MX2010011075A - Compuestos novedosos derivados de la taurina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos novedosos derivados de la taurina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MX2010011075A
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MX
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acid
compound
amide
ethanesulfonic
acetyl
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MX2010011075A
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Ednir De Oliveira Vizioli
Chung Man Chin
Renato Farina Menegon
Lorena Blau
Jean Leandro Dos Santos
Maria Do Carmo Longo
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Ems Sa
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Abstract

La presente invención se relaciona a compuestos derivados de la taurina con actividad antiinflamatoria no esteroidal. En una primera modalidad, la presente invención se relaciona a compuestos derivados de la taurina en los cuales la taurina se enlaza directamente por medio de un enlace de amida o a través de un grupo de espaciamiento, a un compuesto seleccionado del grupo de compuestos antiinflamatorios no esteroidales, citados como derivados de la taurina que presentan la Fórmula (I): en la cual R significa el componente con actividad antiinflamatoria no esteroidal. En una segunda modalidad, la invención proporciona un proceso para obtener los compuestos de la Fórmula (I) mediante la reacción de la taurina con un compuestos que pertenece al grupo de antiinflamatorios no esteroidales (NSAIs), con el fin de obtener un compuesto derivado de la taurina mediante el enlace directo o a través de un grupo de espaciamiento de la taurina al NSAI. La invención también se relaciona a las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto derivado de la taurina que presenta actividad antiinflamatoria no esteroidal.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DERIVADOS DE LA TAURINA, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Campo de la Invención La presente invención se relaciona a fármacos novedosos derivados de la taurina, preferencialmente para el uso como adyuvantes antiinflamatorios no esteroidales (NSAI), la obtención de tales fármacos novedosos y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de condiciones médicas que incluyen procesos inflamatorios, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Chron, y su uso como antipiréticos, analgésicos y anti-agregantes de plaquetas .
Antecedentes de la Invención Los procesos inflamatorios siempre han recibido mayor atención en la ciencia por ser la primera señal biológica en cualquier estado de anormalidad de una condición médica .
La inflamación es fundamentalmente una respuesta de protección activada por los estímulos físicos, químicos y biológicos que pueden conducir a alteraciones que pueden-culminar en la necrosis del tejido.
En los años 70, después Vane y colaboradores, (ver Vane, J. R. (1971). "Inhibition of prostaglandin synthesis-as a mechanism of action for aspirin-like drugs". Nature-New Biology 231 (25) :232-5) demostraron la participación de las prostaglandinas como mediadores de la inflamación, a través de su inhibición mediante el ácido acetil salicilico, la investigación se ha intensificado con el desarrollo de familias incontables de fármacos antiinflamatorios, especialmente los unos conocidos como fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAI) (ver ROBERTS, L. J. ; MORRO , J. D. "Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout". In: HARMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. (Eds.). Goodman & Gilman's: the pharmacological bases of therapeutics . Nueva York: MacGraw-Hill, 2001, páginas 687-732).
Los NSAIs son fármacos ampliamente utilizados, que constituyen una fuente medicamentosa importante a pesar de la posibilidad de causar graves efectos secundarios, tales como irritaciones gástricas (alta incidencia) e hipertensión, causando también daños al hígado, riñon, bazo, sangre y médula ósea (ver RANG, H. P.; DALE, . M. ; RITTER, J. M. Farmacología. Fourth ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001, página 692) .
El mecanismo de acción para los fármacos NSAI abarca la inhibición de las ciclooxigenasas (COX) , denominada COX-1 (forma constitutiva y su forma inducible COX-2), que interfiere en la síntesis de las prostaglandinas (PG) y reduciendo las reacciones inflamatorias.
Las prostaglandinas realizan importantes funciones fisiológicas; entre estas está la citoprotección gastrointestinal y homeostasis vascular.
La COX-1 es responsable para la síntesis de las prostaglandinas citoprotectoras del tracto gastrointestinal y para la síntesis de tromboxanos que participan en la formación de la agregación de las plaquetas (ver Allison, Howatson, Torrence, Lee y Russell. "Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs". N. Engl . J. Med. (1992) Volumen 327, . páginas 749-754). Con respecto a la COX-2, se conoce que es caracterizada por presentar una vida corta, y su producción ocurre a partir de los estímulos en respuesta a las endotoxinas y citotoxinas. Es importante resaltar el hecho de que la COX-2 inhibe las prostaglandinas responsables para la biosíntesis en células inflamatorias (monocitos y macrófagos) así como en el sistema nervioso central (ver Masferrer, Zweifel, Manning, Hauser, Leahy, Smith, Isakson y Seibert, "Selective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic" , Proc . Nati. Acad. Sex. E.U.A. (1994) Volumen 91, páginas 3228-3232; Vane, Mitchell, Appleton, Tomlinson, Bishop-Bailey, Croxtall y Willoughby, "Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase in Inflammation" , Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. (1994) Volumen 91, páginas 2046-2050; Harada, Hatanaka, Saito, Majima, Ogino, Kawamura, Ohno, Yang, Katori y Yamamoto, "Detection of Inducible Protaglandin H Synthase-2 in Cells in the Exúdate of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy", Biomed. Res. (1994) Volumen 15, páginas 127-130; Katori, Harada, Hatanaka, Kawamura, Ohno, Aizawa y Yamamoto, "Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-Induced Pleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibition", Advances in Prostaglandin, Thromboxana, and Leukotriene Research (1995) Volumen 23, páginas 345-347; y Kennedy, Chan, Gulp y Cromlish, "Cloning and Expression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase (Cyclooxigenase-2 ) cDNA", Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) Volumen 197, páginas 494-500).
* Los fármacos NSAI tradicionales tales como ASA (ácido acetil salicilico) , diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno inhiben la COX-1 y la COX-2. Esta no selectividad de los fármacos NSAI conduce también a la inhibición de las prostaglandinas, que son importantes para participar en la protección gástrica.
Para reducir los efectos secundarios causados por los fármacos NSAI tradicionales, una enorme cantidad de fármacos selectivos de COX-2 (inhibidores de COX-2) se han investigado, algunos de los cuales son disponibles en el mercado .
Hay evidencias de que la reducción de los efectos secundarios gastrointestinales causados por los inhibidores selectivos de COX-2 conduce a una respuesta adaptativa al daño gástrico, que no ocurre cuando se utilizan inhibidores de COX-1 (ver PESKAR, B. M . ; EHRLICH, K. ; PESKAR, B. A. " Interaction of ciclooxigenase-2 inhibitor and salicylate in gastric mucosal damage", European Journal of Pharmacology, v.434, n.1-2,. páginas 65-70, 2002; YAMAMOTO, H. y colaboradores, "Inducible types of ciclooxigenase and nitric oxide synthase in adaptive cytoprotection in rat stomachs", Journal of Physiology, v.93, páginas 405-12, 1999).
Por otra parte, no hay estudios que demuestren las diferencias en la eficacia entre los inhibidores selectivos de COX-2, aunque hay prueba de la reducción de los efectos gastrointestinales adversos causados por estos. El problema con estos inhibidores aparece cuando se toma en consideración los efectos cardiovasculares adversos reportados por Stacy y colaboradores, (ver STACY, Z. A.; DOBESH7 P.P.; TRUJILLO, T. C. "Cardiovascular risks of ciclooxygenase inhibition", Pharmacotherapy, v.26, n.7, páginas 919-938, 2006), que son, por esta razón, del uso preferido de los fármacos antiinflamatorios no selectivos.
De hecho, se ha cuestionado la seguridad de los inhibidores de COX-2 conocidos.- El evento más famoso ocurrió con el rofecoxib "blockbuster" , con el nombre comercial de Vioxx®, producido por Merck laboratories , que se removió del mercado en el 2004 después de que las investigaciones clínicas demostraron que causó un riesgo más alto de ataque al corazón y apoplejía cerebral. Otros tres inhibidores de COX-2 que . son disponibles en el Mercado Brasileño, celecoxib (Celebra®) , valdecoxib (Bextra®) y (etoricoxib (ARCOXIA®) están bajo intensos estudios clínicos para verificar la seguridad de su uso. Además, el 5 de Abril del 2005, la FDA (Food and Drug Administration) ha suspendido la comercialización de Bextra en los Estados UNidos y también, en Mayo del 2007, no aprobó la comercialización de Arcoxia.
Por todas estas razones, los fármacos NSAI son todavía los unos ampliamente utilizados como una fuente medicamentosa importante, a pesar de la posibilidad de causar graves efectos secundarios conocidos (principal-mente la ulceración gástrica) .
Vale la pena aun mencionar la función del óxido nítrico en los procesos inflamatorios. De hecho, el óxido nítrico (NO) comenzó a recibir atención por los fisiólogos con el descubrimiento, en 1986, de Ignaro y colaboradores, que han descrito su función como un factor de relajación derivado del endotelio (EDRF) y han propuesto la participación del óxido nítrico en los procesos de las acciones pro inflamatorias con efectos en la vasodilatación y del estímulo de la producción de prostaglandinas , así como la acción antiinflamatoria para inhibir los neutrófilos y las plaquetas, que son, por lo tanto, dependientes de un factor inmuno-regulado (ver MONCADA, PALMER, & HIGGS, "The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator" , Hypertension, v.12, páginas 365-372, 1988).
El óxido nítrico es un gas incoloro, paramagnético, soluble en agua en la proporción de 2-3 moles por dm3 y presenta un punto de ebullición alrededor de -141. °C. Se produce in vivo a través de la interacción, catalizada por enzimas (sintasa de óxido nítrico - NOS), con oxígeno molecular y L-arginina (como sustrato) . El óxido nítrico llega a ser un radical libre que, diferentemente de muchos otros radicales libres, no se dimeriza en la fase gaseosa a temperatura ambiente y presión, aunque en el estado líquido puede formar N202. Cuando ocurre la pérdida de un electrón del radical libre de óxido nítrico se conduce a la formación del ion nitrosil (N0+) .
Entre las propiedades químicas evidentes del óxido nítrico, se puede resaltar la posibilidad de la formación de radicales y, consecuentemente, su participación biológica como electrófilo, agente oxidante, sal y agente de formación de complejo. En el sistema biológico, la forma radical del óxido nítrico está asociada con otras especies de compuestos de nitrógeno, tales como nitrito (N02) , nitrato (NO3) y peroxinitrito (N04) .
Las isoformas constitutivas del óxido nítrico (cNOS) se subdividen en neuronal (nNOS) y endotelial (eNOS) y, dep.endiendo en que tejido se encuentren, son dependientes de calcio y se pueden activar por la proteina que enlaza calcio ( calmodulina-CaM) , a través de los agonistas tales como acetilcolina (ACh) , adenina difosfato (ADP) , bradicinina (Bk) y glutamato (ver BARRETO, R.- L. ; CORREIA, C. R. D. ; MUSCARA, M.N., "Oxido Nítrico: propriedades e potenciáis usos terapéuticos", Química Nova, v.28, n.6, páginas 1046-1054, 2005) .
Además, el óxido nítrico actúa como un transmisor del sistema nervioso periférico y de los tractos urogenital y gastrointestinal .
La isoforma inducida del óxido nítrico (iNOS) es independiente de calcio y se produce, en altas concentraciones, por medio de activación con toxinas bacterianas, interferona e interleucinas .
En el sistema de defensa, el NO se produce por mastocitos, macrófagos, células Kupffer y neutrófilos, que causan lesiones oxidantes en la célula objetivo por medio de atacar a las proteínas que se forman en complejo con la membrana .
También se conoce la técnica para reducir el daño de la membrana mucosa intestinal causado por los principios activos antiinflamatorios y, al mismo tiempo, garantiza una absorción satisfactoria de tales principios activos, a través de la adición de arginina y aminoácidos similares con las composiciones farmacéuticas que presentan actividad protectora contra el daño de la membrana mucosa intestinal (ver. Y. Kinouchi, N. Yata, Biol . Pharm. Bull . , 19(3), páginas 375-378 (1996)).
De hecho, se conoce que la L-arginina (precursor de NO) protege la membrana mucosa gástrica de la formación de lesión, el mecanismo que probablemente involucra un incremento del flujo sanguíneo debido a la dilatación de las formas capilares adyacentes (ver KALIA, N. y colaboradores, "L-Arginine protects and exacerbates ethanol-induced rat gastric mucosal injury", Journal Gastroenterology and Hepatology, v.15, n.8, páginas 915-24, 2000).
Estudios realizados con la introducción de L-arginina en el tratamiento con ibuprofeno demuestra una reducción del estrés oxidante y la infiltración de neutrófilos en la membrana mucosa gástrica, reduciendo la lesión causada por el fármaco antiinflamatorio. Este mecanismo de lesión que depende de la microcirculacion es de extrema importancia para los eventos de la toxicidad gastrointestinal causada por los fármacos NSAI que, en paralelo a su acción terapéutica, causan daño a la membrana mucosa a través del mecanismo de inflamación y lesión oxidante monitoreada por la actividad de las mieloperoxidasas , por la velocidad de activación neutrofilica , o por la peroxidación de lípidos y activación de xantina oxidasa, glutationa peroxidasa y superóxido dismutasa .
Una explicación de la actividad protectora de la L-arginina es la aparición de una acción local que se relaciona probablemente con la inhibición del estrés oxidante derivado de las xantina oxidasas, pero no con el bloqueo de la producción de radicales libres mediante leucocitos polimorfos nucleares (ver JIMENEZ, M. D. y colaboradores, "Role of L-arginine in ibuprofen-induced oxidative stress and neutrophil infiltration in gastric mucosa", Free Radical Research, v.38, n.9, páginas 903-11, 2004).
También se conoce que la taurina actúa en el proceso inflamatorio debido a su importante actividad la cual es de inhibir el NO y la producción de prostaglandinas de tipo E2, que actúa en la supresión de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y en la expresión de. COX-2 (ver LIU, Y. y colaboradores, "Taurine Chloramine Inhibits Production of Nitric Oxide and Prostaglandin E2 in Actiated C6 Glioma Cells by Supressing Inducible Nitric Oxide Synthase and Cyclooxigenase-2 expression", Molecular Brain Research, v.59, páginas 189-195, 1998), así como la inhibición de los iones de peroxida (ver CHAEKYUN, K. y colaboradores, "The Production of Superoxide Anión and Oxide by Cultured Murine Leukocytes and the Accumulation of TNF-a in the Conditioned Media is Inhibited by Taurine Chloramine", Immuno-pharmacology, v.34, páginas 89-95, 1996).
Otra acción de la taurina se relaciona ' a la reducción de los efectos hiperanalgésicos (ver THOMAS, G. "óxido Nítrico" In: Química Medicinal: Urna Introdugao. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, páginas 337-61, 2003), que conduce a niveles normales de la producción de NO, que impide, de esta manera, la presencia activa y exacerbada del iNOS y que inhibe la cascada de ácido araquidónico . De hecho, en 2001, Palumbo, Cioffi y D' Ischia solicitaron la patente para los compuestos inhibidores de la NOS que contemplan diversos usos, incluyendo procesos inflamatorios, reforzando la expectación de seguridad de esta terapia (CAN 137:346227; AN 2002:894293; solicitud Italiana ITRM20000039 A, publicada el 07/24/2001), confirmando los resultados de Moneada y Higgs (ver MONCADA, S.; HIGGS, E. A. "Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide", FASEB Journal, v.9, páginas 1319-1330, 1995), sobre la utilización de los inhibidores de sintasa de óxido nítrico, que representan un avance en la terapia de las condiciones inflamatorias .
La inhibición del estrés oxidante se puede explicar por la acción sistémica de aminoácidos. En este contexto, la taurina ha estado presentando ventajas relacionadas con la acción sistémica de la gastro protección, probablemente a través de la supresión de los radicales libres derivados del oxígeno, que realizan importantes funciones fisiopatológicas en la ulceración aguda inducida por los fármacos NSAI y la reperfusión isquémica. Los resultados del experimento utilizando la taurina como anti oxidante en la administración intragástrica en ratas pre-tratadas con 250 mg/kg o 500 mg/kg de 1 (uno) a 3 (tres) dias antes de la inducción de la lesión hemorrágica por 25 mg/kg de indometacina presentó una reducción de la lesión con la inhibición de la peroxidación de lipidos, además de la inhibición de la actividad de neutrófilos (ver SON, M. y colaboradores, "Protective effect of taurine on indometacin-induced gastric mucosal injury", Adv Exp Med Biol, v.403, páginas 147-55, 1996) .
Se conoce, aun, que la taurina proporciona una reducción significante de la secreción de ácido y el incremento de la liberación de bicarbonato del lumen debido a los mecanismos de regulación entre la producción del óxido nítrico y las prostaglandinas, con una retroalimentación compensatoria que se mantiene en el estómago (ver TAKEUCHI, K. y colaboradores, "Nitric oxide and prostaglandins in regulation of acid secretory response in rat stomach following injury", Journal of Pharmacology Experimental and Therapeutic, v. 272, n.l, páginas 357-63, 1995) . Además, se conoce que la actividad anti ulcerativa está estrechamente relacionada con el mejoramiento de la reducción del flujo sanguíneo en la membrana mucosa debido a la perturbación de la síntesis de óxido nítrico, en la cual la influencia de fármacos anti ulcerogénicos es en gran parte estudiada, como en el caso del maleato de [2, 4-diamino-6- (2, 5-diclorofenil ) -S-tiazina] . De acuerdo con Takas i y colaboradores, (TAKASHI, K. y colaboradores, "Irsogladine prevents monochloramine-induced gastric mucosal lesions by improving the decrease in mucosal blood flow due to the disturbance of nitric oxide synthesis in rats", Journal of Pharmacological Sciences, v.93, páginas 314-20, 2003) la acción propuesta se puede demostrar a través del uso de los inhibidores de la sintasa de óxido nítrico constitutivos (cNOS) o inhibidores no selectivos tales como éstér metílico de A^-nitro-L-arginina (L-NAME) e inhibidores selectivos de la sintasa de óxido nítrico (iNOS) inducibles, por ejemplo, la aminoguanídina, donde el maleato de [2, 4-diamino-6- (2, 5- diclorofenil ) -5-tiazina] bloquea la acción inhibidora del cNOS sin afectar la acción del iNOS que es responsable para el reclutamiento celular .
Como es mencionado previamente, el óxido nítrico realiza una importante función en la protección de la ulceración gástrica inducida por los fármacos antiinflamatorios no esferoidales por medio de mecanismos que van más allá de la secreción de ácido, que conduce a una ruta novedosa para el tratamiento de la ulceración gástrica causada por los fármacos antiinflamatorios. En las pruebas pre clínicas utilizando la indometacina como el grupo de control de la ulceración, se verificó que un incremento al 80% en la acidez gástrica con una reducción al 22% del óxido nítrico (medido como nitrito) ocurre. Por otra parte, el uso de L-NAME no afecta la acidez gástrica, pero causa una reducción al 50% en las concentraciones normales del óxido nítrico y, de manera consecuente, duplica la proporción de lesión (ver KHATTAB, M. M . ; GAD, M.Z.; ABDALLAH, D. "Protective role of nitric oxide in indometacin-induced gastric ulceration by a mechanism independent of gastric acid secretion", Pharmacological Research, v.43, n.5, páginas 463-67, 2001) .
La homeostasis del tono vascular periférica es de mayor importancia para mantener la integridad de los tejidos adyacentes funcionales donde la manipulación del proceso de regulación hacia arriba-hacia debajo de NO puede conducir a la trombosis y a las complicaciones isquémicas, en caso de la baja producción de NO.
Es importante resaltar que, en el análisis de los parámetros de mediciones de NO por separado, sus subfamilias y momentos¦' de producción deben ser. relacionados con la actividad enzimática. Esto puede ser una respuesta al hecho de que el uso de un simple precursor, tal como L-arginina no sea capaz de prevenir la formación de la lesión en la membrana mucosa gástrica.
Por lo tanto, el sustrato enzimático (L-arginina) puede aun incrementar la presencia del NO en forma exace'rbada en las células pro inflamatorias, que, de alguna manera, hacen esta medida ineficiente para bloquear los radicales libres inducidos en el proceso inflamatorio gastrointestinal.
En este contexto, la taurina desempeña la función de mediador de una retroalimentación micro circulatoria, además de actuar en la inhibición de la isoforma enzimática inducida en el proceso inflamatorio. Esta isoforma es responsable para el estrés oxidante, por lo tanto confirmando la actividad de la taurina como el anti oxidante gastrointestinal y fármaco antiinflamatorio.
En la investigación de los compuestos gastro protectores, se observó que la taurina incrementa la resistencia celular en 21%, con el mantenimiento de la membrana, mitocondria e integridad de daños nucleares (ver NAGY, L. y colaboradores, "Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells", American Journal Physiology and Gastrointestinal Liver Physiology, v. 279, n.Gl, 201-08, 2000) que se refuerzan, a través de la elucidación de la membrana mucosa gástrica al nivel subcelular, el uso de la taurina como el compuesto gastro protector.
Otra propuesta del mecanismo de acción para la citoproteccion está basada en la adaptación de la respuesta endógena mediada por las prostaglandinas sin involucrar el efecto de la vía de protección mediado por el óxido nítrico. Esta hipótesis se presentó para la actividad de L-arginina (precursor de NO) contra la lesión gástrica, causada en las ratas, inducida por la administración oral del ácido clorhídrico (ver TAKEUCHI, K. y colaboradores, "Cytoprotective action of L-arginine against HCL-induced gastric injury in rats: Involvement of nitric oxide?", Japan Journal Pharmacology, v.61, páginas 13-21, 1993). La ventaja de la taurina sobre la L-arginina llega a ser más evidente del análisis de los resultados de su uso en la reducción de los daños a la membrana mucosa gástrica, debido a que no presenta actividad del precursor de NO.
Aunque la participación de las prostaglandinas y el óxido nítrico en la inhibición de la formación de la lesión inducida por agentes necróticos es conocida, no hay una correlación clara con el grado de importancia · de estos mediadores. Los experimentos de inhibición del óxido nítrico (L-NAME) con un suplemento de E2 16, 16-dimetil prostaglandina no causa daño. Por otra parte, la inhibición de la prostaglandina con un suplemento de óxido nítrico donador no es suficiente para el mantenimiento de la integridad de la membrana mucosa gástrica (ver UCHIDA, M. y colaboradores, "Nitric oxide donating compounds, inhibit HCl-induced gastric mucosal lesions mainly via prostaglandin" , Japan Journal Pharmacology, v.85, páginas 133-38, 2001). Este estudio confirma el efecto adverso mucho más evidente en el uso terapéutico de los fármacos antiinflamatorios, asi como la dificultad en la reversión de la lesión o gastroprotección .
La taurina actúa en el proceso inflamatorio debido a su importante actividad en inhibir el NO y la producción de las prostaglandinas de tipo E2 (PGE2) y en actuar en la supresión de la sintasa de óxido nítrico (iNOS) inducible y en la expresión de la ciclooxigenasa tipo 2 (ver LIU, Y. y colaboradores, "Taurine chloramine inhibits production of óxido nítrico and prostaglandin E2 in activated C6 glioma cells by suppressing inducible nitric oxide synthase and ciclooxigenase-2 expression", Molecular Brain Research, v.59, páginas 189-195, 1998), así como en la inhibición de la producción de iones de peróxido (ver CHAEKYUN, K. y colaboradores, "The production of superoxide anión and oxide by cultured murine leukocytes and the accumulation of TNF-OÍ in the conditioned media is inhibited by taurine chloramine", Immunopharmacology, v.34, páginas 89-95, 1996).
Se han hecho muchos intentos para interferir en el proceso de la formación de la lesión gástrica causada por los fármacos NSAI. En la Patente Norteamericana No. 7,008,920 se describe la asociación farmacéutica entre los fármacos NSAI, sales de ácido biliar y taurina o poliaminas con el fin de reducir el daño gastrointestinal inducido por los fármacos y el incremento de su solubilidad en agua.
También se conoce que la taurina, además de actuar contra el daño gástrico (ver SENER, G. y colaboradores, "Protective effect of taurine against alendronate-induced gastric damage in rats", Fundamental & Clinical Pharmacology, v.19, páginas 93-100, 2004), también reduce la hipertensión del renal (ver HAGAR, H. H . ; ETTER, E. E.; ARAFA, M. "Taurine attenuates hypertension and renal dysfunction induced by ciclosporine A in rats", Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v.33, páginas 189-196, 2006).
Otro aspecto importante en la investigación' para los compuestos que reducen los efectos adversos de los fármacos NSAI y potencializan los efectos benéficos de estos fármacos es el desarrollo de procesos viables de obtención bajo el punto de vista técnico y económico. Por lo tanto, numerosas investigaciones se han desarrollado para obtener los compuestos novedosos utilizando, principalmente, las técnicas de modificación molecular. Entre los procesos de obtención, es de mayor importancia la capacidad latente que tiene el propósito de desarrollar los profármacos que consisten en formas de vehículo inactivas y que liberan el fármaco in vivo después de la biotransformación (ver WERMUTH, CG. "The Practice of Medicinal Chemistry", London: Academic Press, 2a edición, 2003. 768 páginas; KROGSGAARD-LARSEN, P., BUNDGAARD, H. "A textbook of drug design and the development" , Harwood: Academic Publish, 1991, 643 páginas; SILVA, A. T. A. y colaboradores, "Advances in prodrug design", Medicinal Chemistry, v.5, n.10, páginas 893-914, 2005) .
Los compuestos químicos terapéuticos mucho más actuales se han producido a través de la capacidad latente del fármaco original, particularmente a través de la esterificación y formación de amidas. De una manera más simple, se puede decir que la capacidad latente es un proceso de síntesis orgánico que busca modificar la molécula de un compuesto activo o fármaco original para optimizar sus propiedades farmacocinéticas y/o reducir su toxicidad.
En los últimos años, la capacidad latente ha llegado a ser una de las principales herramientas para el desarrollo de fármacos quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento de las principales enfermedades actuales tales como el cáncer y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida -SIDA. La búsqueda para fármacos latentes se justifica por al menos una de las siguientes razones: (i) minimizar las inconveniencias farmacocinéticas que pertenecen al fármaco original, (ii) reducir la alta toxicidad del fármaco original, (iii) perfeccionar la estabilidad química débil del fármaco original, (iv) mejorar la solubilidad en agua del fármaco original, (v) reducir las inconveniencias del olor y sabor del fármaco original y (vi) hacer posible la obtención de las formulaciones farmacéuticas difíciles debido al fármaco original.
Los fármacos latentes, llamados profármacos, corresponden a los fármacos originales que son químicamente transformados a un compuesto derivado inactivo a través de las reacciones químicas, reacciones enzimáticas o " ambas . El profármaco se convierte en el fármaco original dentro del organismo antes o después de alcanzar su lugar de acción.
El profármaco se puede definir como cualquier compuesto que se somete a la biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. El profármaco así como el análogo de un fármaco presentan estructuras químicas similares, sin embargo las propiedades biológicas de estos compuestos difieren del fármaco con respecto a: (i) la actividad, (ii) la potencia, (iii) la biodisponibilidad, (iv) el proceso de síntesis, (v) el espectro de acción, y (vi) índice terapéutico. El profármaco difiere del fármaco análogo debido al enlace químico hidrolizable in vivo y el grupo transportador .
Entre los diversos métodos de obtención de profármacos de, la esterificación es una de las más empleadas, seguido por la formación de amida, imida y carbamato. Actualmente, los grupos funcionales del fármaco se pueden modificar a través de las reacciones químicas que producen los grupos reversibles en gran medida utilizados en el desarrollo de los profármacos.
Son descritas innumerables sustituciones en las moléculas conocidas asi como en los profármacos derivados de NSAI novedosos en el estado de la técnica buscando mejorar no solamente sus efectos adversos sino también su potencial antiinflamatorio. Por ejemplo, la Patente US5905073 describe 5-ASA y otros profármacos derivados de NSAI para tratar la colitis ulcerativa.
Entre los profármacos de NSAI comercialmente disponibles, el diclofenaco es uno de los profármacos antiinflamatorios mucho más utilizados. De hecho, el diclofenaco, descubierto en 1966 y descrito en la Patente Norteamericana no. 3,558,690, es uno de los profármacos mejor vendidos en el mundo y su eficacia y seguridad es establecida en el campo de la terapia antiinflamatoria. También se han hecho varias sustituciones en los ácidos 2-arilaminofenilacético para reducir los efectos secundarios perjudiciales de este principio activo, que es descrito en varios documentos de patente, tales como, por ejemplo US 3,652,762; US 4,173,577; US 4,166,128; US 4,704,468; US 5,475,139; WO 9404484; WO 9709977; WO 9600716 y DE 345011.
El aceclofenaco es un ejemplo del profármaco de diclofenaco, descrito en la Patente Norteamericana No. 4,548,952, obtenido a través de la esterificación del grupo carboxilico por una cadena de alquilo pequeña, en un intento para reducir los efectos per udiciales en el tracto gastrointestinal cuando se utiliza en las terapias antiinflamatorias. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,451,858 describe las esterificaciones en los ácidos 2-arilaminofenilacéticos como un intento para incrementar su selectividad hacia la COX-2.
Otras modificaciones en la molécula del diclofenaco se realizaron para reducir los efectos secundarios indeseados o para incrementar su biodisponibilidad para hacer otras opciones de administración además de orales viables, que son citados en: (i) la Patente Norteamericana No. 4,704,468 que describe profármacos de diclofenaco dobles enlazados por los compuestos derivados de polietilenglicol para reducir los efectos gástricos y (ii) la Patente Norteamericana No. 5,792,786 que describe las esterificaciones de profármacos de NSAI con ácidos grasos de cadena larga para incrementar su biodisponibilidad en las formas farmacéuticas de uso tópico.
Aun con el fin de reducir los efectos prejudiciales causados por los fármacos NSAI en pacientes que presentan alteraciones inflamatorias, más recientemente, los investigadores se han dirigido al estudio más detallado de las funciones realizadas por el óxido nítrico en los sistemas biológicos. En este contexto, la Patente Norteamericana No. 5,597,847 describe compuestos derivados de ácidos 2-arilaminofenilacéticos que fueron nitrados para incrementar su potencial antiinflamatorio buscado para proporcionar el óxido nítrico en el proceso inflamatorio. De una manera similar, se describen profármacos con liberación local de NO en el documento de patente WO 2006125016.
El documento WO 9109831 describe profármacos derivados de NSAI con grupos de ácido obtenidos a través de la formación de anhídrido entre los grupos presentes en el fármaco NSAI por sí mismo o en diferentes fármacos NSAI, tales como ASA, SA (ácido salicílico) , sulindac, cetoprofeno, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, ibuprofeno, diflunisal, tolmetin, flurbiprofeno, suprofeno.
Otros ejemplos de obtención de profármaco se presentan en la Patente Norteamericana No. 5,681,964 que describen las esterificaciones de indometacina, dando por resultado la reducción de los daños gástricos; sin embargo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,607,966 y 5,811,438 que describen compuestos derivados de éster y amidas de indometacina utilizados como antioxidantes e inhibidores de 5-lipoxigenasa , sin, presentar selectividad de COX-2; en la Patente Norteamericana No. 6,399,647 que describe compuestos sulfonamídicos derivados de indometacina presentan un incremento en la selectividad de COX-2; y en la Patente Norteamericana No. 6,887,903 que describe compuestos derivados de sulfonamídicos que actúan en otras rutas dél proceso inflamatorio como las moléculas de señalización de los neutrófilos polimorfos nucleares y otras interleucinas .
A pesar de esta diversidad de los profármacos NSAI que han presentado ventajas con respecto a los fármacos originales, aun hay varios efectos perjudiciales que limitan su uso.
La taurina y otros aminoácidos específicos presentes por sí mismos como transportadores de fármaco interesantes, habilitan un mejoramiento no solamente en lo físico-químico, sino también en reducir sus efectos adversos. La Patente Norteamericana No. 5,059,699 presenta compuestos derivados de taxol (antineoplásico) y la taurina incrementa su solubilidad en agua, conduciendo al incremento de su biodisponibilidad y estabilidad en las fórmulas quimioterapéuticas. Otros ejemplos de mejoramiento de la fórmula que utilizan taurina están basados en los compuestos derivados de salicilato (SA y ASA) o en los compuestos derivados sulfonamídicos como es descrito en los documentos JP68003293 y JP68004331.
Las limitaciones y desventajas de los profármacos y fármacos, conocidos condujo a la búsqueda para principios activos novedosos divulgados en la presente, que minimizan los efectos perjudiciales de los fármacos NSAI. Por consiguiente, la presente invención resulta del conocimiento de mecanismos de acción de los fármacos antiinflamatorios descritos por el campo terapéutico, explorando su potencial en el uso de fármacos derivados de NSAI durante los tratamientos antiinflamatorios crónicos.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es mejorar la farmacoterapéutica que involucra tratamientos agudos y crónicos con fármacos antiinflamatorios que buscan reducir o anular los efectos adversos de la ulceración gástrica a partir del descubrimiento de que los aminoácidos asociados con el antiinflamatorio administrado oralmente reduce la extensión de la lesión gástrica, donde la taurina presenta una función importante en este mecanismo, particularmente con respecto a su participación en el proceso de regulación de citoquinas pro inflamatorias.
Breve Descripción de la Invención La presente invención tiene como su objetivo reducir los efectos secundarios y adversos de los fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAI) al proporcionar compuestos novedosos basados en unos derivados de la taurina. Más específicamente, la invención tiene como su fundamento la introducción de un enlace amídico entre las moléculas de NSAIs y la taurina, dando por resultado compuestos novedosos de la invención que resulta de la actividad adyuvante mediante la inhibición de producción de óxido nítrico inducida en el proceso inflamatorio por las enzimas específicas presentes en los macrófagos y neutrófilos (sintasa de óxido nítrico inducible - iNOS) así como mediante la inhibición de ciclooxigenasa y probablemente por la liberación in vivo lenta de los principios activos que conduce a un control de toxicidad de los fármacos NSAI con el mantenimiento de su actividad antiinflamatoria .
Una primera modalidad de la presente invención es con respecto a los compuestos derivados de la taurina, la taurina que se enlaza directamente por medio de un enlace de amida o a través de un grupo de espaciamiento a un compuesto seleccionado del un grupo del compuesto antiinflamatorio no esferoidal, llamado derivado de la taurina y presentado por la Fórmula ( I ) : la ' R que significa el componente con actividad antiinflamatoria no esferoidal.
En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un proceso de obtención de los compuestos de la Fórmula (I) novedosos, sus sales, solvatos, hidratos, enantiómeros , diasteroisómeros y polimorfos, que comprenden la reacción de la taurina con un compuesto que pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAI), en la presencia de un catalizador apropiado, con el fin de obtener un compuesto derivado de la taurina a través del enlace directo o por medio de un grupo de espaciamiento de la taurina al NSAI .
En una tercera modalidad, la presente invención es con respecto a las composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un compuesto derivado de la taurina con actividad antiinflamatoria del tipo no esferoidal, (b) opcionalmente, un principio activo apropiado para tratar una condición médica que involucra una alteración inflamatoria y (c) un vehículo farmacéutico aceptable.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un ensayo comparativo de la actividad antiinflamatoria por la pata de la rata utilizando la taurina, naproxeno y su compuesto derivado (Compuesto 63, modalidad de la invención que corresponde al Ej emplo 2 ) .
La Figura 2 muestra un ensayo comparativo de la actividad antiinflamatoria por la pata de la rata utilizando la taurina, indometacina y su compuesto derivado (Compuesto 64, modalidad de la invención que corresponde al Ejemplo 3) .
La Figura 3 muestra un ensayo comparativo de la actividad antiinflamatoria por la pata de la rata utilizando la taurina, ibuprofeno y su compuesto derivado (Compuesto 27, modalidad de la invención que corresponde al Ejemplo 1) .
La Figura 4 gráficamente demuestra el perfil de peso, en gramos, de los órganos: ríñones, corazón e hígado con respecto al peso del cuerpo de cada animal, dado en porcentaje, ¦ cuando el compuesto derivado de ibuprofeno se administra después del ensayo de toxicidad (Compuesto 27, modalidad de la invención que corresponde al Ejemplo 1 ) .
La Figura 5 gráficamente muestra las diferencias de peso del órgano cuando el compuesto derivado de ibuprofeno se administra: En A = hígado; y B, la pendiente superior iguala a los ríñones y la inferior al corazón.
La Figura 6 gráficamente representa el perfil de peso, en gramos, de los órganos: ríñones, corazón e hígado relacionado con el peso del cuerpo de cada animal, dado en porcentaje, cuando el derivado de naproxeno se administra después del ensayo de toxicidad (Compuesto 63, modalidad de la invención que corresponde al Ejemplo 2) .
La Figura 7 gráficamente muestra las diferencias de peso del órgano cuando el compuesto derivado de naproxeno se administra: En A = hígado; y B, la pendiente superior iguala a los ríñones y la inferior al corazón.
La Figura 8. gráficamente representa el perfil de peso, en gramos, de los órganos: ríñones, corazón e hígado relacionado con el peso del cuerpo de cada animal, dado en porcentaje, cuando el derivado de indometacina se administra después del ensayo de toxicidad (Compuesto 64, modalidad de la invención que corresponde al Ej emplo 3 ) .
La Figura 9 gráficamente muestra las diferencias de peso del órgano cuando el compuesto derivado de indometacina se administra: En A = hígado; y B, la pendiente superior iguala a los ríñones y la inferior al corazón.
Figura 10 gráficamente muestra las pruebas gastrotoxicidad que se han conducido: (i) con los fármacos NSAI de ibuprofeno, naproxeno e indometacina, (ii) con la mezcla física equimolar de taurina con estos fármacos NSAI y (iii) con los compuestos 63' ( taurina-ibuprofeno) , 27 ( taurina-naproxeno) y 64 (taurina-indometacina) de la invención .
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la invención son derivados de la taurina, obtenidos de la formación de enlaces amídicos con fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAI), directamente así como a través de un agente de espaciamiento proporcionado .
Enseguida, se proporcionan algunas definiciones, para facilitar la comprensión de la presente . invención .
- Taurina - ácido 2-aminoetanosulfónico aminoácido esencial que es uno de los aminoácidos mucho más abundantes en el cuerpo humano.
- Enlace amídico - enlace químico del tipo -NHCOY- entre el componente con actividad antiinflamatoria no esteroidal (NSAI) (fármaco) y taurina (transportador).
Fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAI) - son sustancias con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Los fármacos NSAI actúan en el organismo bloqueando la síntesis de las prostaglandinas e incluyen los compuestos como: salicilatos, pirazolonas y análogos, indol-acéticos derivados, arilacéticos derivados, arilpropiónicos derivados, oxicams y fenamatos.
- Agente de espaciamiento - grupo químico intermediario que establece el enlace entre el fármaco y el transportador. En la liberación química del fármaco, el uso de un agente de espaciamiento permite el acceso mejor y más alto de la enzima; de esta manera, la liberación de la porción activa se facilita la cual consiste en el factor mayor en la manifestación de la actividad biológica .
- Compuestos derivados de la taurina - incluye los isómeros, enantiómeros , análogos y profármacos resultantes del enlace de la taurina con un compuesto seleccionado del grupo de fármacos NSAI a través de un enlace amídico directo o por medio de un agente de espaciamiento.
Los compuestos de la presente invención son compuestos representados por la Fórmula general (I) donde el componente de la taurina: se enlaza, directamente o a través de un agente de espaciamiento, al fármaco NSAI, al formar un enlace amidico del tipo -NHCOY-', que el grupo -COY corresponde al sustituyente R de la Fórmula general (I) .
Los componentes NSAI de la invención pueden ser cualquier componente que pertenece al grupo antiinflamatorio no esteroidal. Preferencialmente , el componente NSAI fuera de los compuestos de la invención puede ser cualquier sustituyente R como se define en la Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos de la Fórmula (I) Preferidos Sustituyente R Compuesto de la Fórmula (I) Derivado de ácido 2- (2- (2, 6-dicioro- Compuesto 1: ácido 2-{ 2- [2- (2 , 6-dicioro- fenilamino) fenii ) acérico fenilamino) f nii ) acecamida ) etanosuifónico d metiifen ll aminoibetizoico Compuesto 2: ácido 2-{ ( (2, 6-tíicioro-3- metiifenil ) aminobenzoil i amida ) etanosulfónico derivado de ácido 2-· ¡3- (trifluorometil) Compuesto 3: ácido 2-{ {3- (tri iuorometil) fenil laminoínicotinico feni13 amino} nicorínico] amida} etanosulfónico derivado de ácido 2- i (2 , 3-dimetiifenii ) -amino! benzoico Compuesto 4:rácido o2-{ i (2, 3-dimeciifenii) - aminoi benzoii) amida )etanosulfónico derivado de ácido 2 - ( (2 , -diclorofsnoxi) - Compuesto 5: ácido 2-{ f (2 , 4 -diclorofonoxi) -fenii) acético fenii ] acec i } amida } etanosulfónico raetilfenil) arainoibenzoico Compuesto 6: ácido 2-{ t (3-cioro-2-metilfenil) amino ! benzoil! amida )e*anosulfónico derivado de ácido [3- (4-cIorofer.il) -1- Compuesto 11: ácido f [3- {4-ciorofenii) -1-fenil-lH-p a2ol-4-iIj acético fenil-lH-pirazoi-4-ilj ace ilj amida) - ecanosuifónico Compuesto 12; ácido { [ (I-bencii-ÍH-indazoi-derivado de ácido (I-bencii-lH-indazoI- 3-il) oxijacetii ¡amida tanosuifónico 3-il) oxi) acético derivado de ácido í4- ( -clorofenil) -2-fenil-1 , 3-tiazoI-S-iI] acét co Compuesto 13: ácido { i (4- (4-ciorofenii) -2- fenii-i , 3-ciazoi-5-ii-ace i1j mida} - etanosui ón co derivado de ácido (4-cIorofeniI) - Compuesto 14 : ácido { í {2- (4 -clorofenil) -1,3-i , 3-t azoI-4-ii} acético tiazoi-4-ii}acetiij amida }etanosuifónico derivado de ácido 2— ? 4— f {2-rae^ilprop~2- Compuesto 33: ácido 2-[ 4- í (2-metiiprop-2-enii) enil ) fen l } ropanoico amino) fenii-p opano l >amida-enanosu!fónico derivado de ácido 2- (S-benzoiItien-2-il) propanoico Compuesto 34: ácido f2- (5-benzoiltien-2-il) - . propanoii j mida-etañosulfónico derivado de ácido 5~benzoii-2 , 3-dihidro- Compuesto 35: ácido (5-benzoil-2, 3-dihidro-lH- lH-pi oIizin-1-carboxiiico piroiizi -1-carbonii) aniida-eranosuifónico CH3 CH3 derivado de ácido 2- 2- i4-fIuorofep.il) - Compuesto 36 : ácido 2- (2- í4 - luorofenil ) -1 , 3-benzoxazol-5- l ) propanoico 1, 3-ber;zo>:azoi-5-ii j propano i }amida- etanosulfónico de de ácido 2-í2~(4-clorofenil) -1,3- Compuesto 37: ácido Í2- ¡2- (4-clorofanil| -1, 3-benzoxazol-S-ilj ropanoico benzoxazoi-S-ilj propanoii lamida-etanosulfónico -1, 4- 5 10 15 2~~{5— derivado de ácido 4- ( (4-clorofenii) -1, 3- Compuesto 62: ácido 4-« [ ( (4-clorofenii) -1, 3-tiazoi-5-il ) acético tiazoI-5-il Jaceril] amida} etanosui fónico derivado de ácido 2- (6-metoxi-2-naftii| propanoico Compuesto 63: ácido 2-{ ¡2- (6-metoxi-2-naftil) propanoil ) amid } etanosui fónico derivado deácido (1- (4-ciorobenzoii) -5- Compuesto 64: ácido i 1- (4-cioroben2oil) -5-metoxi-2-metii-iH-indoi-3-i± ¡acét co metoxi-2-met ii-lH-indol-3-il i acetii) amida } etanosulfónico derivado de ácido · -metoxi-2-metii-i- Compuesto 65: ácido { f (S-metoxi-2-metil-l-( (2E) -3-fenilprop-2-enoil1 -lH-indol-3-ii } acético ¡ (2E) -3-feniiprop-2-enoii) -lH- ndol-3-il) - acetii i amida ) etanosuifónico Los compuestos de la presente invención presentan actividad antiinflamatoria del tipo no esteroidal, actividad antipirética,, analgésica y antiagregante de plaquetas y son útiles como adyuvante en el tratamiento de los procesos inflamatorios tales como colitis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Chron y otras enfermedades inflamatorias, tales como por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas tal como . enfermedad de Alzheimer, con un mínimo potencial de irritación gástrica.
Particularmente con respecto a la colitis ulcerativa y enfermedad de Chron, los compuestos de la presente invención proporcionan actividad- antiinflamatoria gastrointestinal y antioxidante.
Tomando en consideración que la taurina se encuentra en altas concentraciones en los cerebros jóvenes y disminuye con la edad, y conociendo que el proceso inflamatorio es una de las causas de la formación de placa amiloide en la enfermedad de Alzheimer, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención/tratamiento de esta enfermedad, una vez que la taurina por sí misma incrementa la capacidad de aprendizaje en los animales envejecidos (El Idrissi, A. Taurine improves learning and retention in aged mice. Neuroscience Letters, 2008 DOI 10.1016/J.neulet 2008.02.070).
Los compuestos de la presente invención se obtienen a través de un proceso que comprende la reacción de la taurina con una sustancia que presenta actividad antiinflamatoria no esteroidal (NSAI), en la presencia de un catalizador apropiado, a fin de permitir la formación de un enlace de amida directo o por medio de un agente de espaciamiento intermediario entre' la taurina y el componente NSAI .
La sustancia que presenta actividad antiinflamatoria no esteroidal se puede seleccionar del grupo que consiste de los siguientes fármacos NSAI: salicilatos, pirazolonas y análogos, indolacéticos derivados, arilacéticos derivados, arilpropiónicos derivados, oxicams y fenamatos . El NSAI del grupo de salicilatos se puede seleccionar de: clonixinato de lisina, benorilato, diflunisal, etersalato y salsalato. El NSAI del grupo de pirazolonas y análogos se puede seleccionar de: fenilbutazona , oxifenbutazona , aminofenazona, bumadizona, feprazona, nifenazona y suxibuzona. El NSAI del grupo de los indolacéticos derivados se puede seleccionar de: acematacin, glucametacin, indometacin, proglumetacin, oxametacin, sulindac y tolmetin. El NSAI del grupo de los arilacéticos derivados se puede seleccionar de: aceclofenaco, diclofenaco, fentiazac y nabumetona. El NSAI del grupo de los arilpropiónicos derivados se puede seleccionar de: butibufeno, fenbufeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, cetoprofeno, naproxeno, loxoprofeno, panoprofeno, oxaprozin y tiaprofeno. El NSAI del grupo de los oxicams se puede seleccionar de: droxicam, meloxicam, piroxicam y tenoxicam. El NSAI del grupo de los fenamatos se puede seleccionar de: ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido tolfenámico y ácido niflúmico.
Preferencialmente, el proceso de la presente invención para la obtención de los compuestos de la invención es del tipo de capacidad latente, en el cual una modificación química en un compuesto biológicamente activo se realiza para formar un compuesto novedoso, que liberará in vivo el compuesto o fármaco original. La capacidad latente de un fármaco es sinónimo de la planificación del profármaco.
Sin embargo, cabe señalar que el · mecanismo de acción de los compuestos de la presente invención no es completamente aclarado y, luego, no es posible asegurar que los compuestos citados correspondan a los profármacos o sean entidades químicas novedosas. En otras palabras, los compuestos de la presente invención también pueden presentar actividad sin la descomposición del profármaco in vivo; por lo tanto, pueden presentar actividad per se. De hecho, cuando se comparan los ensayos de gastroprotección, proporcionados enseguida en el presente reporte descriptivo, realizados con los compuestos de la invención y sus mezclas físicas con los NSAIs- no específicos y específicos conocidos (para la inhibición de COX-2), se observó de manera sorprendente que los compuestos de la presente invención no condujeron a la lesión gástrica, han conservado la potencia antiinflamatoria y presentado seguridad superior de acuerdo con los estándares (basado en los NSAIs originales), como se muestra en .las Figuras 1 a 4.
Más precisamente, el proceso de la presente invención comprende la reacción de un NSAI seleccionado de las sustancias antiinflamatorias como es definido en la presente (fármaco original) con el aminoácido etanosulfónico (taurina) , en la presencia de un catalizador apropiado, en el medio de solvente orgánico.
El catalizador utilizado en el proceso de la presente invención puede ser cualquier catalizador utilizado comúnmente en los procesos de formación latente. Puede ser citado como unos preferidos los siguientes catalizadores: dietilcianofosfonato, 1-hidroxibenzotriazol , carboiimidas , trietilamina, imidazol, pirazol, 1 , 2 , -triazol , 4-dimetilaminopiridina, piridina y los similares.
Más preferencialmente, de acuerdo con el proceso de la presente invención, DEPC (dietilcianofosfonato) .
El proceso de la presente invención se realiza, preferencialmente, en la presencia de un solvente orgánico. Se prefieren los siguientes solventes: acetona, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) .
La reacción se puede realizar a temperatura ambiente, en un medio altamente básico por hasta 2 horas. De una manera preferida, el precipitado formado se purifica por cualquier técnica conocida del estado de la técnica para obtener el compuesto de la invención de acuerdo con las especificaciones requeridas por la legislación actual para el uso en la preparación de fármacos para el uso humano o animal, tal como C15H23NO4S (modalidad que corresponde al Ejemplo 1) C16H19NO5S (modalidad que corresponde al Ejemplo 2); C21H21CIN2O6S (modalidad que corresponde al Ejemplo 3).
Los compuestos de la invención son utilizables en la preparación de fármacos antiinflamatorios en la forma de suspensiones sólidas, liquidas, sólidas-liquidas o solidas-gaseosas (por ejemplo, aerosoles) composiciones farmacéuticas, cremas, geles, parches adhesivos y otras formas farmacéuticas de fármacos antiinflamatorios de uso sistémico o aplicación local adecuada. Las formas farmacéuticas preferidas son sólido, aerosoles, cremas y geles que contienen los compuestos de la presente invención. Como formas farmacéuticas sólidas, se pueden citar las tabletas, cápsulas, pildoras y los similares. Las formas sólidas también pueden ser de liberación rápida, controlada o de tipo de larga duración. Mientras que los compuestos derivados de la taurina de la presente invención son fácilmente solubles, las formas inyectables también son preferidas, de acuerdo con la invención.
En el caso de las formas inyectables, los compuestos derivados de la taurina de la presente invención se pueden administrar por medios parenterales , que incluyen la administración endovenosa (o intravenosa) , muscular, subepidérmica y intradérmica . Para la administración subepidérmica o intravenosa, la composición farmacéutica de la invención puede estar en la forma de solución, suspensión o emulsión, que incluyen sustancias típicamente utilizadas en tales preparaciones, tales como solubilizadores , emulsionantes u otros aditivos. Los solventes apropiados son agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, y, adicionalmente, soluciones azúcar, tales como glucosa o manitol, o mezclas de los llamados solventes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de' aerosol, tales como soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo en un solvente farmacéuticamente aceptable, tales como etanol o agua o sus mezclas. También pueden estar presentes los aditivos, tales como tensoactivos, emulsionantes, estabilizadores y propelentes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden: (a) por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general (I), (b) opcionalmente , por lo menos un principio activo apropiado, para el tratamiento de una condición médica que involucra una alteración inflamatoria y (c) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable es con la intención de dar a entender cualquier sustancia o sustancias que son inertes utilizadas como vehículo o diluyentes para cualquiera de los principios activos de la composición de la presente invención.
En el caso de que la forma farmacéutica de la composición de la invención sea una tableta, ésta puede incluir uno o más vehículos, excipientes y/o aditivos seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, desintegrantes, ligandos, tintes y agentes saborizantes . El diluyente puede ser uno o más de entre carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio, celulosa microcristalina , celulosa pulverulenta, dextratos, dextrinas, excipientes de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol, lactosa, manitol, sorbitoí, sacarosa, azúcar compresible y azúcar de confitería, y, en particular, puede ser lactosa. El ligando, puede ser uno o más entre metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona , gelatina, goma arábica, etílcelulosa, alcohol polivinílico, pululan, amida pre-gelatinizada, agar, tragacanto, derivado de ácido algínico y derivado de propilenglicol, y alginato, y, en particular, puede ser polivinilpirrolidona. El desintegrante puede ser uno o más entre hidroxipropilcelulosa sustituida de bajo peso molecular, carboximetilcelulosa , carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa sódica, amida, celulosa cristalina, hidroxipropil amida, y amida parcialmente pre-gelatinizada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante procesos conocidos del estado de la técnica.
Tiene que ser entendido que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son solamente para el propósito ilustrativo y que varias modificaciones y cambios, a la vista de si mismos, serán sugerentes para los especialistas en la técnica y deben ser incluidos en el espíritu y alcance de esta descripción y al alcance de las reivindicaciones que le siguen. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos .
Los compuestos de la invención se preparan preferencialmente a través de un proceso de capacidad latente con el uso de un catalizador apropiado. Enseguida, se proporciona un procedimiento general que se puede emplear para obtener profármacos que comprenden un primer componente que corresponde a un NSAI y un segundo componente que corresponde a la taurina, en el cual el primero y segundo componentes directamente se enlazan o por medio de un agente de espaciamiento, a través de un enlace amidico. Por lo tanto, el procedimiento general, descrito como sigue, se puede utilizar para preparar cualquiera de los 70 compuestos preferidos de la invención presentados en la Tabla 1.
Procedimiento General para Obtener Amidas (Derivado de la Taurina) de Acuerdo con la Presente Invención Un equivalente del compuesto de ácido (NSAI) se solubiliza en DMF previamente secado bajo un limpiador .de criba molecular. Secuencialmente, se adicionan un baño de hielo, el' equivalente de 1 , 2-dietilcianofosfonato (DEPC) , 2 equivalentes de taurina y 11 equivalentes de trietilamina previamente secada bajo el limpiador de criba molecular. La reacción se conserva durante 2 horas agitando a temperatura ambiente .
Al final de la reacción, el exceso de la base se remueve a través de la extracción de nitrógeno, y el solvente restante se elimina a través de la evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se adiciona, en porciones pequeñas, a una solución de NaHC03 fría acuosa saturada. El precipitado formado se recolecta mediante filtración, se lava con una porción pequeña de agua fría y se seca bajo pentóxido de fósforo. La masa seca obtenida se muele bajo THF, con el residuo sólido que se filtra y se seca.
Ejemplo 1: Síntesis de ácido [ 2- ( 4 -isobutilfenil ) -propanoil ] amida etanosulfónico (Compuesto 27) (Compuesto derivado de Ibuprofeno y Taurina) Un gramo de ibuprofeno se solubiliza en DMF previamente secado bajo un limpiador de criba molecular. Secuencialmente, se adicionan un baño de hielo, 0.9 mL de dietilcianofosfonato (DEPC), 1.212 g de taurina y 7.8 mL de trietilamina previamente secada bajo un limpiador de criba molecular. La reacción se conserva durante 2 horas agitando a temperatura ambiente.
Al final de la reacción, el exceso de la base se remueve a través de la extracción de nitrógeno, y el solvente re'stante se elimina a través de la evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se adiciona, en porciones pequeñas, a una solución de NaHCC>3 fría acuosa saturada. El precipitado formado se recolecta mediante filtración, se lava con una porción pequeña de agua fría y se seca bajo pentóxido de fósforo. La masa seca obtenida se muele bajo THF, con el residuo sólido que se filtra y se seca y se calcula el rendimiento de alrededor de 90% (analizado mediante la cromatografía líquida de alto desempeño - HPLC) .
El estudio de la confirmación estructural del producto purificado condujo al resultado de la Tabla 2.
Tabla 2: Caracterización estructural del Compuesto resultante de la reacción entre la taurina y el ibuprofeno (Compuesto 27) Ejemplo 2: Síntesis de ácido 2- { [2- ( 6-metoxi-2-naftil) -propanoil ] amida } etanosulfónico (Compuesto 63) Un gramo de naproxeno se solubiliza en DMF previamente secado bajo un limpiador de criba molecular. Secuencialmente, se adicionan un baño de hielo, 0.8 mL de dietilcianofosfonato (DEPC) , 1.085 g de la taurina y 7.0 mL de trietilamina previamente secada bajo un limpiador de criba molecular. La reacción se conserva durante 2 horas agitando a temperatura ambiente.
Al final de la reacción, el exceso de la base se remueve a través de la extracción de nitrógeno, y el solvente restante se elimina a través de la evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se adiciona, en porciones pequeñas, a una solución de NaHC03 fría acuosa saturada. El precipitado formado se recolecta mediante filtración, se lava con una porción pequeña de agua fría y se seca bajo pentóxido de fósforo. La masa seca obtenida se muele bajo THF, con el residuo sólido que se filtra y se seca y se calcula el rendimiento de alrededor de 90% (analizado mediante la HPLC) .
Después de la purificación del producto, el estudio de la confirmación estructural condujo al resultado de la Tabla 3.
Tabla 3: Caracterización estructural del Compuesto resultante de la reacción entre la taurina y el naproxeno (Compuesto 63) Ejemplo 3: Síntesis de ácido [1- (4-clorobenzoil).-5-metoxi-2-metil-1fí-indol-3-il ] acetil ] amida } etanosulfónico (Compuesto 64) Un gramo de indometacina se solubiliza en DMF previamente secado bajo un .limpiador de criba molecular. Secuencialmente, se adicionan un baño de hielo, 0.5 mL de dietilcianofosfonato (DEPC), 0.700 g de la taurina y 4.5 mL de trietilamina previamente secada bajo un limpiador de criba molecular. La reacción se conserva durante 2 horas agitando a temperatura ambiente.
Al final de la reacción, el exceso de la base se remueve a través de la extracción de nitrógeno, y el solvente restante se elimina a través de la evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se adiciona, en porciones pequeñas, a una solución de NaHC03 fria acuosa saturada. El precipitado formado se recolecta mediante filtración, se lava con una porción pequeña de agua fria y se seca bajo pentóxido de fósforo. La masa seca obtenida se muele bajo THF, con el residuo sólido que se filtra y se seca y se calcula el rendimiento de alrededor de 90% (analizado mediante la HPLC) Después de la purificación del producto, el estudio de la confirmación estructural condujo al resultado de la Tabla 4 .
Tabla 4: Caracterización estructural del Compuesto resultante de la reacción entre la taurina y la indometacina (Compuesto 64 ) Ejemplo 4: Ensayo biológico Puesto que la taurina tiene la habilidad de inhibir el iNOS presente en los macrófagos de los procesos inflamatorios, el objetivo de este estudio fue verificar si el enlace del componente antiinflamatorio del grupo de NSAIs a la taurina causaría alteración en esta actividad, en otras palabras, si la capacidad de la taurina para inhibir el iNOS sería reducida, por lo tanto anulando su actividad anti inflamatoria .
El ensayo utilizó la producción máxima de óxido nítrico (macrófagos estimulados con LPS), por el método indirecto de detección de nitrito (N02~) como el control positivo, y se utilizó en el control negativo aminoguanidina , un sustrato enzimático falso, que conduce a la observación de la inhibición total de la producción de óxido nítrico.
Los resultados han demostrado que los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAI) no presentan actividad de inhibición de NOS, una vez que la producción de NO fue la misma como se observó en el control positivo (LPS) .
Los resultados obtenidos 'con el uso de los compuestos de la presente invención ,han demostrado que ellos fueron activos en la producción de NO, similar a la taurina, sugiriendo que el enlace de los NSAIs a la- taurina no modificaron esta actividad.
Estos resultados sugieren que los compuestos derivados de la taurina de la presente invención pueden someterse ' a la hidrólisis y la liberación de la taurina durante la duración del experimento (24 horas) así como, la actividad presente per se, así no siendo profármacos sino análogos (híbridos) .
Para probar que la reducción en la producción de NO no fue causada por la muerte celular, se realizó una prueba de viabilidad celular utilizando los compuestos de la invención cuando fue, de esta manera, posible probar la validez del experimento previo.
Esta manera, se realizó en pruebas in vivo, descritas enseguida, 'y, después de la formación del edema de la pata, se administraron los siguientes compuestos: C16H19NO5S (ejemplo 2); C21H21CI 2O6S (ejemplo 3); C15H23 C S (ejemplo 1) que demostraron presentar la actividad antiinflamatoria con la dosificación de 44 mg/kg; 130 mg/Kg y 182 mg/Kg respectivamente.
Los experimentos se realizaron de acuerdo con los experimentos equimolares para los productos de modificación molecular descritos por BANDARAGE y colaboradores, (BANDARAGE y colaboradores, "Nitrosothiol esters of diclofenac: Synthesis and pharmacological characterization as gastrointestinal-sparing profármacos", Journal of Medicinal Chemistry, v.43, páginas 4005-16, 2000); BANOGLU, y colaboradores, (BANOGLU, y colaboradores, "Amide derivatives of [6- ( 5-Methil-3fenilpyrarole-l-il ) -3- (2H) -pyridazinone-2-il] acético acids as potential analgesic and anti-inflammatory compounds", Archives of the Pharmacy and Pharmaceutical Medicinal Chemistry, v.337, páginas 7-14, 2004); RANATUNG, y colaboradores, (RANATUNG, y colaboradores, "Synthesis and anti-inflammatory activity of series of N-substituted naproxen glycolamides : Nitric oxide-donor naproxen profármacos", Bioorganic and Medicinal Chemistry, v. 14, páginas 2589-99, 2006); OZTURK, G. y colaboradores, (O' ZTURK, G. y colaboradores, "New analgesic and antiinflammatory agents 4 ( 1H) -pyridinone derivatives", Europe Journal Medicinal Chemistry, v. 37, n.10 páginas 829-34, 2002); LOLLI, y colaboradores, (LOLLI, y colaboradores, "A new class of ibuprofen derivatives with reduced gastrotoxicity" , Journal of Medicinal Chemistry, v. 44, páginas 3463-68, 2001) . Además de estos, una prueba de edema de la pata se realizó utilizando la taurina como el control de sus compuestos derivados, en la dosificación de 10 mg/Kg de acuerdo con HIRATA, T. y colaboradores, (HIRATA, T. y colaboradores, "Cyclo-oxygenase isozymes in mucosal ulcergenic and functional responses following barrier disruption in rat stomachs", British Journal of Pharmacology, v. 122, páginas 447-54, 1997).
Resumen experimental Para confirmar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención, las pruebas se realizaron de acuerdo con el modelo farmacológico del edema de la pata de la rata istar utilizando los grupos de seis animales. Se verificó que, en las concentraciones reportadas, en la presencia de dosificaciones equimolares de los compuestos descritos en los artículos mencionados anteriormente, tales como fármacos de referencia, se observó una reducción del proceso inflamatorio con el uso de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención se administraron 1 (una) hora antes de la inoculación del agente irritante de carragenina en las patas de los animales, con la ayuda de un tubo de alimentación por sonda, oralmente, utilizando agua como el solvente. Lo siguiente de la inflamación y la actividad antiinflamatoria de los compuestos de la invención se realizó a través de mediciones de espesor, en milímetros, de la pata de la rata.
El grupo de .control tuvo el agente irritante de carragenina aplicado al fondo de sus pastas posteriores y, oralmente, la solución salina. La taurina, el ibuprofeno, el naproxeno y la indometacina se administraron oralmente a otros grupos de animales (controles positivos), 60 minutos antes de la carragenina (fondo de la pata) . Otros grupos de animales tuvieron el derivado de la taurina de la presente invención (modalidades que corresponden a los Ejemplos 1, 2 y 3, respectivamente - oralmente) administrada 60 minutos antes de la carragenina (fondo de la pata) .
Las patas posteriores se midieron antes de los tratamientos y a cada hora, durante 6 horas después de que se administró la carragenina, utilizando un medidor de espesor, para medir su volumen (en mm) . Los resultados se expresaron por la diferencia entre las lecturas de medición de la pata antes y después de los tratamientos.
Como se muestra por las Figuras 1-4, 6 horas después de que los compuestos de la invención se administraron; ellos condujeron a la actividad antiinflamatoria estadísticamente equipotente comparada con los fármacos originales respectivos.
Ejemplo 5: Toxicidad aguda (Dosificación Individual) (LD50) La dosificación letal 50 se diferencia dependiendo del tipo de NSAI empleado. Para el compuesto derivado de ibuprofeno (compuesto 27), la LD50 es de 1,050 mg/Kg; para el compuesto derivado de naproxeno (compuesto 63),. LD50 es de 1,234 mg/Kg (ver MERK INDEX, 2006 - 14°ed.). Basado en estos datos, los experimentos acerca del desempeño de los compuestos de la invención con respecto a la toxicidad aguda se realizaron con dosificaciones de 1,000 mg/kg y 1,500 mg/kg.
En los experimentos de administración de dosificación de 1,000 mg/kg de cada uno de los compuestos 27 (producto de síntesis de la taurina con ibuprofeno) , 63 (producto de síntesis de la taurina con naproxeno) y 64 producto de síntesis de la taurina con indometacina) de la invención (que corresponden a las modalidades de los ejemplos 1, 2 y 3) se verificaron que: (i) en el grupo que tuvo el compuesto 27 administrado, no hubo muerte en cualquiera de las dosificaciones probadas, presentando valores por arriba de los unos descritos para el ibuprofeno, en el ensayo de toxicidad de administración oral (LD50 = 1,050 mg/Kg); (ii) en el grupo que tuvo el compuesto 63 administrado, en la dosificación de 1,000 mg/Kg, todos los animales sobrevivieron, y en la dosificación de 1,500 mg/Kg hubo solamente 17% de muertes, lo cual es superior a los datos encontrados en la literatura para el naproxeno (LD50 = 1,234 mg/Kg) ; y (iii) en el grupo que tuvo el compuesto 64 administrado, en la dosificación de 1,000 mg/ Kg, ningún animal ha muerto y en la dosificación de 1,500 mg/ Kg, 66% de la población sobrevivió al ensayo de toxicidad.
Resumen experimental: Se utilizaron ratas hembra Wistar que pesan entre 200 y 250 g. El grupo de control tuvo solamente solución salina administrada. Para todos los grupos estudiados, las dosificaciones de 1,000 y, alternativamente, de 1,500 mg/kg se administraron mediante alimentación por sonda.
Después- de catorce (14) dias de administración y observación con respecto a los signos de toxicidad de la clase general, efectos en el movimiento, comportamiento, respiración, número de muertes y forma de ocurrencia, los animales que han sobrevivido se sometieron a la eutanasia en CO2 y se removieron sus órganos tales como corazón, pulmones, ríñones, hígado y estómago y se pesaron. Para el. análisis de, los resultados también se consideraron los pesos del cuerpo.
La diferencia del peso de los órganos (riñon, corazón e hígado) de los animales probados para los tres compuestos de la invención se muestra en las Figuras 4 a 9, siendo posible observar que los resultados, con respecto al peso, con la administración de los compuestos 28, 64 y 65 de la invención son sustancialmente cercanos de aquellos obtenidos con los animales de control.
Ejemplo 6: Ulcerogénesis gástrica La ulcerogénesis gástrica se verificó en los mismos animales de los grupos utilizados para el modelo de edema de la rata.
Después de 6 horas de las lecturas de medición de la pata, los animales se sometieron a la eutanasia en C02, y tuvieron su estómago removido, abierto en el eje longitudinal y lavado con solución salina. En todos los experimentos, los grupos estuvieron compuestos de 6 animales, siendo conservada la actividad terapéutica deseada, , con la ausencia de lesiones gástricas, y después de los ensayos de LD50f se concluyó que los compuestos derivados de la taurina de la presente invención son seguros. Vale la pena observar, aun, que otros órganos, tales como los pulmones y el intestino, asi como la integridad macroscópica de los otros órganos se mantuvieron preservados .
Resumen experimental A través de la exposición de la membrana mucosa, se observó su color e integridad. En el caso de la existencia de lesiones, ellas se contaron y se midieron, de acuerdo con el índice de ulcerogénesis gástrica (G.U.I.) que sigue los criterios numéricos para la clasificación de las lesiones de la membrana mucosa gástrica: (lesiones < 1 mm = 1; 1.5 a 2.5 mm = 2 ; 2.5 a 3.5 mm = 3 ; 3.5 a 4.5 mm = 4 y > 4.5 mm = 5 ) .
Los resultados obtenidos se reportaron como promedios ± E. P. M. Los resultados del experimento de la lesión con respecto a la administración de los compuestos de la presente invención (modalidades que corresponden a los Ejemplos 1, 2 y 3) no fueron macroscópicamente ni microscópicamente (640 X) observados, siendo reportado como el índice de lesión de valor 0 (cero) . Adicionalmente, con la administración de estos compuestos de la invención, no se observó alteraciones en la membrana mucosa. La Figura 10 muestra este resultado sorprendente de nada de lesión gástrica en la actividad antiinflamatoria de los compuestos de la invención.
Todos los compuestos NSAI presentaron un índice de lesión máximo, con el valor estipulado de 5 (cinco) , formando lesiones con manchas hemorrágicas . Vale la pena observar que, para el grupo de animales de la administración de ibuprofeno, sus estómagos presentaron alteración de color de la membrana mucosa, como es opuesto a su compuesto .derivado correspondiente (compuesto 27) , que no presenta cualquier alteración de color en la membrana mucosa, conservando su integridad .
En todas las asociaciones,, la reducción del área de la lesión se acompaño por la no alteración de la membrana mucosa gástrica o de manchas hemorrágicas.
Sin intenciones de explicar la razón' de los excelentes resultados de las modificaciones moleculares en los fármacos antiinflamatorios con la introducción del transportador como es obtenido por los compuestos de la presente invención, . las ventajas presentadas por estos se pueden atribuir, con respecto a las pruebas de ulcerogénesis , al perfil de liberación diferencial y perfeccionado o actividad per se como se muestra en la Figura 10.
Es interesante observar que, en la primera hora del experimento, en la prueba del edema de la pata, la actividad antiinflamatoria de los compuestos de la invención se ha presentado por si misma como inferior en comparación con uno de los fármacos originales, pero este patrón fue totalmente invertido como se muestra en las Figura 1-3. Aunque el significado de estos resultados no puede ser limitado a una explicación teórica, se puede decir que el proceso de capacidad latente explicaría este comportamiento de los compuestos de la presente invención, es decir, actividad moderada en el comienzo (después de la administración) , con la obtención de valores inferiores de la actividad antiinflamatoria y, al final, respuestas similares a los fármacos originales respectivos, con la ventaja a la reducción drástica de las lesiones gástricas. Sin embargo, como se observa para la aspirina, ellos también podrían presentar actividad como los análogos estructurales e incluyendo sus metabolitos.
Todos los resultados fueron enviados a la homogeneidad de varianza (prueba de Levene para certificar la homogeneidad) . Los resultados con p no significante (arriba de 0.05) fueron además enviados al Análisis de Varianza (ANOVA) , seguido por la prueba de múltiples comparaciones (análisis post hoc) como la prueba de Newman - Keuls; y se consideró solamente los valores de p cuando fueron iguales o inferiores a 0.05.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la descripción son indicativas del nivel de aquellos especialistas en la técnica a la cual se relaciona la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente se incorporan en la presente por referencias al mismo grado como si cada publicación individual o cada solicitud de patente fuera específicamente e individualmente indicada que es incorporada por referencia.
Aunque la invención precedente se ha descrito en algunos detalles por medio de la ilustración y los ejemplos para claridad y propósitos de entendimiento, será obvio que ciertos cambios y modificaciones se pueden realizar dentro del alcance de las reivindicaciones que acompañan esta descripción.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto derivado de la taurina que comprende la Fórmula (I) : caracterizado porque R se selecciona del grupo de moléculas con actividad antiinflamatoria no esteroidal.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la molécula citada con actividad antiinflamatoria' se selecciona del grupo que comprende los NSAIs: salicilatos, pirazolonas y análogos, indolacéticos derivados, arilacéticps derivados, arilpropiónicos derivados, oxicams y fenamatos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto citado se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2- { 2- [2- ( 2 , ß-diclorofenilamino) fenil ] acetamida } -etanosulfónico - Compuesto 1 ácido 2-{ [ (2, 6-dicloro-3-metilfenil) aminobenzoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 2 ácido 2- {[ 3- ( trifluorometil ) fenil ] amino } nicotinoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 3 ácido 2- {[( 2 , 3-dimetilfenil ) amino] benzoil] amida } etanosul-fónico - Compuesto 4 - - ácido 2- {[ (2 , -diclorofenoxi ) fenil ] acetil] amida }etanosul-fónico - Compuesto 5 ácido 2- {[( 3-cloro-2-metilfenil) amino] benzoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 6 ácido 2-{ [ (2, 3-dimetilfenil) amino] benzoil ] amida } etanosul-fónico - Compuesto 7 - ácido 2- {[( 1, 2-difenil-hidrazino) carbonil ] hexanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 8 ácido 4-{ [ (4-butil-3, 5-dioxo-l, 2-difenilpirazolidin-4-il ) metoxi ] -4-oxobutanoil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 9 - ácido { [ ( 1 , 3, 4-trifenil-lH-pirazol-5-il) acetil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 10 - ácido {[ [3- (4-clorofenil) -1-fenil-lií-pirazol-4-il ] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 11 ácido {[ (l-bencil-lH-indazol-3-il) oxi] acetil] amida}-etanosulfónico - Compuesto 12 - ácido {[ [4- (4-clorofenil) -2-fenil-l, 3-tiazol-5-il] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 13 ácido {[ [2- ( 4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] acetil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 14 - ácido 3- {[( 4 , 5-difenil-1, 3-oxazol-2-il ) propanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 15 ácido {[ [1- (4-clorofenil) -2, 5-dimetil-lH-pirol-3-il] -acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 16 ácido 2 { [amino-6-bencil- , 5, 6, 7-tetrahidrotieno [2, 3-c] -piridin-3-carboxilil] amida } etanosulfónico - Compuesto 17 ácido { [ [2- (aminocarbonil ) fenoxi ] acetil] amida } etanosul-fónico - Compuesto 18 ácido [ (2, 5-dihidroxibenzoil ) amida] etanosulfónico Compuesto 19 - ácido { [2- ( sulfooxi ) benzoil ] amida } etanosulfónico Compuesto 20 ácido 2- { [ (2-hidroxibenzoil ) oxi ] benzoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 21 - ácido 2-{ [ (2-feniletil) amino] benzoil] amida } etanosulfónico -Compuesto 22 - ácido 5-{ [ (2-fenil-4, 5-dihidro-3fí-benzo [e] -lH-indol-2- (2-hidroxibenzoil ) amida] } etanosulfónico - Compuesto 23 ácido [ (2' , 4' -difluoro-4-hidroxi-l, 1' -difenil-3-carboxilil) amida] etanesulfónico - Compuesto 24 - ácido { [ [2- (aminocarbonil ) fenoxi ] acetil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 25 - ácido 2- { [ 2- ( -isobutilfenil ) butanoil] amida } etanosulfónico - Compuesto 26 - ácido [2- (4-isobutilfenil) propanoil] amida etanosulfónico -Compuesto 27 ácido { 2- [ 4 -( t ien-2-il-carbonil ) fenil ] propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 28 ácido { 2- ( 3-fenoxifenil ) propanoil } amida etanosulfónico Compuesto 29 - ácido [cloro ( 3-cloro-4-ciclo-hexilfenil ) acetil] amida etanosulfónico - Compuesto 30 ácido [4- ( 3-cloro-4 -ciclo-hexilfenil ) -4-oxobutanoil ] amida etanosulfónico - Compuesto 31 ácido ( 6-cloro-5-ciclo-hexilindan-l-carboxil ) amida etanosulfónico - Compuesto 32 - ácido 2- { 4- [ (2-metilprop-2-enil) amino] fenil-propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 33 - ácido [2- ( 5-benzoiltien-2-il ) propanoil ] amida etanosulfónico - Compuesto 34 - ácido ( 5-benzoil-2 , 3-dihidro-lH-pirolizin-l-carboxil ) amida etanosulfónico - Compuesto 35 - ácido { 2- [2- ( 4 -fluorofenil ) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoil } -amida etanosulfónico - Compuesto 36 - ácido (2- [2- (4-clorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoil } -amida etanosulfónico - Compuesto 37 - ácido [2- (3-benzoilfenil) propanoil] amida etanosulfónico -Compuesto 38 ácido [2- (4-imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilfenil ) propanoil] -amida etanosulfónico - Compuesto 39 - ácido { [l-metil-5- ( 4 -metilbenzoil ) -lH-pirol-2-il] acetil } -amida etanosulfónico - Compuesto 40 ácido { [5- (4-clorobenzoil) -1, 4 -dimetil-lH-pirol-2-il ] -acetil}amida etanosulfónico - Compuesto 41 - ácido [2- ( 5-benzoiltien-2-il ) propanoil ] amida etanosulfónico - Compuesto 42 ácido {2- [3-cloro-4- (2, 5-dihidro-lH-pirol-l-il) fenil] -propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto. 43 - ácido ( 5-benzoil-2 , 3-dihidro-lfí-pirolizin-l-carboxil) amida etanosulfónico - Compuesto 44 - ácido [ (ll-oxo-6, 11-dihidrodibenzo [b, e] oxepin-2-il) acetil] -amida etanosulfónico - Compuesto 45 ácido [2- (2-fluoro-l, 1' -difenil-4-il ) propanoil] amida etanosulfónico - Compuesto 46 ácido {[ 4- (aliloxi ) -3-clorofenil] acetil } amida etanosulfónico - Compuesto 47 - ácido {2- [2- (4-clorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoil } -amida etanosulfónico - Compuesto 48 ácido {2- [4- (1-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) fenil] -propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 49 - ácido ( 6-cloro-5-ciclo-hexilindan-l-carboxil ) amida etanosulfónico - Compuesto 50 - ácido {2- [4- (2, 5-dihidrotien-2-ilcarbpnil ) fenil ] propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 51 - ácido [2- (5-benzoiltien-2-il) propanoil] amida etanosulfónico - Compuesto 52 - ácido {[ [l-metil-5- ( 4-metilbenzoil ) -lH-pirol-2-il ] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 53 ácido {[ [1- (4-clorofenil) -2, 5-dimetil-lfí-pirol-3-il] -acetil] amida }etanosulfónico - Compuesto 54 - ácido {[ [1- (4-clorofenil) -2, 5-dimetil-ltf-pirol-3-il] -acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 55 ácido 2- { [( 5#-cromen [2 , 3-b] piridin-7-il ) propanoil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 56 ácido 4-{ [ (1, 1' -bifenil-4-il) -4-oxobutanoil ] amida} etanosulfónico - Compuesto 57 ácido [( 1 , 1 ' -bifenil-4-ilacetil ) amida] etanosulfónico Compuesto 58 ácido 3- { [ (4 , 5-difenil-l , 3-oxazol-2-il) propanoil] amida ) etanosulfónico - Compuesto 59 - ácido 2-{ [ [4- (1-oxo-l, 3-dihidro-2 JÍ-isoindol-2-il ) fenil] propanoil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 60 - ácido 4-{ [[ (4-clorofenil) -2-fenil-l, 3-tiazol-5-il] acetil] -amida ] etanosulfónico - Compuesto 61 ácido 4-{ [[ (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-5-il ] acetil] amida} etanosulfónico - Compuesto 62 ácido 2- { [2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanoil] amida } etanosulfónico - Compuesto 63 - ácido [1- ( -clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lJí-indol-3-il ] -acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 64 - ácido { [ (5-metoxi-2-metil-l- [ (2E) -3-fenilprop-2-enoil ] -IH-indol-3-il ) acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 65 - ácido { [ ( 5-metoxi-2-metil-l- [ (2E) -3-fenilprop-2-enoil ] - 1H-indol-3-il ) acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 66 - ácido { [ (1, 8-dietil-l, 3, 4, 9-tetrahidrofuran [3, 4-¿>] indol-1-il) acetil] amida } etanosulfónico - Compuesto 67 ácido { [ ( (1£) -5-fluoro-2-metil-l- [4- (metilsulfonil ) -benciliden] -lfi-inden-3-il ) acetil ] amida } etanosu1fónico Compuesto 68 ácido 2- {[( 6-cloro-9H-carbazol-2-il) propanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 69.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto citado se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-{[2-(4-isobutilfenil ) butanoil] amino}etanosulfónico; ácido 2-{[2-(6-metoxi-2-naftil ) propanoil ] amino } etanosulfónico y ácido [1-( -clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il ] acetil] amino} etanosulfónico .
5. Proceso para obtener un compuesto derivado de la taurina como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de la taurina con un compuesto seleccionado del grupo de compuestos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIs), en la presencia de un catalizador apropiado, en el medio orgánico apropiado para obtener el compuesto citado derivado de la taurina.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el proceso citado es un proceso ' de capacidad latente.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto NSAI citado se selecciona del grupo de NSAIs: salicilatos, pirazolonas y análogos, indolacéticos derivados, arilacéticos derivados, arilpropiónicos derivados, oxicams y fenamatos.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto NSAI citado se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2- [2- (2,6-diclorofenilamino) fenil] acético, ácido 2- [ (2, 6-dicloro-3-metilfenil ) amino] benzoico, ácido 2- { [3- (trifluoro-metil) fenil] amino } nicotinico, ácido 2- [ (2 , 3-dimetilfenil ) -amino] enzoico, ácido [2- (2, 4-diclorofenoxi ) fenil] acético, ácido 2- [( 3-cloro-2-metilfenil ) -amino] benzoico, ácido 2-[ (2, 3-dimetilfenil) amino] enzoico, ácido 2- [ ( 1 , 2-difenil-hidrazina) carbonil] hexanoico, ácido 4- [ (4-butil-3, 5-dioxo-1, 2-difenilpirazolidin-4-il) metoxi] -4-oxobutanoico, ' ácido (1, 3, 4-trifenil-lH-pirazol-5-il) acético, ácido [3-(4-clorofenil) -1-fenil-lH-pirazol-4-il] acético, ácido [(1-bencil-lfl-indazol-3-il ) oxi] acético, ácido [4- ( 4-clorofenil ) -2-fenil-l , 3-tiazol-5-il] acético, ácido [2- ( 4-clorofenil ) -1, 3-tiazol-4-il ] acético, ácido 3- ( 4 , 5-difenil-1 , 3-oxazol-2-il) propanoico, ácido [ 1- ( 4-clorofenil ) -2 , 5-dime-til-líí-pirol-3-il] acético, ácido 2-amino-6-bencil-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotien [2 , 3-c] piridin-3-carboxí lico, ácido 2- (2-hidro-xibenzoilico) , ácido [2- (aminocarbonil) fenoxi] -acético, ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 2- (acetiloxi ) benzoico, ácido 2-(sulfooxi) benzoico, ácido 2- [ (2-hidroxibenzoil) oxi] enzoico, ácido 2- [ (2^feniletil) amino] -benzoico, ácido 5- [ (2-fenil-4 , 5-dihidro-3H-benzo [e] -lH-indol-2- (2-hidroxibenzoico) , ácido 2' , 4' -difluoro-4-hidroxi-l , 1' -difenil-3-carboxilixo, ácido [2- (aminocarbonil) fenoxi] -acético, ácido 2- ( 4-isobutilfenil ) -butánico, ácido 2- (4-isobutilfenil) propanoico, ácido 2- [4-(tien-2-il-carbonil) -fenil] propanoico, ácido' 2-(3-fenoxi-fenil ) propanoico, ácido cloro ( 3-cloro-4 -ciclo-hexilfenil ) -acético, ácido 4- ( 3-cloro-4-ciclo-hexilfenil ) -4-oxobutánico, ácido 6-cloro-5-ciclo-hexilindan-l-carboxílico, ácido 2-{4-[ (2-metilprop-2-enil) -amino] fenil Jpropanoico, ácido 2- (5-benzoiltien-2-il ) -propanoico, ácido 5-benzoil-2 , 3- dihidro-lH-pirolizin-l-carboxilico, ácido 2- [2- ( 4-fluorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoico, ácido 2- [2- (4-clorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoico, ácido 2- ( 3-benzoilfenil ) -propanoico, ácido 2- ( 4-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilfenil ) -propanoico, ácido [ l-metil-5- ( -metilbenzoil ) -líf-pirol-2-iljacético, ácido [ 5- ( 4-clorobenzoil ) -1 , 4-dimetil-líí-pirol-2-iljacético, ácido 2- ( 5-benzoiltien-2-il ) propanoico, ácido 2-[3-cloro-4- (2, 5-dihidro-lfí-pirol-l-il ) fenil] propanoico, 5-benzoil-2 , 3-dihidro-lfí-pirolizin-l-carboxilico, ácido (11-oxo-6, 11-dihidrodibenzo- [b, e] oxepin-2-il ) acético, ácido 2-(2-fluoro-1, 1' -difenil-4 -il ) propanoico, ácido [ 4 - ( aliloxi ) -3-clorofenil] acético, ácido 2- [2- (4-clorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] propanoico, ácido 2- [4- ( 1-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) fenil] propanoico, ácido 6-cloro-5-ciclo-hexilindan-l-carboxilico, ácido 2- [ 4- ( 2 , 5-dihidrotien-2-ilcarbonil ) -fen l] propanoico, ácido 2- ( 5-benzoiltien-2-il ) propanoico, ácido [l-metil-5- ( -metilben-zoil ) -lH-pirol-2-il ] acético, ácido [l-(4-clorofenil)-2, 5-dimetil-lH-pirol-3-il] acético, ácido [1- (4-clorofenil) -2, 5-dimetil-lfí-pirol-3-il] acético, ácido 2- ( 5H-cromeno [2 , 3-b] piridin-7-il ) propanoico, ácido 4-(1, 1' -difenil-4-il) -4-oxobutánico, ácido 1 , 1 ' -difenil-4-il acético, ácido 3- (4, 5-difenil-l, 3-oxazol-2-il ) propanoico, ácido 2-[4-(l-oxo-l, 3-dihidro-2#-isoindol-2-il ) fenil ] -propanoico, ácido [ 4- ( -clorofenil ) -2-fenil-l , 3-tiazol-5-il]acético, ácido [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-5-il ] acético, ácido 2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanoico, ácido [l-(4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il] acético, ácido { 5-metoxi-2-metil-l- [ (2£) -3-fenilprop-2-enoil] -lfí-indol-3-il}acético, ácido ( { [1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-l.fi-indol-3-il] acetil } oxi ) -acético, ácido ( 1 , 8-dietil-l , 3 , 4 , 9-tetrahidrofurano [3, -b] indol-l-il) acético, ácido {(l£)-5-fluoro-2-metil-l- [4- (metilsulfinil) benciliden] -lH-inden-3-il}acético y ácido 2- ( 6-cloro-9fí-carbazol-2-il ) propanoico .
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto NSAI citado se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-(4-isobutilfenil) butánico, ácido 2- ( 6-metoxi-2-naftil) propanoico y ácido [1- (4-cloro-benzoil) -5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il ] acético .
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador citado se selecciona del grupo que consiste de dietilcianofosfonato, 1-hidroxibenzo-triazol, carbodiimidas , trietiamina, imidazol, pirazol, 1, 2,.4-triazol, 4-dimetil aminopiridina, piridina.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el catalizador citado es dietilcianofosfonato .
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el medio orgánico citado es un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de acetona, tetrahidrofurano y dimetilformamida .
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el proceso citado se realiza a temperatura ambiente y que pH es altamente alcalino.
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : (a) una cantidad farmacológicamente efectiva de por lo menos un compuesto derivado de la taurina como se definió en la reivindicación 1; (b) opcionalmente, una cantidad farmacológicamente efectiva de por lo menos un principio activo apropiado para el tratamiento de una condición médica que involucra una alteración inflamatoria; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el por lo menos un compuesto citado derivado de la taurina se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2- { 2- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) fenil] acetamida } -etanosulfónico - Compuesto 1 ácido 2- { [ (2 , 6-dicloro-3-metilfenil) aminobenzoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 2 - ácido 2- { [ 3- ( trifluorometil) fenil ] amino } nicotinoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 3 ácido 2- {[( 2 , 3-dimetilfenil ) amino] benzoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 4 ácido 2-{ [ (2, 4-diclorofenoxi) fenil] acetil] amida}-etanosulfónico - Compuesto 5 ácido 2- {[( 3-cloro-2-metilfenil ) amino] benzoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 6 ácido 2- {[ (2 , 3-dimetilfenil ) amino] benzoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 7 - ácido 2- {[( 1 , 2-difenil-hidrazina ) carbonil ] hexanoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 8 - ácido 4- { [ (4-butil-3, 5-dioxo-l, 2-difenilpirazolidin-4-il ) -metoxi ] - -oxobutanoil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 9 ácido {[ (1, 3, 4-trifenil-lfí-pirazol-5-il ) acetil] amida}-etanosulfónico - Compuesto 10 - ácido {[ [3- (4-clorofenil) -1-fenil-lfí-pirazol-4-il] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 11 ácido {[( l-bencil-lJí-indazol-3-il ) oxi ] acetil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 12 ácido {[ [4- ( 4 -clorofenil ) -2-fenil-l, 3-tiazol-5-il] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 13 - ácido {[[ 2- ( 4-clorofenil ) -1 , 3-tiazol-4-il ] acetil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 14 ácido 3- {[( 4 , 5-difenil-1, 3-oxazol-2-il ) propanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 15 ácido {[[ 1- ( 4-clorofenil ) -2 , 5-dimetil-líf-pirol-3-il ] -acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 16 ácido 2- { [amino-6-bencil-4 , 5, 6, 7-tetrahidrotieno [2, 3-c] -piridin-3-carboxilil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 17 ácido {[ [2- (aminocarbonil ) fenoxi ] acetil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 18 - ácido [ (2 , 5-dihidroxibenzoil) amida] etanosulfónico Compuesto 19 ácido { [2- (sulfooxi) benzoil] amida } etanosulfónico Compuesto 20 ácido 2-{ [ (2-hidroxibenzoil) oxi]benzoil] amida}-etanosulfónico - Compuesto 21 - ácido 2- {[( 2-feniletil ) amino] benzoil ] amida } etanosulfónico -Compuesto 22 * ácido 5- { [ (2-fenil-4 , 5-dihidro-3H-benzo [ e] -lfí-indol-2- ( 2-hidroxibenzoil ) amida] } etanosulfónico - Compuesto 23 - ácido [ (2' , ' -difluoro-4-hidroxi-l, 1' -difenil-3- carboxilil ) amida ] etanosulfónico - Compuesto 24 ácido {[[ 2- (aminocarbonil ) fenoxi ] acetil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 25 - ácido 2- { [2- ( 4-isobutilfenil ) butanoil] amida } etanosulfónico - Compuesto 26 - ácido [2- (4-isobutilfenil) propanoil] amida etanosulfónico -Compuesto 27 ácido { 2- [ 4 -( tien-2-il-carbonil ) fenil ] propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 28 ácido { 2- ( 3-fenoxi,fenil ) propanoil } amida etanosulfónico Compuesto 29 ácido [cloro (3-cloro-4-ciclo-hexilfenil) acetil] amida etanosulfónico - Compuesto 30 ácido [ 4- ( 3-cloro-4-ciclo-hexilfenil ) -4-oxobutanoil ] amida etanosulfónico - Compuesto 31 ácido ( 6-cloro-5-ciclo-hexilindane-l-carboxil ) amida etanosulfónico - Compuesto 32 - ácido 2- { 4- [ ( 2-metilprop-2-enil ) amino] fenil-propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 33 - ácido [ 2- ( 5-benzoiltien-2-il ) propanoil ] amida etanosulfónico - Compuesto 34 - ácido ( 5-benzoil-2 , 3-dihidro-ltf-pirolizin-l-carboxil ) amida etanosulfónico - Compuesto 35 - ácido { 2- [2- (4-fluorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoil } -amida etanosulfónico - Compuesto 36 - ácido {2- [2- (4-clorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il ] propanoil } -amida etanosulfónico - Compuesto 37 - ácido [2- ( 3-benzoilfenil ) propanoil ] amida etanosulfónico Compuesto 38 - ácido [2- (4-imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilfenil ) propanoil] -amida etanosulfónico - Compuesto 39 ácido {[ l-metil-5- ( 4-metilbenzoil ) -lfí-pirol-2-il] acetil } -amida etanosulfónico - Compuesto 40 ácido { [5- ( 4-clorobenzoil ) -1, 4 -dimetil-1tf-pirol-2-il ] -acetil}amida etanosulfónico - Compuesto 41 - ácido [2- (5-benzoiltien-2-il) propanoil] amida etanosulfónico - Compuesto 42 ácido { 2- [3-cloro-4- (2, 5-dihidro-lH-pirol-l-il) fenil] -propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 43 - ácido ( 5-benzoil-2 , 3-dihidro-líí-pirolizin-l-carboxil) amida etanosulfónico - Compuesto 44 - ácido [ ( 11-???-ß, 11-dihidrodibenzo [b, e] oxepin-2-il ) acetil ] -amida etanosulfónico - Compuesto 45 ácido [2- (2-fluoro-l, 1' -difenil-4-il) propanoil] amida etanosulfónico - Compuesto 46 ácido {[ 4- (aliloxi ) -3-clorofenil ] acetil } amida etanosulfónico - Compuesto 47 - ácido { 2- [ 2- ( 4 -clorofenil ) -1 , 3-benzoxazol-5-il ] propanoil } -amida etanosulfónico - Compuesto 48 - ácido {2- [4- (1-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) fenil] - propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 49 - ácido ( 6-cloro-5-ciclo-hexilindan-l-carboxil ) amida etanosulfónico - Compuesto 50 ácido {2- [4- (2, 5-dihidrothien 2-ilcarbonil) fenil] -propanoil } amida etanosulfónico - Compuesto 51 - ácido [2- ( 5-benzoiltien-2-il ) propanoil] amida etanosulfónico - Compuesto 52 - ácido {[ [l-metil-5- (4-metilbenzoil) -lH-pirol-2-il] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 53 - ácido {[ [1- (4-clorofenil) -2, 5-dimetil-líí-pirol-3-il] -acetil] amida }etanosulfónico - Compuesto 54 ácido { [ [1- (4-clorofenil) -2, 5-dimetil-lfí-pirol-3-il ] -acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 55 ácido 2- {[( 5fí-cromen [2 , 3-b] piridin-7-il) propanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 56 ácido 4-{ .[ (1, 1' -bifenil-4-il) -4-oxobutanoil] amida}-etanosulfónico - Compuesto 57 ácido [( 1 , 1 ' -bifenil-4 -ilacetil )¦amida ] etanosulfónico Compuesto 58 - ácido 3-{ [ (4 , 5-difenil-l, 3-oxazol-2-il) propanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 59 ácido 2-{ [ [4- (1-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) fenil] -propanoil] amida } etanosulfónico - Compuesto 60 - ácido 4-{ [[ (4-clorofenil) -2-fenil-l, 3-tiazol-5-il] acetil] -amida } etanosulfónico - Compuesto 61 ácido 4-{ [[ (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-5-il] acetil] amida}-etanosulfónico - Compuesto 62 ácido 2- { [ 2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanoil ] amida } -etanosulfónico - Compuesto 63 - ácido [1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] -acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 64 - ácido { [ ( 5-metoxi-2-metil-l- [ (2£) -3-fenilprop-2-enoil ] -1H-indol-3-il ) acetil ] amida } etanosulfónico - Compuesto 65 - ácido { [ ( 5-metoxi-2-metil-l- [ (2£) -3-fenilprop-2-enoil ] -1H-indol-3-il ) acetil ] amida } etanosulfónico Compuesto 66 - ácido { [ ( 1 , 8-dietil-l , 3 , 4 , 9-tetrahidrofuran [ 3 , 4-b] indol-1-il) acetil] amida } etanosulfónico - Compuesto 67 ácido { [ ( ( 1E) -5-fluoro-2-metil-1- [ 4- (metilsulfonil ) -benciliden] -lH-inden-3-il ) acetil ] amida } etanosulfónico Compuesto 68 ácido 2- {[( 6-cloro-9H-carbazol-2-il) propanoil] amida } -etanosulfónico - Compuesto 69.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el por lo menos un compuesto citado derivado de la taurina se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2- { [ 2- ( -isobutilfenil ) -butanoil] amino } etanosulfónico; ácido 2- { [ 2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanoil ] amino } etanosulfónico y ácido [l-(4-clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lií-indol-3-il] acetil] amino}-etanosulfónico .
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