CZ293676B6 - Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents
Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293676B6 CZ293676B6 CZ199873A CZ7398A CZ293676B6 CZ 293676 B6 CZ293676 B6 CZ 293676B6 CZ 199873 A CZ199873 A CZ 199873A CZ 7398 A CZ7398 A CZ 7398A CZ 293676 B6 CZ293676 B6 CZ 293676B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- salt
- acid
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Soli obecného vzorce A.B, kde A znamená inhibitor cyklooxygenázy mající funkční skupinu karboxy, zvolený ze souboru zahrnujícího salicyláty, indometacin, sulindac, fenamáty a deriváty kyseliny propionové; B znamená sloučeninu obecného vzorce I.sub.B.n., ve kterém R.sub.1.n. představuje atom vodíku; R.sub.2.n. představuje alkyl obsahující do 6 atomů uhlíku nebo skupinu amino, popřípadě substituovanou skupinou amino nebo alkylem obsahujícím do 6 atomů uhlíku. Je také popsán způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a jejich použití jako inhibitorů syntézy oxidu dusnatého a cyklooxygenázy.ŕ
Description
Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká solí derivátů amidinu, způsobu jejich přípravy, použití a farmaceutického prostředku s jejich obsahem. Jedná se o nové sloučeniny, které vykazují dvojí biologickou aktivitu, jmenovitě současnou inhibici vzniku oxidu dusnatého (NO) a cyklooxygenázou aktivitu a používá se jich jako inhibitorů syntézy NO a cyklooxygenázy.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory cyklooxygenázy nebo léčivy analogická s aspirinem, například kyseliny acetalsalicylová a kyseliny salicylová, methylované indolové derivát} , jako je indometacin (DCI [l-(4-chlorbenzoyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny) a sulindac (DCI [5-fluor-2methyl-l-[[4-(methylsulfinyl)fenyl]methyl]-lH-inden-3-yl]octové kyseliny), deriváty N-fenylanthranilových kyselin (maclofenmát, fenamáty), deriváty kyseliny propionové, jako je ibuprofen (DCI p-isobutylhydratropové kyseliny), naproxen, fenoprofen, jsou široce používané a byly vyzkoušeny jako vhodná účinná léčiva při léčení zánětů, avšak s řadou nežádoucích druhotných účinků při zvýšených dávkách (R. Flower, S. Moncada a J. Vane, Mechanism of action of aspirinlike drugs - In the pharmacological basis of therapeutics Goodman and Gilman, 1985, 29, 674-715). Nicméně tyto sloučeniny byly používány současně při akutní i preventivní léčbě migrén. Hodnota těchto léčiv je nepopiratelná, ale jejich terapeutické odezvy jsou často neúplné a u některých pacientů není léčba těmito sloučeninami vhodná. Vzhledem kjejich protizánětlivým vlastnostem a vlastnostem proti shlukování destiček, jsou tyto sloučeniny používané na trombózy se zjevnou redukcí edému, v ischemických modelech mozku, a proto jsou navrženy pro léčení a prevenci infarktů, otřesů a cerebrovaskulámích chorob (W. Amstrong Recent trends in research and treatment of stroke, SCRP, PJB publications, 1991).
Biologická aktivita inhibitorů NO-syntázy byla teprve objevena a jejich potenciální terapeutická funkce je teprve ve stupni výzkumu. Tyto látky, v nichž jsou struktury reprezentovány analogy L-argininu a jsou popsány v dánském patentu 3041/90, jsou inhibitory výroby oxidu dusnatého (NO). Naše dosavadní znalosti o NO byly revidovány v roce 1991, Moncadem a kol., (S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs: Nictric oxid: Physiology, pathophysiology ang pharmacology - Pharmacological reviews 43, 2, 109-142) a nedávno Kerwinem a kol. (Kerwin J., Lancaster J., Feldman P., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. (1995), vol. 38, 22, 4343^4362). Shrnuto, zdá se, že NO slouží jako transdukční mechanismus pro rozpustnou guanylatcyklázu v destičkách, nervový systém, a jako efektor molekuly v imunologických reakcích v mnoha buňkách a tkáních, obsahujících makrofágy a neutrofily. NO je produkován enzymaticky z L-argininu enzymem nazývaným NO syntáza. Tento enzym existuje ve dvou formách: jedné konstitutivní (endioteliální a neuronální) a druhé indukovatelné. V některých patologiích může nastat nadměrná produkce NO, jak již bylo demonstrováno, že nastane v případě šoku, a jak již bylo popsáno v dříve citovaných patentech. V souvislosti s tím jsou inhibitory NO syntázy léčivy účinnými v prevenci vaskulámích následků a úmrtnosti způsobených nemocemi, zvláště když jsou spojeny s cyklooxygenázovými inhibitory, jako je aspirin, indometacin nebo meclofenamat.
Výhodné účinky kombinace dvou aktivních složek ve stejné molekule mohou působit na pacienty, nemocné jinými metodami, jako jsou například:
- kardiovaskulární a cerebrovaskulámí nemoci zahrnující např. atherosklerózu, migrénu, arteriální hypertenzi, septický šok, srdeční a mozkoví infarkty ischemického a hemoragického původu, ischemie a trombózy;
-1 CZ 293676 B6
- poruchy periferního nebo centrálního nervového systému, jako jsou například neurodegenerativní onemocnění, jako hlavně mozkové infarkty, senilní demence včetně Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, Parkinsonovy nemoci, Creutzfeld-Jakobovy nemoci, amyotrofilní laterální sklerózy, a!e také bolesti, mozkové nebo míšní trauma, návyk na opiáty, alkohol a látky vyvolávající závislost, poruchy erekce a reprodukce, kongitivní poruchy nebo encefalopatie;
- proliferace a zánětlivé nemoci, jako je například etheroskleróza, plicní hypertenze, glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza, reumatoidní artritida a artróza, fibróza, amyllidóza, zánět gastrointestinálního systému (kolitida, Crohnova nemoc) nebo plicního systému a zánět dýchacích cest (astma, sinusitidy);
- transplantace orgánů;
- autoimunitní a virové nemoci, jako je například lupulus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza;
- rakovina; nebo
- všechny chronické stavy charakterizované produkci nebo dysfunkcí NO a/nebo cyklooxygenáz.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy, použití a farmaceutický prostředek s jejím obsahem.
Podstatou předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (I) ve formě soli, kde
A znamená inhibitor cyklooxygenázy mající funkční skupinou karboxy, zvolený ze souboru zahrnujícího salicyláty, indometacin, sulindac, fenamáty a deriváty kyseliny propionové,
B znamená sloučeninu obecného vzorce Ib
ve kterém
Ri představuje atom vodíku;
R2 představuje alkyl obsahující do 6 atomů uhlíku nebo skupinu amino, popřípadě substituovanou skupinou amino nebo alkylem obsahujícím do 6 atomů uhlíku.
V obecném vzorci I sloučenina A představuje například kyselinu salicylovou, methylsalicylát, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin, sulindac, kyselinu mefenamovou, kyselinu meklofenamovou nebo ibuprofen; a
R2 představuje skupinu amino, ethylamino, methyl, ethyl.
Předmětem vynálezu je i způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kdy směs sloučeniny obecného vzorce A, definované výše se ponechá reagovat ve vodě při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C se sloučeninou obecného vzorce B.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu z výše uvedených léčiv.
-2CZ 293676 B6
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiv určených pro léčení kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích poruch, zahrnujících například migrény, cerebrální překrvení, infarkty, ischemie, septické, endotoxinové a hemoragické šoky a bolest a také pro léčení diverzní formy zánětů, zahrnujících akutní reumatické horečky, reumatickou artritidu nebo jiné typy artritidy, osteoartritidu, astma a pro léčení poruch imunitního systému, zahrnujících virové a nevirové infekce, autoimunní choroby a všechny patologie charakterizované nadměrnou produkcí oxidu dusnatého a/nebo metabolitů kyseliny arachidonové.
V definici uvedené výše znamená termín halo (halogenradikál) fluorový radikál, chlorový radikál, bromový radikál nebo jodový radikál, přednostně fluoro- a chlororadikál.
Termín nižší alkyl znamená přednostně lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zvláště alkylradikál obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se£-butyl a terc-butylradikál. Nižší alkoxyradikály odpovídají alkylovým radikálům uvedeným výše. Přednost se dává methoxyradikálu, ethoxyradikálu nebo isopropyloxyradikálům.
Termín aryl znamená aromatický radikál, složený zkondenzovaného kruhu nebo několika kondenzovaných kruhů; každý kruh může obsahovat jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze síry, dusíku nebo kyslíku. Příklady arylových radikálů jsou fenyl, naftyl, thienyl, fuiyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isithiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl a indolylové radikály.
Zvláštním předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, charakterizovaný tím, že sloučenina a je vybrána ze salicylátů, jako je kyselina salicylová a její deriváty, indometacin, sulindac, fenamaty a deriváty kyseliny propionové.
Mezi deriváty kyseliny salicylové lze uvést sloučeniny získané esterifíkací karboxyfunkce kyseliny salicylové, jako je např. methylsalicylát, sloučeniny získané substitucí hydroxyradikálu kyseliny salicyloté, jako je např. kyselina acetylsalicylová, nebo dokonce sloučeniny získané adicí substituentu(substituentů) na volných místech fenylradikálu kyseliny salicylové, jako je např. diflunisal. Mezi fenamáty lze uvést kyselinu mefenamovou, kyselina meclofenamovou, kyselinu flufenamovou a kyselinu tolfenamovou. Sloučeniny jako ibuprofen, naproxen, fenopren, fenbufen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen nebo suprofen mohou být uvedeny jako příklady derivátů kyseliny propionové.
Ještě přesněji je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, charakterizovaná tím, že
- A znamená kyselinu salicylovou, methylsalicylát, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin, sulindac, kyselinu mefenamovou, meclofenamic nebo ibuprofen; a
- B je obecného vzorce (IB), jak je definováno výše, v němž
Ri znamená, nitroradikál nebo fenylový radikál, fenylový radikál je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými z chloru, fluoro, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylu, methylu, ethylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny nebo isopropyloxyskupiny;
R2 znamená radikál amino-, hydrazino-, nitroamino-, methylamino-, ethylamino-, methylu, ethylu-, methylthio-, methylthiomethylu; fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z chloru, fluoru, kyano-, nitro-, trifluormethylu, methylu, ethylu, methoxy-, ethoxy- nebo isopropyloxyradikálů; thienyl, furyl, a pyrrolyl.
Nejvýhodněji jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané dále v příkladech a zejména sloučeniny odpovídající následujícím formulím:
- aminoguanidin salicylát;
- aminoguanidin ibuprofen;
-3CZ 293676 B6
- aminoguanidin indomethacinát;
- methylguanidin acetylsalicylát;
- methylguanidin salicylát;
- methylguanidin ibuprofenát;
- methylguanidin mefenamát.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I popsaného výše charakterizovaný tím, že směs vzorce A sloučenin, jak je definována výše, se ponechá reagovat ve vodě při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C se sloučeninou vzorce B, jak je definována výše.
V době zahájení postupu může být sloučenina vzorce A použita jako je, nebo ve formě soli, jako je například sodná sůl. Sloučenina vzorce B může být použita jako je, nebo ve formě jako například její hydrogenuhličitan nebo její hydrochlorid.
Sloučeniny vzorce A jsou známé, a mohou být připraveny postupy známými odborníkovi v oblasti techniky. Sloučeniny vzorce B mohou být získány použitím postupů přípravy amidinů, známých odborníkovi ze stavu techniky (Schwan TJ. a kol., J. Pharm. Sci. (1975), 64, 337-338; Roger R. a kol., Chem. Rev. 61, 179, (1961); Tetrahedron, 29 (14), 2147-51 (1973); Patai S., Chem. Amidines Imidates, vol. 1, 283-348 (1975); Patai S., Chem. Amidines Imidates, vol. 2, 339-366 (1960)).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti. Mají dvojí biologickou aktivitu, zejména, že inhibují oba, L-arginin/oxid dusnatý (NO) postup a cyklooxygenázový postu současně. Sloučeniny z předloženého vynálezu tedy mohou být použity v rozdílných terapeutických aplikacích.
Pokud se vezme v úvahu potenciální role NO syntázy a cyklooxygenázy ve fyziologii, sloučeniny podle vynálezu mohou poskytovat výhodné a prospěšné účinky při léčení:
- kardiovaskulární a cerebrovaskulámí nemoci zahrnující např. migrény, cerebrální překrvení, infarkty, ischemie, septické, endotoxické a hemorargické šoky, bolesti;
- diverzní formy zánětů, obsahující například akutní revmatické bolesti, revmatickou artritidou nebo jiné typy artritid, osteoartrididu, astma;
- poruchy imunního systému, zahrnující virové a nevirové infekce, autoimunitní nemoci a všechny patologie charakterizované nadbytečnou produkci oxidu dusnatého a/nebo metabolitů kyseliny arachidové.
Ilustraci těchto farmakologických vlastností sloučenin podle sloučeniny lze nalézt dále v příkladové části.
Tyto vlastnosti činí sloučeniny vzorce I vhodnými pro farmaceutické použití. Předmětem tohoto vynálezu jsou také, jako léčiva, sloučeniny vzorce I, jak byly definovány výše, stejně jako farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku nejméně jedno z léčiv definovaných výše.
Vynález se tedy týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle vynálezu, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutický přípravek může být ve formě pevné, například jako prášek, granule, tablety, kapsle nebo čípky. Vhodným pevným nosičem může například být fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, amidon, želatina, celulóza, methylceluloza, sodná karboxymethylceluloza, polinylpyrrolidon a vosk.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou také být v kapalné formě, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Příslušnými kapalnými nosiči mohou být
-4CZ 293676 B6 například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně jako jejich směsi, v různých poměrech, ve vodě, přidané do farmaceuticky přijatelných olejů nebo tuků Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být podávány klasickými metodami podávání, jako orálně nebo intramuskulámí injekcí, intraperitoneálně, intravenozními nebo subkutánními injekcemi.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin vzorce I, jak jsou definovány výše, pro přípravu léčiv týkajících se léčení kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulámích poruch, léčiv, týkajících se léčení diverzních zánětů, léčiv, týkajících se léčení poruch imunního systému.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených postupů, a nejsou v žádném případě považovány jako omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1: aminoguanidin salicylát
420 mg (2,5 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí ve 25 ml vody zahřátím na 70 °C, postupně, za míchání, přidá se vodný roztok 400 mg salicylátu sodného. Směs se zahřívá po 20 minut, potom se lyofílizuje (bílý prášek; t.t. = 148 °C).
Příklad 2: aminoguanidin ibuprofenát
420 mg (2,5 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí ve 25 ml vody zahřátím na 70 °C. Přidá se vodný roztok 570 mg ibuprofenu sodného. Směs se zahřívá po 20 minut, potom se lyofílizuje (bílý prášek; t.t. = 134 °C).
Příklad 3: aminoguanidin acetylsalicylát
Probíhá jako je popsáno v příkladu 1 použitím indometacinu namísto salicylátu sodného (žlutý prášek; t.t= 196 °C).
Příklad 4: methylguanidin acetylsalicylát
450 mg (2,5 mmol) kyseliny acetylsalicylové se rozpustí ve 20 ml vody obsahujících 2,5 ml IN NaOH. Potom se přidá 237,8 mg methylguanidin chlorhydrátu v 10 ml vody. Směs se míchá po dobu 15 minut. Získá se čirý roztok. Lyofilizace poskytne bílý prášek (t.t. = 153 °C).
NMR-*H (100 MHz, D2O): 7,3-6,6 (m, 4H, aromatický); 2,3 (s, 3H, NCH3); 1,8 (s, 3H, COCH3).
Příklad 5: methylguanidin salicylát
345 mg (2,5 mmol) kyseliny salicylové se rozpustí za horka ve 20 ml vody obsahující 2,5 ml IN NaOH. Přidá se roztok methylguanidin chlorhydrátu (2,5 mmol) v 10 ml vody. Směs se míchá při 40 °C po dobu 10 minut. Lyofilizaci se získá vysoce objemný bílý prášek (t.t. = 140 °C).
NMR-H(100MHz,D2O): 7-6,8(m,4H,aromatický);2,4(s,3H,NCH3).
-5CZ 293676 B6
Příklad 6: methylguanidin ibuprofenat
Při ohřevu se 2,5 mmol ibuprofenu rozpustí ve 20 ml vody obsahující 2,5 ml IN NaOH. Přidá se roztok methylguanidin chlorhydrátu (2,5 mmol) v 10 ml vody, následuje míchání při 60 °C po dobu 15 minut. Lyofilizací se získá bílý prášek (t.t. = 174 °C).
NMR-H (100MHz, D2O): 7,2 (s, 4H, aromatický); 3,4 (q, 1H, C^-CHÍMej-CO); 2,6 (s, 3H, NCH3); 2,25 (d, 2H, CH2C6H6); 1,6 (m, 1H, CH(CH3),); 1,2 (d, 3H. -CH(CH3)-CO2H); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
Příklad 7: methylguanidin mefenamat
Probíhá jako v příkladu 6 použitím kyseliny mefenamové namísto ibuprofenu. Během ochlazování se sloučeniny vysrážejí, sraženina se filtruje a suší (t.t = 124 °C).
NMR- ’H (100 MHz, D2O): 8,1 (m, 1H. H v o zCO,H); 7,2-6,8 (m, 6H, 20^); 2,9 (s, 3H, NCH3); 2,4 a 2,3 (d, 2CH3C6H6).
Použitím postupu uvedeného výše mohou být připraveny následující sloučeniny, které jsou součástí vynálezu, a které zahrnují výhodné sloučeniny.
Tabulka 1
Sloučenina | A | B | |
Ri | r2 | ||
C | salicylová kyselina | nitro | hydrazino |
D | salicylová kyselina | H | methylamino |
E | salicylová kyselina | 2-fluorfenyl | amino |
F | acetylsalicylová kyselina | 4-methoxyfenyl | ethyl |
G | acetylsalicylová kyselina | nitro | ethoxy |
H | methylsalicylát | 3-chlorfenyl | methyl |
I | methylsylicylát | H | hydrazino |
J | indometacin | 3,4-dichlorfenyl | propyl |
K | indometacin | 4-methylfenyl | hydrazino |
L | indometacin | H | methylamino |
M | indometacin | nitro | ethylamino |
N | indometacin | nitro | 3-chlorfenyl |
O | sulindak | 3-kyanofenyl | amino |
P | sulindak | H | methylamino |
Q | sulindak | H | hydrazino |
R | mefenamová kyselina | H | amino |
S | mefenamová kyselina | H | thienyl |
T | mefenamová kyselina | nitro | hydrazino |
u | meclofenamová kyselina | nitro | amino |
v | meclofenamová kyselina | 3-trifluorfenyl | isopropyloxy |
w | ibuprofen | H | methylthiomethyl |
X | ibuprofen | nitro | methyl |
Y | ibuprofen | nitro | furyl |
-6CZ 293676 B6
Farmakologické studie sloučenin podle vy nálezu
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny in vitro biologickým testům, aby byly vyzkoušena jejich aktivita při blokování indukované NO syntázy a cyklooxygenázy. Byly srovnávány s referenčními látkami jako je aminoguanidin, L-nitroarginin, ibuprofen, indometacin, kyselina acetylsalicylová.
1) In vitro působení na indukovatelnou NO syntázu J774A1 myších makrofágů:
Test sestává z měření konverze L-argininu na L-citrulin NO syntázou postupem podle Bredta a Snydera (Sborník zNational Acedemy of Sciences USA 87, 682-685, 1990). Myší makrofágy J774A1 produkují velké množství NO po aktivaci lipopolysacharidy (LPS) a interferonem-τ (IFN-τ). Buňky se kultivují vDMEM („Dulbecco's Modified Engle's Medium) obohaceném 10 % fetálního telecího séra při 37 °C v atmosféře 5 % CO2 po aktivaci LPS a IFN-τ. Naočkují se ve 150 cm2 baňky při rychlosti 5000 buněk/cm2. Inkubace se provádí za přítomnosti LPS (1 pg/ml) a myšího IFN-τ (50U/ml) vDMEM obohaceném 10% fetálního telecího séra. NO syntáza se izoluje extrakčním pufrem (HEPES 50 mM, pH 7,4, dithiothreitol 0,5 mM perstatin A lmg/ml, pH 7,4, dithiothreitol 0,5 mM, perstatin A 1 mg/ml, leupeptid 1 mg/ml, inhibitor tripsinu ze sóji 1 mg/ml, antipain 1 mg/ml a PMSF 10 mg/ml). Po působení ultrazvukem v extrakčním pufru při 4 °C se homogenáty ultracentrifugují (100 000 g při 4 °C po 1 hodinu).
Dávkování se provádí ve skleněné testovací zkumavce, do níž je vneseno 100 μΐ inkubačního pufru obsahujícího 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM dithiothreitolu, 2,5 mM CaCl2, 10 pm tetrahydrobiopterinu, FAD 10 μΜ, BSA 1 mg/ml, 2 mM redukované NADPH, 2mM EDTA a 2,5 mM CaCl2. Přidá se 25 μΐ roztoku obsahujícího lOOnM tritiovaného argininu (specifická účinnost: 56,4 Ci/mmol, Amersham) a 40 μΜ neradioaktivního argininu. Reakce se iniciuje přidáním 50 μΐ homogenátu, výsledný objem je 200 μΐ (zbývajících 25 μΐ je buď voda, nebo sloučenina, která má být testována). Po 15 minutách se reakce zastaví 2 ml zastavovacího pufru (20 mM HEPES, pH 5,5 2 mM EDTA). Po uložení vzorků do kolony s 1 ml DOVEX pryskyřice se vypočítá radioaktivita kapalných scintilačním spektrometrem.
Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota IC50 a shrnuty v tabulce skupina 2 (první sloupec pod názvem „Indukovatelná NO syntáza, tvorba citrulinu“).
2) In vitro působení na produkci dusitanů J774A1 myšími makrofágy:
Tento test se použije pro měření inhibiční aktivity sloučenin na indukovatelné NO syntáze buněčné kultury. Buňky se kultivují v DMEM prostředí (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) obohaceném 10 % fetálního telecího séra při 37 °C pod atmosférou 5 % CO2. V těchto příkladech se oddělí do 96 prohlubní destiček (50 000 buněk na prohlubeň) a inkubuje se bez fenolové červeně v 10 % fetálního telecího séra s LPS (1 pg/ml) a myším IFN-τ (50 U/ml) za přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny, která se má testovat. Po 48 hodinách se změří kolorimetricky, postupem podle Greena a kol., Analytical Biochemistry, 126, 131-138 (1982), koncentrace nitrilu v kultivačním médiu, sloučeniny degradace NO. Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50 v tabulce v odstavci 2 (druhý odstavec výsledků podle názvem „Indukovatelná NO syntáza, vznik dusitanů“.
-ΊCZ 293676 B6
IC50(pM) | ||
Sloučeniny | Indukovatelná NO syntáza (vznik citrulinu | Indukovatelná NO syntáza (vznik dusitanů) |
Aminoguanidin | 20 | 22 |
L-nitroarginin | 21 | 100 |
Ibuprofen | neaktivní | neaktivní |
Indometacin | neaktivní | neaktivní |
Příklad 2 | 11 | 16 |
Příklad 3 | 26 | 33 |
3) In vitro působení na produkci dusičnanu a PGE2 mikrogliálními buňkami krys:
Mikrogliové buňky se izolují z kultur gliových buněk odvozených z neonatálního kortexu krys Wister podle protokolu zpracovaného Thery a kol. (1991). Mikrogliové buňky se naočkují do 24 prohlubní destiček rychlosti 5.105 buněk na ml a 0,5 ml na prohlubeň. Mikrogliové buňky jsou inkubovány za přítomnosti LPS (10 pg/ml) a inhibitorů po 24 hodiny při 37 °C v atmosféře 5 % CO2. Po 24 hodinách se supematanty odstraní, aby se změřila koncentrace nitrilu a PGE2. PGE2 se dávkuje pomocí běžného radioimunologického dávkování NEN, operačním postupem popsaným výrobcem. Každý vzorek se dávkuje dvojitě. Výsledky jsou vyjádřeny jako IC50 vypočítané pomocí lineární regrese na lineární části inhibiční křivky (ObrP6C softwaru). Dusičnany jsou dávkovány postupem podle Greena a kol. (Analytical Biochemistry 126, 131-138, 1982). Výsledky jsou vyjádřeny ve formě IC50 a jsou označeny v tabulce dále pro příklad 2.
Sloučenina | Produkce dusičnanu IC50 (μΜ) | Produkce PGE2IC50 (μΜ) |
Příklad 2 | 97 ±35 | 3,1 ± 1,9 |
Aminoguanidin | 109 ±44 | neaktivní |
Ibuprofen | neaktivní | 1,3 ±0,22 |
4) In vitro působení na indukovatelnou cyklooxygenázu:
Cyklooxygenáza existuje ve dvou osoformách, COX-1 (konstitutivní) a COX-2 indukované mitogenním, cytokinovým a endotoxinovým zánětlivým činidlem. Sloučeniny se testují na enzymatickou aktivitu těchto dvou semipurifimovaných isoforem.
Principem testu je kvantifikace konverze arachinové kyseliny (AA) na PGE2 pomocí COX-1 nebo COX-2. Postup je navržen Futaki a kol. (Prostaglandins, 47, 55-59, 1994), COX-1 (Prostaglandín H syntáza-1, EC 1.14.9.1) se zachovává při 80 °C a jsou odvozeny ze semenných váčků berana. COX-2 (Prostaglandín H syntáza-2) a také uchovává při -80 °C a je odvozen z placenty ovce.
Zkumavky se naplní 500 μΐ pufru (100 mM Tris HCI, pH 8, 1 μΜ hematinu, 1 mM fenolu) a sloučeninami podle vynálezu nebo referenčními látkami v koncentracích v rozmezí 1 nM až 1 mM. Kontrolní vzorek sestává z pufru bez inhibitorů. Po 2 minutách inkubace s 5 U (COX-2) nebo 10 U (COX-1) enzymu se přidá po 2 minutách 5 μΜ kyseliny arachidonové na 10 μΜ. Reakce se zastaví IN 30 μΐ HCI. Extrakce se provádí na Seppack kolonách (Waters). Po odpaření do sucha se měří PGE2 radioimunologickým dávkováním zběžného kitu. Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota IC5q a shrnuty v tabulce dále.
IC50 (μπι) | ||
Sloučeniny | COX-1 | COX-2 |
Acetylsalicylová kyselina | 77,8 | 648 |
Acetylsalicylová kyselina | >1000 | >1000 |
-8CZ 293676 B6
Mefenamová kyselina | 83,9 | 388 |
Ibuprofen | >1000 | >1000 |
Indometacin | 0,54 | 15,9 |
Aminoguanidin | >1000 | >1000 |
L-nitroarginin | >1000 | >1000 |
Příklad 2 | 459 | 525 |
Příklad 3 | 0,108 | 29,4 |
Příklad 4 | 243 | >1000 |
Příklad 5 | >1000 | >1000 |
Příklad 6 | >1000 | >1000 |
Příklad Ί | 411 | 331 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl derivátu amidinu obecného vzorce IA.B (I), kdeA znamená inhibitor cyklooxygenázy mající funkční skupinu karboxy, zvolený ze souboru zahrnujícího salicyláty, indometacin, sulindac, fenamáty a deriváty kyseliny propionové,B znamená sloučeninu obecného vzorce IB ve kterémRi představuje atom vodíku;R2 představuje alkyl obsahující do 6 atomů uhlíku nebo skupinu amino, popřípadě substituovanou skupinou amino nebo alkylem obsahujícím do 6 atomů uhlíku.
- 2. Sůl podle nároku 1, obecného vzorce I, kde sloučenina A představuje kyselinu salicylovou, methylsalicylát, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin, sulindac, kyselinu mefenamovou, kyselinu meklofenamovou nebo ibuprofen; aR2 představuje skupinu amino, ethylamino, methyl, ethyl.
- 3. Sůl podle nároku 1 nebo 3, obecného vzorce I, kterými jsou- salicylát aminoquanidinu;- ibuprofenát aminoguanidinu;- indomethacinát aminogoanidinu;- acetylsalicylát methylguanidinu;- salicylát methylguanidinu;- ibuprofenát methylguanidinu;- mefenamát methylguanidinu.
- 4. Způsob přípravy soli obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs sloučeniny obecného vzorce A, definované v nároku 1 se ponechá reagovat ve vodě při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C se sloučeninou obecného vzorce B.-9CZ 293676 B6
- 5. Sul obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčivo.
- 6. Sůl obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 jako léčivo.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu ze solí podle některého z nároku 5 nebo 6.
- 8. Použití solí obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv určených pro léčení kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích poruch, zahrnujících například migrény, cerebrální překrvení, infarkty, ischemie, septické, endotoxinové a hemoragické šoky a bolest.
- 9. Použití solí obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv určených pro léčení diverzních forem zánětů, zahrnujících akutní reumatické horečky, reumatickou artritidu nebo jiné typy artritid, osteoartritidu, astma.
- 10. Použití solí obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv určených pro léčení poruch imunitního systému, zahrnujících virové a nevirové infekce, autoimunní choroby a všechny patologie charakterizované nadměrnou produkcí oxidu dusnatého a/nebo metabolitů kyseliny arachidonové.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9514518.1A GB9514518D0 (en) | 1995-07-15 | 1995-07-15 | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ7398A3 CZ7398A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ293676B6 true CZ293676B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=10777740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ199873A CZ293676B6 (cs) | 1995-07-15 | 1996-07-15 | Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6063807A (cs) |
EP (1) | EP0839041B1 (cs) |
JP (1) | JPH11509540A (cs) |
CN (1) | CN1187056C (cs) |
AT (1) | ATE264107T1 (cs) |
AU (1) | AU704373B2 (cs) |
CA (1) | CA2227034A1 (cs) |
CZ (1) | CZ293676B6 (cs) |
DE (1) | DE69632193T2 (cs) |
DK (1) | DK0839041T3 (cs) |
ES (1) | ES2219690T3 (cs) |
GB (1) | GB9514518D0 (cs) |
HU (1) | HUP9901331A3 (cs) |
IL (1) | IL122737A (cs) |
MX (1) | MX9800408A (cs) |
NO (1) | NO980178L (cs) |
NZ (1) | NZ313654A (cs) |
PL (1) | PL185375B1 (cs) |
PT (1) | PT839041E (cs) |
RU (1) | RU2167856C2 (cs) |
TW (1) | TW474908B (cs) |
UA (1) | UA53624C2 (cs) |
WO (1) | WO1997003678A1 (cs) |
ZA (1) | ZA965969B (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
US7255854B1 (en) | 1996-10-25 | 2007-08-14 | Biogen, Inc. | Use of lymphotoxin-β receptor blocking agents for the treatment of antibody mediated immunological diseases |
ATE283048T1 (de) * | 1999-12-08 | 2004-12-15 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt |
US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
JP2004510705A (ja) | 2000-07-20 | 2004-04-08 | ラウラス エイエス | 方法 |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
BR0309337A (pt) * | 2002-04-18 | 2005-02-15 | Pharmacia Corp | Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2) |
EP1494664A2 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
KR20090083958A (ko) | 2006-10-20 | 2009-08-04 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 가용성 림프독소-베타-수용체를 이용한 탈수초성 장애의 치료 |
US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
US20090155430A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Films comprising liquid smoke and flavorants |
RU2478618C2 (ru) * | 2010-03-15 | 2013-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Инфарма" | Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью |
RU2480452C1 (ru) * | 2012-01-11 | 2013-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
RU2684117C1 (ru) * | 2018-10-29 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина |
CN109678715B (zh) * | 2018-11-28 | 2019-11-12 | 中国药科大学 | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 |
RU2694263C1 (ru) * | 2019-02-14 | 2019-07-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56147761A (en) * | 1980-04-15 | 1981-11-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Salt compound consisting of acetylsalicylic acid and diguanidine, its preparation and agent containing the same as active constitutent |
US4324801A (en) * | 1981-04-21 | 1982-04-13 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Phenylguanidine acetylsalicylate compounds, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof |
JPS61143320A (ja) * | 1985-11-08 | 1986-07-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 微小循環器系改善剤 |
GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-07-15 GB GBGB9514518.1A patent/GB9514518D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ZA ZA965969A patent/ZA965969B/xx unknown
- 1996-07-15 WO PCT/FR1996/001095 patent/WO1997003678A1/fr active IP Right Grant
- 1996-07-15 ES ES96925786T patent/ES2219690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 MX MX9800408A patent/MX9800408A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 RU RU98102777/04A patent/RU2167856C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 PL PL96324490A patent/PL185375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 DK DK96925786T patent/DK0839041T3/da active
- 1996-07-15 PT PT96925786T patent/PT839041E/pt unknown
- 1996-07-15 AT AT96925786T patent/ATE264107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 IL IL12273796A patent/IL122737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 CA CA002227034A patent/CA2227034A1/fr not_active Abandoned
- 1996-07-15 CZ CZ199873A patent/CZ293676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 AU AU66175/96A patent/AU704373B2/en not_active Ceased
- 1996-07-15 NZ NZ313654A patent/NZ313654A/en unknown
- 1996-07-15 CN CNB961955627A patent/CN1187056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 JP JP9506344A patent/JPH11509540A/ja active Pending
- 1996-07-15 UA UA98010194A patent/UA53624C2/uk unknown
- 1996-07-15 US US08/981,682 patent/US6063807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 DE DE69632193T patent/DE69632193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 EP EP96925786A patent/EP0839041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 HU HU9901331A patent/HUP9901331A3/hu unknown
- 1996-07-30 TW TW085109268A patent/TW474908B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 NO NO980178A patent/NO980178L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1190890A (zh) | 1998-08-19 |
CA2227034A1 (fr) | 1997-02-06 |
PT839041E (pt) | 2004-09-30 |
NO980178D0 (no) | 1998-01-14 |
PL185375B1 (pl) | 2003-04-30 |
DE69632193T2 (de) | 2005-05-04 |
CN1187056C (zh) | 2005-02-02 |
EP0839041A1 (fr) | 1998-05-06 |
ZA965969B (en) | 1997-10-31 |
ES2219690T3 (es) | 2004-12-01 |
HUP9901331A2 (hu) | 1999-08-30 |
JPH11509540A (ja) | 1999-08-24 |
US6063807A (en) | 2000-05-16 |
CZ7398A3 (cs) | 1998-06-17 |
AU704373B2 (en) | 1999-04-22 |
IL122737A0 (en) | 1998-08-16 |
DE69632193D1 (de) | 2004-05-19 |
NO980178L (no) | 1998-01-14 |
HUP9901331A3 (en) | 1999-11-29 |
ATE264107T1 (de) | 2004-04-15 |
RU2167856C2 (ru) | 2001-05-27 |
NZ313654A (en) | 1999-10-28 |
EP0839041B1 (fr) | 2004-04-14 |
IL122737A (en) | 2003-01-12 |
MX9800408A (es) | 1998-04-30 |
UA53624C2 (uk) | 2003-02-17 |
WO1997003678A1 (fr) | 1997-02-06 |
TW474908B (en) | 2002-02-01 |
GB9514518D0 (en) | 1995-09-13 |
AU6617596A (en) | 1997-02-18 |
DK0839041T3 (da) | 2004-08-09 |
PL324490A1 (en) | 1998-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ293676B6 (cs) | Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
RU2104999C1 (ru) | Двойные ингибиторы no-синтазы и циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
MXPA98000408A (en) | Salts of amidine derivatives and ciclooxygenase inhibitors, their preparation procedure, suaplication as medicines and pharmaceutical compositions that contains them | |
JPH09512798A (ja) | 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物 | |
CS200455B2 (en) | Method of producing derivatives of benzoxazole | |
JP5392924B2 (ja) | Npyy5受容体拮抗作用を有する化合物 | |
AU713811B2 (en) | 2-(3H)-oxazolone derivatives and their use as COX-2 inhibitors | |
TWI680122B (zh) | 活化腺苷單磷酸活化蛋白激酶之化合物 | |
US8569335B2 (en) | Compounds derived from taurine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing these | |
WO2009037705A2 (en) | Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation | |
EP1476149B1 (en) | Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
Chhabria et al. | Design, synthesis and pharmacological evaluation of some novel 2-(4-nitrophenyl)-3-methylthio-3-(substituted) arylamino acrylamides as potential antiinflammatory agents | |
BRPI1015727B1 (pt) | compostos fenil-pirazóis ftalimídicos bioativos, processo para preparação dos compostos, seu uso e composições farmacêuticas | |
JPH02247122A (ja) | 抗炎症剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080715 |