 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина |
| CN109678715B (zh) * | 2018-11-28 | 2019-11-12 | 中国药科大学 | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 |
| RU2694263C1 (ru) * | 2019-02-14 | 2019-07-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56147761A (en) * | 1980-04-15 | 1981-11-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Salt compound consisting of acetylsalicylic acid and diguanidine, its preparation and agent containing the same as active constitutent |
| US4324801A (en) * | 1981-04-21 | 1982-04-13 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Phenylguanidine acetylsalicylate compounds, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof |
| JPS61143320A (ja) * | 1985-11-08 | 1986-07-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 微小循環器系改善剤 |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-07-15 GB GBGB9514518.1A patent/GB9514518D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ZA ZA965969A patent/ZA965969B/xx unknown
- 1996-07-15 WO PCT/FR1996/001095 patent/WO1997003678A1/fr active IP Right Grant
- 1996-07-15 ES ES96925786T patent/ES2219690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 MX MX9800408A patent/MX9800408A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 RU RU98102777/04A patent/RU2167856C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 PL PL96324490A patent/PL185375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 DK DK96925786T patent/DK0839041T3/da active
- 1996-07-15 PT PT96925786T patent/PT839041E/pt unknown
- 1996-07-15 AT AT96925786T patent/ATE264107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 IL IL12273796A patent/IL122737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 CA CA002227034A patent/CA2227034A1/fr not_active Abandoned
- 1996-07-15 CZ CZ199873A patent/CZ293676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 AU AU66175/96A patent/AU704373B2/en not_active Ceased
- 1996-07-15 NZ NZ313654A patent/NZ313654A/en unknown
- 1996-07-15 CN CNB961955627A patent/CN1187056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 JP JP9506344A patent/JPH11509540A/ja active Pending
- 1996-07-15 UA UA98010194A patent/UA53624C2/uk unknown
- 1996-07-15 US US08/981,682 patent/US6063807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 DE DE69632193T patent/DE69632193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 EP EP96925786A patent/EP0839041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 HU HU9901331A patent/HUP9901331A3/hu unknown
- 1996-07-30 TW TW085109268A patent/TW474908B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 NO NO980178A patent/NO980178L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1190890A (zh) | 1998-08-19 |
| CA2227034A1 (fr) | 1997-02-06 |
| PT839041E (pt) | 2004-09-30 |
| NO980178D0 (no) | 1998-01-14 |
| PL185375B1 (pl) | 2003-04-30 |
| CZ293676B6 (cs) | 2004-06-16 |
| DE69632193T2 (de) | 2005-05-04 |
| CN1187056C (zh) | 2005-02-02 |
| EP0839041A1 (fr) | 1998-05-06 |
| ZA965969B (en) | 1997-10-31 |
| ES2219690T3 (es) | 2004-12-01 |
| HUP9901331A2 (hu) | 1999-08-30 |
| JPH11509540A (ja) | 1999-08-24 |
| US6063807A (en) | 2000-05-16 |
| CZ7398A3 (cs) | 1998-06-17 |
| AU704373B2 (en) | 1999-04-22 |
| IL122737A0 (en) | 1998-08-16 |
| DE69632193D1 (de) | 2004-05-19 |
| NO980178L (no) | 1998-01-14 |
| HUP9901331A3 (en) | 1999-11-29 |
| ATE264107T1 (de) | 2004-04-15 |
| RU2167856C2 (ru) | 2001-05-27 |
| NZ313654A (en) | 1999-10-28 |
| EP0839041B1 (fr) | 2004-04-14 |
| IL122737A (en) | 2003-01-12 |
| MX9800408A (es) | 1998-04-30 |
| WO1997003678A1 (fr) | 1997-02-06 |
| TW474908B (en) | 2002-02-01 |
| GB9514518D0 (en) | 1995-09-13 |
| AU6617596A (en) | 1997-02-18 |
| DK0839041T3 (da) | 2004-08-09 |
| PL324490A1 (en) | 1998-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA53624C2 (uk) | Композиція солей похідних амідину та інгібітора циклооксигенази, спосіб її одержання, застосування та фармацевтична композиція | |
| JP2021120420A (ja) | ガンの治療方法 | |
| WO2019079607A9 (en) | Methods of using ehmt2 inhibitors in treating or preventing blood disorders | |
| HU220218B (hu) | NO-szintáz és ciklooxigenáz egyidejű gátlására alkalmas vegyületek és gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására | |
| Neamati et al. | Diarylsulfones, a novel class of human immunodeficiency virus type 1 integrase inhibitors | |
| JP6321619B2 (ja) | ヒトｅｚｈ２の阻害剤およびその使用方法 | |
| Dos Santos et al. | Design, synthesis, and pharmacological evaluation of novel hybrid compounds to treat sickle cell disease symptoms. Part II: Furoxan derivatives | |
| MXPA98000408A (en) | Salts of amidine derivatives and ciclooxygenase inhibitors, their preparation procedure, suaplication as medicines and pharmaceutical compositions that contains them | |
| Zhang et al. | Unexpected discovery of dichloroacetate derived adenosine triphosphate competitors targeting pyruvate dehydrogenase kinase to inhibit cancer proliferation | |
| CA2429067A1 (en) | Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocycle compounds or their salts | |
| US9783541B2 (en) | 5′-nucleotidase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
| TW201010733A (en) | New L-glutamic acid and L-glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them | |
| RU98102777A (ru) | Соли производных амидина и ингибитора циклооксигеназы, способ их получения, их применение в качестве медикаментов и фармацевтические композиции на их основе | |
| Ceruso et al. | 4-Functionalized 1, 3-diarylpyrazoles bearing 6-aminosulfonylbenzothiazole moiety as potent inhibitors of carbonic anhydrase isoforms hCA I, II, IX and XII | |
| Shah et al. | Newer human inosine 5′-monophosphate dehydrogenase 2 (h IMPDH2) inhibitors as potential anticancer agents | |
| Yao et al. | Discovery of pyrazole N-aryl sulfonate: A novel and highly potent cyclooxygenase-2 (COX-2) selective inhibitors | |
| Zhan et al. | Discovery of novel 2-(3-(2-chlorophenyl) pyrazin-2-ylthio)-N-arylacetamides as potent HIV-1 inhibitors using a structure-based bioisosterism approach | |
| UA52645C2 (uk) | Похідні 2-(3н)-оксазолону як інгібітори, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція, що їх містить | |
| Liu et al. | Synthesis, antitumor and antimicrobial evaluation of novel 1, 3, 4-thiadiazole derivatives bearing disulfide bond | |
| JP6925344B2 (ja) | 細菌感染症の治療に有用な双性イオンプロパルギル結合抗葉酸剤 | |
| Kiefer et al. | Structure-guided optimization of small-molecule folate uptake inhibitors targeting the energy-coupling factor transporters | |
| Ommi et al. | Exploration of 3‐aryl pyrazole‐tethered sulfamoyl carboxamides as carbonic anhydrase inhibitors | |
| KR20130119927A (ko) | 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| Christoff | Synthesis and Biological Evaluation of Antibacterial and Herbicidal Agents | |
| RU2400471C1 (ru) | N-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот, способ их получения и их использование |