PL185375B1 - Nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL185375B1 PL185375B1 PL96324490A PL32449096A PL185375B1 PL 185375 B1 PL185375 B1 PL 185375B1 PL 96324490 A PL96324490 A PL 96324490A PL 32449096 A PL32449096 A PL 32449096A PL 185375 B1 PL185375 B1 PL 185375B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- cyclooxygenase
- derivatives
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 7
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 11
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 5
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 claims description 4
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 claims 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 claims 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 1
- 238000012552 review Methods 0.000 claims 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims 1
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 6
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 1-Methylguanidine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(N)=N VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 3
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYJNGPPRZBPFW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NN=C(N)N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O BCYJNGPPRZBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZXQZKGSMCMSR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-methylguanidine Chemical compound CN=C(N)N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O SLZXQZKGSMCMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- AHLHDIKRENEJHF-UHFFFAOYSA-N n-ethylnitramide Chemical compound CCN[N+]([O-])=O AHLHDIKRENEJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy o wzorze ogólnym 1 A.B /I/ w którym A oznacza inhibitor cyklooksygenazy zawierajacy funkcyjna grupe karboksylowa; B oznacza zwiazek o wzorze ogólnym 1 b w którym R 1 oznacza H lub grupe nitrowa R2 oznacza grupe aminowa ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany sposród grupy aminowej i nierozgalezionej lub rozgalezionej grupy alkilowej o 1-6 atomach wegla. 6. Kompozycje farmaceutyczne zawierajace substancje aktywna i substancje pomocnicze, znam ienne tym, ze jako substancje czynna zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 okreslonych w zastrz. 1. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są więc nowe związki w postaci soli pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy o wzorze ogólnym 1
A.B /1/ w którym
A oznacza inhibitor cyklooksygenazy zawierający funkcyjną grupę karboksylową;
B oznacza związek o wzorze ogólnym 1 b RiN
W c— nh2 /lb/ r2 w którym
R oznacza H lub grupę nitrową
R2 oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawnik wybrany spośród grupy aminowej i nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej o 1-6 atomach węgla.
Korzystnie nierozgałęziona albo rozgałęziona grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla, oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa i tert-butylowa.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności przedstawione powyżej związki o wzorze ogólnym 1, charakteryzujące się tym, że związek A jest wybrany z grupy obejmującej salicylany, takie jak kwas salicylowy i jego pochodne, indometacynę, sulindak, fenamiany oraz pochodne kwasu propionowego.
Spośród pochodnych kwasu salicylowego można wymienić związki otrzymane w wyniku estryfikacji funkcyjnej grupy karboksylowej kwasu salicylowego, takie jak na przykład salicylan metylu, związki otrzymane w wyniku podstawienia grupy hydroksylowej kwasu salicylowego, takie jak na przykład kwas acetylosalicylowy, albo nawet związki otrzymane na drodze addycji podstawnika lub podstawników do wolnych miejsc rodnika fenylowego w kwasie salicylowym, takie jak na przykład diflunisal. Spośród fenamianów można wymienić kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy i kwas tolfenamowy. Jako przykłady pochodnych kwasu propionowego można wymienić związki jak ibuprofen, naproksen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen lub suprofen.
185 375
Przedmiotem wynalazku są więc, w szczególności, przedstawione powyżej związki o wzorze ogólnym 1, charakteryzujące się tym, że
A oznacza kwas salicylowy, salicylan metylu, kwas acetylosalicylowy, indometacynę, sulindak, kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy lub ibuprofen; oraz
B odpowiada podanemu powyżej wzorowi ogólnemu 1b, w którym
R1 oznacza H lub grupę nitrową a
R2 oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawnik wybrany spośród grupy aminowej i nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej o 1 -6 atomach węgla.
Najbardziej korzystnym przedmiotem wynalazku są związki opisane w dalszym tekście w przykładach, a w szczególności następujące związki:
- salicylan aminoguanidyny,
- ibuprofenian aminoguanidyny,
- indometacynian aminoguanidyny,
- acetylosalicylan metyloguanidyny,
- salicylan metyloguanidyny,
- ibuprofenian metyloguanidyny,
- mefenamian metyloguanidyny.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o podanym uprzednio wzorze ogólnym 1 polegający na tym, że mieszaninę związku o wzorze A określonym uprzednio i związku o wzorze B określonym uprzednio poddaje się reakcji w środowisku wodnym w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 70°C.
Do środowiska reakcji wprowadza się związek o wzorze A jako taki lub w postaci soli, na przykład soli sodowej. Podobnie związek o wzorze B można zastosować jako taki albo, na przykład, w postaci jego wodorowęglanu lub chlorowodorku.
Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję aktywną i substancje pomocnicze, charakteryzujące się tym, że jako substancję czynną zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 określonym uprzednio oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń sercowonaczyniowych i mózgowo-naczyniowych obejmujących migreny, przekrwienia mózgu, zawały, wstrząsy niedokrwienne, septyczne, endotoksyczne i krwotoczne; różnorodnych postaci zapaleń obejmujących ostry gościec stawowy, reumatoidalne zapalenie stawów lub inne rodzaje zapalenia stawów, zapalenie kostno-stawowe i astmę;
albo zaburzeń układu odpornościowego obejmujących zakażenia wirusowe i niewirusowe oraz choroby autoimmunizacyjne takie jak, toczeń, AIDS, zapalenia pasożytnicze lub wirusowe, cukrzyca, miażdżyca płytek.
Związki o wzorze A są znane i można je wytworzyć metodami znanymi specjalistom. Związki o wzorze B można otrzymać stosując znane specjalistom metody wytwarzania amidyn (Schwan T.J. i inni, J. Pharm. Sci. (1975), 64, 337-338; Roger R. I inni, Chem. Rev. 61, 179 (1961); Tetrahedron, 29(14), 2147-51 (1973); Patai S., Chem. Amidines Imidates, tom 1, 283-348 (1975); Patai S., Chem. Amidines Imidates, tom 2, 339-366 (1990))..
Związki według niniejszego wynalazku charakteryzują się interesującymi właściwościami farmakologicznymi. Wykazują one dwoistą aktywność biologiczną, mianowicie hamują jednocześnie zarówno działanie układu L-arginina/tlenek azotu (NO), jak i działanie cyklooksygenazy. Związki według niniejszego wynalazku można więc wykorzystywać w różnorodnych zastosowaniach leczniczych;
gdy uwzględni się potencjalną rolę syntazy NO i cyklooksygenazy w fizjopatologii, można oczekiwać, że dzięki związkom według wynalazku osiągnie się korzystne i pomyślne wyniki w leczeniu:
- zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, włącznie na przykład z migrenami, przekrwieniami mózgu, zawałami, wstrząsami niedokrwiennymi, septycznymi, endotoksycznymi i krwotocznymi oraz bólami;
185 375
- różnorodnych postaci zapaleń obejmujących na przykład ostry gościec stawowy, reumatoidalne zapalenie stawów lub inne rodzaje zapalenia stawów, zapalenie kostno-stawowe, astmę;
- zaburzeń układu odpornościowego obejmujących zakażenia wirusowe i niewirusowe, choroby autoimmunizacyjne oraz wszystkie stany chorobowe związane z nadmiernym wytwarzaniem tlenku azotu i/lub produktów metabolizmu kwasu arachidowego.
Przedstawiona w dalszym tekście część doświadczalna ilustruje omówione farmakologiczne właściwości związków według wynalazku. Dzięki tym właściwościom związki o wzorze 1 są użyteczne pod względem farmaceutycznym.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą mieć postać stałą, na przykład proszku, granulatu, tabletek, kapsułek lub czopków. Odpowiedni stały nośnik może na przykład stanowić fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, amidon, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć również postać ciekłą, na przykład roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednim nośnikiem ciekłym może być na przykład woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna lub glikole, jak również ich różniące się składem mieszaniny w wodzie dodawane do farmaceutycznie dopuszczalnych olejów lub tłuszczów. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać typowymi metodami, takimi jak podawanie doustne albo przez wstrzyknięcie domięśniowe, dootrzewnowe, dożylne lub podskórne.
Poniżej przedstawione przykłady ilustrują omówiony sposób i w żadnej mierze nie należy traktować ich jako ograniczenie zakresu wynalazku.
Część doświadczalna Przykład 1
Salicylan aminoguanidyny
W 25 ml wody rozpuszcza się, ogrzewając do temperatury 70°C, 420 mg (2,5 mmola) wodorowęglanu aminoguanidyny, po czym, mieszając, dodaje się wodny roztwór 400 mg salicylanu sodu. Całość ogrzewa się w ciągu 20 minut i liofilizuje. Otrzymuje się biały proszek o temperaturze topnienia (Tt) 148°C.
P rzykład 2 Ibuprofenian aminoguanidyny
W 25 ml wody rozpuszcza się, ogrzewając do temperatury 70°C, 420 mg (2,5 mmola) wodorowęglanu aminoguanidyny, po czym dodaje się wodny roztwór 570 mg ibuprofenianu sodu. Całość ogrzewa się w ciągu 20 minut i liofilizuje. Otrzymuje się biały proszek o Tt = 134°C.
Przykład 3
Indometacynian aminoguanidyny
Postępuje się w sposób opisany w przykładzie 1, stosując indometacynę zamiast salicylanu sodu. Otrzymuje się żółty proszek o Tt = 196°C.
Przykład 4
Acetylosalicynian metyloguanidyny
W 20 ml wody zawierającej 2,5 ml 1N NaOH rozpuszcza się 450 mg (2,5 mmola) kwasu acetylosalicylowego, po czym dodaje się 237,8 mg chlorowodorku metyloguanidyny w 10 ml wody. Całość miesza się w ciągu 15 minut, uzyskując klarowny roztwór. W wyniku liofilizacji otrzymuje się biały proszek o Tt = 153°C.
NMR-H (100 MHz, D2O) : 7,3 - 6,6 (m, 4H, aromatyczne); 2,3 (s, 3H, NCH3); 1,8 (s, 3H, COCH3).
Przykład 5 Salicylan metyloguanidyny
W 20 ml wody zawierającej 2,5 ml 1N NaOH rozpuszcza się na gorąco 345 mg (2,5 mmola) kwasu salicylowego, po czym dodaje się roztwór 2,5 mmola chlorowodorku metyloguanidyny w 10 ml wody. Całość miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 10 minut. W wyniku liofilizacji otrzymuje się zajmujący bardzo dużą objętość biały proszek o Tt = 140°C.
NMR-H (100 MHz, D2O): 7 - 6,8 (m, 4H, aromatyczne); 2,4 (s, 3H, NCH3).
185 375
Przykład 6 Ibuprofenian metyloguanidyny
W 20 ml wody zawierającej 2,5 mi 1N NaOH rozpuszcza się na gorąco 2,5 mmola ibuprofenu, po czym dodaje się roztwór 2,5 mmola chlorowodorku metyloguanidyny w 10 ml wody. Całość miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 15 minut. W wyniku liofilizacji otrzymuje się biały proszek o Tt = 174°C.
NMR-'H (100 MHz, D2O) : 7,2 (s, 4H, aromatyczne); 3,4 (q, 1H, C6H6-CH(Me)-CO); 2,6 (s, 3H, NCH3); 2,25 (d, 2H, ClHCUf,); 1,6 (m, 1H, CH(C'H%); 1,2 (d, 3H, -CH(CC f)-C'(O,H); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
Przykład 7 Mefenamian metyloguanidyny
Postępuje się w sposób opisany w przykładzie 6, stosując kwas mefenamowy zamiast ibuprofenu. W wyniku ochłodzenia wytrąca się produkt, który sączy się i suszy; jego Tt wynosi 124°C.
NMR-H(100 MHz, D2O) : 8,1 (m, 1H, H w CO2H); 7,2 - 6,8 (m, 6H, 2C6H6); 2,9 (s, 3H, NCH3); 2,4 i 2,3 (d, 2CH3C6H6).
Opisanym powyżej sposobem można wytworzyć przedstawione w tabeli 1 związki, które stanowią przedmiot wynalazku i są związkami korzystnymi.
Tabela 1
Związek | A | B | |
Rodnik R1 | Rodnik R2 | ||
C | kwas salicylowy | H | metyloaminowy |
D | indometacyna | H | metyloaminowy |
E | indometacyna | nitrowy | etyloaminowy |
F | sulindak | H | metyloaminowy |
G | kwas mefenamowy | H | aminowy |
H | kwas meklofenamowy | nitrowy | aminowy |
I | ibuprofen | nitrowy | metylowy |
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
Związki według wynalazku poddawano biologicznym testom in nitro w celu oceny ich skuteczności w blokowaniu indukowalnej syntazy NO i cyklooksygenazy. Porównywano je przy tym z substancjami wzorcowymi, takimi jak aminoguanidyna, L-nitroarginina, ibuprofen, indometacyna, kwas acetylosalicylowy.
1) Wpływ wywiewmy in vitro naiodukowulką syntazę NO z my sich makrofagów J774A1
Test polega na pomiarze wywoływanej przez syntazę NO przemiany L-argininy w L-cytrulinę, przeprowadzonym metodą Bredta i Snydera (Proceedings of the National Academy of Sciences USA 87, 682-685, 1990). Po aktywacji przez lipo-polisacharydy (LPS) i interferon-y (IFN-y) mysie makrofagi J774A1 wytwarzają duże ilości NO. Komórki hoduje się w pożywce DmeM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) wzbogaconej 10% cielęcą surowicą płodową, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2, po uprzedniej aktywacji za pomocą LPS i IFN-y. Wysiewa się je w naczyniach o powierzchni 150 cm 2 w ilości 5000 komórek/cm2. Inkubację prowadzi się w obecności 1 pg/ml LPS i 50 U/ml mysiego IFN-y w DMEM wzbogaconej 10% cielęcą surowicą płodową. Syntazę NO wyodrębnia się z zastosowaniem buforującej mieszaniny ekstrakcyjnej (50 mM HEPES, Ph = 7,4, 0,5 mM ditiotreitolu, 1 mg/ml pepstatyny A, 1 mg/ml leupeptyny, 1 mg/ml inhibitora trypsyny sojowej, 1 mg/ml antypainy oraz 10 mg/ml PMSF). Po sonikacji w temperaturze 4°C w buforującej
185 375 mieszaninie ekstrakcyjnej, homogenizat odwirowuje się w ultrawirówce (100 000 g w temperaturze 4°C w ciągu 1 godziny).
Oznaczanie prowadzi się w probówkach szklanych, do których wprowadza się po 100 ul buforującej mieszaniny inkubacyjnej zawierającej 100 mM HEPES, pH = 7,4, 1 mM ditiotreitolu, 2,5 mM CaCl2, 10 μΜ tetrahydrobiopteryny, 10 μΜ FAD, 1 mg/ml BSA, 2 mM zredukowanego NADPH, 2 mM EDTA oraz 2,5 mM CaCl2. Następnie dodaje się 25 μl roztworu złożonego ze 100 nM irytowanej argininy (aktywność właściwa 56,4 Ci/mmol, Amersham) i 40 μM nieradioaktywnej argininy. Reakcję inicjuje się dodatkiem 50 μl homogenizatu; końcowa objętość wynosi 200 μl (pozostałe 25 μl stanowi bądź woda, bądź też testowany związek). Reakcję kończy się po upływie 15 minut dodatkiem 2 ml buforującej mieszaniny hamującej (20 mM flEPES, pH = 5,5, 2 mM EDTA). Próbki umieszcza się w kolumnie wypełnionej 1 ml żywicy Dowex i ilościowo określa radioaktywność za pomocą cieczowego spektrometru scyntylacyjnego. Wyniki wyraża się w postaci wartości IC50; są one podane w tabeli 2 w kolumnie z nagłówkiem „Indukowalna syntaza NO (powstanie cytruliny)”.
2) Wpływ wyw ierany ra vitro na wytwarzanie azotynzw przez mysie makrofaki J774A1
Test ten służy do pomiaru aktywności hamującej związków wobec indukowalnej syntazy NO hodowanych komórek. Komórki hoduje się w pożywce DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) wzbogaconej 10% cielęcą surowicą płodową, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO 2. W tej serii doświadczeń rozmieszcza się je na płytkach o 96 studzienkach (50 000 komórek na studzienkę) i inkubuje w DMEM bez czerwieni fenolowej z dodatkiem 10% cielęcej surowicy płodowej oraz 1 μg/ml LPS i 50 E/ml mysiego IFN-y, w obecności lub nieobecności testowanego związku. Po upływie 48 godzin w pożywce hodowlanej określa się kolorymetrycznie stężenie azotynów (związków z degradacji NO) metodą Greena i innych, Analytical Biochemistry 126, 131-138 (1982). Wyniki wyraża się w postaci wartości IC50; są one zamieszczone w tabeli 2 w kolumnie z nagłówkiem “Indukowalna syntaza NO (powstawanie azotynów)”
Tabela 2
IC50 (hM) | ||
Związek | Indukowalna syntaza NO (powstawanie cytruliny) | Indukowalna syntaza NO (powstawanie azotynów) |
Aminoguanidyna | 20 | 22 |
L-nitroarginina | 21 | 100 |
Ibuprofen | nieczynny | nieczynny |
Indometacyna | nieczynny | nieczynny |
Z przykładu 2 | 11 | 16 |
Z przykładu 3 | 26 | 33 |
3) W pływ włynienany in nUro na wytwar^a^e aaoty mźw i PGE2 przez komórki glejowe szczura
Komórki mikroglejowe wyodrębnia się z hodowli komórek glejowych pochodzących z kory noworodków szczurów rasy Wistar, zgodnie z metodą opracowaną przez Thery'ego i innych (1991). Komórki mikroglejowe wysiewa się na 24-studzienkowych płytkach w ilości 5 - 105 komórek na ml i 0,5 ml na studzienkę. Komórki mikroglejowe hoduje się w obecności 10 μg/ml LPS i inhibitorów w ciągu 24 godzin, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2. Po upływie 24 godzin usuwa się górną warstwę cieczy w celu pomiaru stężenia azotynu i PGE2. PGE2 oznacza się za pomocą handlowego radioimmunologicznego zestawu NEN zgodnie z opisem metody przedstawionym przez wytwórcę. Każdą próbkę oznacza się dwukrotnie. Wyniki wyraża się w postaci wartości IC50 obliczonych metodą regresji liniowej
185 375 z liniowych odcinków krzywej hamowania (FigP6 C software); zawiera je tabela 3. Azotyny oznacza się metodą Greena i innych (Analytical Biochemistry 126, 131-138, 1982).
Wyniki wyraża się w postaci IC 50; są one również podane w tabeli 3.
Tabela 3
Związek | Wytwarzanie azotynu IC50 (pM) | Wytwarzanie PGE2IC50 (pM) |
Z przykładu 2 | 97±35 | 3,1±1,9 |
Aminoguaoidyoz | 109±44 | nieczynny |
Ihuprofen | nieczynny | 1,3±0,22 |
4) Wpływ wywierany in vitro na indukowalną cyklooksygenazy
Cyklooksygenaza występuje w dwóch izotermach: COX-1 (konstytutywna) oraz COX-2 - indukowalną mitogen, cytokinę i ein^ko^to^.ss^y^^c^^^ne czynniki zapalne. Testuje się wpływ związków na enzymatyczną aktywność obydwu tych izoform w półczystej postaci.
Podstawę testu stanowi ilościowa ocena wywoływanej przez COX-1 lub COX-2 przemiany kwasu arachidonowego (AA) w PGE2. Metodę opracowali Futaki i inni (Prostoglandins, 47, 55-59, 1994). COX-1 (prostoglandynowa H syntaza-1, EC 1.14.9.1) przechowuje się w temperaturze -80°C i pochodzi z pęcherzyków nasiennych barana. COX-2 (prostoglandynowa H syntaza-2) również przechowuje się w temperaturze -80°C i pochodzi z łożyska jagnięcia.
Do probówek wprowadza się 500 pl mieszaniny buforującej (100 pM Tris HCl, pH = 8, 1 pM hematyyy, 1 niM feeohlu (Tris = trihydroosymetyloaaunoomtaa) oraz związki wedug wynalazku albo substancje porównawcze w stężeniach od 1 oM do ImM. Próbkę kontrolną stanowi mieszanina buforująca bez inhibitorów. Po upływie 2 minut inkubacji wobec enzymu dodanego w ilości 5 U (COX-2) lub 10 U (COX-1) wprowadza się na 2 minuty 5 pl kwasu zrachidaoawega w ilości 10 pM. Reakcję kończy się dodatkiem 30 pl 1N HCl. Ekstrakcję przeprowadza się w kolumnach Seppack Cl 8 (Waters). Po odparowaniu do sucha, oznacza się PGE2 metodą radiaimmuyolagickoą za pomocą zestawu handlowego. Wyniki wyraża się w postaci wartości IC50; zawiera je tabela 4.
Tabela 4
IC50 (pM) | ||
Związek | COX-1 | COX-2 |
Kwas acetylosalicylowy | 77,8 | 648 |
Kwas acetylosalicylowy | >1000 | >1000 |
Kwas mcecyamowy | 83,9 | 388 |
Ihuprafco | >1000 | >1000 |
Iodomctacyoa | 0, 54 | 15,9 |
Amiyoguaoidyoa | >1000 | >1000 |
L-oitroargioiya | >1000 | >1000 |
Z przykładu 2 | 459 | 525 |
Z przykładu 3 | 0,108 | 29,4 |
Z przykładu 4 | 243 | >1000 |
Z przykładu 5 | >1000 | >1000 |
Z przykładu 6 | >1000 | >1000 |
Z przykładu 7 | 411 | 33 1 |
185 375
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy o wzorze ogólnym 1 A.B /1/ w którymA oznacza inhibitor cyklooksygenazy zawierający funkcyjną grupę karboksylową;B oznacza związek o wzorze ogólnym 1bR-,ΝRiNW c— nh2 /lb/ r2 w którymR1 oznacza H lub grupę nitrowąR.2 oznacza grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawnik wybrany spośród grupy aminowej i nierozgałęzionej lub rozgałęzionej grupy alkilowej o 1-6 atomach węgla.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że związek A jest wybrany z grupy obejmującej salicylany, indometacynę, sulindak, fenamiany i pochodne kwasu propionowego.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że- A oznacza kwas salicylowy, salicylan metylu, kwas acetylosalicylowy, indometacynę, sulindak, kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy lub ibuprofen;
- 4. Związki według zastrz. 1, którymi są:- salicylan aminoguanidyny,- ibuprofenian aminoguanidyny,- indometacynian aminoguanidyny,- acetylosalicylan metyloguanidyny,- salicylan metyloguanidyny,- ibuprofenian metyloguanidyny,- mefenamian metyloguanidyny.
- 5. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę związku o wzorze A określonym w zastrz. 1 i związku o wzorze B określonym w zastrz. 1 poddaje się reakcji w środowisku wodnym w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 70°C.
- 6. Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję aktywną i substancje pomocnicze, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 określonych w zastrz. 1.
- 7. Zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych obejmujących migreny, przekrwienia mózgu, zawały, wstrząsy niedokrwienne, septyczne, endotoksyczne i krwotoczne; różnorodnych postaci zapaleń obejmujących ostry gościec stawowy, reumatoidalne zapalenie stawów lub inne rodzaje zapalenia stawów, zapalenie kostno-stawowe i astmę; albo zaburzeń układu odpornościowego obejmujących zakażenia wiru185 375 sowe i niewirusowe oraz choroby autoimmunizacyjne takie jak, toczeń, AIDS, zapalenia pasożytnicze lub wirusowe, cukrzyca, miażdżyca płytek.Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy o podwójnej aktywności biologicznej, mianowicie jednocześnie hamujące zarówno powstawanie tlenku azotu (NO), jak i aktywność cyklooksygenazy, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie, w szczególności jako inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy.Inhibitory cyklooksygenazy lub leki stanowiące analogi aspiryny, na przykład kwas acetylosalicylowy i kwas salicylowy, metylowane pochodne indolu, takie jak indometacyna {DCI kwasu(1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo-1H-indol-3-ilo)octowego} i sulindak {DCI kwasu ((5-fluoro-2-metylo-1-((4-/metylosulfinylo/fenylo)-metyleno)-1H-inden-3-ylo)octowego}, pochodne kwasu N-fenyloantranilowego (meklofenamian, fenamiany), pochodne kwasu propionowego, takie jak ibuprofen (DCI kwasu p-izobutylohydratropowego), naproksen i fenoprofen, są powszechnie stosowane i dostatecznie sprawdzone jako skuteczne leki w leczeniu stanów zapalnych; jednak w razie stosowania większych dawek wywołują one pewne niepożądane efekty uboczne (R. Flower, S. Moncada i J. Vane: Mechanism of action of aspirinlike drugs - In the pharmacological basis of therapeutics, Goodman i Gilman, 1985, 29, 674715). Ponadto leki te stosuje się jednocześnie w leczeniu stanów ostrych i zapobiegawczo w leczeniu migren. Wartość tych leków jest niezaprzeczalna, nawet jeśli ich skuteczność terapeutyczna często okazuje się niecałkowita i, w odniesieniu do niektórych pacjentów, leczenie takimi związkami nie jest odpowiednie. Ze względu na ich właściwości przeciwzapalne i działanie zapobiegające agregacji płytek krwi, związki te stosuje się także do leczenia zakrzepicy ze skutkiem wyraźnego zmniejszenia obrzęku, w przypadkach niedokrwienia mózgu, a w konsekwencji proponuje się je w leczeniu i zapobieganiu zawałom, wstrząsom i chorobom mózgowo-naczyniowym (W. Armstrong: Recent trends in research and treatment of stroke, SCRIP, publikacje PjB, 1991).Aktywność biologiczna inhibitorów syntazy NO została odkryta dopiero niedawno i ich potencjalne działanie lecznicze znajduje się obecnie zaledwie na etapie badań. Substancje te, stanowiące pod względem budowy odpowiedniki L-argininy i przedstawione w duńskim opisie patentowym nr 3041/90, są inhibitorami procesu powstawania tlenku azotu (NO). Współczesna wiedza dotycząca NO została skorygowana w 1991 roku przez Moncadę i innych (S. Moneada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs: Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology, Pharmacological reviews 43, 2, 109-142), a jeszcze później przez kerwina i innych (J.Kerwin, J. Lancaster, P. Feldman: Nitric oxyde: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. (1995), tom 38, 22, 4343-4362). Podsumowując można stwierdzić, że NO odgrywa rolę w mechanizmie transdukcji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej w płytkach, w układzie nerwowym i jako efektorowa cząsteczka, w immunologicznych reakcjach w wielu komórkach i tkankach obejmujących makrofagi i neutrofile (granulocyty obojętnochłonne). NO jest wytwarzany enzymatycznie z L-argininy przez enzym nazywany syntazą NO. Enzym ten występuje w dwóch postaciach: konstytutywnej (śródbłonkowej i neuronowej) oraz indukowalnej. W niektórych procesach chorobowych może nastąpić nadmierne wytwarzanie NO; wykazano, że zjawisko to występuje w przypadku wstrząsu i zostało ono już przedstawione w uprzednio przytoczonym opisie patentowym. W związku z tym, inhibitory syntazy NO stanowią leki skuteczne w zapobieganiu wywoływanym przez choroby powikłaniom naczyniowym i śmiertelności, w szczególności wówczas, gdy połączy się je z inhibitorami cyklooksygenazy, takimi jak aspiryna, indometacyna lub meklofenamian.Pomyślne wyniki połączenia dwóch składników czynnych w tej samej cząsteczce są osiągalne w przypadku pacjentów cierpiących na inne schorzenia, takie jak na przykład:185 375- zaburzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe obejmujące na przykład miażdżycę tętnic, migreny, nadciśnienie tętnicze, wstrząs septyczny, zawały serca lub mózgu niedokrwienne albo krwotoczne, niedokrwienia i skrzepliny;- zaburzenia obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego, takie jak na przykład choroby neurodegeneracyjne układu nerwowego, w szczególności zawały mózgowe, demencja starcza, w tym choroba Alzheimera, pląsawica Huntigtona, choroba Parkinsona, choroba Creutzfelda-Jacobsa, stwardnienie zanikowe boczne, jak również ból, urazy rdzenia mózgowego lub kręgowego, uzależnienie od substancji opiatowych, alkoholu oraz substancji wywołujących tolerancję na leki, zaburzenia erekcji i płodności, zaburzenia funkcji poznawczych lub encefalopatie;- choroby proliferacyjne i zapalne, takie jak na przykład miażdżyca tętnic, nadciśnienie płucne, zapalenie kłębuszków nerkowych, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, reuma toidalne zapalenie stawów i choroba zwyrodnieniowa stawów, zwłóknienia, skrobiawica, zapalenie układu żołądkowe-jelitowego (zapalenie okrężnicy, choroba Crohna) lub układu płucnego oraz zapalenie dróg oddechowych (astma, zapalenie zatok);- przeszczepy narządów;- choroby autoimmunizacyjne i choroby wirusowe, takie jak na przykład toczeń, AIDS, zapalenia pasożytnicze lub wirusowe, cukrzyca, miażdżyca płytek;- rak; albo- wszystkie procesy chorobowe związane z wytwarzaniem albo z dysfunkcjonowaniem NO i/lub cyklooksygenazy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9514518.1A GB9514518D0 (en) | 1995-07-15 | 1995-07-15 | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
PCT/FR1996/001095 WO1997003678A1 (fr) | 1995-07-15 | 1996-07-15 | Sels de derives d'amidine et d'inhibiteur de cyclooxygenase, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL324490A1 PL324490A1 (en) | 1998-05-25 |
PL185375B1 true PL185375B1 (pl) | 2003-04-30 |
Family
ID=10777740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96324490A PL185375B1 (pl) | 1995-07-15 | 1996-07-15 | Nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6063807A (pl) |
EP (1) | EP0839041B1 (pl) |
JP (1) | JPH11509540A (pl) |
CN (1) | CN1187056C (pl) |
AT (1) | ATE264107T1 (pl) |
AU (1) | AU704373B2 (pl) |
CA (1) | CA2227034A1 (pl) |
CZ (1) | CZ293676B6 (pl) |
DE (1) | DE69632193T2 (pl) |
DK (1) | DK0839041T3 (pl) |
ES (1) | ES2219690T3 (pl) |
GB (1) | GB9514518D0 (pl) |
HU (1) | HUP9901331A3 (pl) |
IL (1) | IL122737A (pl) |
MX (1) | MX9800408A (pl) |
NO (1) | NO980178D0 (pl) |
NZ (1) | NZ313654A (pl) |
PL (1) | PL185375B1 (pl) |
PT (1) | PT839041E (pl) |
RU (1) | RU2167856C2 (pl) |
TW (1) | TW474908B (pl) |
UA (1) | UA53624C2 (pl) |
WO (1) | WO1997003678A1 (pl) |
ZA (1) | ZA965969B (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
US7255854B1 (en) | 1996-10-25 | 2007-08-14 | Biogen, Inc. | Use of lymphotoxin-β receptor blocking agents for the treatment of antibody mediated immunological diseases |
PL351944A1 (en) * | 1999-12-08 | 2003-07-14 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect |
US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
NZ524252A (en) | 2000-07-20 | 2004-03-26 | Lauras As | Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
MXPA04010186A (es) * | 2002-04-18 | 2005-02-03 | Pharmacia Corp | Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2). |
EP1494664A2 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
KR20090071652A (ko) | 2006-10-20 | 2009-07-01 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 가용성 림프독소-베타-수용체를 이용한 탈수초성 장애의 치료 |
US20090155430A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Films comprising liquid smoke and flavorants |
RU2478618C2 (ru) * | 2010-03-15 | 2013-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Инфарма" | Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью |
RU2480452C1 (ru) * | 2012-01-11 | 2013-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
RU2684117C1 (ru) * | 2018-10-29 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина |
CN109678715B (zh) * | 2018-11-28 | 2019-11-12 | 中国药科大学 | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 |
RU2694263C1 (ru) * | 2019-02-14 | 2019-07-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56147761A (en) * | 1980-04-15 | 1981-11-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Salt compound consisting of acetylsalicylic acid and diguanidine, its preparation and agent containing the same as active constitutent |
US4324801A (en) * | 1981-04-21 | 1982-04-13 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Phenylguanidine acetylsalicylate compounds, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof |
JPS61143320A (ja) * | 1985-11-08 | 1986-07-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 微小循環器系改善剤 |
GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-07-15 GB GBGB9514518.1A patent/GB9514518D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ZA ZA965969A patent/ZA965969B/xx unknown
- 1996-07-15 WO PCT/FR1996/001095 patent/WO1997003678A1/fr active IP Right Grant
- 1996-07-15 IL IL12273796A patent/IL122737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 JP JP9506344A patent/JPH11509540A/ja active Pending
- 1996-07-15 CZ CZ199873A patent/CZ293676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 AT AT96925786T patent/ATE264107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 RU RU98102777/04A patent/RU2167856C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 CN CNB961955627A patent/CN1187056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 CA CA002227034A patent/CA2227034A1/fr not_active Abandoned
- 1996-07-15 PT PT96925786T patent/PT839041E/pt unknown
- 1996-07-15 DE DE69632193T patent/DE69632193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 ES ES96925786T patent/ES2219690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 UA UA98010194A patent/UA53624C2/uk unknown
- 1996-07-15 HU HU9901331A patent/HUP9901331A3/hu unknown
- 1996-07-15 PL PL96324490A patent/PL185375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 MX MX9800408A patent/MX9800408A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 DK DK96925786T patent/DK0839041T3/da active
- 1996-07-15 AU AU66175/96A patent/AU704373B2/en not_active Ceased
- 1996-07-15 NZ NZ313654A patent/NZ313654A/en unknown
- 1996-07-15 EP EP96925786A patent/EP0839041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 US US08/981,682 patent/US6063807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-30 TW TW085109268A patent/TW474908B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 NO NO980178A patent/NO980178D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6617596A (en) | 1997-02-18 |
EP0839041A1 (fr) | 1998-05-06 |
NO980178L (no) | 1998-01-14 |
TW474908B (en) | 2002-02-01 |
GB9514518D0 (en) | 1995-09-13 |
CN1190890A (zh) | 1998-08-19 |
PL324490A1 (en) | 1998-05-25 |
CZ293676B6 (cs) | 2004-06-16 |
JPH11509540A (ja) | 1999-08-24 |
WO1997003678A1 (fr) | 1997-02-06 |
MX9800408A (es) | 1998-04-30 |
UA53624C2 (uk) | 2003-02-17 |
AU704373B2 (en) | 1999-04-22 |
HUP9901331A3 (en) | 1999-11-29 |
ES2219690T3 (es) | 2004-12-01 |
DE69632193D1 (de) | 2004-05-19 |
ZA965969B (en) | 1997-10-31 |
CA2227034A1 (fr) | 1997-02-06 |
DK0839041T3 (da) | 2004-08-09 |
NZ313654A (en) | 1999-10-28 |
CZ7398A3 (cs) | 1998-06-17 |
IL122737A (en) | 2003-01-12 |
ATE264107T1 (de) | 2004-04-15 |
IL122737A0 (en) | 1998-08-16 |
EP0839041B1 (fr) | 2004-04-14 |
NO980178D0 (no) | 1998-01-14 |
RU2167856C2 (ru) | 2001-05-27 |
PT839041E (pt) | 2004-09-30 |
CN1187056C (zh) | 2005-02-02 |
DE69632193T2 (de) | 2005-05-04 |
HUP9901331A2 (hu) | 1999-08-30 |
US6063807A (en) | 2000-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185375B1 (pl) | Nowe sole pochodnych amidyny z inhibitorami cyklooksygenazy, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
RU2104999C1 (ru) | Двойные ингибиторы no-синтазы и циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
US5861426A (en) | Nitro compounds of the formula A-Xi -NO2 and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities | |
JP6178777B2 (ja) | ネクロトーシスの小分子阻害剤 | |
CA2446812C (en) | Novel sulfonate-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
MXPA98000408A (en) | Salts of amidine derivatives and ciclooxygenase inhibitors, their preparation procedure, suaplication as medicines and pharmaceutical compositions that contains them | |
AU713811B2 (en) | 2-(3H)-oxazolone derivatives and their use as COX-2 inhibitors | |
US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
WO2019096089A1 (zh) | 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用 | |
US20090017003A1 (en) | Thiosulfonate anti-inflammatory agents | |
KR20110010606A (ko) | 타우린으로부터 유도된 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US4542141A (en) | Compound having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
CS216206B2 (en) | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole | |
US20160194336A1 (en) | P38 mapk inhibitors for the treatment of inflammatory diseases | |
AU2020274362A1 (en) | Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
US20140243381A1 (en) | Furyl and thienyl triazole derivatives and therapeutic uses thereof | |
SK287428B6 (sk) | Aromatické diketoderiváty, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje | |
EP1601663B1 (en) | Nitrate esters of phenylaminothiophenacetic acid derivatives | |
JPH02247122A (ja) | 抗炎症剤 | |
MXPA97001944A (en) | New derivatives of 2- (3h) -oxazole | |
JPS61249990A (ja) | 5,6−ジヒドロイミダゾ〔2,1−b〕チアゾ−ル誘導体およびその塩ならびにこれを含有する免疫調節剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080715 |