KR20110010606A - 타우린으로부터 유도된 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20110010606A
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ethanesulfonic acid
acid
acetyl
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KR1020107025107A
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에드니르 데 올리베이라 비지올리
청 만 친
레나토 파리나 메네곤
로레나 블라우
장 랑드로 도스 산토스
마리아 도 카르모 롱고
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이엠에스 에스.에이.
위니베르시다드 에스따듀얼 파우리스따 줄리오 데 메스퀴따 필호-유엔이에스피
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Abstract

본 발명은 비스테로이드성 소염 활성을 갖는 타우린으로부터 유도된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 제1 실시예는 타우린으로부터 유도된 화합물에 관한 것으로, 타우린은 직접 또는 공간제를 이용한 아마이드 결합을 통하여 비스테로이드성 소염 화합물 그룹으로부터 선택된 화합물에 결합하고, 이는 화학식 1(R은 비스테로이드성 소염 활성 성분임)로 표현된다. 본 발명은 제2 실시예에서 직접 결합 또는 공간제를 통해 타우린이 NSAI에 결합된, 타우린 유도 화합물을 얻기 위하여, 타우린과 비스테로이드성 소염(NSAI: non-steroidal anti inflammatory) 그룹에 속하는 화합물의 반응으로 화학식 1의 화합물을 얻는 제조방법을 제공한다. 또한 본 발명은 비스테로이드성 소염 활성을 나타내는 타우린으로부터 유도된 화합물을 적어도 하나 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

타우린으로부터 유도된 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{NOVEL COMPOUNDS DERIVED FROM TAURINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE}
본 발명은 타우린으로부터 유도된 신규한 약물에 관한 것으로, 바람직하게는 비스테로이드성 소염(non-steroidal anti-inflammatory: NSAI)보조제로서의 용도, 이러한 신규한 약물의 수득, 염증, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병을 포함하는 의학적 상태의 치료를 위한 이들의 약제학적 조성물로서의 용도 및 해열제, 진통제 및 혈소판 응집억제제로서의 용도를 위한 것이다.
염증 과정은 의학적 상태의 어떠한 비정상적인 상태에서든지 나타나는 첫 번째 생물학적 표시라는 점에서 과학 분야에서 항상 주목을 받아왔다.
염증은 기본적으로 물리적, 화학적 및 생물적 자극에 의해 촉발된 방어 반응으로, 이는 문제를 일으켜 조직의 괴사로 끝이 나게 하기도 한다.
1970년대에 Vane과 그의 동료들이 아세틸살리실산에 의한 저해를 통한 염증의 매개체로서 프로스타글란딘의 참여를 증명(Vane, J. R.(1971). "Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs". Nature-New Biology 231 (25): 232-5)한 이후, 수많은 소염제의 개발에 대한 연구들이 강화되었고, 특히 이 중 하나가 비스테로이드성 소염(NSAI)제로 알려진 약물이다 (ROBERTS, L. J.; MORROW, J. D. "Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout". In: HARMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. (Eds.). Goodman & Gilman's: the pharmacological bases of therapeutics. New York: MacGraw-Hill, 2001, p.687-732).
NSAI는 위장 장해(높은 발생률), 고혈압과 같은 심각한 부작용을 초래하고 간, 신장, 비장, 혈액 및 골수 손상을 초래할 수 있다는 가능성에도 불구하고, 중요한 약제 원료가 되면서 널리 사용되었다 (RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. Fourth ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001, p.692).
NSAI 약물의 작용 기전은, COX-1(구성 형 및 그것의 유도성 형인 COX-2)라고 명명되는 사이클로옥시지나아제(cyclooxygenase, COX)의 저해를 포함하며, 이는 프로스타글란딘(PG)의 합성을 방해하고 염증 반응을 감소시킨다.
프로스타글란딘은 중요한 기능을 수행한다. 위장관 세포보호작용 및 혈관 항상성이 그 중 하나이다.
COX-1은 위장관의 세포보호기인 프로스타글란딘의 합성과 혈소판 응집에 참여하는 트롬복산의 합성에 참여한다 (Allison, Howatson, Torrence, Lee and Russell. "Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs". N. Engl. J. Med. (1992) Vol.327, pp. 749-754). COX-2에 관하여, 이는 생존주기가 짧으며, 엔도톡신과 사이토톡신에 대한 반응으로 자극으로부터 생성된다는 것이 알려져 있다. COX-2는 중추 신경계에서뿐만 아니라 염증 세포(단핵세포 및 대식세포)에서, 생합성을 담당하는 프로스타글란딘을 저해한다는 사실에 주목해야 한다 (Masferrer, Zweifel, Manning, Hauser, Leahy, Smith, Isakson and Seibert, "Selective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1994) Vol. 91, pp. 3228-3232; Vane, Mitchell, Appleton, Tomlinson, Bishop-Bailey, Croxtall and Willoughby, "Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase in Inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1994) Vol. 91, pp. 2046-2050; Harada, Hatanaka, Saito, Majima, Ogino, Kawamura, Ohno, Yang, Katori and Yamamoto, "Detection of Inducible Protaglandin H Synthase-2 in Cells in the Exudate of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy", Biomed. Res. (1994) Vol. 15, pp. 127-130; Katori, Harada, Hatanaka, Kawamura, Ohno, Aizawa and Yamamoto, "Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-Induced Pleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibition", Advances in Prostaglandin, Thromboxana, and Leukotriene Research (1995) Vo. 23, pp. 345-347 ;and Kennedy, Chan, Gulp and Cromlish, "Cloning and Expression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase (Cyclooxigenase-2) cDNA", Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) Vol. 197, pp. 494-500).
ASA(아세틸살리실산), 디클로페낙, 이부프로펜 및 나프록센과 같은 전통적인 NSAI 약물은 COX-1 및 COX-2를 저해한다. 이러한 NSAI 약물의 비선택성은 또한 위장 보호에 있어서 중요한 역할을 하는 프로스타글란딘의 저해를 일으킨다.
전통적 NSAI 약물에 의해 야기되는 부작용을 감소시키기 위하여, 막대한 양의 COX-2 선택성 약물(COX-2 저해제)이 연구되었고, 그 중 일부는 시장에서 입수 가능하다.
COX-2 선택성 저해제에 의한 위장관 부작용의 감소가, COX-1 저해제 사용시에는 발생하지 않는, 위장 손상에의 순응 반응을 일으킨다는 증거들이 존재한다 (PESKAR, B.M.; EHRLICH, K.; PESKAR, B.A. "Interaction of cyclooxigenase-2 inhibitor and salicylate in gastric mucosal damage", European Journal of Pharmacology, v.434, n.1-2, p.65-70, 2002; YAMAMOTO, H. et al. "Inducible types of cyclooxigenase and nitric oxide synthase in adaptive cytoprotection in rat stomachs", Journal of Physiology, v.93, p.405-12, 1999).
한편, COX-2 선택성 저해제에 의한 위장성 역효과의 감소에 대한 증거가 있음에도 불구하고, COX-2 선택성 저해제들 간의 효력 차이를 증명하는 연구는 없다. 이러한 저해제들에 대한 문제는 Stacy et al. (STACY, Z.A.; DOBESH, P.P.; TRUJILLO, T. C. "Cardiovascular risks of cyclooxygenase inhibition", Pharmacotherapy, v.26, n.7, p.919-938, 2006)에 의해 보고된 심혈관성 역효과를 고려할 때 문제시된다. 이러한 이유로 비선택성 소염제의 사용이 선호된다.
실제로 공지의 COX-2 저해제의 안전성에는 의문이 있어왔다. 가장 유명한 사건은 Merck 실험실에서 생산된 Vioxx®라는 상업적 명칭을 가진 “고효능” 로페콕시브(rofecoxib)와 관련된 것인데, 2004년 임상실험 결과 심장마비 및 뇌졸중의 고위험성을 가진다는 것이 증명된 이후 시장에서 방출된 사건이다. 브라질 시장에서 입수 가능한 다른 세 개의 COX-2 저해제인 셀레콕시브(celecoxib, Celebra®), 발데콕시브(valdecoxib, Bextra®) 및 에토리콕시브(etoricoxib, ARCOXIA®)는 안전성을 검증하기 위한 강도 높은 임상 실험 하에 있다. 또한, 2005년 4월 5일 FDA(식품의약청)는 미국 내 벡스트라(Bextra)의 상업화를 중지시켰고, 2007년 5월 아르콕시아(Arcoxia)의 상업화를 승인하지 않았다.
이러한 이유로 NSAI 약물은 공지된 심각한 부작용(주로 위궤양)의 위험성이 있음에도 불구하고, 여전히 중요한 약제학적 원료로 널리 사용되고 있다.
염증 과정에 있어서, 산화질소의 역할은 여전히 언급할 가치가 있다. 실제로 산화질소(NO)는 1986년 Ignaro와 동료들의 발견에 의해 생리학자들에게 주목받기 시작하였다. 그들은 산화질소의 내피세포 유래 이완 인자(EDRF)로서의 기능을 설명하고, 산화질소가 호중구 및 혈소판을 저해하기 위한 소염 작용뿐만 아니라 혈관확장의 효과가 있는 전염증(pro inflammatory) 작용 및 프로스타글란딘 생산 자극 과정에 참여하므로, 면역조절 인자에 의존적이라는 것을 제시하였다(MONCADA, PALMER, & HIGGS, "The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator", Hypertension, v.12, p.365-372, 1988).
산화질소는 2~3몰/dm3의 비율에서 무색 기체, 상자기성, 수용성이며, 끓는점은 약 -141.7℃를 나타낸다. 산화질소는 효소(산화질소 합성효소 - NOS)에 의해 촉매화되는, 분자 산소와 L-아르기닌(기질)의 반응을 통해 체내(in vivo ) 생성된다. 산화질소는 자유 라디칼이 되고, 이는 액체상에서는 N2O2를 형성하나, 다른 여러 자유 라디칼과 다르게 실온 및 기압하의 기체상에서는 이량화(dimerize)되지 않는다. 산화질소 자유 라디칼의 전자 유실이 일어나면 니트로실 이온(NO+)이 형성된다.
산화질소의 명백한 화학적 성질 중, 라디칼 형성의 가능성과 이에 따른 친전자체, 산화제, 염 및 복합체 형성제로서의 생물학적 참여에 주목해야 한다. 생물계에서, 산화질소의 라디칼 형태는 니트라이트(NO2), 니트레이트(NO3) 및 퍼옥시니트라이트(NO4)와 같은 다른 종의 질소 화합물과 관련된다.
산화질소의 구성 효소아형(isoform)(cNOS)은 그것들이 발견된 조직에 따라 신경 산화질소 합성효소(nNOS) 및 내피 산화질소 합성효소(eNOS)로 세분되고, 칼슘 의존적이며, 아세틸클로린(ACh), 아데닌 디포스페이트(ADP), 브라디키닌(Bk) 및 글루타메이트와 같은 작용물질(agonist)을 통하여 칼슘 결합 단백질(calmodulin-CaM)에 의해 활성화될 수 있다 (BARRETO, R. L.; CORREIA, C. R. D.; MUSCARA M.N., "Oxido Nitrico: propriedades e potenciais usos terapeticos", Quimica Nova, v.28, n.6, p.1046-1054, 2005).
이에 더하여, 산화질소는 말초신경계, 비뇨생식기관 및 위장관의 신경전달물질로 작용한다.
산화질소의 유도성 효소아형(iNOS)은 칼슘 독립적이며, 고농도에서 세균성 톡신, 인터페론 및 인터루킨에 의한 활성화에 의하여 생성된다.
방어계에 있어서, NO는 비만 세포, 대식 세포, 쿠퍼 세포 및 호중구가 막에 결합된 단백질을 공격하여 표적 세포에 산화 병변(lesion)을 유발함으로써 생성된다.
장점막 손상으로부터 보호적 활성을 나타내는 약제학적 조성물에 아르기닌 및 유사 아미노산을 첨가하여, 소염 유효성분에 의해 야기된 장점막 손상을 감소시키는 동시에 이러한 유효성분의 충분한 흡수를 보장하는 기술 또한 알려져 있다 (Y. Kinouchi, N. Yata, Biol. Pharm. Bull., 19(3) , pp. 375-378 (1996)).
실제로, L-아르기닌(NO 전구체)이 인접 모세혈관의 확장에 의한 혈류량 증가를 포함하는 기전인 병변(lesion) 형성으로부터 위점막을 보호한다는 것이 알려져 있다 (KALIA, N. et al. "L- arginine protects and exacerbates ethanol-induced rat gastric mucosal injury", Journal Gastroenterology and Hepatology, v.15, n.8, p.915-24, 2000).
이부프로펜을 사용한 치료에 L-아르기닌을 도입한 연구는, 위점막에서의 산화 스트레스와 호중구의 침윤 감소 및 소염제에 의해 발생된 병변 감소를 증명하였다. 미소순환에 의한 이러한 손상 기전은 NSAI 약물에 의해 발생한 위장관 독성을 위해 매우 중요한데, NSAI 약물은 치료 작용과 동시에, 미엘로퍼옥시다아제(mieloperoxidases) 활성에 의해, 호중구 활성률에 의해 또는 지질 과산화 및 잔틴 옥시다아제(xantine oxidase), 글루타티온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase) 및 수퍼옥시드 디스뮤타아제(superoxide dismutase)의 활성화에 의해 조절되는 염증 기전과 산화적 병변을 통하여 점막에 손상을 일으킨다.
L-아르기닌의 보호 활성은 다핵형 백혈구에 의한 자유 라디칼의 생성을 막는 것과 관련된 것이 아니라, 잔틴 옥시다아제로부터 유도된 산화적 스트레스의 저해와 관련된 국부 작용의 발생으로 설명할 수 있을 것이다 (JIMENEZ, M. D. et al. "Role of L-arginine in ibuprofen-induced oxidative stress and neutrophil infiltration in gastric mucosa", Free Radical Research, v.38, n.9, p.903-11, 2004).
염증에서 NO 및 E2형 프로스타글란딘 생성을 저해하는 타우린의 중요한 활성 때문에, 타우린은 퍼옥사이드(peroxide) 이온의 저해뿐만 아니라(CHAEKYUN, K. et al., "The Production of Superoxide Anion and Oxide by Cultured Murine Leukocytes and the Accumulation of TNF-α in the Conditioned Media is Inhibited by Taurine Chloramine", Immunopharmacology, v.34, p.89-95, 1996) 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 억제 및 COX-2의 발현에 작용하면서, 염증 과정에 작용한다는 것이 알려져 있다 (LIU, Y. et al . "Taurine Chloramine Inhibits Production of Nitric Oxide and Prostaglandin E2 in Actiated C6 Glioma Cells by Supressing Inducible Nitric Oxide Synthase and Cyclooxigenase-2 expression", Molecular Brain Research, v.59, p.189-195, 1998).
타우린의 또 다른 작용은 과다 진통 효과의 감소와 관련되어 (THOMAS, G. "Oxido Nitrico" In: Quimica Medicinal: Uma Introducao. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.337-61, 2003), 보통 수준의 NO 생성을 일으키고, 활성 및 악화 iNOS의 존재를 지연시키며 아라키돈산(arachidonic acid) 대사계를 저해한다. 사실, 2001년 Palumbo, Cioffi 및 D'Ischia는 치료법의 안전성 기대치를 강화하고 염증 과정을 포함하는, 다양한 용도의 NOS 저해 화합물에 대한 특허를 요청했다 (CAN 137:346227; AN 2002:894293; Italian application ITRM20000039 A, published in 07/24/2001). 이는 염증 상태의 치료법에 진보를 보여주는 산화질소 합성효소 저해제의 상용에 관한 Moncada와 higgs의 결과(MONCADA, S.; HIGGS, E.A. "Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide", FASEB Journal, v.9, p.1319-1330, 1995)를 확인시켜주었다.
산화 스트레스의 저해는 아미노산의 전신 작용(systemic action)으로 설명될 수 있다. 이 맥락에서, 타우린은 아마도 산소로부터 배출된 자유 라디칼의 억제를 통해 위장 보호의 전신 작용과 관련된 장점을 나타내어 왔는데, 이는 NSAI 약물과 허혈 재관류(ischemic reperfusion)에 의한 급성 궤양에 있어서 중요한 병태생리학적 역할을 수행한다.
타우린을 항산화제로서 위내 투여한 실험 결과, 인도메타신 25mg/kg에 의한 출혈성 병변 유도 이전에 1 내지 3일간 250mg/kg 또는 500mg/kg으로 전처리된 쥐에서, 호중구 활성의 저해 및 지질 과산화의 저해와 함께 병변 감소가 나타났다 (SON, M. et al. "Protective effect of taurine on indometacin-induced gastric mucosal injury", Adv Exp Med Biol, v.403, p.147-55, 1996).
위에서 지속되는 보상 피드백인 산화질소와 프로스타글란딘간의 조절 기전으로 인하여 타우린이 산 분비를 상당히 감소시키고 루멘으로부터 중탄산염(bicarbonate)의 유리를 증가시킨다는 것이 알려져 있다 (TAKEUCHI, K. et al. “Nitric oxide and prostaglandins in regulation of acid secretory response in rat stomach following injury”, Journal of Pharmacology Experimental and Therapeutic, v. 272, n.l, p.357-63, 1995).
또한, 항궤양활성은 산화질소 합성효소 방해로 인한 점막 내 혈류량 감소의 개선과 밀접히 관련된다는 것이 알려져 있다. 이러한 항궤양제의 영향은 [2, 4-디아미노-6-(2, 5-디클로로페닐)-S-티아진]말리에이트 관련 연구 등에서 널리 연구되고 있다. Takashi et al.에 따르면(TAKASHI, K. et al. "Irsogladine prevents monochloramine-induced gastric mucosal lesions by improving the decrease in mucosal blood flow due to the disturbance of nitric oxide synthesis in rats", Journal of Pharmacological Sciences, v.93, p.314-20, 2003), 이 작용 제안은 구성 산화질소 합성효소(cNOS) 저해제 또는 NG-니트로-L-아르기닌메틸에스터(L-NAME) 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 선택성 저해제, 예를 들어 아미노구아니딘과 같은 비선택성 저해제의 사용을 통해 검증될 수 있다. [2, 4-디아미노-6-(2, 5-디클로로페닐)-5-티아진]말리에이트는 세포 순환에 책임이 있는 iNOS의 작용에 영향을 미치지 않고 cNOS의 저해 작용을 막는다.
상술한 바와 같이, 산화질소는, 비스테로이드성 소염제에 의해 유발된 위궤양의 보호에 있어서 중요한 역할을 하는데, 이는 산 분비를 초월하는 신규한 기전에 의해 가능하며, 이를 통해 소염제에 의해 발생된 위궤양 치료를 위한 새로운 경로를 제시한다. 위궤양의 대조군으로서 인도메타신을 사용한 전임상실험에서 산화질소(니트라이트로 측정됨)의 22% 감소와 위 산도의 80% 증가를 확인하였다. 한편 L-NAME의 사용은 위 산도에는 영향을 미치지 않았으나, 일반 농도의 산화질소를 50% 감소시켜, 결과적으로 병변률은 두 배가 되었다 (KHATTAB, M. M.; GAD, M.Z.; ABDALLAH, D. "Protective role of nitric oxide in indometacin-induced gastric ulceration by a mechanism independent of gastric acid secretion", Pharmacological Research, v.43, n.5, p.463-67, 2001).
기능성 인접 조직은 NO 촉진-억제 조절과정 조작시 NO 생성이 적은 경우에 혈전증 및 허혈성 합병증을 일으킬 수 있는 곳이므로, 말초혈관 긴장 항상성(tonus homeostasis)은 기능성 인접 조직의 보전(integrity)을 유지하기 위하여 굉장히 중요하다.
각각의 NO 측정의 변수를 분석하는데 있어서, NO의 동종(subfamilies)과 생산 모멘트(production moments)가 효소 활성과 관계되어야 한다는 것에 주목해야 한다. 이것이 L-아르기닌과 같은 간단한 전구체의 사용은 위점막 내 병변 형성을 방지하지 못한다는 사실에 대한 해답이 될 수 있다.
그러므로 효소 기질(L-아르기닌)은 전염증(pro inflammatory) 세포에서 NO의 악화 형태(exacerbated form)의 존재를 증가시킬 수 있고, 몇몇 경우 위장 염증에서 유도된 자유 라디칼을 막아서 이러한 측정을 비효율적으로 만든다.
이러한 맥락에서, 타우린은 미소순환 피드백의 매개체 역할을 하는데다가, 염증시 유발된 효소의 아형의 저해에 작용한다. 이러한 아형은 산화 스트레스의 원인이 되어, 위장 항산화제 및 소염제로서 타우린의 활성을 확인시켜준다.
위 보호기(protector) 화합물의 조사에 있어서, 타우린은 막, 미토콘드리아 및 핵 손상 보존을 유지하면서 세포 저항을 21% 증가시키며 (NAGY, L. et al. "Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells", American Journal Physiology and Gastrointestinal Liver Physiology, v. 279, n.G1, 201-08, 2000), 이는 하위세포단위에서 위점막의 설명을 통하여, 위 보호기 화합물로서 타우린의 사용을 강화시킨다.
또 다른 세포보호작용(cytoprotection)을 위한 작용 기전의 제안은 산화질소에 매개된 보호 경로 효과를 포함하지 않고, 프로스타글란딘에 의해 매개된 내생성(endogenous) 순응 반응에 기초한다. 이 가설은 염산의 경구 투여로 쥐에게 유발된 위 손상에 대한 L-아르기닌(NO 전구체)의 활성을 위해 나타났다 (TAKEUCHI, K. et al. "Cytoprotective action of L-arginine against HCL-induced gastric injury in rats: Involvement of nitric oxide?", Japan Journal Pharmacology, v.61, p.13-21, 1993). L-아르기닌에 대한 타우린의 이점은 위점막 손상 감소에의 용도로서의 결과 분석으로부터 더욱 자명해졌다. 타우린은 NO 전구체 활성은 띄지 않기 때문이다.
괴사제(necrotic agents)로 유도된 병변 형성의 저해에 프로스타글란딘과 산화질소가 참여함이 공지되었음에도 불구하고, 이러한 매개체들의 중요도에 관한 명확한 상관관계는 없다. E2 16,16-디메틸 프로스타글란딘으로 보충된 산화질소 저해제 실험(L-NAME)은 손상을 일으키지 않는다. 반면, 산화질소 주개(donor)로 보충된 프로스타글란딘 저해는 위점막 보존 유지에 충분하지 않다 (UCHIDA, M. et al. "Nitric oxide donating compounds inhibit HCl-induced gastric mucosal lesions mainly via prostaglandin", Japan Journal Pharmacology, v.85, p.133-38, 2001). 이 연구는 병변 회복 또는 위 보호의 어려움뿐만 아니라, 소염제의 치료적 사용에 있어서 가장 명백한 역효과를 확인시켜주었다.
타우린은 퍼옥사이드 이온 생산의 저해뿐만 아니라(CHAEKYUN, K. et al. "The production of superoxide anion and oxide by cultured murine leukocytes and the accumulation of TNF-α in the conditioned media is inhibited by taurine chloramine", Immunopharmacology, v.34, p.89-95, 1996), NO 및 E2형 프로스타글란딘(PGE2) 생산 저해, 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 억제 및 2형 사이클로옥시지나아제의 발현에의 중요한 활성 때문에 염증 과정에서 작용한다 (LIU, Y. et al. "Taurine chloramine inhibits production of nitric oxide and prostaglandin E2 in activated C6 glioma cells by suppressing inducible nitric oxide synthase and cyclooxigenase-2 expression", Molecular Brain Research, v.59, p.189-195, 1998).
NSAI 약물에 의한 위 병변 형성 과정을 방해하기 위한 많은 시도가 있어왔다. US 특허 7,008,920에서는, 위장관 손상 유발 감소를 위한 NSAI 약물, 담즙산(bile acid) 염과 타우린 또는 폴리아민간의 약학적 연관성 및 이들의 용해도 증가를 설명하였다.
타우린이 위 손상에 반하는 작용을 하는 것에 더하여(SENER, G. et al. "Protective effect of taurine against alendronate-induced gastric damage in rats", Fundamental & Clinical Pharmacology, v.19, p.93-100, 2004), 신장성 고혈압(kidney hypertension) 또한 약화시킨다는 것이 알려졌다 (HAGAR, H. H.; ETTER, E. E.; ARAFA, M. "Taurine attenuates hypertension and renal dysfunction induced by cyclosporine A in rats", Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v.33, p.189-196, 2006).
NSAI 약물의 역효과는 약화시키고 순효과는 강화시키는 화합물을 찾는데 있어서 또 다른 중요한 점은 기술적 및 경제적 관점 하에서 실용적인 수득 공정을 개발하는 것이다. 그러므로 수많은 연구들이 신규 화합물을 얻기 위하여 주로 분자 변형 기술을 이용하여 진행되고 있다. 수득 공정 중, 비활성 비히클(vehicle) 형태를 구성하는 전구약물(prodrug)의 발달이라는 목적을 갖고, 생체 내 변환 후 체내에 약물을 방출하는 잠복화(latentiation)가 매우 중요하다(WERMUTH, C.G. "The Practice of Medicinal Chemistry", London: Academic Press, 2a ed, 2003. 768 pages; KROGSGAARD-LARSEN, P., BUNDGAARD, H. "A textbook of drug design and the development", Harwood: Academic Publish, 1991, 643 pages; SILVA, A.T.A. et al. "Advances in prodrug design", Medicinal Chemistry, v.5, n.lO, p.893-914, 2005).
가장 최근의 치료용 화합물은 본래 약물의 잠복화(latentiation)를 통하여, 특히 에스터화 반응 및 아마이드 형성을 통하여 생산되었다. 보다 간단한 말로, 잠복화는 약물동태적(pharmacokinetic) 성질을 최적화하고 독성을 감소시키기 위하여, 활성 화합물 분자 또는 오리지널(original) 약물을 변형시키기 위해 추구되는 유기 합성 공정이라고 할 수 있다.
지난 수년간, 잠복화는 암 및 후천성 면역결핍증(AIDS)와 같은 주요 현대 질병을 치료하는데 사용되는 화학요법적 약물 개발을 위한 주요 수단 중의 하나였다. 잠복성(latent) 약물의 조사는 하기 이유들 중 적어도 하나에 의하여 정당화된다. (i) 오리지널 약물의 약물동태적 비편리성을 최소화한다, (ii) 오리지널 약물의 독성을 감소시킨다, (iii) 오리지널 약물의 약한 화학적 안정성을 강화한다, (iv) 오리지널 약물의 용해도를 증가시킨다, (v) 오리지널 약물의 향과 맛의 불편성을 감소시킨다, (vi) 오리지널 약물로 인한 어려운 제제 설계의 수득을 가능하게 한다.
전구약물이라고 불리는 잠복성 약물은, 화학 반응, 효소 반응 또는 둘 다를 통하여 비활성 유도 화합물로 화학적 변환되는 오리지널 약물에 대응한다. 전구약물은 작용 지점 도달 전 또는 후에 유기체 내에서 오리지널 약물로 변환된다.
전구약물은 그것의 약리학적 효과를 보이기 이전에 생체 내 변환을 거치는 어떠한 화합물이라도 될 수 있다. 약물의 유사체(analogue)뿐만 아니라 전구약물은 유사한 화학 구조를 나타내지만, 이러한 화합물의 생물학적 성질은 다음과 같은 점에서 오리지널 약물과 상이하다: (i) 활성, (ii) 효능, (iii) 생물학적 이용 가능성, (iv) 합성 방법, (v) 작용 범위 및 (vi) 치료 기준. 전구약물은 유사체 약물과는 체내 가수분해 가능한 화학결합 및 운반체(transporter) 그룹 때문에 상이하다.
여러 전구체 수득법 중에서, 에스터화 반응은 아마이드, 이미드 및 카바메이트 형성 다음으로 가장 많이 쓰이는 것이다. 현재 약물 기능성 그룹은 전구약물 개발에 널리 쓰이는 가역성(reversible) 그룹을 생성하는 화학 반응을 통하여 변환될 수 있다.
신규한 NSAI-유도 약물뿐 아니라 공지 분자의 수많은 치환이, 소염 가능성뿐 아니라 역효과(adverse effect) 개선을 추구하면서 당해 기술 상태에서 설명된다. 예를 들어, US 5905073 특허는 궤양성 대장염 치료를 위한 5-ASA 및 다른 NSAI-유도 전구물질을 설명하였다.
상업적으로 이용 가능한 NSAI 약물 중에서, 디클로페낙은 가장 많이 사용되는 소염제 중 하나이다. 사실 1966년에 발견되고 US 특허 3,558,690에 개재된 디클로페낙은 세계적으로 가장 많이 판매된 약물 중 하나이며, 그것의 효능과 안전성은 소염 치료 분야에서 입증이 되었다. 유효성분의 해로운 부작용을 줄이기 위하여 2-아릴아미노페닐아세트산에 여러 방법의 치환이 행해져 왔다. 이는 많은 특허 문헌에 개재되었는데, 예를 들어 US 3,652,762; US 4,173,577; US 4,166,128; US 4,704,468; US 5,475,139; WO 9404484; WO 9709977; WO 9600716 및 DE 345011가 있다.
US 특허 4,548,952에 개재된 아세클로페낙(aceclophenac)은, 소염 치료법에서 사용될 때의 위장관 내의 해로운 효과를 줄이기 위한 시도로, 카복실 그룹의 작은 알킬 사슬에 의한 에스터화 반응을 통해 얻어지는 디클로페낙 전구약물의 일례이다. 예를 들어, US 특허 6,451,858는 COX-2에 대한 선택성을 증가시키기 위한 시도로 2-아릴아미노페닐아세트산의 에스터화 반응을 설명하였다.
디클로페낙 분자의 다른 변형들은 바람직하지 않은 부작용을 감소시키거나 경구 이외 실행 가능한 다른 투여를 선택 가능하게 하기 위하여 생물학적 이용 가능성을 증가시킬 목적으로 수행되었다: (i) 위장 효과를 감소시키기 위한 폴리에틸렌글리콜-유도 화합물에 의해 연결된 더블 디클로페낙 전구약물에 대한 US 특허 4,704,468, (ii) 국소용 약제학 형태에서의 생물학적 이용 가능성을 증진시키기 위한 긴 사슬의 지방산과의 NSAI 약물 에스터화 반응에 대한 US 특허 5,792,786를 인용하였다.
여전히 염증이 진행되는 환자에게 NSAI 약물에 의해 야기된 좋지 않은 효과를 감소시키기 위하여, 최근 생물학계에서는 산화질소에 의해 수행되는 기능에 대한 보다 상세한 연구가 진행되어 왔다. 이 맥락에서 US 특허 5,597,847는 염증 과정에서 산화질소의 공급을 추구하면서 소염 가능성을 증가시키기 위하여 질소화된 2-아릴아미노페닐아세트산 유도 화합물을 설명한다. 비슷한 방법으로, NO 국소 방출의 전구약물이 WO 2006125016 특허 문헌에 설명되어 있다.
WO 9109831 문헌은 NSAI 약물 자체 또는 다른 NSAI 약물에 나타나는 그룹 가운데 무수물 형성을 통해 얻어진 산 그룹과 함께 NSAI-유도 전구약물을 설명한다. ASA, SA(살리실산), 설린닥(sulindac), 세토프로펜(cetoprophen), 인도메타신(indometacine), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprophen), 이부프로펜(ibuprophen), 디플루니살(diflunisal), 톨메틴(tolmetin), 플루비프로펜(flurbiprophen), 수프로펜(suprophen)과 같은 것들이다.
전구약물 수득의 다른 예는 아래에서 나타난다: 위 손상 감소로 귀결되는 인도메타신 에스터화 반응을 설명한 US 특허 5,681,964; 항산화제 및 5-리폭시제나아제 저해제로 사용되는 에스터 유도 화합물 및 인도메타신 아마이드를 설명하였으나, COX-2 선택성은 나타나지 않은 US 특허 5,607,966 및 5,811,438; COX-2 선택성에 있어서 증가를 나타내는 인도메타신-유도 설포나미드 화합물을 설명한 US 특허 6,399,647; 및 다핵형 호중구 및 다른 인터루킨의 신호 분자로서 다른 염증 경로에서 작용하는 설포나미드 유도 화합물을 설명한 US 특허 6,887,903.
이렇게 오리지널 약물에 관한 이점을 나타내는 NSAI 전구약물의 다양성에도 불구하고, 여전히 그 사용을 제한하는 여러 해로운 효과가 존재한다.
타우린 및 다른 특정 아미노산들은 그 자체로, 역효과를 줄이고 물리화학적 증진을 가능하게 하는 흥미로운 약물 운반체가 된다. US 특허 5,059,699는 그것의 수용해성을 증가시킴으로써 생물학적 이용 가능성과 화학치료 포뮬라에서의 안정성을 증가시키는 택솔(taxol)-유도 화합물(항종양성) 및 타우린을 보여준다. 타우린을 사용하는 다른 포뮬라 개선의 예는 JP68003293 및 JP68004331에 설명된 것처럼 살리실레이트-유도 화합물(SA 및 ASA) 또는 설포나마드-유도 화합물에 기초를 둔다.
공지의 전구약물 및 약물의 한계와 단점은 NSAI 약물의 역효과를 최소화시키는 본 명세서에 개재된 신규 유효 성분을 찾아내도록 이끌었다. 그러므로 본 발명은 만성 소염 치료동안 NSAI-유도 약물을 사용하여 그것들의 가능성을 조사하면서, 치료 분야에서 설명되는 소염제 작용의 공지의 기전으로부터 나왔다.
그러므로 본 발명의 목적은, 경구 투여된 소염과 연관된 아미노산이 위 병변의 확산을 감소시킴을 발견한 것으로부터 위궤양의 역효과를 감소시키거나 없애기 위한 소염제를 사용하여, 급성 및 만성 치료에 관한 약물 요법을 개선하는 것이다. 타우린은 이 기전에서 중요한 역할을 하며, 특히 전염증(pro inflammatory) 사이토킨 조절 과정에의 참여에 관하여 중요하다.
본 발명의 목적은 타우린-유도 화합물에 기초한 신규 화합물을 제공함으로써 비스테로이드성 소염(NSAI)제의 부작용 및 역효과를 감소시키는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 기본은 NSAI와 타우린 분자 간 아마이드 결합의 도입이고, 이는 본 발명의 신규 화합물로 귀결된다. 그 보조활성 결과는, 대식세포 및 호중구에 존재하는 특정 효소(유도성 산화질소 합성효소 -iNOS)에 의한 염증과정에서 유발된 산화질소 생산 저해에 의한 것일뿐 아니라, 사이클로옥시지나아제 저해에 의한 것이기도 하며, 유효성분의 느린 체내 방출을 통해 소염 작용을 유지하면서 NSAI 약물의 독성을 조절하는 것에 의한 것일 수도 있다.
본 발명의 제1 실시예는 타우린-유도 화합물에 관한 것으로, 타우린은 아마이드 결합 또는 공간군(spacing group)을 통하여 타우린-유도로 불리는 비스테로이드성 소염 화합물의 그룹으로부터 선택된 화합물에 직접적으로 결합된다. 타우린-유도 화합물은 하기 화학식 1로 표현된다:
Figure pct00001
[화학식 1]
R은 비스테로이드성 소염 활성 성분을 나타낸다.
본 발명은 제 2 실시예에서, 화학식 1의 신규 화합물, 그것의 염, 용매 화합물, 수화물, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 다형(polymorph)의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 적절한 촉매와 함께 비스테로이드성 소염제에 속하는 화합물과의 타우린 반응을 포함하여 타우린과 NSAI의 직접 결합 또는 공간군을 통해 타우린-유도 화합물을 얻는다.
본 발명은 제 3 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 (a) 비스테로이드 형으로부터의 소염 작용을 나타내는 타우린 유도 화합물, (b) 선택적으로, 염증 장애와 관련된 의학적 상태를 치료하는 적절한 유효 성분, (c) 약제학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle);을 포함한다.
도 1은 타우린, 나프록센 및 그것의 유도 화합물을 사용하여 쥐의 발에서 나타나는 소염 작용의 비교 검정(comparative assay) 그래프이다. (화합물 63, 본 발명의 실시예 2)
도 2는 타우린, 인도메타신 및 그것의 유도 화합물을 사용하여 쥐의 발에서 나타나는 소염 작용의 비교 검정(comparative assay) 그래프이다. (화합물 64, 본 발명의 실시예 3)
도 3은 타우린, 이부프로펜 및 그것의 유도 화합물을 사용하여 쥐의 발에서 나타나는 소염 작용의 비교 검정(comparative assay) 그래프이다. (화합물 27, 본 발명의 실시예 1)
도 4는 독성 검정 이후 이부프로펜-유도 화합물이 투여되었을 때, 각 동물들의 체중에 대한 기관(신장, 심장 및 간)의 중량비(g%)를 나타내는 그래프이다. (화합물 27, 본 발명의 실시예 1)
도 5는 이부프로펜-유도 화합물 투여시 기관의 중량차를 나타내는 그래프이다: A=간, B 기울기가 큰 그래프= 신장, 기울기가 작은 그래프= 심장
도 6은 독성 검정 이후 나프록센-유도 화합물이 투여되었을 때, 각 동물들의 체중에 대한 기관(신장, 심장 및 간)의 중량비(g%)를 나타내는 그래프이다. (화합물 63, 본 발명의 실시예 2)
도 7은 나프록센-유도 화합물 투여시 기관의 중량차를 나타내는 그래프이다: A=간, B 기울기가 큰 그래프= 신장, 기울기가 작은 그래프= 심장
도 8은 독성 검정 이후 인도메타신-유도 화합물이 투여되었을 때, 각 동물들의 체중에 대한 기관(신장, 심장 및 간)의 중량비(g%)를 나타내는 그래프이다. (화합물 64, 본 발명의 실시예 3)
도 9는 인도메타신-유도 화합물 투여시 기관의 중량차를 나타내는 그래프이다: A=간, B 기울기가 큰 그래프= 신장, 기울기가 작은 그래프= 심장
도 10은 (i) 이부프로펜, 나프록센 및 인도메타신의 NSAI 약물로, (ii) 상기 NSAI 약물과 타우린 동량의 물리적 혼합, (iii) 본 발명에 따른 화합물 63(타우린-이부프로펜), 27(타우린-나프록센) 및 64(타우린-인도메타신)로 수행된 위 독성 시험에 대한 그래프이다.
본 발명에 따른 화합물은 타우린으로부터 유도되고, 직접적 또는 공간제(spacing agent)를 통한 비스테로이드성 소염(NSAI)제와의 아마이드 결합 형성에 의하여 얻어진다.
하기 본 발명의 이해를 촉진하기 위하여 몇몇의 정의가 제공된다.
-타우린: 2-아미노에탄설폰산(
Figure pct00002
), 인간 체내에 가장 풍부한 아미노산 중 하나인 비필수 아미노산.
-아마이드 결합: 비스테로이드성 소염 활성(NSAI) 성분 (약물) 및 타우린 (운반체) 간의 -NHCOY-형 화학결합.
-비스테로이드성 소염(NSAI)제: 소염, 진통 및 해열 효과를 가지는 물질이다. NSAI 약물은 생체 내 프로스타글란딘 합성을 막고 하기의 화합물을 포함한다: 살리실레이트, 피라졸론 및 유사체, 유도 인돌아세틱, 유도 아릴아세틱, 유도 아릴프로피오닉, 옥시캠 및 페나메이트.
-공간제(spacing agent): 약물과 운반체간의 결합을 형성하는 중간적 화학 그룹. 약물의 화학적 방출에 있어서, 공간제의 사용은 효소의 더 좋고 높은 접근을 가능하게 한다. 이러한 방법으로 생물학적 활성의 표지의 주요 요소를 구성하는 유효 부위의 방출이 촉진된다.
-타우린-유도 화합물: 직접 또는 공간제를 이용한 아마이드 결합을 통하여 NSAI 약물 그룹으로부터 선택된 화합물 및 타우린의 결합으로 얻어진 이량체, 거울상 이성질체, 유사체 및 전구약물 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 일반 화학식 1로 나타내어진다.
Figure pct00003
[화학식 1]
상기에서 타우린 성분:
Figure pct00004
이 직접적으로 또는 공간제를 통해 -NHCOY-형 아마이드 결합을 형성하면서 NSAI 약물에 결합된다. 여기서 -COY 기는 화학식 1의 R 치환기에 대응한다.
본 발명에 따른 NSAI 성분은 비스테로이드성 소염 그룹에 속하면 어느 것이라도 가능하다. 바람직하게는 표 1에 정의된 바와 같이, 본 발명에 따른 성분 이외의 NSAI 성분이라면 그 어느 것도 R 치환기가 될 수 있다.
바람직한 화학식 1 화합물
R 치환기 화학식 1 화합물
Figure pct00005

2-[2-(2, 6-디클로로페닐아미노)페닐]아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00006

화합물 1: 2-{2-[2-(2, 6-디클로로페닐아미노)페닐]아세트아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00007

2-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노]벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00008

화합물 2: 2-{[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00009

2-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐] 아미노}니코틴산으로부터 유도됨
Figure pct00010

화합물 3: 2-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐] 아미노}니코티노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00011

2-[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00012

화합물 4: 2-{[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00013

2-[(2, 4-디클로로페녹시) 페닐] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00014

화합물 5: 2-{[(2, 4-디클로로페녹시) 페닐] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00015

2-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노] 벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00016

화합물 6: 2-{[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00017

2-[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00018

화합물 7: 2-{[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00019

2-[(1, 2-디페닐-히드라지노) 카보닐] 헥사노익산으로부터 유도됨
Figure pct00020

화합물 8: 2-{[(1, 2-디페닐-히드라지노) 카보닐] 헥사노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00021

4-[(4-부틸-3, 5-디옥소-l, 2-디페닐피라졸리딘-4-일) 메톡시]-4-옥소부타노익산으로부터 유도됨
Figure pct00022


화합물 9: 4-{[(4-부틸-3, 5-디옥소-l, 2-디페닐피라졸리딘-4-일) 메톡시] -4-옥소부타노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00023

(1, 3, 4-트리페닐-lH-피라졸-5-일) 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00024


화합물 10: {[(1, 3, 4-트리페닐-lH-피라졸-5-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00025

[3-(4-클로로페닐)-l-페닐-lH-피라졸-4-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00026

화합물 11: {[3-(4-클로로페닐)-l-페닐-lH-피라졸-4-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00027

[(l-벤질-lH-인다졸-3-일) 옥시] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00028

화합물 12: {[(l-벤질-lH-인다졸-3-일) 옥시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00029

[[4-(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00030

화합물 13: {[[4-(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00031

[[2-(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-4-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00032

화합물 14: {[[2-(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-4-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00033

3-(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일)프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00034

화합물 15: 3-{[(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일)프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00035

[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00036

화합물 16: {[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00037

2-아미노-6-벤질-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-c] 피리딘-3-카복실산으로부터 유도됨
Figure pct00038

화합물 17: 2-{[아미노-6-벤질-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-c] 피리딘-3-카복실릴] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00039

[2-(아미노카보닐) 페녹시] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00040

화합물 18: {[[2-(아미노카보닐) 페녹시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00041

2, 5-디하이드록시벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00042

화합물 19: [(2, 5-디히드록시벤조일) 아마이드] 에탄설폰산
Figure pct00043

2- (설포옥시) 벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00044

화합물 20: {[2- (설포옥시) 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00045

2-[(2-히드록시벤조일) 옥시] 벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00046

화합물 21: 2-{[(2-히드록시벤조일) 옥시] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00047

2-[(2-페닐에틸) 아미노] 벤조산으로부터 유도됨
Figure pct00048

화합물 22: 2-{[(2-페닐에틸) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00049

5-[(2-페닐-4,5-디히드로-3H-벤조[e]-1H-인돌-2-(2-히드록시벤조산)으로부터 유도됨
Figure pct00050

화합물 23: 5-{[(2-페닐-4,5-디히드로-3H-벤조[e]-lH-인돌-2-(2-히드록시벤조일) 아마이드]} 에탄설폰산
Figure pct00051

2',4'-디플루오로-4-히드록시-1,1'-디페닐-3-카복실산으로부터 유도됨
Figure pct00052

화합물 24: [(2', 4'-디플루오로-4-히드록시-1, 1'-디페닐-3-카복실릴) 아마이드] 에탄설폰산
Figure pct00053

[2-(아미노카보닐) 페녹시] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00054

화합물 25: {[[2-(아미노카보닐)페녹시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00055

2-(4-이소부틸페닐) 부탄산으로부터 유도됨
Figure pct00056

화합물 26: 2-{[2-(4-이소부틸페닐) 부타노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00057

2-(4-이소부틸페닐) 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00058

화합물 27: [2-(4-이소부틸페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00059

2-[4-(티엔-2-일-카보닐) 페닐] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00060

화합물 28: {2-[4-(티엔-2-일-카보닐) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00061

2-(3-페녹시페닐) 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00062

화합물 29: {2-(3-페녹시페닐) 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00063

클로로 (3-클로로-4-시클로-헥실페닐) 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00064

화합물 30: [클로로 (3-클로로-4-시클로-헥실페닐) 아세틸] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00065

4-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-4-옥소부탄산으로부터 유도됨
Figure pct00066

화합물 31: [4-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-4-옥소부타노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00067

6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실산으로부터 유도됨
Figure pct00068

화합물 32: (6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00069

2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐) 아미노]페닐}프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00070

화합물 33: 2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐) 아미노] 페닐-프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00071

2-(5- 벤조일티엔-2-일) 프로판산으 로부터 유도됨
Figure pct00072

화합물 34: [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00073

5-벤조일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-l-카복실산으로부터 유도됨
Figure pct00074

화합물 35: (5-벤조일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-l- 카복실) 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00075

2-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-5-일] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00076

화합물 36: {2-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00077

2-[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤족사졸-5-일] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00078

화합물 37: {2-[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00079

2-(3-벤조일페닐) 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00080

화합물 38: [2-(3-벤조일페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00081

2-(4-이미다조[l, 2-a]피리딘-2-일 페닐) 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00082

화합물 39: [2-(4-이미다조[l, 2-a]피리딘-2-일 페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00083

[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00084

화합물 40: {[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일]아세틸} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00085

[5-(4-클로로벤조일)-1, 4-디메틸-lH-피롤-2-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00086

화합물 41: {[5-(4-클로로벤조일)-1, 4-디메틸-lH-피롤-2-일] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00087

2-(5-벤조일티엔-2-일)프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00088

화합물 42: [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00089

2-[3-클로로-4-(2, 5-디히드로-lH-피롤-l-일)페닐] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00090

화합물 43: {2-[3-클로로-4-(2, 5-디히드로-lH-피롤-l-일) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00091

5-벤조일-2, 3-디히드로-lH-피롤리진-1-카복실산으로부터 유도됨
Figure pct00092

화합물 44: (5-벤조일-2, 3-디히드로-lH-피롤리진-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00093

(11-옥소-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일)아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00094

화합물 45: [(ll-옥소-6, 11-디히드로디벤조[b, e]옥세핀-2-일) 아세틸] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00095

2-(2-플루오로-1,1'-디페닐-4-일) 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00096

화합물 46: [2-(2-플루오로-l, 1'-디페닐-4-일)프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00097

[4-(알릴옥시)-3-클로로페닐] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00098

화합물 47: {[4-(알릴옥시)-3-클로로페닐]아세틸} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00099

2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00100

화합물 48: {2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00101

2-[4-(1-옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00102

화합물 49: {2-[4-(1-옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00103

6-클로로-5-시클로-헥실인단-1-카복실산으로부터 유도됨
Figure pct00104

화합물 50: (6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00105

2-[4-(2, 5-디히드로티엔-2-일 카보닐) 페닐]프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00106

화합물 51: {2-[4-(2, 5-디히드로티엔-2-일 카보닐) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00107

2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00108

화합물 52: [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산
Figure pct00109

[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00110

화합물 53: {[[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00111

[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-lH-피롤-3-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00112

화합물 54: {[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-lH-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00113

[l-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00114

화합물 55: {[[l-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00115

2-(5H-크로멘 [2, 3-b] 피리딘-7-일)프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00116

화합물 56: 2-{[(5H-크로멘 [2, 3-b] 피리딘-7-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00117

4-(1,1'-바이페닐-4-일)-4-옥소부탄산으로부터 유도됨
Figure pct00118

화합물 57: 4-{[(1, 1'-바이페닐-4-일)-4-옥소부타노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00119

1,1'-바이페닐-4-일 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00120

화합물 58: [(1, 1'-바이페닐-4-일 아세틸) 아마이드] 에탄설폰산
Figure pct00121

3-(4,5-디페닐-1,3- 옥사졸-2-일)프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00122

화합물 59: 3-{[(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00123

2-[4-(l-옥소-l, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00124

화합물 60: 2-{[[4-(l-옥소-l, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00125

4-[(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00126

화합물 61: 4-{[[(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00127

4-[(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-5-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00128

화합물 62: 4-{[[(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00129

2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산으 로부터 유도됨
Figure pct00130

화합물 63: 2-{[2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00131

[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00132

화합물 64: [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00133

{5-메톡시-2-메틸-1-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일} 아세트산으 로부터 유도됨
Figure pct00134

화합물 65: {[(5-메톡시-2-메틸-1-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00135

({[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸}옥시) 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00136

화합물 66: {[(5-메톡시-2-메틸-l-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00137

(1,8- 디에틸-l, 3, 4, 9-테트라히드로퓨란[3,4-b]인돌-l-일) 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00138

화합물 67: {[(l, 8-디에틸-l, 3, 4, 9-테트라히드로퓨란[3,4-b]인돌-l-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00139

{((1E)-5- 플루오로-2-메틸-l-[4-(메틸설포닐) 벤질리덴]-lH-인덴-3-일) 아세트산으로부터 유도됨
Figure pct00140

화합물 68: {[((1E)-5-플루오로-2-메틸-l-[4-(메틸설포닐) 벤질리덴]-lH-인덴-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산
Figure pct00141

2-(6-클로로-9H-카바졸-2-일)프로판산으로부터 유도됨
Figure pct00142

화합물 69: 2-{[(6-클로로-9H-카바졸-2-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산
본 발명에 따른 화합물은 비스테로이드형 소염 활성, 해열, 진통 및 혈소판 응집 억제 활성을 나타내며, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병과 같은 염증 및 알츠하이며 병과 같은 신경변성 질환을 포함하는 기타 염증 질병의 치료에 있어서 최소한의 위장 장해 가능성을 갖는 보조제로서 유용하다.
특히 궤양성 대장염 및 크론병에 관하여, 본 발명의 화합물은 위장 소염 및 항산화 활성을 제공한다.
타우린이 젊은 뇌에서는 고농도로 발견되고 나이가 듦에 따라 감소된다는 사실을 고려하고, 염증이 알츠하이머병의 아밀로이드 플레이트 형성의 하나의 원인이라는 점을 알면, 본 발명의 화합물은 이 타우린 자체가 나이 든 동물에 있어 학습 용량을 증가시키기만 하면 알츠하이머병의 예방/치료에 유용할 수 있다 (El Idrissi, A. Taurine improves learning and retention in aged mice. Neuroscience Letters, 2008 DOI 10.1016/J.neulet 2008.02.070).
본 발명의 화합물은 타우린과 NSAI 성분 간 직접 또는 중간적 공간제를 사용하여 아마이드 결합을 형성시키기 위하여, 적절한 촉매의 존재 하 타우린과 비스테로이드성 소염(NSAI) 활성을 나타내는 물질과의 반응으로 구성된 제조방법을 통하여 얻어진다.
비스테로이드성 소염 활성을 나타내는 물질은 하기 NSAI 약물로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다: 살리실레이트, 피라졸론 및 유사체, 유도 인돌아세틱, 유도 아릴아세틱, 유도 아릴프로피오닉, 옥시캠 및 페나메이트. 살리실레이트 그룹의 NSAI는 라이신 클로닉시네이트(lysine clonixinate), 베노릴레이트(benorylate), 디플루니살(diflunisal), 에터살레이트(etersalate) 및 살사레이트(salsalate)로부터 선택될 수 있다. 피라졸론 및 유사체 그룹의 NSAI는 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 아미노페나존(aminophenazone), 부마디존(bumadizone), 페프라존(pheprazone), 니페나존(niphenazone) 및 숙시부존(suxibuzone)로부터 선택될 수 있다. 유도 인돌아세틱 그룹의 NSAI는 아세마타신(acematacin), 글루카메타신(glucametacin), 인도메타신(indometacin), 프로글루메타신(proglumetacin), 옥사메타신(oxametacin), 설린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)로부터 선택될 수 있다. 유도 아릴아세틱 그룹의 NSAI는 아세클로페낙(aceclophenac), 디클로페낙(diclophenac), 펜티아작(fentiazac) 및 나부메톤(nabumetone)로부터 선택될 수 있다. 유도 아릴프로피오닉 그룹의 NSAI는 부티부펜(butibuphen), 펜부펜(phenbuphen), 플루르비프로펜(flurbiprophen), 이부프로펜(ibuprophen), 이부프록삼(ibuproxam), 케토프로펜(ketoprophen), 나프록센(naproxen), 록소프로펜(loxoprofen), 파노프로펜(panoprofen), 옥사프로진(oxaprozin) 및 티아프로펜(thiaprophen)로부터 선택될 수 있다. 옥시캠 그룹의 NSAI는 드록시캠(droxicam), 멜록시캠(meloxicam), 피록시캠(pyroxicam) 및 테녹시캠(tenoxicam)로부터 선택될 수 있다. 페나메이트 그룹의 NSAI는 메클로페나믹산(meclophenamic acid), 메페나믹산(mephenamic acid), 톨페나믹산(tolphenamic acid) 및 니플루믹산(niflumic acid)로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 얻기 위한 제조방법은 잠복화(latentiation)형일 수 있다. 이 때 체내에 화합물 또는 오리지널 약물을 방출할 신규 화합물을 형성하기 위하여, 생물학적 활성 화합물에서 화학적 변형이 수행된다. 약물의 잠복화는 전구약물 계획(planning)의 동의어이다.
그러나 본 발명의 화합물의 작용 기전을 완전히 설명하지 않고서 상기 화합물이 전구약물에 대응한다거나 신규한 화학적 실체(entities)라고 확신을 할 수 없다고 하는 것은 의미가 없다. 즉 본 발명의 화합물은 또한 전구약물의 체내 분해 없이도 활성을 나타낸다는 것이다; 그러므로 그 자체로서 활성을 나타낼 수 있다. 사실 본 발명에 따른 화합물 및, 공지의 비특정 및 특정 NSAI(COX-2 저해제)와의 물리적 혼합물로 수행된, 본 명세서에서 후술할 위 보호 검정을 비교했을 때, 놀랍게도 본 발명의 화합물은 위 병변을 일으키지 않는 것이 관찰되었다. 도 1 내지 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 소염 능력을 유지하고 기준에 따른(오리지널 NSAI에 기초한) 우수한 안전성을 나타냈다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 제조방법은 적절한 촉매 및 유기 용매 매질(media)의 존재 하, 여기에 정의된 바와 같은 소염 물질들(오리지널 약물) 로부터 선택된 NSAI와 에탄설포닉 아미노산(타우린)과의 반응으로 이루어진다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 촉매는 잠복화에서 흔히 통상적으로 사용되는 어느 촉매라도 가능하다. 바람직하게는 디에틸시아노포스포네이트, 1-히드록시벤조트리아졸, 카보디이미드, 트리에틸아민, 이미다졸, 피라졸, 1, 2, 4-트리아졸, 4-디메틸 아미노피리딘, 피리딘 및 유사한 것 중 하나일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 제조방법에 따르면 DEPC(디에틸시아노포스포네이트)일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 바람직하게 유기 용매의 존재 하 수행된다. 바람직하게 용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 디메틸포름아마이드 (DMF)일 수 있다.
반응은 실온에서 수행되고, 강염기성 매질(highly basic media)에서 2시간까지 진행될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 제조에, 인간 또는 동물용 약물 조제에 있어서 현재 법에 의해 요구되는 구체화에 따라, 공지의 기술 상태로부터 선택된 어떤 기술에 의해서라도 C15H23NO4S (실시예 1), C16H19NO5S (실시예 2), C21H21ClN2O6S (실시예 3)와 같은 침전물이 정제된다.
본 발명의 화합물은 고체, 액체, 고체-액체 또는 고체-기체 서스펜션(예를 들어, 에어로졸) 약제학적 조성물, 크림, 젤, 접착성 패치 및 기타 구조적 사용 또는 적절한 국부 적용을 위한 소염제의 약학적 형태로 소염제의 조제에 사용될 수 있다. 바람직한 약리적 형태는 본 발명의 화합물을 포함하는 고체, 에어로졸, 크림 및 겔이다. 고체 약학적 형태로서, 타블렛, 캡슐, 알약 및 유사형태를 말할 수 있다. 고체 형태는 또한 빨리 배출, 조절되거나 장기간 지속되는 종류일 수 있다. 또한 본 발명에 따르면, 본 발명의 타우린 유도 화합물이 용이하게 용해되는 경우, 주입 가능한 형태가 선호된다.
주입 가능 형태의 경우에 있어서, 본 발명의 타우린 유도 화합물은 정맥 내(또는 정맥주사), 근육, 표피 하, 피내를 포함하는 삽입 도구로 투여될 수 있다. 표피 하 또는 정맥 주사에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 용액, 서스펜션 또는 에멀전의 형태일 수 있고, 이러한 준비에 전형적으로 사용되는 물질인 용해제, 유화제 또는 기타 첨가제를 포함한다. 바람직한 용매는 물, 생리식염수 또는, 에탄올, 프로판올, 글리세롤과 같은 알코올 및 부가적으로 글루코스 또는 마니톨과 같은 당 용액 또는 소위 용매들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 에탄올 또는 물 또는 이들의 혼합물과 같이 약학적으로 허용 가능한 용매에 활성 성분의 용액, 서스펜션 또는 에멀젼과 같은 에어로졸 형태일 수 있다. 또한 텐소액티브(tensoactives), 유화제, 안정제 및 분사제(propellant)와 같은 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (a) 일반 화학식 1 화합물의 적어도 하나; (b) 선택적으로, 염증 장애를 포함하는 의학적 상태의 치료를 위해 적합한 적어도 하나의 유효 성분; 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle) 또는 부형제(excipent);로 구성된다.
모든 비활성 물질이라는 의미를 의도한, 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제라는 용어는 본 발명에 따른 조성물의 유효 성분을 위한 비히클 또는 희석제(diluent)로 사용되었다.
본 발명의 조성물의 약제학적 형태가 태블릿인 경우, 희석제, 데스인테그란트(desintegrant), 리간드, 염료 및 플라보라이잔트(flavorizant) 시약으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 비히클, 부형제 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 희석제는 칼슘 카보네이트, 디베이직 칼슘 포스페이트, 트리베이직 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정 셀롤로오스, 가루형 셀룰로오스, 덱스트라트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토오스, 도토(china clay), 락티톨, 락토오스, 마니톨, 소르비톨, 수크로오스, 압축성 설탕 및 컨펙셔너 설탕 중 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 특히 락토오스일수 있다. 리간드는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐릭 알코올, 풀루란(pululane), 전젤라틴화(pre-gelatinized) 아마이드, 아가, 트래거캔스 고무, 알긴산 유도 및 프로필렌 글리콜 유도, 및 알기네이트(alginate) 중 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 특히, 폴리비닐피롤리돈일 수 있다. 데스인테그란트(desintegrant)는 작은 분자량의 치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸 칼슘 셀룰로오스, 카복시메틸 소듐 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 아마이드, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 아마이드 및 아마이드 중 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 특히 전젤라틴화(pre-gelatinized)일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술 상태에서 공지된 제조방법으로 조제될 수 있다.
본 명세서에 기술된 예시와 실시예는 단순히 인용적 목적을 위한 것일 뿐이고, 이러한 견지에서 다양한 변형 및 변화는 당 기술 분야의 당업자에게 시사적이며, 상기 변형 및 변화는 본 발명의 개념과 설명의 범위 및 이에 따르는 청구 범위에 해당됨에 틀림없다는 것을 인지해야 한다. 본 문헌에 인용된 모든 문헌, 특허, 출원 특허들은 모든 목적에서 그 전체로서 인용에 의해 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 적절한 촉매를 사용하여 잠복화를 통해 조제된다. 이하, NSAI에 해당하는 제 1성분 및 타우린에 해당하는 제 2성분으로 구성된 전구약물의 수득을 위하여 채택될 수 있는 일반적 절차를 서술한다. 제 1성분과 제 2성분은 직접 또는 공간제를 이용, 아마이드 결합을 통하여 연결된다. 그러므로 후술할 일반적 절차는 표 1의 본 발명에 따른 바람직한 70개의 화합물 중 어느 것을 제조할 때라도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 아마이드(타우린 유도체)를 얻기 위한 일반적 절차
분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 산 화합물(NSAI) 1당량을 DMF에 용해한다. 그 다음, 얼음수조, 디에틸시아노포스포네이트(DEPC) 1,2당량, 타우린 2당량 및 분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 트리에틸아민 11당량을 추가한다. 반응은 실온에서 2시간 동안 흔들면서 진행된다.
반응의 마지막에서, 과량의 염기를 질소 제거(pull-down)를 통해 제거하고, 남은 용매는 감소시킨 압력 하에서 증발시켜 제거한다. 수득한 잔사물을 차가운 NaHCO3 포화 수용액에 소량 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하여 모은 후, 소량의 찬 물로 세정하고 오산화인(phosphorus pentoxide) 하에서 건조한다. 수득한 여과 및 건조된 고체 물질은 THF 하에서 분쇄된다.
[실시예 1] [2-(4- 이소부틸페닐 ) 프로파노일 ] 아마이드 에탄설폰산 (화합물 27)의 합성 (이부프로펜 및 타우린으로부터 유도된 화합물)
분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 이부프로펜 1g을 DMF에 용해하였다. 그 다음, 얼음수조, 디에틸시아노포스포네이트(DEPC) 0.9mL, 타우린 1.212g 및 분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 트리에틸아민 7.8mL를 추가하였다. 반응은 실온에서 2시간 동안 흔들면서 진행되었다.
반응의 마지막에서, 과량의 염기를 질소 제거를 통해 제거하고, 남은 용매는 감소시킨 압력 하에서 증발시켜 제거하였다. 수득한 잔사물을 차가운 NaHCO3 포화 수용액에 소량 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 모은 후, 소량의 찬 물로 세정하고 오산화인(phosphorus pentoxide) 하에서 건조하였다. 수득한 여과 및 건조된 고체 물질은 THF 하에서 분쇄되었다. 그리고 계산된 수득률은 약 90%이었다. (고성능 액체 크로마토그래피-HLPC 분석)
정제된 생산물의 구조 확인 연구 결과는 하기 표 2와 같다.
타우린 및 이부프로펜의 반응으로 얻은 화합물(화합물 27)의 구조적 특성
Figure pct00143

[2-(4-이소부틸페닐)프로파노일]아마이드 에탄설폰산
그룹 1H 13C HMBC
1 --- 135.58 ---
2 2H; 7.17 d (J=8.1 Hz) 129.42 45.45; 127.69; 139.60
3 2H; 7.05 d (J=8.1 Hz) 127.69 44.70; 45.45; 129.42; 139.60
4 --- 139.60 ---
-CH- (A) 1H; 3.46 q (J=7.1 Hz) 45.45 19.12; 127.69; 139.60; 173.60
-CH- (B) 1H; 1.79 hep (J=6.9 Hz) 30.05 22.80; 44.70; 139.60
-CH3 (A) 3H; 1.28 d (J=7.1 Hz) 19.12 45.45; 139.60; 173.60
-CH3 (B) 6H; 0.84 d (J=6.9 Hz) 22.80 30.05; 44.70
-CH2-Ar 2H; 2.39 d (J=7.3) 44.70 22.80; 30.05; 129.42; 139.60
C=O --- 173.60 ---
NH 1H; 7.81 t (J=5.3 Hz) --- 36.60; 173.60
NH-CH2- 2H: 3.26 36.60 50.98; 173.60
-CH2-SO3Na 2H; 2.49 50.98 36.60
[실시예 2] 2-{[2-(6- 메톡시 -2- 나프틸 ) 프로파노일 ] 아마이드 } 에탄설폰산 (화합물 63) 의 합성
분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 나프록센 1g을 DMF에 용해 하였다. 그 다음, 얼음수조, 디에틸시아노포스포네이트(DEPC) 0.8mL, 타우린 1.085g 및 분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 트리에틸아민 7.0mL를 추가하였다. 반응은 실온에서 2시간동안 흔들면서 진행되었다.
반응의 마지막에서, 과량의 염기를 질소 제거를 통해 제거하고, 남은 용매는 감소시킨 압력 하에서 증발시켜 제거하였다. 수득한 잔사물을 차가운 NaHCO3 포화 수용액에 소량 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 모은 후, 소량의 찬 물로 세정하고 오산화인(phosphorus pentoxide) 하에서 건조하였다. 수득한 여과 및 건조된 고체 물질은 THF 하에서 분쇄되었다. 그리고 계산된 수득률은 약 90%이었다. (HLPC 분석)
생산물의 정제 후, 구조 확인 연구 결과는 하기 표 3과 같다.
타우린 및 나프록센의 반응으로 얻은 화합물(화합물 63)의 구조적 특성
Figure pct00144

2-{[2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노일]아마이드} 에탄설폰산
그룹 1H 13C HMBC
1 --- 157.75 ---
2 1H; 7.12 dd (J=9.0 and 1.7 Hz) 119.1 106.46; 129.31; 157.75
3 1H; 7.76 d (J=9.0 Hz) 130.23 125.88; 129.31; 133.85; 157.75
4 1H; 7.68 sl 125.88 45.8; 127.31; 130.23; 133.85
5 --- 138.28 ---
6 1H; 7.40 d (J=8.5 Hz) 127.31 45.8; 106.46; 125.88; 133.85
7 1H; 7.72 d (J=8.5 Hz) 128.8 129.31; 138.28
8 1H; 7.25 sl 106.46 119.1; 128.8; 157.75
9 --- 129.31 ---
10 --- 133.85 ---
CH3-O- 3H; 3.84 s 65.36 106.46; 157.75;
CH3- 3H; 1.38 d (J=6.95 Hz) 18.70 45.8; 138.28; 173.70
CH- 1H; 3.64 q (J=7.0 Hz) 45.8 18.70; 125.88; 133.85; 138.28; 173.70
C=O --- 173.70 ---
NH 1H; 7.88 t (J=5.5 Hz) --- 36.3; 173.70
NH-CH2- 2H; 3.26 36.3 51.05; 173.70
-CH2-SO3Na 2H; 2.49 51.05 36.3
[실시예 3] [1-(4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일]아세틸] 아마이드 } 에탄설폰산 (화합물 64)의 합성
인도메타신 1g을 분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 DMF에 용해하였다. 그 다음, 얼음수조, 디에틸시아노포스포네이트(DEPC) 0.5mL, 타우린 0.700g 및 분자 스크린 클리너에서 미리 건조된 트리에틸아민 4.5mL를 추가하였다. 반응은 실온에서 2시간동안 흔들면서 진행되었다.
반응의 마지막에서, 과량의 염기를 질소 제거를 통해 제거하고, 남은 용매는 감소시킨 압력 하에서 증발시켜 제거하였다. 수득한 잔사물을 차가운 NaHCO3 포화 수용액에 소량 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 모은 후, 소량의 찬 물로 세정하고 오산화인(phosphorus pentoxide) 하에서 건조하였다. 수득한 여과 및 건조된 고체 물질은 THF 하에서 분쇄되었다. 그리고 계산된 수득률은 약 90%이었다. (HLPC 분석)
생산물의 정제 후, 구조 확인 연구 결과는 하기 표 4과 같다.
타우린 및 인도메타신의 반응으로 얻은 화합물(화합물 63)의 구조적 특성
Figure pct00145

[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세틸]아마이드} 에탄설폰산
그룹 1H 13C HMBC
1 --- 129.5 ---
2 2H; 7.75 d (J=8.2 Hz) 134.95 131.95; 138.23; 168.7
3 2H; 7.62 d (J=8.2 Hz) 131.95 129.5; 134.95; 138.23; 168.7
4 --- 138.23 ---
5 --- 130.9 ---
6 1H; 7.03 d (J=9.0Hz) 119.32 101.7; 130.9; 156.32
7 2H; 6.70 dd (J=9.0and2.3 Hz) 102.16 102.16; 130.9; 156.32
8 --- 156.32 ---
9 1H; 7.06 d (J=2.3 Hz) 101.7 114.7; 130.9; 156.32
10 --- 114.7 ---
11 --- 129.5 ---
12 --- 136.1 ---
C=O --- 168.7 ---
-CH3 3H; 2.15 s 14.0 114.7; 119.32; 136.1; 169.35
-O-CH3 3H; 3.76 s 65.2 156.32
-CH2-C=O 3.48 s * 55.9 114.7; 130.9; 136.1; 169.35
-C=ONH --- 169.35 ---
NH 1H; 7.88 t (J=5.2 Hz) --- 169.35; 35.9
NH-CH2- 2H; 3.32 t (J=5.4 Hz) 35.9 169.35
-CH2-SO3Na 2H; 2.53 t (J=6.65 Hz) 51.03 35.9
[실험예 1] 생물학적 검정
타우린이 염증과정에서 대식세포에 존재하는 iNOS를 저해하는 능력을 가지고 있기 때문에, 본 연구의 목적은 NSAI 그룹의 소염 성분이 타우린에 결합하는 것이 이 활성에 있어서 변경을 일으킬 것인지를 검증하는 것이다. 즉, 타우린의 iNOS 저해 능력이 감소하면, 그에 따라 소염 활성이 없어지게 되는가이다.
검정은 양성 대조군으로서 간접적 방법인 니트라이트 검출에 의하여 산화질소를 최대한 생산(LPS로 자극된 대식세포)하는 방법을 사용하였다. 또한 음성 대조군은, 가성(false) 효소기질인 아미노구아니딘을 사용하여 산화질소 생산의 총 저해를 관찰하게 하였다.
결과는 NO 생산은 양성 대조군(LPS)에서 관찰된 것과 동일하였고, 비스테로이드성 소염제가 NOS 저해 활성을 나타내지 않는다는 것을 보여주었다.
본 발명에 따른 화합물의 사용으로 얻은 결과는 NSAI의 타우린에의 결합이 이러한 활성을 변화시키지 않음을 시사하면서, 타우린과 유사하게 NO 생산에 있어서 활성을 띤다는 것을 보여주었다.
이 결과들은 본 발명에 따른 타우린 유도 화합물이 그 자체로서의 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 실험 기간(24시간) 동안 가수분해와 타우린 방출을 거친다는 것을 시사하며, 이는 전구약물이 아닌 유사체(혼합물)이다.
NO 생산의 감소가 세포사(cell death)에 의해 일어난 것이 아님을 증명하기 위하여, 본 발명의 화합물을 이용한 세포 생존도 시험을 하였고, 그래야 이전 실험의 유효성을 증명할 수 있었다.
이렇게 체내 시험이 후술한 바와 같이 진행되었다. 발에 부종을 형성시킨 후, 하기 화합물을 투여하였다: C16H19NO5S (실시예 2); C2IH2IClN2O6S (실시예 3); C15H23NO4S (실시예 1). 각각 44mg/Kg; 130mg/Kg 및 182mg/Kg의 양으로 소염 활성을 나타냄을 증명하였다.
BANDARAGE et al. (BANDARAGE et al. "Nitrosothiol esters of diclofenac: Synthesis and pharmacological characterization as gastrointestinal-sparing prodrugs", Journal of Medicinal Chemistry, v.43, p. 4005-16, 2000);BANOGLU, et al. (BANOGLU, et al. "Amide derivatives of [6-(5-Methil-3phenylpyrarole-l-yl)-3-(2H)-pyridazinone-2-yl] acetic acids as potential analgesic and anti-inflammatory compounds", Archives of the Pharmacy and Pharmaceutical Medicinal Chemistry, v.337, p. 7-14, 2004); RANATUNG, et al. (RANATUNG, et al. "Synthesis and anti-inflammatory activity of series of N-substituted naproxen glycolamides: Nitric oxide-donor naproxen prodrugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry, v. 14, p. 2589-99, 2006); OZTURK, G. et al. (OZTURK, G. et al. "New analgesic and antiinflammatory agents 4(1H)-pyridinone derivatives", Europe Journal Medicinal Chemistry, v. 37, n.lO p. 829-34, 2002); LOLLI, et al. (LOLLI, et al. "A new class of ibuprofen derivatives with reduced gastrotoxicity", Journal of Medicinal Chemistry, v. 44, p. 3463-68, 2001)이 기술한 분자 변형 생산물을 위한 동량(eqimolar) 실험에 따라 실험이 진행되었다. 이에 더하여, 발 부종 시험에서 타우린 유도 화합물의 대조군으로서 타우린을 사용하였고, HIRATA et al.에 따라 10mg/Kg 사용하였다 (HIRATA, T. et al. "Cyclo-oxygenase isozymes in mucosal ulcergenic and functional responses following barrier disruption in rat stomachs", British Journal of Pharmacology, v. 122, p. 447-54, 1997).
실험 개요
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 확인하기 위하여, 6마리 동물 그룹을 사용하는 위스타(Wistar) 쥐 발 부종의 약리적 모형에 따라, 시험이 수행되었다. 상술한 논문에서 보고된 농도, 논문에 기술된 의뢰(referral) 약물과 같은 화합물과 동일한 몰수로 본 발명의 화합물을 사용하여 염증의 감소가 관찰되는 것이 검증되었다.
본 발명의 화합물은 동물 발에 카라게닌(carragenin) 자극제를 접종하기 1시간 전에 물을 용매로 하여 위관(gavage tube)으로 경구 투여되었다. 본 발명 화합물의 하기 염증 및 염증 활성은 쥐 발의 두께를 mm 단위로 측정하여 알아보았다.
대조군은 뒷발의 발바닥에 카라게닌 자극제를 투입하고 식염수를 경구 투여하였다. 다른 그룹의 동물(양성 대조군)에는 카라게닌(발바닥) 60분 전에, 타우린, 이부프로펜, 나프록센 및 인도메타신이 경구 투여되었다. 다른 그룹의 동물은 카라게닌(발바닥) 60분 전에, 본 발명에서 유도된 타우린(각각 실시예 1 내지 3 - 경구 투여)을 투여하였다.
뒷발은 치료 전 및 카라게닌이 투여된 후 6시간 동안 매 시간마다 그 부피(mm)를 측정하기 위하여 두께 미터를 이용하여 측정하였다. 결과는 치료 전후에 측정된 발 두께의 차이로 표현되었다.
도 1 내지 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물이 투여된 지 6시간 후, 오리지널 약물과 비교하여 통계적으로 동등한 소염 활성으로 나타났다.
[실험예 2] 급성 독성 (단일 투여) ( LD 50 )
치사량(Lethal dosage) 50은 사용된 NSAI 종류에 따라 달라진다. 이부프로펜 유도 화합물(화합물 27)의 경우, LD50은 1,050mg/Kg이고, 나프록센 유도 화합물(화합물 63)은 1,234mg/Kg이다(MERK INDEX, 2006 - 14°ed.). 이 데이터에 기초하여 본 발명 화합물의 급성 독성에 대한 수행 실험이 1,000mg/Kg, 1,500mg/Kg의 양으로 실행되었다.
본 발명의 실시예 1 내지 3에 해당하는 화합물 27(타우린 및 이부프로펜의 합성 생산물), 63(타우린 및 나프록센의 합성 생산물) 및 64(타우린 및 인도메타신의 합성 생산물) 각각 1,000mg/Kg 투여 실험에서, 하기의 사항이 검증되었다: (i) 화합물 27이 투여된 그룹의 경우, 어떤 투여량에서도 사망이 없었고, 경구 투여 독성 검정에서 상술한 이부프로펜 수치(LD50 = 1,050mg/Kg) 이상을 나타냈다; (ii) 화합물 63이 투여된 그룹의 경우, 1,000mg/Kg에서 모든 동물이 살아남았고, 1,500mg/Kg에서 17%가 사망했는바, 이는 나프록센의 문헌 수치(LD50 = 1,234mg/Kg)보다 우수한 것이다; (iii) 화합물 64가 투여된 그룹의 경우, 1,000mg/Kg에서 죽은 동물은 없었고, 1,500mg/Kg에서 66%가 독성 검정에서 살아남았다.
실험 개요
200 내지 250g 체중의 위스타 암컷 쥐를 사용하였다. 대조군에는 식염수만을 투여하였다. 모든 연구 그룹에는 1,000 그리고 선택적으로 1,500mg/Kg의 양을 위관 방법으로 투여하였다.
투여 및 일반적인 종류의 독성 신호, 움직임, 행동, 호흡, 사망개수의 수, 발생 형태, 생존 동물에 관한 효과에 대한 관찰 14일 후, 생존한 동물을 CO2에서 안락사시키고 심장, 폐, 신장, 간과 같은 기관을 제거한 무게를 측정하였다. 결과 분석을 위하여 체중 또한 고려되었다.
본 발명의 3가지 화합물을 위한 피실험동물의 기관(신장, 심장 및 간)의 무게 차이가 도 4 내지 9에 도시되었고, 이로부터 본 발명의 화합물 27, 63, 64 투여시 대조군 동물에서 얻어진 무게 관련 결과와 상당히 근접한 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 3] 위궤양 발생
위궤양 발생은 발 부종 모형에서 사용된 그룹과 동일한 동물을 사용, 검증되었다.
발 측정 관찰 6시간 후, 동물들을 CO2에서 안락사시키고 그들의 위를 제거하고 세로축으로 절개하여 식염수로 세척하였다. 모든 실험에 있어서, 그룹들은 위 병변이 없이 바람직한 치료 활성을 유지한 동물 6마리로 구성되었으며, LD50 검정 후, 본 발명의 타우린 유도 화합물이 안전하다는 결론을 내렸다. 폐 및 장과 같은 타 기관의 육안성 보전(integrity)뿐 아니라, 타 기관이 보존(preserved), 유지되는 것을 관찰하는 것은 여전히 의미가 있다.
실험 개요
점막 제시를 통하여 그것의 색깔과 보전(integrity)이 관찰되었다. 병변이 존재하는 경우, 위점막의 병변 분류를 위한 수치 기준인 위궤양 지표(G.U.I.)에 따라 병변의 수를 세고 관찰하였다: (병변 < lmm = 1 ; 1.5 내지 2.5 mm = 2 ; 2.5 내지 3.5 mm = 3; 3.5 내지 4.5 mm = 4 및 > 4.5 mm = 5). 얻어진 결과는 평균±E.P.M.으로 보고되었다. 본 발명의 화합물 투여에 관한 병변 실험의 결과는(실시예 1, 2 및 3) 병변 지수가 0으로, 거시적으로도 미시적으로도(640×) 관찰되지 않았다. 또한, 본 발명의 화합물들의 투여로 점막의 변경이 관찰되지 않았다. 도 10은 본 발명의 화합물의 소염 활성에 있어서 위 병변이 나타나지 않은 놀라운 결과를 보여준다.
모든 NSAI 화합물은 병변으로 출혈 반점을 형성하며, 규정값 5로서 최대 병변 지수를 나타내었다. 이부프로펜에 대응하는 유도 화합물(화합물 27)이 보전을 유지하면서 점막의 색상 변경을 나타내지 않은 반면, 이부프로펜 투여 그룹 동물의 위는 점막의 색상 변경을 보인 것에 주목할 가치가 있다.
모든 관련 사항에서 위점막 또는 출혈 반점의 변경에는 병변 지역의 감소가 수반되었다.
위궤양 실험에 관하여, 본 발명의 화합물로 얻어진 것과 같은 운반체의 도입으로, 소염제에서 완벽한 분자 변형 결과가 나온 이유를 더 설명하지 않아도, 이에 따른 이점은 도 10에 나타난 바와 같이 차별적이고 완성된 방출 또는 그 자체의 활성에 기인하는 것일 수 있다.
발 부종 시험에서, 실험의 초기에는 본 발명에 따른 화합물의 소염 활성이 오리지널 약물과 비교하여 열등하였으나, 이 양상은 도 1-3에서 볼 수 있는 바와 같이 완전히 뒤집어졌다. 이 결과의 의미는 이론적 설명에 국한되는 것은 아닐지라도, 잠복화가 본 발명의 화합물의 이러한 행동, 즉 열등한 소염 활성 수치를 나타낸 처음의 보통 활성(투여 후) 및 위 병변의 급격한 감소라는 이점을 나타낸 마지막의 각각의 오리지널 약물과 유사한 반응을 설명하는 것이라고 할 수 있다. 그러나 아스피린에서 본 바와 같이, 구조적 유사체 및 그것들의 대사물질로서도 활성을 나타낼 수 있다.
모든 결과는 동분산성(동질성을 증명하기 위한 Levene의 테스트)에 사용되었다. 무의미한 결과값(0.05 초과)은 분산분석(ANOVA)에 사용되었고, Newman-Keuls 테스트로 다중 비교분석(사후 분석)이 뒤따랐다. 그리고 0.05와 같거나 보다 작은 경우에만 결과값으로 고려되었다.
본 명세서의 설명에서 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 발명이 관련된 당해 기술 분야의 당업자의 수준에 시사적이다. 개개의 문헌 또는 각 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 인용문헌에 의해 포함된다고 개시된 것과 같은 정도로, 모든 문헌 및 특허 출원이 인용문헌으로써 여기에 포함되어 있다.
이전 발명이 명확성 및 이해 목적으로 인용 및 일례로서 상세 설명의 일부분을 설명하였다 할지라도, 본 설명에 수반하는 청구범위 내에서 특정 변화 및 변형이 수행될 수 있음은 자명하다.

Claims (16)

  1. 타우린으로부터 유도된, 하기 화학식 1을 포함하는 화합물.
    Figure pct00146
    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서 R은 비스테로이드성 소염 활성 분자들로 구성된 그룹으로부터 선택됨.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 소염 활성 분자는, 살리실레이트, 피라졸론 및 유사체, 유도 인돌아세틱, 유도 아릴아세틱, 유도 아릴프로피오닉, 옥시캠 및 페나메이트인 NSAI들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 2-{2-[2-(2, 6-디클로로페닐아미노) 페닐] 아세트아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 1,
    2-{[(2,6-디클로로-3-메틸페닐) 아미노벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 2,
    2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노} 니코티노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 3,
    2-{[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 4,
    2-{[(2, 4-디클로로페녹시) 페닐] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 5,
    2-{[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 6,
    2-{[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 7,
    2-{[(1, 2-디페닐-히드라지노) 카보닐] 헥사노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 8,
    4-{[(4-부틸-3, 5-디옥소-l, 2-디페닐피라졸리딘-4-일) 메톡시]-4-옥소부타노일] 아마이드} 에탄설폰산 -화합물 9,
    {[(1, 3, 4-트리페닐-lH-피라졸-5-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 10,
    {[3-(4-클로로페닐)-l-페닐-lH-피라졸-4-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 11,
    {[(l-벤질-lH-인다졸-3-일) 옥시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 12,
    {[[4-(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 13,
    {[[2-(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-4-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 14,
    3-{[(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일)프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 15,
    {[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 16,
    2-{[아미노-6-벤질-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-c] 피리딘-3-카복실릴] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 17,
    {[[2-(아미노카보닐) 페녹시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 18,
    [(2, 5-디히드록시벤조일) 아마이드] 에탄설폰산 - 화합물 19,
    {[2-(설포옥시) 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 20,
    2-{[(2-히드록시벤조일) 옥시] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 21,
    2-{[(2-페닐에틸) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 22,
    5-{[(2-페닐-4,5-디히드로-3H-벤조[e]-lH-인돌-2-(2-히드록시벤조일) 아마이드]} 에탄설폰산 - 화합물 23,
    [(2', 4'-디플루오로-4-히드록시-1, 1'-디페닐-3-카복실릴) 아마이드] 에탄설폰산 - 화합물 24,
    {[[2-(아미노카보닐)페녹시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 25,
    2-{[2-(4-이소부틸페닐) 부타노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 26,
    [2-(4-이소부틸페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 27,
    {2-[4-(티엔-2-일-카보닐) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 28,
    {2-(3-페녹시페닐) 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산- 화합물 29,
    [클로로(3-클로로-4-시클로-헥실페닐) 아세틸] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 30,
    [4-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-4-옥소부타노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 31,
    (6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 32,
    2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐) 아미노] 페닐-프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 33,
    [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 34,
    (5-벤조일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-l- 카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 35,
    {2-[2-(4-플루오로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 36,
    {2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 37,
    [2-(3-벤조일페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 38,
    [2-(4-이미다조[l, 2-a]피리딘-2-일 페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 39,
    {[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 40,
    {[5-(4-클로로벤조일)-1, 4-디메틸-lH-피롤-2-일] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 41,
    [2- (5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 42,
    {2-[3-클로로-4-(2, 5-디히드로-lH-피롤-l-일) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 43,
    (5-벤조일-2, 3-디히드로-lH-피롤리진-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 44,
    [(ll-옥소-6, 11-디히드로디벤조 [b, e]옥세핀-2-일) 아세틸] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 45,
    [2-(2-플루오로-l, 1 '-디페닐-4-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 46,
    {[4-(알릴옥시)-3-클로로페닐] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 47,
    {2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 48,
    {2-[4-(1-옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 49,
    (6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 50,
    {2-[4-(2, 5-디히드로티엔-2-일 카보닐) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 51,
    [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 52,
    {[[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 53,
    {[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-lH-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 54,
    {[[l-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 55,
    2-{[(5H-크로멘 [2, 3-b] 피리딘-7-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 56,
    4-{[(1, 1'-바이페닐-4-일)-4-옥소부타노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 57,
    [(1, 1'-바이페닐-4-일 아세틸) 아마이드] 에탄설폰산 -화합물 58,
    3-{[(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 59,
    2-{[[4-(l-옥소-l, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 60,
    4-{[[(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 61,
    4-{[[(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 62,
    2-{[2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 63,
    [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 64,
    {[(5-메톡시-2-메틸-1-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 65,
    {[(5-메톡시-2-메틸-l-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 66,
    {[(l, 8-디에틸-l, 3, 4, 9-테트라히드로퓨란[3,4-b]인돌-l-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 67,
    {[((1E)-5-플루오로-2-메틸-l-[4-(메틸설포닐) 벤질리덴]-lH-인덴-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 68 및
    2-{[(6-클로로-9H-카바졸-2-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 69로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 화합물은 2-{[2-(4-이소부틸페닐) 부타노일] 아미노} 에탄설폰산, 2-{[2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노일] 아미노} 에탄설폰산 및 [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일] 아세틸] 아미노} 에탄설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 촉매와 유기 매질 하에서 타우린 및 비스테로이드성 소염(NSAI) 화합물의 그룹으로부터 선택된 화합물의 반응을 포함하는, 제 1항의 타우린으로부터 유도된 화합물을 얻기 위한, 타우린으로부터 유도된 화합물의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 제조방법은 잠복화(latentiation)인 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 비스테로이드성 소염(NSAI) 화합물은 살리실레이트, 피라졸론 및 유사체, 유도 인돌아세틱, 유도 아릴아세틱, 유도 아릴프로피오닉, 옥시캠 및 페나메이트의 NSAI 그룹으로부터 선택되는 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 비스테로이드성 소염(NSAI) 화합물은, 2-[2-(2, 6-디클로로페닐아미노) 페닐] 아세트산, 2-[(2, 6-디클로로-3-메틸페닐) 아미노] 벤조산, 2-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐] 아미노} 니코틴산, 2-[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조산, [2-(2, 4-디클로로페녹시) 페닐] 아세트산, 2-[(3-클로로-2-메틸페닐) 아미노] 벤조산, 2-[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조산, 2- [(1, 2-디페닐-히드라진) 카보닐] 헥사노익산, 4-[(4-부틸-3, 5-디옥소-l, 2-디페닐피라졸리딘-4-일) 메톡시]-4-옥소부탄산, (1, 3, 4-트리페닐-lH-피라졸-5-일) 아세트산, [3-(4-클로로페닐)-l-페닐-lH-피라졸-4-일] 아세트산, [(l-벤질-lH-인다졸-3-일)옥시] 아세트산, [4-(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세트산, [2-(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-4-일] 아세트산, 3-(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일) 프로판산, [1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-lH-피롤-3-일] 아세트산, 2-아미노-6-벤질-4, 5, 6, 7-테트라히드로티엔[2, 3-c] 피리딘-3-카복실산, 2-(2-히드록시벤조일릭)산, [2-(아미노카보닐)페녹시] 아세트산, 2, 5-디히드록시벤조산, 2-(아세틸옥시) 벤조산, 2-(설포옥시) 벤조산, 2-[(2-히드록시벤조일)옥시] 벤조산, 2-[(2-페닐에틸) 아미노] 벤조산, 5-[(2-페닐-4, 5-디히드로-3H-벤조[e]-lH-인돌-2-(2-히드록시벤조산), 2', 4'-디플루오로-4-히드록시-1, 1'-디페닐-3-카복실산, [2-(아미노카보닐) 페녹시] 아세트산, 2-(4-이소부틸페닐) 부탄산, 2-(4-이소부틸페닐) 프로판산, 2-[4-(티엔-2-일-카보닐) 페닐] 프로판산, 2-(3-페녹시페닐)프로판산, 클로로(3-클로로-4-시클로-헥실페닐) 아세트산, 4-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-4-옥소부탄산, 6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실산, 2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐)아미노]페닐} 프로판산, 2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로판산, 5-벤조일-2, 3-디히드로-lH-피롤리진-1-카복실산, 2-[2-(4-플루오로페닐) -1, 3-벤족사졸-5-일] 프로판산, 2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로판산, 2-(3-벤조일페닐) 프로판산, 2-(4-이미다조 [1, 2-a]피리딘-2-일 페닐) 프로판산, [l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세트산, [5-(4-클로로벤조일)-1, 4-디메틸-lH-피롤-2-일] 아세트산, 2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로판산, 2-[3-클로로-4-(2, 5-디히드로-lH-피롤-l-일) 페닐] 프로판산, 5-벤조일-2, 3-디히드로-lH-피롤리진-l-카복실산, (ll-옥소-6,11-디히드로디벤조 [b, e]옥세핀-2-일) 아세트산, 2-(2-플루오로-l, 1'-디페닐-4-일) 프로판산, [4-(알릴옥시)-3-클로로페닐] 아세트산, 2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로판산, 2-[4-(1-옥소-l, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로판산, 6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실산, 2-[4-(2, 5-디히드로티엔-2-일 카보닐 )페닐] 프로판산, 2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로판산, [l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세트산, [1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-lH-피롤-3-일] 아세트산, 2-(5H-크로메노[2, 3-b]피리딘-7-일) 프로판산, 4-(1, 1'-디페닐-4-일)-4-옥소부탄산, 1, 1'-디페닐-4-일 아세트산, 3-(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일) 프로판산, 2-[4- (1-옥소-l, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로판산, [4-(4-클로로페닐)-2-페닐-1, 3-티아졸-5-일] 아세트산, [4-(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-5-일] 아세트산, 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로판산, [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세트산, {5-메톡시-2-메틸-l-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-lH-인돌-3-일} 아세트산, ({[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일]아세틸}옥시) 아세트산, (1, 8-디에틸-l, 3, 4, 9-테트라히드로퓨란 [3, 4-b]인돌-1-일) 아세트산, {(1E)-5-플루오로-2-메틸-l-[4-(메틸설피닐)벤질인덴]-lH-인덴-3-일} 아세트산 및 2-(6-클로로-9H-카바졸-2-일) 프로판산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 비스테로이드성 소염(NSAI) 화합물은 2-(4-이소부틸페닐) 부탄산, 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로판산 및 [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제조방법.
  10. 제 5항에 있어서,
    상기 촉매는 디에틸시아노포스포네이트, 1-히드록시벤조트리아졸, 카보디이미드, 트리에틸아민, 이미다졸, 피라졸, 1, 2, 4-트리아졸, 4-디메틸 아미노피리딘 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 촉매는 디에틸시아노포스포네이트인 제조방법.
  12. 제 5항에 있어서,
    상기 유기 매질은 아세톤, 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 용매인 제조방법.
  13. 제 5항에 있어서,
    상기 제조방법은 실온에서 수행되고, pH가 강염기성인 제조방법.
  14. (a) 약리적으로 유효한 양의 제 1항의 타우린으로부터 유도된 화합물 중 적어도 하나의 화합물;
    (b) 선택적으로, 약리적으로 유효한 양의, 염증 장애와 관련된 의학적 상태의 치료를 위해 적절한 적어도 하나의 유효 성분; 및
    (c) 약제학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle);을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 타우린으로부터 유도된 화합물 중 적어도 하나는, 2-{2-[2-(2, 6-디클로로페닐아미노) 페닐] 아세트아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 1,
    2-{[(2,6-디클로로-3-메틸페닐) 아미노벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 2,
    2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노} 니코티노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 3,
    2-{[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 4,
    2-{[(2, 4-디클로로페녹시) 페닐] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 5,
    2-{[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 6,
    2-{[(2, 3-디메틸페닐) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 7,
    2-{[(1, 2-디페닐-히드라지노) 카보닐] 헥사노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 8,
    4-{[(4-부틸-3, 5-디옥소-l, 2-디페닐피라졸리딘-4-일) 메톡시]-4-옥소부타노일] 아마이드} 에탄설폰산 -화합물 9,
    {[(1, 3, 4-트리페닐-lH-피라졸-5-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 10,
    {[3-(4-클로로페닐)-l-페닐-lH-피라졸-4-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 11,
    {[(l-벤질-lH-인다졸-3-일) 옥시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 12,
    {[[4-(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 13,
    {[[2-(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-4-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 14,
    3-{[(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일)프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 15,
    {[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 16,
    2-{[아미노-6-벤질-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-c] 피리딘-3-카복실릴] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 17,
    {[[2-(아미노카보닐) 페녹시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 18,
    [(2, 5-디히드록시벤조일) 아마이드] 에탄설폰산 - 화합물 19,
    {[2-(설포옥시) 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 20,
    2-{[(2-히드록시벤조일) 옥시] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 21,
    2-{[(2-페닐에틸) 아미노] 벤조일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 22,
    5-{[(2-페닐-4,5-디히드로-3H-벤조[e]-lH-인돌-2-(2-히드록시벤조일) 아마이드]} 에탄설폰산 - 화합물 23,
    [(2', 4'-디플루오로-4-히드록시-1, 1'-디페닐-3-카복실릴) 아마이드] 에탄설폰산 - 화합물 24,
    {[[2-(아미노카보닐)페녹시] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 25,
    2-{[2-(4-이소부틸페닐) 부타노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 26,
    [2-(4-이소부틸페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 27,
    {2-[4-(티엔-2-일-카보닐) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 28,
    {2-(3-페녹시페닐) 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산- 화합물 29,
    [클로로(3-클로로-4-시클로-헥실페닐) 아세틸] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 30,
    [4-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-4-옥소부타노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 31,
    (6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 32,
    2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐) 아미노] 페닐-프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 33,
    [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 34,
    (5-벤조일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-l- 카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 35,
    {2-[2-(4-플루오로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 36,
    {2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 37,
    [2-(3-벤조일페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 38,
    [2-(4-이미다조[l, 2-a]피리딘-2-일 페닐) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 39,
    {[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 40,
    {[5-(4-클로로벤조일)-1, 4-디메틸-lH-피롤-2-일] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 41,
    [2- (5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 42,
    {2-[3-클로로-4-(2, 5-디히드로-lH-피롤-l-일) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 43,
    (5-벤조일-2, 3-디히드로-lH-피롤리진-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 44,
    [(ll-옥소-6, 11-디히드로디벤조 [b, e]옥세핀-2-일) 아세틸] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 45,
    [2-(2-플루오로-l, 1 '-디페닐-4-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 46,
    {[4-(알릴옥시)-3-클로로페닐] 아세틸} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 47,
    {2-[2-(4-클로로페닐)-1, 3-벤족사졸-5-일] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 48,
    {2-[4-(1-옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 49,
    (6-클로로-5-시클로-헥실인단-l-카복실) 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 50,
    {2-[4-(2, 5-디히드로티엔-2-일 카보닐) 페닐] 프로파노일} 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 51,
    [2-(5-벤조일티엔-2-일) 프로파노일] 아마이드 에탄설폰산 - 화합물 52,
    {[[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 53,
    {[[1-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-lH-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 54,
    {[[l-(4-클로로페닐)-2, 5-디메틸-1H-피롤-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 55,
    2-{[(5H-크로멘 [2, 3-b] 피리딘-7-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 56,
    4-{[(1, 1'-바이페닐-4-일)-4-옥소부타노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 57,
    [(1, 1'-바이페닐-4-일 아세틸) 아마이드] 에탄설폰산 -화합물 58,
    3-{[(4, 5-디페닐-l, 3-옥사졸-2-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 59,
    2-{[[4-(l-옥소-l, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 페닐] 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 60,
    4-{[[(4-클로로페닐)-2-페닐-l, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 61,
    4-{[[(4-클로로페닐)-1, 3-티아졸-5-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 62,
    2-{[2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 63,
    [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 64,
    {[(5-메톡시-2-메틸-1-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 65,
    {[(5-메톡시-2-메틸-l-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-1H-인돌-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 66,
    {[(l, 8-디에틸-l, 3, 4, 9-테트라히드로퓨란[3,4-b]인돌-l-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 67,
    {[((1E)-5-플루오로-2-메틸-l-[4-(메틸설포닐) 벤질리덴]-lH-인덴-3-일) 아세틸] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 68 및
    2-{[(6-클로로-9H-카바졸-2-일) 프로파노일] 아마이드} 에탄설폰산 - 화합물 69로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 타우린으로부터 유도된 화합물 중 적어도 하나는 2-{[2-(4-이소부틸페닐)부타노일] 아미노} 에탄설폰산, 2-{[2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노일] 아미노} 에탄설폰산 및 [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-lH-인돌-3-일] 아세틸] 아미노} 에탄설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
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