WO2010115252A1 - DERIVADOS FTALIMÍDICOS DE COMPOSTOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E/OU MODULADORES DE TNF-α, PROCESSO DE SUA OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS - Google Patents

DERIVADOS FTALIMÍDICOS DE COMPOSTOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E/OU MODULADORES DE TNF-α, PROCESSO DE SUA OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS Download PDF

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Ednir De Oliveira Vizioli
Chung Man Chin
Renato Farina Menegon
Lorena Blau
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Definitions

  • the present invention relates to phthalimide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory compounds and / or modulators of TNF- ⁇ , as well as to a process for obtaining said derivatives, pharmaceutical compositions containing such derivatives and their uses, including the use in the treatment of inflammatory diseases, especially those related to chronic inflammatory processes such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel diseases (eg, Chron's disease) and the use of such compositions as antipyretic, analgesic and antiplatelet drugs.
  • Inflammation is fundamentally a protective response of the body triggered by physical, chemical and biological stimuli that can lead to pain, edema and, in some cases, lead to organ or tissue dysfunction (see EP1485127).
  • the inflammatory process can be divided into two phases: chronic and acute.
  • the acute inflammatory response is an immediate and nonspecific response against the offending agent. The answer is always qualitatively the same regardless of the stimulus.
  • Chronic inflammation is always preceded by acute inflammation and at this stage there are no signs characteristic of acute reactions (pain, tumor, heat, flushing and loss of function). It is characterized by the increase in the degree of cellularity and other tissue elements, due to the permanence of the aggressor agent.
  • Chronic inflammation can be subdivided into: nonspecific, productive (or hyperplastic), exudative, and granulomatous. In general, it is characterized by the presence of the macrophage mononuclear system (lymphocytes, macrophages and plasma cells), tissue destruction due to the presence of the aggressor agent and attempts to repair it.
  • macrophage mononuclear system lymphocytes, macrophages and plasma cells
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • NSAIDs would be related to the inhibition of prostaglandin formation due to their ability to inhibit the enzyme cyclooxygenase (COX) which catalyzes the conversion of arachidonic acid to prostaglandin during the physiological process. and inflammatory (Howard, P.; Delafontaine, P. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cardiovascular Risk. Journal of the American College of Cardiology Vol. 43, No. 4, 2004).
  • COX cyclooxygenase
  • COX-1 is a constitutive enzyme involved in various physiological processes in the body, such as the production of mucus responsible for the protection of gastric mucosa to the stomach acid environment.
  • COX-2 can be induced in response to agents such as cytokines, mitogens, endotoxins of the inflammatory process (Sapirstein A, Saito H, Texel SJ, Samad TA, O'Leary E, Bonventre JV. Cytosolic phospholipase A2alpha regulates induction of brain cyclooxygenase. 2 in a mouse model of inflammation Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 288 (6): p.1774-82, 2005).
  • COX-2 would be an important target for action of selective NSAIDs that would not interfere with normal physiological process.
  • nonsteroidal antiinflammatory been developed selective COX-2 isoform, such as celecoxib did not show that the capacity to cause gastric damage as NSAIDs I generation.
  • COX-2 has an important physiological role in the brain, kidneys and cardiovascular system.
  • AlNEs are said to have neuroprotective action reducing the incidence and risk of Alzheimer's disease and significantly slow disease progression (Colin K. Combs, Derrick E. Johnson, J. Colleen Karlo, Steven B. Cannady, and Gary E. Landreth Inflammatory Mechanisms in Alzheimer's Disease: Inhibition of ⁇ -Amyloid-Stimulated Proinflammatory Responses and Neurotoxicity by PPARg Agonists.The Journal of Neuroscience.20 (2): 558-567, 2000; Blasko, I .; Stampfer-Kountchev, M.
  • NSAIDs such as diclofenac, ibuprofen, acetyl salicylic acid and naproxen inhibit COX-1 and COX-2.
  • This non-selectivity makes these types of NSAIDs also inhibit important physiological process prostaglandins responsible for, for example, the protection gastric Therefore, NSAIDs often cause gastropathies such as ulcers and bleeding (Steen, KSS; Nurmohamed, MT; Visman, I.; Heijerman, M.; Boers, M.; Dijkmans, BAC; Lems, WF. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers. and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis (Ann Rheum Dis. 67: 256-259, 2008).
  • NSAIDs In addition to gastroulceration, other adverse effects have been related to the use of NSAIDs including: skin lesions, acute renal failure, nephritis. chronic, renal papillary necrosis, liver disorders, bone marrow disorders (Ong, CKS; Lirk, P .; Tan, CH; Seymour, RA An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clinical Medicine & Research.5 (1 ), pp. 19-34, 2007).
  • Proinflammatory cytokines include: IL- ⁇ , IL-6, IL-8 and TNF-oc (Kraychete, DC; Calasans, MTA; Valente, CML Pro-inflammatory Cytokines and Pain. Rev Bras Reumatol, v. 46 , No. 3, pp. 199-206, 2006).
  • TNF-a is produced by many cell types including monocytes and macrophages, T and B lymphocytes, neutrophils, tumor cells and fibroblasts.
  • TNF- ⁇ is the regulatory key of other proinflammatory cytokines including interleukin 1- ⁇ (IL-- ⁇ , IL-6 and IL-8). Under physiological conditions, low levels of TNF- ⁇ confer protection against infectious agents, tumor and tissue damage.
  • TNF- ⁇ exerts proinflammatory effects by increasing chemotactic properties, neutrophil adherence to vascular endothelium due to increased adhesion molecules, stimulating the production of free radicals and the synthesis of other inflammatory mediators such as IL-1 and PGE2.
  • TNF- ⁇ also induces changes in coagulant and anticoagulant properties and increases hepatic synthesis of some acute phase reagents.
  • it is an important mediator of septic syndrome and endotoxic shock, being able to suppress biosynthesis of lipoprotein lipases and lipogenic enzymes in adipose tissue, impairing lipid storage in adipocytes.
  • TNF- ⁇ The ability of TNF- ⁇ to alter vascular endothelial anticoagulant properties and induce procoagulant activity on the endothelial cell surface, stimulating platelet activation factor (PAF) production, and increasing leukocyte adhesion to vascular endothelial cells , results in increased resistance to blood flow, hindering circulation and thus exacerbating microvascular stasis.
  • PAF platelet activation factor
  • TACE tumor necrosis factor-converting enzyme alpha inhibitors
  • infliximab neutralizing antibodies
  • thalidomide drugs Klotz, U .; Temi, A .; Schwab, M. Clinicai Pharmacokinetics and Use of Infliximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (8): 645-660; Lima, LM; Fraga, CAM; Barreiro, EJ The revival of a drug: thalidomide. Quim New v.24. No. 5, pp. 683-688, 2001). Thalidomide with its phthalimide structure was first described in GB768821.
  • TNF- ⁇ plays an important role in peripheral hyperalgesia, and its inhibition has been associated with the reduction of acute and chronic pain, which explains the analgesic effect of thalidomide, the first anti-TNF-cc drug introduced in therapy (Ribeiro , RA; Vale, ML; Ferreira, SH; Cunha, FQ Analgesic effect of thalidomide on inflammatory pain (Eur. J. Pharmacol., V.391, p.97-103, 2000).
  • the TNF- ⁇ inhibition strategy is useful for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, Chron's disease, ulcerative colitis, uveitis, osteoarthritis, psoriasis, psoriasis arthritis, sickle cell anemia, hansen ase and various other diseases in which there is an increase. of plasma levels of this cytokine (Valesini, G.; Iannuccelli, C.; Pavchi, E.; Pascoli, L.; Scalzi, V.; Di Franco, M. Biological and clinical effects of anti-TNF treatment. Autoimmunity Reviews. 7 , 35-41, 2007; Williams, RO; Paleolog, E.; Feldmann, M. Cytokine inhibitors in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Current Opinion in Pharmacology. 7: 412-417, 2007; Alexandre-Moreira et al 2005) .
  • molecular modification more specifically latency and molecular hybridization, has enabled the obtainment of active antiinflammatory compounds with lower adverse effects, especially lower indices of gastroulceration.
  • novel compounds described are obtained through the molecular hybridization strategy between the thalidomide phthalimide subunit (believed to be responsible for TNF- ⁇ inhibition) and NSAIDs. Through this strategy, it is possible to act synergistically on chronic inflammatory diseases on two fronts: one front inhibiting cyclooxygenase (COX), responsible for the conversion of aracdonic acid to prostaglandins, and another front inhibiting the tumor necrosis factor alpha, responsible for the amplification of the inflammatory response.
  • COX cyclooxygenase
  • the novel compounds of the invention have therapeutic advantages by acting on distinct targets in the same disease and constitute a novel therapeutic approach for the treatment of chronic inflammatory diseases.
  • the present invention aims to provide a differentiated alternative for the treatment of chronic inflammatory diseases. More specifically, the new phthalimide derivatives of NSAIDs act on such diseases by enhancing analgesic and anti-inflammatory activity by acting on distinct targets: inhibition of cyclooxygenase (responsible for prostaglandin production) and inhibition / modulation of tumor necrosis factor alpha (TNF-a). Inhibition and / or modulation of these distinct targets synergistically assist in the control of the inflammatory process and constitutes a new approach for the treatment of various diseases such as rheumatoid arthritis and chron disease.
  • the invention aims to minimize the main limitations and complications associated with drug therapy, especially that based on NSAIDs, that is, to provide an alternative for reducing the side effects and adverse effects of compounds commonly employed in the treatment of chronic inflammatory processes with the use of compounds.
  • of the invention as inhibitors and / or modulators of TNF- ⁇ and cyclooxygenase (COX) enzyme, improving the patient's quality of life.
  • COX cyclooxygenase
  • fl l which is gastroulceraç ⁇ o
  • they may act as anti-inflammatories in the central nervous system, helping to treat some diseases such as Alzheimer's and Parkinson's.
  • a first embodiment of the invention relates to phthalimide derivatives of functionalized non-steroidal antiinflammatory compounds having the general formula (I)
  • NSAIDs represent a non-steroidal anti-inflammatory compound containing at least one carboxylic acid subunit, including diclofenac, lumiracoxib, naprofen, ibuprofen, salicylic acid, mesalazine, olsalazine, indomethacin, aceclofenac and ketoprofen;
  • the compounds of the invention within the scope of Formula I, are usable as active ingredients in pharmaceutical compositions, both as pharmaceuticals and prodrugs.
  • a process for obtaining phthalimide derivatives of functionalized non-steroidal antiinflammatory compounds having the general Formula (I) comprising the steps of: (i) esterification reaction of NSAIDs by acid catalysis exploring the nucleophilicity of methanol; (ii) nucleophilic substitution by hydrazine or condensation of hydrazine with NSAID carboxylic acid using coupling agents to obtain the hydrazides; (iii) condensing properly functionalized hydrazides to the italic anhydride in an appropriate solvent and (iv) separating the desired functionalized phthalimide derivative from the compounds provided for in Formula (I).
  • the appropriate solvent used in step (iii) is selected from the group consisting of acetic acid and pyridine.
  • the products resulting from this process are hybrid compounds which are usable in pharmaceutical compositions as pharmaceuticals.
  • a third embodiment of the invention relates to an alternative process of obtaining the compounds having general Formula I, said process comprising the steps of: i) preparing the suitably functionalized phthalimide compounds, as shown in the first embodiment; (ii) condensing the phthalimide derivatives with the anti-inflammatory carboxylic acid using coupling agents in inert solvents; and (iii) separating the desired functionalized phthalimide derivative from the compounds provided for in Formula (I).
  • the resulting products of this process are hybrid compounds which are usable in pharmaceutical compositions as prodrugs.
  • the process for obtaining compounds having general Formula I comprises a prior step of halogenating the carboxylic acids of NSAIDs with halogenating agents, preferably represented by oxalyl chloride or thionyl chloride to obtain the acyl halides, the resulting acyl halides being subjected to a condensation reaction with the phthalimide derivatives suitably functionalized in inert solvents to obtain the compounds of general formula.
  • Esters and amides, preferably provided for in formula I, which are usable in pharmaceutical compositions as prodrugs, are preferably obtained.
  • a fifth embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) a therapeutically effective amount of at least one phthalimide derivative of functionalized non-steroidal anti-inflammatory compounds having the general Formula (I) and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition of the invention may further contain one or more drugs suitable for use in medical conditions involving treatment of pain and associated inflammation.
  • the invention is directed to the use of a phthalimide derivative of functionalized non-steroidal antiinflammatory compounds having the general Formula (I) of the invention in medical conditions involving pain and inflammation.
  • Figure 1 illustrates the antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 1.3 by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Figure 2 shows the antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 2.3 by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Figure 3 illustrates the antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 3.3 by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Figure 4 illustrates the antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 5.3 by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Figure 5 illustrates the antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 6.3 by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Figure 6 shows photos of the stomachs of rats treated with the phthalimide derivatives of the invention administered once at a dose of 100 ⁇ mol / kg and saline showing absence of gastric ulceration.
  • Figure 8 shows the percentage inhibition of 0.1 N acetic acid induced abdominal writhing in the presence of the hybrid compounds of the invention in the concentrations of 1 umol / kg and 100 umol / kg (gum arabic 5% - control - showed no analgesic activity)
  • the present invention relates to a process for obtaining phthalimide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory compounds with anti-inflammatory, TNF- ⁇ modulating, analgesic and antiplatelet properties useful in the treatment of inflammatory processes, especially those related to chronic inflammation, for example. , rheumatoid arthritis and Chron's disease. Even more particularly, the process of obtaining these compounds and their use in pharmaceutical compositions and medicaments are described.
  • novel antiinflammatory derivatives designed from prototype antiinflammatory compounds (1) and phthalimide-structured compounds, such as thalidomide (2) and rationally planned through the molecular hybridization strategy, aiming at obtaining of drugs having dual action of cyclooxygenase inhibitor and modulator of TNF-Î ⁇ with improved antiinflammatory and / or analgesic activity, for example, the activity illustrated in Figure 1 of the compound obtained in Example 1.3.
  • Scheme 1 illustrates the synthetic route of preparation of said derivatives of the invention, which route is characterized by having few synthetic steps, starting from commercially available compounds, which qualifies this synthetic methodology for industrial use.
  • the phthalimide derivatives of the present invention were designed by convergent synthesis using classical reactions such as: (i) Regioselective Nucleophilic Substitution; (ii) Nucleophilic Addition to Carbonyl; (iii) Condensation for imide formation.
  • the phthalimide derivatives of the present invention are prepared by a process comprising the steps of: (a) Acid catalysis esterification reaction exploiting the nucleophilicity of methanol; (b) Nucleophilic substitution by hydrazine; (c) Condensation under heating of suitably functionalized amines to phthalic anhydride using as solvents, for example acetic acid or pyridine. In this process, heating can be replaced by microwave radiation, which enables a reduction in reaction time.
  • phthalimide derivatives of NSAIDs of the invention may be prepared according to the synthetic route shown in Scheme 3.
  • the phthalimide derivatives of the present invention are prepared by a process comprising the steps of: (a) Activating the anti-inflammatory carboxylic acid using coupling agents (eg DCC) or halogenating agents (eg thionyl chloride) ; (b) Nucleophilic substitution of activated carboxylic acid by phthalimide derivatives containing an amine or alcoholic subunit to obtain hybrids containing functional esters or amides.
  • coupling agents eg DCC
  • halogenating agents eg thionyl chloride
  • the compounds of the invention may be administered in a variety of dosage forms, for example orally in the form of tablets, capsules, sugar or film-coated tablets, liquid solutions or suspensions; rectal route in the form of suppositories; parenterally this is via ⁇
  • intramuscularly or by intravenous and / or intrathecal and / or intraspinal infusion or injection.
  • the present invention also includes pharmaceutical compositions comprising phthalimide derivative compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient (which may be a carrier or diluent).
  • a pharmaceutically acceptable excipient which may be a carrier or diluent.
  • compositions containing the compounds of the invention are usually prepared following conventional methods and are administered in appropriate pharmaceutical form.
  • solid oral dosage forms may contain, along with the active compound, diluents, lubricants, binding agents, disintegrating agents and the like.
  • diluents that may be used in the pharmaceutical compositions of the invention are: lactose, dextrose, sucrose, cellulose, cornstarch or potato starch.
  • lubricants examples include silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols.
  • binding agents that may be used in the pharmaceutical compositions of the invention are: starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl pyrrolidone.
  • disintegrating agents which may be used in the pharmaceutical compositions of the invention are: starch, alginic acid, starch or sodium starch alginates or glycolate; effervescent mixtures; dyes; sugary.
  • wetting agents such as lectin, polysorbates, lauryl sulfates may be used in the pharmaceutical compositions of the invention; and, in general, non-toxic pharmacologically inactive substances commonly used in pharmaceutical formulations.
  • the preparation of said pharmaceutical compositions of the invention may be carried out in known manner, for example, by mixing, granulating, tableting, sugar coating, or film coating processes.
  • Liquid dispersions for oral administration may be, for example, syrups, emulsions and suspensions.
  • syrups may contain one or more carrier agents, for example sucrose or sucrose with glycerin and / or manita and / or sorbitol.
  • Suspensions and emulsions may contain as a carrier, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.
  • Suspensions or solutions for intramuscular injection may contain, together with the active compound of the invention, a pharmaceutically acceptable carrier, i.e. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol, and if desired, amount appropriate lidocaine hydrochloride.
  • a pharmaceutically acceptable carrier i.e. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol, and if desired, amount appropriate lidocaine hydrochloride.
  • Solutions for intravenous injections or infusions may contain as a carrier for example for example sterile water or preferably they may be in the form of sterile, aqueous, isotonic saline solutions or they may contain as propylene glycol carrier.
  • Suppositories may contain, together with the active compound of the invention, a pharmaceutically acceptable carrier, for example cocoa butter, polyethylene glycol, sorbitan polyoxyethylene, fatty acid ester surfactant or lecithin.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example cocoa butter, polyethylene glycol, sorbitan polyoxyethylene, fatty acid ester surfactant or lecithin.
  • Methyl salicylate may be prepared according to known techniques or commercially purchased.
  • the 13 C NMR spectrum (400MHz; DMSOd) is as follows: ⁇ 166.35; 165.47; 158.15; 135.6; 134.94; 130.14; 129.73; 124.03; 119.61; 117.46; 115.3 ppm.
  • reaction was maintained at 45 C-50 s C for 24 hours until thin layer chromatography (mobile phase: 90% dichloromethane, 10% methanol) could observe completion of the reaction.
  • mobile phase 90% dichloromethane, 10% methanol
  • reaction isolation was done by reducing the volume of solvent by about 12 mL, and then adding about 4 mL water / ice. It was then observed the formation of a precipitate which was filtered and washed with about 10 ml of ice water to give 0.186 g of a white - colored solid with melting range of 78 to -82 ° C and
  • the C 13 NMR spectrum (400MHz; DMSOd) was as follows: ⁇ 173.22; 154.99; 139.84; 139.45; 138.11; 135.39; 132.7; 129.57; 129.08; 128.98; 127.42; 127.23; 127.17; 125.32; 123.8; 44.34; 29.71; 22.97; 18.93; 18.82; 18.47 ppm.
  • diclofenac hybrid derivatives of the invention may be represented schematically as follows:
  • the C 13 NMR spectrum (400MHz; DMSOd) was as follows: ⁇ 170.68; 164.81; 142.77; 136.96; 135.20; 129.37; 129.06; 123.84; 123.70; 120.79; 115.99; 36.39 ppm.
  • the 1 H NMR spectrum (400MHz; DMSOd) was as follows: ⁇ 7.95 (m, 2H); 7.61 (dd; 1H); 7.37 (m; 2H); 7.12 (dd; 1H); 7.07 (NH; S; 1H); 7.01 (d; 1H); 6.71 (dd; 1H); 6.54 (dd; 1H); 3.85 (s; 2H); 2.31 (s; 3H) ppm.
  • the C 13 NMR spectrum (400MHz; DMSOd) was as follows: ⁇ 170.68; 163.6; 156.21; 150.17; 149.7; 133.29; 133.09; 132.6; 131.16; 130.85; 128.94; 126.85; 125.64; 125.07; 123.85; 119.31; 116.8; 166.1; 114.6; 107.01; 36.36; 21.05 ppm.
  • This synthesis refers to diclofenac hybrid (reciprocal) derivatives according to the schemes referring to items 7.1 and 7.2.
  • the C 13 NMR spectrum (400MHz; DMSOd) was as follows: ⁇ 171.31; 167.73; 142.74; 136.96; 134.34; 131.41; 130.89; 130.65; 129.054; 127.68; 125.87; 123.02; 122.81; 120.55; 115.73; 61.63; 36.84; 36.65 ppm.
  • the C 13 NMR spectrum (400MHz; DMSOd) was as follows: ⁇ 171.31; 167.73; 142.74; 136.96; 134.34; 131.41; 130.89; 130.65; 129.054; 127.68; 125.87; 123.02; 122.81; 120.55; 116.03; 61.63; 36.5 ppm.
  • the antiinflammatory activity of the novel phthalimid derivatives claimed in this patent was evaluated by the carrageenan-induced paw edema model. In this model all new anti-inflammatory derivatives tested at a concentration of 100 ⁇ / kg, showed antiinflammatory activity, sometimes superior to the standard NSAID.
  • the new derivatives must have the ability to inhibit pro-inflammatory cytokine TNF- ⁇ which is present in high concentrations in chronic inflammatory processes such as rheumatoid arthritis and disease. from Chron.
  • Paw Edema Test Carrageenan Induced by pretreatment with compound N- (1, 3-dioxo-l, 3 -dihydro-2H-isoindol-2 • yl) -2-hydroxybenzamide (salicylic acid derivative)
  • Antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 1.3 was performed by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100fimol / kg.
  • Example 1.3 showed significant antiinflammatory activity when compared to the positive control (carrageenan), demonstrating the antiinflammatory profile of said compound.
  • the antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 2.3 was performed by the carrageenan-induced rat paw edema administered orally at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Example 2.3 showed significant anti-inflammatory activity when compared to the positive control (carrageenan), and higher activity when compared to ibuprofen, used as standard NSAID in this test.
  • Antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 3.3 was performed by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Example 3.3 showed significant antiinflammatory activity when compared to the positive control (carrageenan), and slightly higher activity when compared to naproxen, used as standard NSAID in this test.
  • Antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 5.3 was performed by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100 ⁇ mol / kg.
  • Example 5.3 showed significant anti-inflammatory activity when compared to the positive control (carrageenan) and diclofenac, used as standard NSAID in this test.
  • Example 5.3 may be characterized as a more effective and safe potent anti-inflammatory than diclofenac, which is the drug available in therapy, and may be a new alternative to the treatment of acute and chronic inflammatory processes.
  • Antiinflammatory evaluation of the compound prepared according to Example 6.3 was performed by the oral carrageenan-induced rat paw edema model administered at a single dose of 100fimol / kg.
  • Example 6.3 showed significant anti-inflammatory activity as compared to the positive control (carrageenan), demonstrating the anti-inflammatory profile of this novel derivative of the invention.
  • Figure 6 shows photos of the stomachs of rats treated with the new phthalimide derivatives administered once at a dose of 100 ⁇ mol / kg and saline showing absence of gastric ulceration.
  • the total lesion area was 2.9 mm 2 in the 6 stomachs observed, a much smaller number when compared to salicylic acid, which is the NSAID used as standard. Moreover, regarding the degree of ulceration we can classify salicylic acid as grade 5, while the new compound can be classified as grade 1. This demonstrates that the molecular modification used markedly reduced the ulcerative capacity of the gastric mucosa when compared to salicylic acid - drug. available in therapy.
  • Example 2.3 The six stomachs of animals treated with the new anti-inflammatory (example 2.3) derived from phthalimide and compared with ibuprofen (reference anti-inflammatory in this test) were observed. Unlike ibuprofen, which showed a lesion grade of 5, the compound of Example 2.3 showed no lesion in the gastric mucosa. This fact allowed us to classify it as grade zero. In addition, a slight change in mucosal coloration was observed in animals treated with the compound of Example 2.3.
  • the six stomachs of animals treated with the new anti-inflammatory (compound of Example 3.3) derived from phthalimide and compared to naproxen (reference anti-inflammatory in this test) were observed.
  • the compound of Example 3.3 showed no lesion in the gastric mucosa. This fact allowed us to classify it as grade zero. No macroscopic and microscopic alteration was observed in morphological or staining of stomach tissue that was similar to the stomach of rats administered saline.
  • nonselective NSAIDs in general may be potentially ulcerogenic, the degree of ulceration varies from one anti-inflammatory to another.
  • NSAIDs such as salicylic acid (grade 5) are much more ulcerogenic than diclofenac (also grade 5). What sets them apart is the size of the lesions observed in the different NSAIDs.
  • the compounds of the present invention are safer and less ulcerogenic, justifying their use for patients who need to use the NSAIDs daily. anti-inflammatory drugs.
  • Figure 8 shows the percentage inhibition of 0.1 N acetic acid induced abdominal writhing in the presence of the inventive hybrid compounds at concentrations of 1 ⁇ mol / kg and 100 ⁇ mol / kg.
  • the hybrid salicylic acid derivative compound of the invention (compound of Example 1.3) showed at the concentration of 100 ⁇ mol / kg abdominal writhing inhibitory activity around 17.2%, demonstrating that this new derivative showed analgesic activity.
  • the compounds of Examples 3.3, 4.3 and 5.3 presented, at a concentration of 100 ⁇ mol / kg, abdominal writhing inhibitory activity around 42.5%; 37.9% and 16.2%, respectively. From the graph it can be seen that the compounds of the invention showed peripheral analgesic activity, highlighting the analgesic activities of naproxen and ketoprofen that inhibited abdominal contortions in about 43 and 40%.
  • the 16.2% activity observed in the diclofenac hybrid of the present invention is due in part to the introduction of the phthalimide subunit present in the thalidomide molecule and believed to be responsible for its analgesic effect.
  • the new phthalimide-derived anti-inflammatory drugs present peripheral analgesic activity in the acetic acid-induced abdominal writhing model.
  • Carrageenan injection into the Wistar rat paw causes local swelling and inflammation that can be evidenced by increased rat paw thickness.
  • Pre-treatment with compounds that have anti-inflammatory activity decreases the edema and inflammation caused by carrageenan administration.
  • the compounds of the present invention were administered one (1) hour prior to inoculation of the irritant carrageenan on the paws of the animals by oral gavage using water as a solvent.
  • Inflammation and anti-inflammatory activity of the compounds of the invention were monitored by measurements of rat paw thickness in millimeters.
  • control group received by subplantar, in the hind legs, the irritating chemical, carrageenan, and orally, saline solution.
  • Hind legs were measured before treatments and hourly for 6 hours after carrageenan administration by thickness gauge to determine carrageenan volumes (in mm). Results were expressed as the difference between paw readings before and after treatments.
  • the antinociceptive profile was evaluated by testing acetic acid-induced abdominal writhing in mice.
  • the test substance was administered orally and had 5% gum arabic as a vehicle.
  • 0.1 N acetic acid 0.1 mL / 10 g of weight
  • Vehicle controls (gum arabic) were made and these showed no pharmacological activity.

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Abstract

A presente invenção se refere a derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteróides e/ou moduladores de TNF-α, bem como a um processo de obtenção de ditos derivados, as composições farmacêuticas contendo tais derivados e seus usos, incluindo o uso no tratamento de doenças inflamatórias, principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios crônicos como artrite reumatóide e doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, doença de Crohn) e utilização de ditas composições como medicamentos antipiréticos, analgésicos e anti-agregantes plaquetários.

Description

DERIVADOS FTALIMÍDICOS DE COMPOSTOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO- ESTERÓIDE E/OU MODULADORES DE TNF- , PROCESSO DE SUA OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteróide e/ou moduladores de TNF-o, bem como a um processo de obtenção de ditos derivados, as composições farmacêuticas contendo tais derivados e seus usos, incluindo o uso no tratamento de doenças inflamatórias, principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios crónicos como artrite reumatóide e doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, doença de Chron) e utilização de ditas composições como medicamentos antipiréticos, analgésicos e anti-agregantes plaquetários .
Fundamentos da Invenção
A inflamação é fundamentalmente uma resposta de proteção do organismo desencadeada por estímulos físicos, químicos e biológicos que podem gerar dor, edema e, em alguns casos, levar à disfunção do órgão ou tecido (ver EP1485127) .
O processo inflamatório pode se dividir em duas fases : crónico e agudo. A resposta inflamatória aguda é uma imediata e inespecífica contra o agente agressor. A resposta é sempre qualitativamente a mesma, independente do estímulo. A inflamação crónica é sempre precedida pela inflamação aguda e não se observa, nessa fase, os sinais característicos das reações agudas (dor, tumor, calor, rubor e perda de função) . Ela é caracterizada pelo aumento no grau de celularidade e outros elementos teciduais, diante da permanência do agente agressor. A inflamação crónica pode ser subdividida em: inespecífica, produtiva (ou hiperplásica) , exudativa e granulomatosa. Em geral ela se caracteriza pela presença do sistema mononuclear macrofágico (linfócitos, macrófagos e plasmócitos ) , por destruição tecidual decorrente da presença do agente agressor e por tentaivas de reparação.
O uso de substâncias medicinais para tratamento de dor e febre tem sido relatado desde as civilizações antigas que utilizavam plantas com potencial analgésico e antiinflamatório . Relatos da literatura apontam para a utilização do salgueiro-chorão como antiinflamatório e analgésico prescrito por Hipócrates no ano de 400 antes de Cristo (Blobaum, A.L.; Marnett, L.J. Structural and funcional basis of cyclooxygenase inhibition. J. Med. Chem. 50(7), p.1425-1441, 2007) .
Atualmente, o tratamento para dor, inflamação e febre é realizado com os antiinflamatórios . Estes estão entre os mais amplamente utilizados de todos os agentes terapêuticos. A classe de compostos mais utilizada é a dos antiinflamatórios não esteróide (AINEs) . Estima-se que existam mais de 50 AINEs diferentes no mercado, porém nenhum deles é ideal no controle ou na modificação dos sinais e sintomas da inflamação, particularmente aqueles que ocorrem nas doenças articulares inflamatórias comuns (Rang, H.P.; Dale, .M. ; Ritter, J.M. Farmacologia. 4 ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan. cap. 13, p.189, 2001) .
O mecanismo de ação dos AINEs foi inicialmente decifrado por Vane, que observou uma diminuição na concentração de prostaglandinas do tecido pulmonar tratado com salicilatos (Vane, J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs . Nature (London) , New Biol. 231, p. 232-235, 1971).
A partir dos estudos de Vane propôs-se que o mecanismo de ação dos AINEs estaria relacionado à inibição da formação de prostaglandinas devido à capacidade destes compostos em inibir a enzima ciclooxigenase (COX) que catalisa a conversão do ácido aracdônico em prostaglandina durante o processo fisiológico e inflamatório (Howard, P.; Delafontaine, P. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cardiovascular Risk. Journal of the American College of Cardiology Vol . 43, No. 4, 2004).
Em 1991, descobriu-se a existência de duas isoformas de ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) com diferentes perfis de expressão, mas com uma homologia de 60% entre as sequências de aminoácidos (Kujubu, D. A.; Fletcher, B. S . ; Varnum, B. C; Lim, R. W. ; Herschman, H. R. TIS10, a phorbol éster tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue. J. Biol. Chem. 266, 12866-12872, 1991).
A COX-1 é uma enzima constitutiva envolvida em diversos processos fisiológicos do organismo, como por exemplo, a produção de muco responsável pela proteção da mucosa gástrica ao ambiente ácido estomacal . A COX-2 pode ser induzida em resposta a agentes como citocinas, mitógenos, endotoxinas do processo inflamatório (Sapirstein A, Saito H, Texel SJ, Samad TA, 0'Leary E, Bonventre JV. Cytosolic phospholipase A2alpha regulates induction of brain cyclooxygenase-2 in a mouse model of inflammation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 288(6): p.1774-82, 2005) . Inicialmente se imaginou que como isoforma induzida, a COX-2 seria um importante alvo para ação de AINEs seletivos que não interfeririam no processo fisiológico normal. Assim, foram desenvolvidos os antiinflamatórios não esteróide inibidores seletivos da isoforma COX-2 , como por exemplo, o celecoxibe que não apresentou a capacidade de causar lesão gástrica como os AINEs de Ia geração.
Entretanto, descobriu-se posteriormente que a COX-2 tem um importante papel fisiológico no cérebro, rins e sistema cardiovascular.
No sistema circulatório, por exemplo, o equilíbrio entre a atividade pró e anticoagulante é afetado pela utilização de fármacos COX-2 seletivos como o rofecoxibe, por exemplo. Assim a inibição da COX-2 aumenta o risco da formação de trombos e eventos cardiovasculares deletérios . Esse fato motivou a retirada do rofecoxibe pela empresa Merck em setembro de 2004 (Nartey, J.L.; Reichenbach, S.; Sterchi, R. ; Dieppe, P.; Egger, M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis . The Lancet, Volume 364, Issue 9450, Pages 2021-2029, 2004; Howard & Delafontaine, 2004) . No cérebro a inibição da síntese de prostaglandinas tem sido relatada como benéfica para o tratamento de diversas doenças como Alzheimer e Parkinson. É dito que os AlNEs possuem ação neuroprotetora reduzindo a incidência e o risco à doença de Alzheimer e retarda significantemente a evolução da doença (Colin K. Combs, Derrick E. Johnson, J. Colleen Karlo, Steven B. Cannady, and Gary E. Landreth. Inflammatory Mechanisms in Alzheimer 's Disease: Inhibition of β-Amyloid-Stimulated Proinflammatory Responses and Neurotoxicity by PPARg Agonists. The Journal of Neuroscience. 20 (2 ): 558-567 , 2000; Blasko, I.; Stampfer- Kountchev, M. ; Robatscher, P.; Veerhuis, R.; Eikelenboom, P.; Grubeck-Loebenstein, B. How chronic inflammation can affect the brain and support the development of Alzheimer' s disease in old age: the role of microglia and astrocytes. Aging Celi. p.169-176, 2004).
Pacientes com artrite reumatóide sob tratamento com AINEs tiveram significantemente reduzidos os riscos de apresentar a doença de Alzheimer (McGeer P.L.; McGeer E.G. Anti-inflammatory drugs in the fight against Alzheimer' s disease. Ann NY Acad Sei 777:213-220, 1996; Stewart, W.F.; Kawas, C; Corrada, M. ; Metter, E.J. Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use. Neurology 48:626-632, 1997).
Os AINEs de 1- geração como diclofenaco, ibuprofeno, ácido acetil salicílico e naproxeno inibem a COX-1 e a COX- 2. Essa não seletividade faz com que esses tipos de AINEs também inibam prostaglandinas importantes do processo fisiológico responsáveis, por exemplo, pela proteção gástrica. Por isso, frequentemente, os AINEs causam gastropatias como úlceras e sangramentos (Steen, K.S.S.; Nurmohamed, M.T.; Visman, I.; Heijerman, M. ; Boers,M.; Dijkmans, B.A.C. ; Lems, W.F. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis . 67:256-259, 2008). Ademais algumas doenças inflamatórias crónicas como, por exemplo, artrite reumatóide, doença de Chron e osteoartrite exigem administração diária de AINEs, o que aumenta ainda mais a probabilidade de formação de úlceras . Diversos estudos têm demonstrado um maior risco de desenvolvimento de úlceras devido ao uso de AINEs (Ong, C.K.S.; Lirk, P.; Tan, C.H.; Seymour, R.A. An Evidence- Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs . Clinicai Medicine & Research.5 (1), p. 19-34, 2007; Babush, J.G.; Tripp, M.L.; Howell, T. ; Bland, J.S.; Darlan, G. ; Lerman, R. ; Lukaczer, D. O. Anti-inflammatory pharmaceutical compositions for reducing inflammation and the treatment or prevention of gastric toxicity. WO 2005/039483 A2. 06/05/2005; Wallace, J.L., Keenan, C.M., Granger, D.N. Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti- inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. Am J Physiol. 259 (3) :462-467; Armstrong, CP, Blower, A.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut. 28(5): 527-532, 1987) .
Além da gastroulceração outros efeitos adversos têm sido relacionados com a utilização dos AINEs entre os quais: lesões cutâneas, insuficiência renal aguda, nefrite crónica, necrose papilar renal, distúrbios hepáticos, distúrbios da medula óssea (Ong, C.K.S.; Lirk, P.; Tan, C.H.; Seymour, R.A. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs . Clinicai Medicine & Research.5 (1), p. 19-34, 2007).
Atualmente, outros alvos do processo inflamatório têm sido explorados e o controle do processo inflamatório por inibição de vias distintas atua de forma sinérgica no controle da inflamação. Durante o processo inflamatório temos a participação de várias substâncias entre as quais: prostaglandinas , citocinas, histamina, serotonina entre outras. Entre as citocinas pró-inflamatórias podemos destacar: IL-Ιβ, IL-6, IL-8 e TNF-oc (Kraychete, D.C.; Calasans, M.T.A.; Valente, C.M.L. Pro-inflammatory Cytokines and Pain. Rev Bras Reumatol, v. 46, n.3, p. 199- 206, 2006).
O TNF-a é produzido por muitos tipos celulares, incluindo monócitos e macrófagos, linfócitos T e B, neutrófilos, células tumorais e fibroblastos . O TNF-ot é a chave reguladora de outras citocinas pró-inflamatórias incluindo interleucina 1-β (IL-Ιβ, IL-6 e IL-8) . Em condições fisiológicas, baixos níveis de TNF-α conferem proteção contra agentes infecciosos, tumor e dano tecidual. Entretanto, o excesso de produção desta citocina pode levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes , doenças inflamatórias e imunopatológicas (Alexandre-Moreira, M.S.; Takiyac, C.M.; Arrudad, L.B.; Pascarellic, B.; Gomese, R.N. ; Neto, H.C.C.F.; Lima, L.M.; Barreiro, E.J. LASSBio- 468: a new achiral thalidomide analogue which modulates TNF-a and NO production and inhibits endotoxic shock and arthritis in an animal model . International Immunopharmacology . 5, p.485-494, 2005).
0 TNF-α exerce efeitos pró-inflamatórios aumentando as propriedades quimiotáticas , a aderência de neutrófilos ao endotélio vascular devido ao aumento das moléculas de adesão, estimulando a produção de radicais livres e a síntese de outros mediadores inflamatórios como IL-1 e PGE2. O TNF-α também induz mudanças nas propriedades coagulantes e anticoagulantes e aumenta a síntese hepática de alguns reagentes de fase aguda. Ademais, é um importante mediador da síndrome séptica e do choque endotóxico, sendo capaz de suprimir a biossíntese de lipases lipoprotéicas e enzimas lipogênicas em tecido adiposo, prejudicando o armazenamento de lipídeos nos adipocitos.
A capacidade do TNF-α em alterar as propriedades anticoagulantes do endotélio vascular e induzir a atividade pró-coagulante na superfície celular do endotélio, estimulando a produção do fator de ativação de plaquetas (PAF) , e aumentando a adesão leucocitária às células do endotélio vascular, resulta no aumento da resistência ao fluxo sanguíneo, dificultando a circulação e, portanto, exacerbando a estase microvascular .
Diversas substâncias têm sido relatadas como possuindo ação direta sobre a inibição de TNF-α. Entre elas destacam- se os inibidores da enzima conversora de fator de necrose tumoral alfa (TACE) , anticorpos neutralizantes (infliximab) , e fármacos estruturalmente relacionados à talidomida (Klotz, U.; Temi, A.; Schwab, M. Clinicai Pharmacokinetics and Use of Infliximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (8): 645-660; Lima, L.M.; Fraga, C.A.M.; Barreiro, E.J. O renascimento de um fármaco: talidomida. Quim. Nova. v.24. n.5, p.683-688, 2001). A talidomida, com sua estrutura ftalimídica foi descrita pela primeira vez no documento GB768821.
Também tem sido relatado que pacientes artríticos tratados com anticorpos monoclonais anti-TNF-oc (infliximabe) apresentaram uma diminuição da dor associada à doença (Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley, G.H., Sopwith, A.M., Insenberg, D. A., Panayi, G.S. The therapeutic effects of an engineered human anti-tumor necrosis factor alpha antibody_CDP571 in rheumathoid arthritis. Br. J. Rheumatol . 34, 334-342, 1995). Esse fato demonstra que o TNF-α tem papel importante na hiperalgesia periférica, e sua inibição tem sido associada à redução da dor aguda e crónica, o que explica o efeito analgésico da talidomida, primeiro fármaco anti-TNF-cc introduzido na terapêutica (Ribeiro, R.A.; Vale, M.L.; Ferreira, S.H.; Cunha, F.Q. Analgesic effect of thalidomide on inflammatory pain. Eur. J. Pharmacol., v.391, p.97-103, 2000).
Diversos laboratórios e grupos de pesquisa têm relatado as propriedades antinflamatórias e imunomoduladoras da talidomida, demonstrando seu potencial terapêutico frente ao tratamento de patologias como mieloma múltiplo, cachexia, tuberculose, artrite, anemia falciforme entre outras (Miyachi, H. ; Ogasawara, A.; Azuma, A. ; Hashimoto, Y. Tumor necrosis factor-alpha production- inhibiting activity of phtalimide analogues on human leukemia THP-1 cells and a structure-activity relationship study. Bioorg. Med. Chem. v.5, n. 11, p.2095-2102, 1997; Lima, 2001) .
O desenvolvimento de novos análogos da talidomida contendo os principais farmacóforos para a atividade inibidora do TNF, e desprovida dos grupamentos toxicofóricos responsáveis pela teratogenicidade, constitui objetivo ímpar para o desenvolvimento de novas possibilidades terapêuticas para o tratamento de patologias associadas ou agravadas pelo aumento dos níveis plasmáticos de TNF.
Também tem sido relatado que pacientes portadores de doenças inflamatórias crónicas apresentam níveis elevados da citocina pró-inflamatória TNF-α. O nível elevado desta citocina desencadeia uma série de alterações maléficas por exacerbar o processo inflamatório (Suryaprasad, A.G.; Prindiville, T. The biology of TNF blockade. Autoimmunity Reviews. 2, 346-357, 2003; Popa, C, Netea M.G. , van Riel P.L.C.M., van der Meer J.W.M. e Stalenhoef A.F.H. The role of TNF-a in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk. J. Lipid Res . 48: 751- 762, 2007; Clark, I.A. How TNF was recognized as a key mechanism of disease. Cytokine & Growth Factor Reviews. 18, 335-343, 2007; Kodamaa, S., Davis, M. e Faustman, D. L. The therapeutic potential of tumor necrosis factor for autoimmune disease: a mechanistically based hypothesis. Celi. Mol. Life Sei. 62, 1850-1862, 2005; Aggarwal, B.B.; Shishodia, S.; Ashikawa, K. ; Bharti, A.C. The Role of TNF and Its Family Members in Inflammation and Câncer: Lessons from Gene Deletion Current Drug Targets - Inflammation & Allergy. 1, 327-341, 2002; Koch, A.A. ; Zacharowski, K. ; Boehm, O.; Stevens, M. ; Lipfert, P.; Giesen, H.J.V.; Wolf, A. ; Freynhagen, R. Nitric oxide and pro-infl amatory cytokines correlate with pain intensity in chronic pain patients. Infl ammation Research. 56, p. 32-37, 2007; Schenk, M. ; Bouchon, A. ; Seibold, F . ; Mueller, C. TREM-1- expressing intestinal macrophages crucially amplify chronic inflammation in experimental colitis and inflammatory bowel diseases. J. Clin. Invest. 117:3097-3106, 2007).
Assim, a estratégia de inibição do TNF-α é útil para o tratamento de doenças como artrite reumatóide, doença de Chron, colite ulcerativa, uveite, osteoartrite, psoríase, artrite psoríatica, anemia falciforme, hansen ase e diversas outras doenças em que há aumento dos níveis plasmáticos desta citocina (Valesini, G. ; Iannuccelli, C.; Marocchi, E.; Pascoli, L. ; Scalzi, V.; Di Franco, M. Biological and clinicai effects of anti-TNF treatment. Autoimmunity Reviews . 7, 35-41, 2007; Williams, R.O.; Paleolog, E.; Feldmann, M. Cytokine inhibitors in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Current Opinion in Pharmacology. 7:412-417, 2007; Alexandre-Moreira et al 2005) .
Entre as estratégias utilizadas para introdução de um novo fármaco na terapêutica, a modificação molecular tem se mostrado promissora. Esta auxilia na descoberta de novos fármacos com perfil farmacocinético e farmacodinâmico mais adequado que o do protótipo original. Entre as técnicas de modificação molecular podem ser citadas: latenciação, bioisosterismo, hibridação, homologia, anelação entre outras (WERMUTH, CG. Selective optimization of side activities: another way for drug discovery. J Med Chem. v.47, n.6, p.1303-1312, 2004).
A utilização da modificação molecular, mais especificamente a latenciação e a hibridação moleular, tem permitido a obtenção de compostos antiinflamatórios ativos e com menores efeitos adversos, principalmente menores índices de gastroulceração .
Cena et al (Cena, C; Lolli, M.L.; Lazzarato, L.; Guaita, E.; Morini , G . ; Coruzzi, G. ; McElroy, S.P.; Megson, I.L.; Fruttero, R. ; Gasco, A. Antiinflammatory, Gastrosparing, and Antiplatelet Properties of New NO-Donor Esters of Aspirin. J. Med. Chem. 46, p.747-754, 2003) utilizando a estratégia de hibridação molecular obtém compostos híbridos de AINEs com a subunidade furoxânica, doadora de óxido nítrico, com potenciais atividades antiinflamatória, analgésica e antiagregante plaquetário.
A preparação de novos compostos com atividade antiinflamatória e analgésica para reduzir os efeitos adversos dos AINEs é uma necessidade da terapêutica da dor e inflamação. Os novos compostos descritos são obtidos através da estratégia de hibridação molecular entre a subunidade ftalimídica da talidomida (tida como responsável pela inibição de TNF-α) e os AINEs. Através dessa estratégia, é possível atuar sinergicamente em doenças inflamatórias crónicas em duas frentes: uma frente inibindo a ciclooxigenase (COX) , responsável pela conversão do ácido aracdônico em prostaglandinas , e outra frente inibindo o fator de necrose tumoral alfa, responsável pela amplificação da resposta inflamatória. Dessa forma, os novos compostos da invenção apresentam vantagens terapêuticas por atuarem em alvos distintos na mesma doença e se constituem em uma nova abordagem terapêutica para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas .
Sumário da Invenção
A presente invenção objetiva proporcionar uma alternativa diferenciada para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas. Mais especificamente os novos derivados ftalimídicos de AINEs agem sobre tais doenças potencializando a atividade analgésica e antiinflamatória por atuação em alvos distintos: inibição da ciclooxigenase (responsável pela produção de prostaglandinas ) e inibição/modulação do fator de necrose tumoral alfa (TNF- a) . A inibição e/ou modulação destes alvos distintos auxiliam sinergicamente no controle do processo inflamatório e constitui uma nova abordagem para o tratamento de diversas doenças como, por exemplo, artrite reumatóide e doença de chron.
A invenção tem por meta minimizar as principais limitações e complicações associadas à terapia medicamentosa, especialmente aquela baseada em AINEs, ou seja, prover alternativa para a redução dos efeitos colaterais e adversos dos compostos usualmente empregados no tratamento dos processos inflamatórios crónicos com o uso dos compostos da invenção como inibidores e/ou moduladores de TNF-cc e da enzima ciclooxigenase (COX) , melhorando a qualidade de vida do paciente. Assim, um dos principais efeitos adversos dos antiinflamatórios de lfl geração, que é a gastroulceração, pode ser acentuadamente diminuído, justificando sua utilização no tratamento da dor/inflamação crónica. Além disso, devido à maior lipofilicidade dos novos derivados, eles podem atuar como antiinflamatórios no sistema nervoso central, auxiliando no tratamento de algumas doenças como, por exemplo, Alzheimer e Parkinson.
Uma primeira concretização da invenção refere-se a derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não- esteroidais funcionalizados tendo a fórmula geral (I)
Figure imgf000015_0001
(I) onde :
AINE representa um composto antiinflamatório não esteróide contendo pelo menos uma subunidade ácido carboxílico, incluindo diclofenaco, lumiracoxibe, naprofeno, ibuprofeno, ácido salicílico, mesalazina, olsalazina, indometacina, aceclofenaco e cetoprofeno;
- W representa um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br, Ν02, NH2, OH, 0CH3, OCF3, CF3; CH3; e - X representa -(CH2)nO-, onde n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; 2- hidroxi-fenila, 3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 2- hidroxi-benzila, 3-hidroxi-benzila, 4-hidroxi-benzila, 2- hidroxi-etilbenzila, 3-hidroxi-etilbenzila, 4-hidroxi- etilbenzila benzila, tiofeno, furano, pirrola, 2-hidroxi- piridina, 3-hidroxi-piridina, 4-hidroxi-piridina, pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2-3- hidroxi-tiofeno, CH2-2-hidroxi-furano, CH2-3 -hidroxi-furano, CH2CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-3 -hidroxi-tiofeno, CH2CH2-2- hidroxi-furano, CH2CH2-3 -hidroxi-furano; 2-amino-fenila, 3- amino-fenila, 4-amino-fenila, 2-amino-benzila, 3-amino- benzila, 4-amino-benzila, 2-amino-etilbenzila, 3-amino- etilbenzila, 4-amino-etilbenzila benzila, tiofeno, furano, pirrola, 2-amino-piridina, 3-amino-piridina, 4-amino- piridina, pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2-amino- tiofeno, CH2-3-amino-tiofeno, CH2-2-amino-furano, CH2-3- amino-furano, CH2CH2-2-amino-tiofeno, CH2CH2-3-amino- tiofeno, CH2CH2-2-amino- furano, CH2CH2-3 -amino-furano .
Os compostos da invenção, compreendidos dentro das possibilidades da Fórmula I, são utilizáveis como princípios ativos em composições farmacêuticas, tanto na qualidade de fármacos como de pró-fármacos .
Em uma segunda concretização da invenção é provido um processo para a obtenção de derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizados tendo a Fórmula geral (I) compreendendo as etapas de: (i) reação de esterificação do AINE por catálise ácida explorando a nucleofilicidade do metanol; (ii) substituição nucleofílica pela hidrazina ou condensação da hidrazina com ácido carboxílico do AINE usando agentes acoplantes para obtenção das hidrazidas; (iii) condensação de hidrazidas devidamente funcionalizadas ao anidrido itálico em um solvente apropriado e (iv) separação do derivado ftalimídico funcionalizado desejado dentre os compostos previstos na Fórmula geral (I) . Preferencialmente, o solvente apropriado utilizado na etapa (iii) é selecionado do grupo consistindo de ácido acético e piridina. Os produtos resultantes deste processo são compostos de caráter híbrido que são utilizáveis em composições farmacêuticas como fármacos .
Uma terceira concretização da invenção diz respeito a um processo alternativo de obtenção dos compostos tendo a Fórmula geral I, dito processo compreendendo as etapas de: i) preparação dos compostos ftalimídico adequadamente funcionalizado, conforme estrutura representada na primeira concretização; (ii) condensação dos derivados ftalimídicos com o ácido carboxílico dos antiinflamatórios usando agentes acoplantes em solventes inertes; e (iii) separação do derivado ftalimídico funcionalizado desejado dentre os compostos previstos na Fórmula geral (I) . Os produtos resultantes deste processo são compostos de caráter híbrido que são utilizáveis em composições farmacêuticas como pró- fármacos .
Em uma quarta concretização da invenção, o processo de obtenção dos compostos tendo a Fórmula geral I compreende uma etapa prévia de halogenação dos ácidos carboxílicos dos AINEs com agentes halogenantes , preferencialmente representados por cloreto de oxalila ou cloreto de tionila para obtenção dos haletos de acila, sendo os haletos de acila resultantes submetidos a uma reação de condensação com os derivados ftalimídicos adequadamente funcionalizados em solventes inertes para obtenção dos compostos de Fórmula geral I. São obtidos, preferencialmente, ésteres e amidas, previstos na fórmula I e que são utilizáveis em composições farmacêuticas como pró-fármacos .
Uma quinta concretização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não- esteróide funcionalizado tendo a Fórmula geral (I) e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, a composição da invenção pode conter, ainda, um ou mais fármacos apropriados para uso em condições médicas que envolvam tratamento da dor e de inflamação associada.
Em uma sexta concretização, a invenção é dirigida ao uso de um derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizado tendo a Fórmula geral (I) da invenção em condições médicas envolvendo dor e inflamação.
Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 ilustra a avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 1.3 através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100|imol/Kg. A Figura 2 mostra a avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 2.3 através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100 umol/Kg.
A Figura 3 ilustra a avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 3.3 através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100 umol/Kg.
A Figura 4 ilustra a avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 5.3 através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100 umol/Kg.
A Figura 5 ilustra a avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 6.3 através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100 umol/Kg.
A Figura 6 mostra fotos dos estômagos de ratos tratados com os derivados ftalimídicos da invenção administrados uma única vez na dose de 100 umol/Kg e salina mostrando ausência de ulceração gástrica.
A Figura 7 mostra fotos dos estômagos de ratos tratados com diclofenaco (grau de lesão = 5) ou celecoxibe (grau de lesão = 2) mostrando as respectivas ulcerações causadas pela administração do antiinflamatório em dose única na dose de 100 umol/Kg.
A Figura 8 mostra a porcentagem de inibição das contorções abdominais induzidas por ácido acético 0,1 N na presença dos compostos híbridos da invenção nas concentrações de 1 umol/Kg e 100 umol/Kg (goma arábica 5% - controle- não apresentou atividade analgésica)
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção diz respeito a um processo de obtenção de derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteróide com propriedades antiinflamatórias , moduladoras de TNF-α, analgésicas e antiagregante plaquetária úteis no tratamento dos processos inflamatórios, principalmente aqueles relacionados com inflamação crónica, como por exemplo, artrite reumatóide e doença de Chron. Ainda mais particularmente, são descritos o processo de obtenção destes compostos, e o uso destes em composições farmacêuticas e medicamentos .
A invenção tem como uma das características inovadoras a síntese de novos derivados antiinflamatórios , desenhados a partir dos antiinflamatórios protótipos (1) e compostos com estrutura ftalimídica, tal como a talidomida (2) e planejados racionalmente através da estratégia de hibridação molecular, visando à obtenção de fármacos tendo ação dual inibidora da ciclooxigenase e moduladora de TNF-a com melhorada atividade antinflamatória e/ou analgésica, por exemplo, a atividade ilustrada na Figura 1 do composto obtido no Exemplo 1.3.
Exemplos de derivados ftalimídicos de AINES preferidos da presente invenção são apresentados na Tabela 1. Tabela 1: Exemplos de Derivados Ftalimídicos de AINEs preferidos da Invenção
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
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Figure imgf000029_0001
- - 1 3-dioxo-1 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil [1-(4- 2-metil-1 H-indol-3-
Figure imgf000030_0001
Composto 44
-CH2CH20- (1 ,3-dioxo-1 ,3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil [1-(4- clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1 W-indol-3- il]acetato
Figure imgf000030_0002
indometacina
Composto 45
l [1-(4- indol-3-
Figure imgf000030_0003
Composto 46
(4-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil [1 -(4- clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3- iljacetato
Figure imgf000030_0004
indometacina
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
HO bis-2-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3,3'-(£)- diazeno-1 ,2-diilbis(6-hidroxibenzoato)
olsalazina
Figure imgf000033_0001
Composto 56
-NH- 4-{(E)-[3-(hidrazinocarbonil-N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il))-4-hidroxifenil]diazenil} piridin-2-ilbenzenosulfonamida
sulfasalazina
Figure imgf000033_0002
Composto 57
-CH20- (1 ,3-dioxo-1 ,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil 2- hidroxi-5-[(£)-{4-[(piridin-2- ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato
sulfasalazina
Figure imgf000033_0003
Composto 58
-CH2CH20- (1 ,3-dioxo-1 ,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil 2- hidroxi-5-[(£)-{4-[(piridin-2- ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato
Figure imgf000033_0004
sulfasalazina
Figure imgf000034_0001
Composto 59
CL (4-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-hidroxi-5- [(Ê)-{4-[(piridin-2- ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato
sulfasalazina
Figure imgf000034_0002
Composto 60
,cr°" 4-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5- [(£)-{4-[(piridin-2- ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato
sulfasalazina
Figure imgf000034_0003
Composto 61
3-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5- [(£)-{4-[(piridin-2- ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato
sulfasalazina
Figure imgf000034_0004
Composto 62 2-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5- [(£)-{4-[(piridin-2-
■9 ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato sulfasalazina
Figure imgf000035_0001
Composto 63
O processo da invenção permite obter derivados ftalim dicos de AlNEs com rendimento surpreendentemente bom. O Esquema 1 ilustra a rota sintética de preparação dos ditos derivados da invenção, rota essa que se caracteriza por apresentar poucas etapas sintéticas, partindo-se de compostos comercialmente disponíveis, o que qualifica esta metodologia sintética para utilização industrial.
Figure imgf000035_0002
Os derivados ftalimídicos da presente invenção foram planejados através de sínteses convergentes, utilizando reações clássicas como: (i) Substituição Nucleofílica Regioseletiva; (ii) Adição Nucleofílica à Carbonila; (iii) Condensação para formação da imida.
Uma das rotas de síntese que ilustram o processo da invenção está representada no Esquema 2 que mostra a síntese dos novos derivados ftalimídicos desenhados a partir dos protótipos talidomida (1) e compostos antiinflamatórios não esteróide (AINEs) (2) .
De acordo com o Esquema 2, os derivados ftalimídicos da presente invenção são preparados por um processo compreendendo as etapas de: (a) Reação de esterificação por catálise ácida explorando a nucleofilicidade do metanol; (b) Substituição nucleofílica pela hidrazina; (c) Condensação, sob aquecimento, de aminas devidamente funcionalizadas ao anidrido ftálico usando como solventes, por exemplo, ácido acético ou piridina. Neste processo, o aquecimento pode ser substituído por radiação de microondas, o que possibilita a redução no tempo de reação.
Figure imgf000036_0001
Alternativamente, os derivados ftalimídicos de AINEs da invenção podem ser preparados de acordo com a rota sintética apresentada no Esquema 3.
Figure imgf000037_0001
De acordo com o Esquema 3, os derivados ftalimídicos da presente invenção são preparados por um processo compreendendo as etapas de: (a) Ativação do ácido carboxílico dos antiinflamatórios utilizando agentes acoplantes (ex. DCC) ou agentes halogenantes (ex. cloreto de tionila) ; (b) Substituição nucleofílica do ácido carboxílico ativado por derivados ftalimídicos contendo uma subunidade amínica ou alcoólica para obtenção de híbridos contendo grupamentos funcionais ésteres ou amidas.
Os compostos da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, açúcar ou tabletes cobertos de filme, soluções líquidas ou suspensões; via retal na forma de supositórios; parenteralmente, isto é via \
intramuscular, ou por infusão ou injeção intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal .
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo compostos derivados ftalimídicos , ou sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos , em associações com um excipiente farmacêuticamente aceitável (o qual pode ser um carreador ou diluente) .
As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são normalmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administrados em forma farmacêutica apropriada .
Exemplificando, as formas farmacêuticas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, lubrificantes, agentes de ligação, agentes desagregantes e outros .
Exemplos de diluentes que podem ser usados nas composições farmacêuticas da invenção são: lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata .
Exemplos de lubrificantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas da invenção são: sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou glicóis de polietileno.
Exemplos de agentes de ligação que podem ser usados nas composições farmacêuticas da invenção são: amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona. Exemplos de agentes desagregantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas da invenção são: amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido ou sódio; misturas efervescentes; corantes; açucarados.
Adicionalmente, podem ser usados nas composições farmacêuticas da invenção agentes umidificantes tais como lectina, polisorbatos , laurilsulfatos ; e, em geral, substâncias inativas farmacológicamente e não tóxicas usadas comumente em formulações farmacêuticas . A preparação das ditas composições farmacêuticas da invenção pode ser executada de forma conhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, prensagem em pastilha, cobertura de açúcar, ou processos de revestimento de filme.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Além do composto atiyo da presente invenção, os xaropes podem conter um ou mais agentes carreadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manita e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como carreador, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico .
As suspensões ou soluções para injeção intramuscular podem conter, juntamente com o composto ativo da invenção, um carreador farmaceuticamente aceitável, isto é, água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, tal como glicol de propileno, e se desejado, quantidade apropriada de hidrocloreto de lidocaína. As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como carreador, por exemplo, água estéril ou preferencialmente eles podem estar na forma de soluções salina estéril, aquosa, isotônica ou elas podem conter como carreador propileno glicol.
Os supositórios podem conter, juntamente com o composto ativo da invenção, um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietilieno glicol, polioxietilieno de sorbitano, surfactante de éster de ácido graxo ou lecitina.
A seguir são apresentados, a título de exemplo, concretizações da preparação dos derivados ftalimídicos de AINEs da invenção. No entanto, deve ser entendido que tais exemplos são providos somente para finalidade ilustrativa e que várias modificações ou mudanças, à luz das concretizações aqui reveladas, serão sugestivas aos especialistas na técnica e devem estar incluídas dentro do espírito e alcance desta descrição e escopo das reivindicações que a acompanham.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Preparação do Composto N- (1,3-dioxo-1 , 3-diidro-2H-isoindol- 2-il ) -2-hidroxibenzamida
A síntese de derivados híbridos de ácido salicílico da invenção pode ser representada esquematicamente como se segue:
Figure imgf000041_0001
onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol, refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25% , metanol; iii = anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.
A seguir são descritas detalhadamente as tapas do processo de obtenção de derivados ftalimídicos de ácido salicílico .
1.1. Síntese do salicilato de metila:
O salicilato de metila pode ser preparado com de acordo com as técnicas conhecidas ou adquirido comercialmente .
1.2. Síntese do intermediário 2-hidroxibenzohidrazida
Em um balão de 125 mL, adicionar 10 mL de salicilato de metila ( 77 , 5 mmol) , 50 mL de metanol e 31 mL de hidrato de hidrazina. A reação é mantida sob refluxo e agitação por 16 horas até que a cromatografia em camada delgada indique o término da reação (Fase móvel: 90% diclorometano; 10% metanol) . A reação é resfriada e o volume de solvente é diminuído à pressão reduzida para fornecer 10,62 g de um sólido branco com faixa de fusão entre 1469 -1492C (C7H8C>2N ; PM=152,14; rendimento: 90%).
O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) é o seguinte: δ
4,73 (s; 2H) ; 6,85-6,93 (2H) ; 7,38 (ddd; IH; J0rto=7,86 Hz e
Figure imgf000042_0001
Hz); 10,09 (IH) ppm.
1.3. Síntese do composto N- (1,3 -dioxo-1 , 3 -diidro-2H- isoindol-2-il ) -2-hidroxibenzamida
Em um balão de 50 mL conectado a um condensador de refluxo, adicionar 0,5 g (3,28 mmol) da hidrazida de ácido salicílico obtida na etapa 1.2, 15 mL de ácido acético glacial e 0,487 g de anidrido ftálico. A reação é mantida sob refluxo e agitação (1302C) por 3 horas até que se possa observar a formação do produto por cromatografia em camada delgada (Fase móvel: 90% diclorometano; 10% metanol).
A reação é resfriada em banho de gelo, havendo a formação de precipitado que é filtrado e lavado com água gelada para fornecer 787 mg de um sólido branco (C15H10 2O4; PM=282,06; faixa de fusão: 241a-244aC; rendimento: 85%).
O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) é o seguinte: δ 6,99-7,08 (2H) ; 7,51 (ddd; IH; Jorto=8,36 Hz e Jmeta=l,71 Hz ); 7,94 (dd; IH;
Figure imgf000042_0002
Hz); 7,96 (m; 2H;
Figure imgf000042_0003
Hz e Jmeta=2,73 Hz); 8,02 (m; 2H; Hz e Jmeta=2,73 Hz ) ; 11,10 (IH) ppm. O espectro de RM C13 (400MHz; DMSOd) é o seguinte: δ 166,35; 165,47; 158,15; 135,6; 134,94; 130,14; 129,73; 124,03; 119,61; 117,46; 115,3 ppm.
EXEMPLO 2
Preparação do Composto N- (1, 3-dioxo-l, 3 -diidro-2H-isoindol- 2-il) -2- (4-isobutilfenil)propanamida
A síntese de derivados híbridos de ibuprofeno da invenção pode ser representada esquematicamente como se segue :
Figure imgf000043_0001
onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol, temperatura ambiente; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii = anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.
2.1. Síntese do intermediário metil 2- (4-isobutil fenil ) propanoato Em um balão de 125 mL, foram adicionados 0,3 g (1,45 mmol) de ibuprofeno, 20 mL de metanol (CH3OH) e 2 gotas de ácido sulfúrico (H2S04) . A mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 24 horas até que a cromatografia em camada delgada indicasse o término da reação (fase móvel: 95% diclorometano; 5% metanol) .
O solvente foi evaporado em temperatura ambiente à pressão reduzida para obtenção de 0,32 g de um sólido de coloração branca com faixa de fusão (menor que 702C) (C14H20O2; PM= 220,3; rendimento: 100%) .
O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 0,83 (d; 6H ) ; 1,36 (d; 3H) ; 1,79 {m; IH) ; 2,39 (d; 2H) ; 3,55 (s; 3H) ; 3,73 (q; IH) ; 7,09 (d; J= 8,02 Hz; 2H) e 7,16 (d; J= 8,02 Hz; 2H) ppm.
2.2. Síntese do intermediário 2- (4-isobutilfenil) propanohidrazida
Em um balão de 125 mL de fundo redondo acoplado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,32 g do éster de ibuprofeno (1,45 mmol), 20 mL de metanol (CH3OH) e 10 mL de hidrato de hidrazina 25%.
A reação foi mantida a 45sC-50aC por 24 horas até que por cromatografia em camada delgada (fase móvel: 90% diclorometano; 10% metanol) pudesse se observar o término da reação. Quando a reação não ocorria no tempo descrito adicionava-se cerca de 2 mL de hidrato de hidrazina 25% e acompanhava-se a reação por cerca de 4 horas . O isolamento reacional foi feito reduzindo o volume de solvente em cerca de 12 mL, e adicionando em seguida cerca de 4 mL água/gelo. Foi, então, observada a formação de um precipitado que foi filtrado e lavado com cerca de 10 mL de água gelada para fornecer 0,186 g de um sólido de coloração branca com faixa de fusão entre 78a-82eC.
Caso o produto não precipite com esse processo, deve- se adicionar ácido sulfúrico até que o pH seja neutro, nesse pH há formação de precipitado que, da mesma forma que o procedimento acima descrito, pode ser filtrado e lavado com água gelada ( C13H20N2O ; PM= 220,3; rendimento: 58%).
O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 0,83 (d; 6H ); 1,30 (d; 3H) ; 1,78 (m; IH) ; 2,38 (d; 2H) ; 3,47 (q; IH); 4,20 (2H) ; 7,05 (d; J= 8,02 Hz; 2H) ; 7,20 (d; J= 8,1 Hz; 2H) ; 9,14 (IH) ppm.
2.3. Síntese da N- (1,3 -dioxo-1 , 3 -diidro-2H-isoindol-2- il) -2- (4-isobutilfenil)propanamida
Em um balão de 50 mL acoplado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,32 g da hidrazida de ibuprofeno (1,45 mmol), 0,215 g de anidrido ftálico e 7 mL de ácido acético. A reação foi mantida sob refluxo e agitação por 5 horas até que por cromatografia em camada delgada (fase móvel: 95% diclorometano; 5% metanol) pudesse ser observado o término da reação.
O balão reacional foi resfriado, e em banho de gelo foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 20% até que o pH fosse neutro. Em pH 7 ocorreu a formação de um precipitado que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 0,4 g de um sólido branco com faixa de fusão entre eC. ( C21H22 2O3 ; PM= 350,41; rendimento: 78%). O espectro de RM H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 0,86 (d; 6H ) ; 1,39 (d; 3H) ; 1,81 (m; IH) ; 2,41 (d; 2H) ; 3,64 (q; IH) ; 7,11 (dd; J= 8,0 Hz; 2H) ; 7,19 (dd; J= 8,0 Hz; 2H) ; 7,89 (m; J= 9,2 Hz; 2H) ; 7,94 (s; IH) ; 8,11 (m; 2H) ppm.
O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 173,22; 154,99; 139,84; 139,45; 138,11; 135,39; 132,7; 129,57; 129,08; 128,98; 127,42; 127,23; 127,17; 125,32; 123,8; 44,34; 29,71; 22,97; 18,93; 18,82; 18,47 ppm.
EXEMPLO 3
Preparação do Composto N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol- 2-il ) -2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanamida
A síntese de derivados híbridos de naproxeno da invenção pode ser representada esquematicamente como se segue:
Figure imgf000046_0001
-2-í6-metoxi-2-naftil)propanamida raz a
onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol, refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii = anidrido itálico, ácido acético, refluxo. 3.1. Síntese do intermediário metil 2- ( 6-metoxi-2- naftil ) propanoato
Em um balão de 250 mL conectado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,7 g (3 mmol) de naproxeno, 50 mL de metanol e 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. A reação foi mantida sob refluxo e agitação por 6 horas até que por cromatografia em camada delgada indicasse o término da reação (fase móvel: 90% diclorometano; 10% metanol).
O produto foi obtido por eliminação do solvente à pressão reduzida para fornecer 0,74 g um sólido de coloração alaranjada com faixa de fusão entre 882-94aC (Ci5Hi603; PM=244,11; rendimento: 100%).
O espectro de R N H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 1,47 (d; 3H ) ; 3,59 (s; 3H) ; 3,86 (s; 3H) ; 3,94 (q; IH) ; 7,15 (dd; IH;
Figure imgf000047_0001
Hz); 7,29 (d; IH; Jmeta=2,56 Hz); 7,38 (dd; IH; J0rto=8,53 Hz e Jmeta=l,87 Hz); 7,72 (d; IH); 7,79 (J0rto= 8,87 Hz; 2H) ppm.
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: v 2976 (C-H CH2 e CH3) ; v 1739,7 (C=0 éster) ; 51604, 1450 (C-H aromático) ; V 1267 (C-O) cm"1.
3.2. Síntese do intermediário 2- (6-metoxi-2-naftil) propanohidrazida
Em um balão de 250 mL conectado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,5 g de éster de naproxeno, 50 mL de metanol e 8 mL de hidrato de hidrazina 25%. A reação é mantida sob refluxo e agitação por 24 horas até que por cromatografia em camada delgada indicasse o término da reação (fase móvel: 1:1; hexano : acetato de etila). O produto foi obtido por redução do solvente à pressão reduzida, seguido de adição de cerca de 4 mL de água/gelo. Há formação de um precipitado que é filtrado e lavado com água gelada para fornecer 0,38 g um sólido de coloração branca com faixa de fusão entre 1292C-1339C (Ci4Hi6 202 ; PM= 244,11; rendimento: 76%).
O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 1,41 (d; 3H ) ; 3,65 (q; IH) ; 3,86 (s; 3H) ; 4,22 (s; IH) ; 7,13 (dd; IH; Jorto=9 Hz e Jmeta=2,56 Hz); 7,26 (d; IH; Jmeta=2,39 Hz ) ; 7,45 (dd; IH;
Figure imgf000048_0001
Hz); 7,71 (d; IH); 7,73 (d; IH; Jorto= 8,53 Hz); 7,77 (d; IH; Jorto= 9 Hz) ppm.
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: V 3296 ( N-H) ; 2956 (C-H CH2 e CH3) ; v 1637 (C=0 hidrazida) ; Ô1604, 1450 ( C-H aromático) ; V 1261 ( C-O ) ; V 1213 ( C- N) cm"1.
3 . 3 . Síntese do N- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2- il) -2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanamida
Em um balão de 125 mL conectado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,4 g (1,63 mmol) de hidrazida de naproxeno, 10 mL de ácido acético glacial e 0,243 g de anidrido ftálico (1,63 mmol). A reação foi mantida sob refluxo (130aC) e agitação magnética por cerca de 3 horas até que por cromatografia em camada delgada (fase móvel: 1:1; hexano : acetato de etila) pudesse ser observado o término reacional. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada e foi adicionada solução de hidróxido de sódio 20% até pH = 7. Houve formação de precipitado que é filtrado e lavado com água gelada para fornecer 0,509 g de um sólido amarelo claro com faixa de fusão entre 9C (C22H18N2O4; PM= 374,13; rendimento: 83%) .
O espectro de RM H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 1,53 (d; 3H ) ; 3,88 (s; 3H) ; 4,06 (q; IH) ; 7,18 (dd; IH; Jorto=8,87 Hz e Jmeta=2,56 Hz); 7,32 (d; IH; Jmeta=2,56 Hz); 7,52 (dd; IH; Jorto=8,53 Hz e Jmeta=l,54 Hz); 7,82 (d; 3H) ; 7,94 (4H); 10,89 (s; IH) ppm.
O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ
173,03; 157,21; 135,9; 135,26; 133,37; 130,6; 129,48;
129,21; 128,41; 126,88; 126,36; 125,64; 123,7; 118,74; 105,76; 55,19; 42,95; 18,73 ppm.
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: v 3276 ( N-H) ; v 3030 (C-H aromático) ; 2956 (C-H CH2 e CH3); V 1793 e 1741 ( C=0 imida) ; V 1685 (C=0 hidrazida) ; Ô1606, 1467 (C-H aromático) ; V 1263 (C-O) ; V 1209 (C-N) cm"1.
EXEMPLO 4
Preparação do Composto 2- (3-benzoilfenil) -N- (1, 3-dioxo-l, 3- diidro-2H-isoindol-2-il ) propanamida
A síntese de derivados híbridos de cetoprofeno da invenção pode ser representada esquematicamente como se segue: P
Figure imgf000050_0001
2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro- 2-(3-benzoilfenil)propano
2H-isoindol-2-il)propanamida hidrazida onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol, refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii = anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.
4.1. Síntese do intermediário metil 2- (3-benzoilfenil) propanoato
Em um balão de 250 mL conectado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,5 g (1,96 mmol) de cetoprofeno, 50 mL de metanol e 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. A reação foi mantida sob aquecimento a 502C e agitação por 8 horas até que por cromatografia em camada delgada indicasse o término da reação (fase móvel: 70% hexano; 30% acetato de etila) .
O produto foi obtido por eliminação do solvente à pressão reduzida em temperatura ambiente para fornecer 0,527 g um sólido de coloração branca. (Ci7Hi6C>3 ; PM=268,11; rendimento: 100%) . O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 1,48 (d; 3H ) ; 3,65 (s; 3H) ; 3,98 (q; IH) ; 7,52-7,59 (3H) ; 7,63-7,71 (3H); 7,76-7,81 (3H) ppm.
4.2. Síntese do intermediário 2- (3-benzoilfenil) propano-hidrazida
Em um balão de 250 mL conectado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,5 g (1,86 mmol) de éster de cetoprofeno, 50 mL de metanol e 9 mL de hidrato de hidrazina 25%. A reação foi mantida sob aquecimento e agitação por 24 horas até que por cromatografia em camada delgada indicasse o término da reação (fase móvel :70% hexano : 30% acetato de etila) .
O produto foi obtido por redução do solvente à pressão reduzida em temperatura ambiente, seguido de adição de cerca de 4 mL de água/gelo. Há formação de um precipitado que é filtrado e lavado com água gelada (ca. 10 mL) para fornecer 0,375 g um sólido de coloração branca com faixa de fusão maior que 3322C (Ci6Hi6N202 ; PM=268,12; rendimento: 75%) .
0 espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi oseguinte: δ 1,29 (d; 3H ) ; 3,46 (q; IH) ; 6,22 (s; 2H) ; 6,93 (dd; IH; Jorto= 8,1 Hz); 7,14-7,22 (4H) ; 7,56-7,58 (3H) ; 9,16 (s; IH) ppm.
4.3. Síntese do 2- (3-benzoilfenil ) -N- ( 1 , 3-dioxo-l , 3- diidro-2H-isoindol-2-il ) propanamida
Em um balão de 125 mL conectado a um condensador de refluxo, foram adicionados 0,5 g (1,86 mmol) de hidrazida de cetoprofeno, 10 mL de ácido acético glacial e 0,277 g de anidrido ftálico (1,86 mmol) .
A reação foi mantida sob refluxo (130gC) e agitação magnética por cerca de 5 horas até que por cromatografia em camada delgada pudesse ser observado o término reacional. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada e foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 20% até pH = 7.
Houve a formação de precipitado que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 0,505 g de um sólido branco com faixa de fusão entre SC (C24Hi8 204; P = 542,52; rendimento: 68%) .
O espectro de R N H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 1,45 (d; 3H) ; 4,01 (s; IH) ; 7,58 (dd; IH; Jorto= 8,1 Hz); 7,66 (dd) ; 7,78 (dd) ; 7,94 (m) ; 8,13 (m; 2H) ; 8,07 (m; 2H) 9,16 (s; IH) ppm.
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: v 3276 (N-H) ; v 3030 (C-H aromático) ; 2956 (C-H CH2 e CH3); V 1793 e 1741 (C=0 imida) ; V 1685 (C=0 hidrazida) ; Ô1606, 1467 (C-H aromático) ; V 1263 (C-O) ; V 1209 (C-N) cm"1.
EXEMPLO 5
Preparação do Composto 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil} -N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida
A síntese de derivados híbridos de diclofenaco da invenção pode ser representada esquematicamente como se segue:
Figure imgf000053_0001
onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol, refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii = anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.
5.1. Síntese do intermediário metil {2- [(2, 6- diclorofenil ) amino] fenil }acetato
Em um balão de 125 mL, foram adicionados 500 mg (1,68 mmol) de diclofenaco, 40 mL de metanol e 3 gotas de ácido clorídrico concentrado. A reação é mantida sob agitação e refluxo por 6 horas até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12: 10% MeOH) . O volume reacional foi reduzido a -15 mL, adicionou-se gelo à mistura reacional (~ 4 mL) e o pH foi neutralizado utilizando solução de bicarbonato de sódio saturada. Houve a formação de precipitado de cor branco que é filtrado e lavado com água gelada para fornecer 480 mg (91%) do éster metílico definido no título (faixa fusão= 279 aC - 282 eC; PM = 310,175; C15H13CI2NO2 ) -
5.2. Síntese do intermediário 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil}acetohidrazida
Em um balão de 125 mL, foram adicionados 500 mg (1,61 mmol) de éster metílico de diclofenaco obtido na etapa anterior, 20 mL de metanol e 6 mL de hidrato de hidrazina 25%. A reação foi mantida sob agitação e refluxo por 24 horas até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12 : 10% MeOH) . O volume reacional foi reduzido a ~8 mL, adicionou-se gelo à mistura reacional (~ 4 mL) . A mistura foi armazenada "overnight" em geladeira. Houve a formação de precipitado de cor branco que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 450 mg (90%) da hidrazida de diclofenaco (faixa fusão= 160gC - 161,6 aC; PM = 310,175; C14H13CI2N3O ) .
5.3. Síntese da 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil } - N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida
Em um balão de 50 mL, foram adicionados 100 mg de hidrazida de diclofenaco obtida na etapa anterior, 45 mg de anidrido itálico e 7 mL de ácido acético glacial. A reação foi mantida sob agitação e refluxo por 4 horas até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12 : 10% MeOH). A mistura reacional é resfriada e houve a precipitação de um sólido branco, que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 130 mg (96%) do produto final (faixa fusão = 255, 8 aC - 259,6 aC; PM = 440,28; C22H15CI2 3O3 ) .
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: v 3276 ( N-H) ; V 3030 (C-H aromático) ; 2956 (C-H CH2 e CH3); V 1793 e 1741 ( C=0 imida) ; V 1685 (C=0 hidrazida) ; Ô1606, 1467 (C-H aromático) ; V 1263 (C-O) ; V 1209 (C-N) cm"1.
0 espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 11,1 (N-H; IH); 7,95 (m; 4H) ; 7,52 (dd; IH) ; 7,50 (dd; IH) ; 7,46 (d; IH); 7,31 (N-H; d); 7,17 (ddd; IH) ; 7,08 (ddd; IH); 6,91 (ddd; IH) ; 3,82 (s; 2H) ppm.
O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 170,68; 164,81; 142,77; 136,96; 135,20; 129,37; 129,06; 123,84; 123,70; 120,79; 115,99; 36,39 ppm.
EXEMPLO 6
Preparação do Composto 2- {2- [ (2-cloro-6-fluorofenil ) amino] - 5-metilfenil}-N- (1, 3-dioxo-l, 3-diiidro-2H-isoindol-2- il ) acetamida
A síntese de derivados híbridos de lurimacoxibe da invenção pode ser representada esquematicamente como se segue:
Figure imgf000056_0001
onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol, refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii = anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.
6.1. Síntese do intermediário metil {2- [ (2-cloro-6- fluorfenil) amino] -5-metilfenil }acetato
Em um balão de 125 mL, forma adicionados 500 mg (1,68 mmol) de lumiracoxibe, 40 mL de metanol e 3 gotas de ácido clorídrico concentrado. A reação foi mantida sob agitação e refluxo por 8 horas até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12 : 10% MeOH) . O volume reacional é reduzido a -15 mL, adicionou-se gelo à mistura reacional (~ 4 mL) e o pH foi neutralizado utilizando solução de bicarbonato de sódio saturada. Há formação de precipitado de cor branco que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 470 mg (89%) do éster metílico, (faixa fusão= 136aC - 140eC; PM = 307,74; Ci6H15ClFN02) .
6.2. Síntese do intermediário 2- {2- [ (2-cloro-6- fluorfenil ) amino] -5-metilfenil}aceto-hidrazida
Em um balão de 125 mL, foram adicionados 500 mg (1,62 mmol) de éster metílico de lumiracoxibe, 20 mL de metanol e 6 mL de hidrato de hidrazina 25%. A reação foi mantida sob agitação e refluxo por 24 horas até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12 : 10% MeOH) . O volume reacional é reduzido a ~8 mL, adicionou-se gelo à mistura reacional (~ 4 mL) . A mistura foi armazenada "overnight" em geladeira. Houve a formação de precipitado de cor branco que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 400 mg (80%) da hidrazida de lumiracoxibe. (faixa fusão=166, 42C-1712C; PM = 307,74; Ci5H15ClFN30) .
6.3. Síntese da 2-{2- [ (2-cloro-6-fluorfenil) amino] -5- metilfenil} -N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2- il) acetamida
Em um balão de 50 mL, foram adicionados 190 mg de hidrazida de lumiracoxibe, 91,5 mg de anidrido ftálico e 10 mL de ácido acético glacial . A reação foi mantida sob agitação e refluxo por 7 horas até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12 : 10% MeOH) . A mistura reacional foi resfriada e houve a precipitação de um sólido branco, que foi filtrado e lavado com água gelada para fornecer 200 mg (74%) do produto final (faixa fusão= 104, 2aC - 109, 1SC; PM = 437,85; C23Hi7ClFN303 ) .
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: V 3282 ( N-H) ; v 3025 (C-H aromático) ; 2917 (C-H CH2 e CH3) ; V 1789 e 1737 ( C=0 imida) ; V 1677 (C=0 hidrazida) ; δ1603, 1454 (C-H aromático) ; V 1271 (C-O) ; V 1215 (C-N) cm"1.
O espectro de RM H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 7,95 (m; 2H) ; 7,61 (dd; IH) ; 7,37 (m; 2H) ; 7,12 (dd; IH) ; 7,07 (N-H; S; IH) ; 7,01 (d; IH) ; 6,71 (dd; IH) ; 6,54 (dd; IH) ; 3,85 (s; 2H) ; 2,31 (s; 3H) ppm.
O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 170,68; 163,6; 156,21; 150,17; 149,7; 133,29; 133,09; 132,6; 131,16; 130,85; 128,94; 126,85; 125,64; 125,07; 123,85; 119,31; 116,8; 166,1; 114,6; 107,01; 36,36; 21,05 ppm.
EXEMPLO 7
Esta síntese refere-se aos derivados híbridos (recíprocos) de diclofenaco conforme os esquemas referentes aos itens 7.1 e 7.2.
7.1. Síntese do 2- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2- il)etil-{2- [ (2, 6-diclorofenil ) amino] fenil} acetato
A obtenção do composto do título se dá conforme o esquema a seguir:
diclofenaco derivado ftalimídico 2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-diidro-2H-isoindol- 2-il)etil <2-[(2,6-diclorofenil)amino] fenil} acetato
Era um balão de 25 mL, foram adicionados 0,2g de diclofenaco (0,677 mmol) , 0,130g (0,677 mmol) de derivado ftalimídico, 0,0083g (0,0677 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) e 0,28g (1,35 mmol) de diclohexilcarbodiimida (DCC) em 10 mL de diclorometano destilado. A reação foi mantida sob agitação vigorosa a 0aC até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 50% hexano:50% acetato de etila) . A mistura reacional foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com 25 mL de diclorometano destilado. O filtrado foi evaporado à pressão reduzida para obtenção de um sólido branco que posteriormente foi purificado por coluna cromatográfica (sílica; fase móvel: 80% hexano; 20% acetato de etila) para fornecer 150 mg (50%) de sólido bege (faixa fusão= 100, 5 SC - 1042C; PM = 469,3; C24Hi8Cl2 204) .
0 espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: v 3336 ( N-H) ; v 3067 (C-H aromático) ; 2917 (C-H CH2); V 1773 e 1716 ( C=0 imida) ; Ô1576, 1565, 1451 (C-H aromático) ; V 1270 (C-O) ; V 1213 (C-N) cm"1.
O espectro de RM H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 7,8 (m; 4H) ; 7,45 (dd; 2H; Jo=8,05 Hz); 7,17 (dd; IH) ; 7,09 (dd; 1H) ; 6,99 (ddd; 1H; J0=7 , 7 Hz e Jm= 1,6Hz); 6,83 (N-H; s; 1H) ; 6,75 (ddd; 1H; J0= 7,6 Hz); 6,17 (dd; 1H; Jo=8,05 Hz) ; 4,31 (t; 2H) ; 3,86 (t; 2H) ; 3,72 (s; 2H) ppm.
O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 171,31;167,73; 142,74; 136,96; 134,34; 131,41; 130,89; 130,65; 129,054; 127,68; 125,87; 123,02; 122,81; 120,55; 115,73; 61,63; 36,84; 36,65 ppm.
MS-IE: 471 (m/z) .
7 .2 . Síntese do (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2ff-isoindol-2- il)metil {2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil}acetato
A obtenção do composto do título se dá conforme o esquema a seguir:
l
Figure imgf000060_0001
Em um balão de 25 mL, foram adicionados 0,2g (0,677 mmol) de diclofenaco, 0,130g de derivado ftalimídico (0,677 mmol) , 0,0083g (0,0677 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) e 0,28g (1,35 mmol) de diclohexilcarbodiimida (DCC) em 10 mL de diclorometano destilado. A reação foi mantida sob agitação vigorosa a 0aC até que o acompanhamento reacional por cromatografia em camada delgada (C.C. D.) indicasse o término da reação (Fase móvel: 50% hexano:50% acetato de etila) . A mistura reacional é filtrada e o sólido obtido é lavado com 25 mL de diclorometano destilado. O filtrado foi evaporado à pressão reduzida para obtenção de um sólido branco que posteriormente foi purificado por coluna cromatográfica (sílica; fase móvel: 80% hexano; 20% acetato de etila) para fornecer 158 mg (52%) de sólido bege (faixa fusão= 153eC - 159aC; PM = 455,3; C23H16CI2 2O4 ) .
O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi o seguinte: V 3388 ( N-H) ; V 3028 (C-H aromático) ; 2922 (C-H CH2); V 1778 e 1729 ( C=0 imida) ; 51590, 1561, 1451 (C-H aromático ) ; V 1274 ( C -O ) ; V 1211 (C-N) cm"1.
O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 7,9 (m; 4H) ; 7,45 (dd; 2H; Jo=8,05 Hz); 7,17 (dd; IH) ; 7,09 (dd; IH) ; 6,99 (ddd; IH; JD=7,7 Hz e Jm= 1,6Hz); 6,83 (N-H; s; IH) ; 6,75 (ddd; IH; JD= 7,6 Hz); 6,17 (dd; IH; Jo=8,05 Hz); 5,6 (s; 2H) ; 3,72 (s; 2H) ppm.
O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ 171,31;167,73; 142,74; 136,96; 134,34; 131,41; 130,89; 130,65; 129,054; 127,68; 125,87; 123,02; 122,81; 120,55; 116,03; 61,63; 36,5 ppm.
MS-IE: 406 (m/z)
TESTES DO EDEMA DE PATA DE RATO INDUZIDO POR CARRAGENINA UTILIZANDO OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO OBTIDOS NOS EXEMPLOS
1.3, 2.3, 3.3, 5.3 e 6.3
A atividade antiinflamatória dos novos derivados ftalimidicos reivindicados nessa patente foi avaliada através do modelo de edema de pata induzido por carragenina. Neste modelo todos os novos derivados antiinflamatórios , testados na concentração de 100 μιηοΙ/Kg, apresentaram atividade antiinflamatória, por vezes, superior ao AINE padrão .
Ademais, é importante salientar que, de acordo com o planejamento estrutural, os novos derivados devem possuir a capacidade de inibir a citocina pró-inflamatória TNF-α que está presente em grandes concentrações em processos inflamatórios crónicos, como por exemplo, artrite reumatóide e doença de Chron.
EXEMPLO 8
Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré- tratamento com o composto N- (1, 3-dioxo-l, 3 -diidro-2H- isoindol-2- •il) -2-hidroxibenzamida (derivado do ácido salicílico)
A avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 1.3 foi realizada através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100fimol/Kg.
Conforme mostrado na Figura 1, o composto do Exemplo 1.3 apresentou atividade antiinflamatória significativa quando comparado ao controle positivo (carragenina) , demonstrando o perfil antiinflamatório do dito composto.
EXEMPLO 9
Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré- tratamento com o composto N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H- isoindol-2-il) -2- (4-isobutilfenil)propanamida
A avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 2.3 foi realizada através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100|imol/Kg.
Conforme mostrado na Figura 2, o composto do Exemplo 2.3 apresentou atividade antiinflamatória significativa quando comparado ao controle positivo (carragenina) , e atividade superior quando comparado com o ibuprofeno, utilizado como AINE padrão neste teste.
EXEMPLO 10
Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré- tratamento com o composto N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H- isoindol-2-il ) -2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanamida
A avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 3.3 foi realizada através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100|imol/Kg.
Conforme mostrado na Figura 3, o composto do Exemplo 3.3 apresentou atividade antiinflamatória significativa quando comparado ao controle positivo (carragenina) , e discreta atividade superior quando comparado com o naproxeno, utilizado como AINE padrão neste teste.
È importante destacar que durante as primeiras horas do processo inflamatório não há participação efetiva da citocina pró-inflamatória TNF-ot. Esta citocina apresenta maiores concentrações no curso da inflamação, ou seja, em tempos superiores aos 360 minutos utilizados no teste. Isto significa que não se está avaliando a contribuição da subunidade ftalimidica inibidora da síntese de TNF-oc. Por isso, embora a atividade antiinflamatória em primeiro momento não tenha sido muito superior à do naproxeno, o composto apresenta um perfil antiinflamatório diferenciado além de um maior segurança, o que justifica a utilização deste ao invés do naproxeno que é o fármaco disponível na terapêutica .
EXEMPLO 11
Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré- tratamento com o composto 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil}-N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida
A avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 5.3 foi realizada através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100|jmol/Kg.
Conforme mostrado na Figura 4, o composto do Exemplo 5.3 apresentou atividade antiinflamatória significativa quando comparado ao controle positivo (carragenina) e ao diclofenaco, utilizado como AINE padrão neste teste.
Durante o tempo de 120 minutos foi observada uma atividade antiinflamatória significativamente superior à do diclofenaco, mostrando que o composto do Exemplo 5.3, planejado como antiinflamatório, pode ser utilizado na fase aguda da inflamação. Este mesmo perfil de atividade se mantém nos tempos 240 e 360 minutos. O Exemplo 5.3 pode ser caracterizado como um potente antiinflamatório mais efetivo e seguro que o diclofenaco, que é o fármaco disponível na terapêutica, podendo ser uma nova alternativa ao tratamento de processos inflamatórios crónicos e agudos . EXEMPLO 12
Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré- tratamento com o composto 2- {2- [ (2-cloro-6- fluorfenil) amino] -5-metilfenil} -N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H- isoindol-2-il ) acetamida
A avaliação antiinflamatória do composto preparado de acordo com o Exemplo 6.3 foi realizada através do modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina administrado por via oral na dose única de 100fimol/Kg.
Conforme mostrado na Figura 5, o composto do Exemplo 6.3 apresentou atividade antiinflamatória significativa quando comparado ao controle positivo (carragenina) , demonstrando o perfil antiinflamatório deste novo derivado da invenção .
EXEMPLO 13
Testes de lesão gástrica utilizando os compostos da invenção obtidos nos exemplos 1.3, 2.3, 3.3, 5.3 e 6.3
Foi realizada a avaliação das lesões gástricas causada pelos novos antiinflamatórios derivados da ftalimida da invenção e comparada com os antiinflamatórios padrões (sem modificação molecular) . Os compostos foram classificados segundo o grau de lesão causado em uma escala que varia entre 1-5. Foi assumido que: lesões < lmm = grau 1 ; 1,5 à 2,5 mm = grau 2 ; 2 , 5 à 3 , 5 mm = grau 3, 3,5 à 4,5 mm = grau 4 e > 4,5 mm = grau 5. Os resultados obtidos foram reportados como médias ± E. P. M. Todos os resultados foram submetidos ao teste de homogeneidade de variância (Teste de Levene para certificar homogeneidade) . Os resultados com p não significativo (acima de 0,05), foram submetidos posteriormente à Análise de Variância (ANOVA) , seguido pelo teste de comparações múltiplas (análises post hoc) como o teste de Newman - Keuls; e somente foram considerados os valores de p quando se apresentaram iguais ou inferiores a 0, 05.
Foi considerado grau zero para ulceração os compostos que não lesionaram a mucosa gástrica. Os estômagos também foram avaliados quanto ao número de lesões observadas.
A Figura 6 mostra fotos dos estômagos de ratos tratados com os novos derivados ftalimídicos administrados uma única vez na dose de 100 |imol/Kg e salina mostrando ausência de ulceração gástrica.
Tratamento com o composto N- (1,3 -dioxo-1 , 3 -diidro-2H- isoindol-2-il) -2-hidroxibenzamida (Exemplo 1.3)
A área total de lesões foi de 2,9 mm2 nos 6 estômagos observados, um número muito menor do que quando comparamos com o ácido salicílico, que é o AINE utilizado como padrão. Ademais, quanto ao grau de ulceração podemos classificar o ácido salicílico como grau 5, enquanto o novo composto pode ser classificado como grau 1. Isso demonstra que a modificação molecular utilizada reduziu acentuadamente a capacidade de ulceração da mucosa gástrica quando comparado ao ácido salicílco - fármaco disponível na terapêutica.
A classificação do composto em grau 1 é decorrente da observação da formação de pequenas microlesões (menores que 1 mm) na mucosa estomacal. Tratamento com o composto N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H- isoindol-2-il) -2- ( 4-isobutilfenil ) ropanamida (Exemplo 2.3)
Foram observados os seis estômagos dos animais tratados com o novo antiinflamatório (exemplo 2.3) derivado da ftalimida e comparado com o ibuprofeno (antiinflamatório de referência nesse teste) . Diferentemente do ibuprofeno que apresentou grau de lesão classificado como 5, o composto do Exemplo 2.3 não apresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiu classificá-lo como grau zero. Observou-se ainda, uma pequena alteração da coloração da mucosa dos animais tratados com o composto do Exemplo 2.3.
Entretanto essa pequena alteração da coloração não compromete a atividade melhorada do composto do Exemplo 2.3 que se mostra mais seguro que o ibuprofeno para tratamentos crónicos onde é necessária a administração diária do antiinflamatório .
Tratamento com o composto N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H- isoindol-2-il ) -2- ( 6-metoxi-2-naftil) propanamida (Exemplo
3.3)
Foram observados os seis estômagos dos animais tratados com o novo antiinflamatório (composto do Exemplo 3.3) derivado da ftalimida e comparado com o naproxeno (antiinflamatório de referência nesse teste) . Diferentemente do naproxeno que apresentou grau de lesão classificado como 5, o composto do Exemplo 3.3 não apresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiu classificá-lo como grau zero. Não foi observado macro e microscopicamente alteração morfológica ou de coloração do tecido estomacal que se mostrou semelhante ao estômago dos ratos onde se administrou salina.
Tratamento com o composto 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil) amino] fenil}-N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida (Exemplo 5.3)
Foram observados os seis estômagos dos animais tratados com o novo antiinflamatório (composto do Exemplo 5.3) derivado da ftalimida e comparado com o diclofenaco (antiinflamatório de referência nesse teste) . Diferentemente do diclofenaco que apresentou grau de lesão classificado como 5, o composto do Exemplo 5.3 não apresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiu classificá-lo como grau zero. Observou-se ainda, uma pequena alteração da coloração da mucosa dos animais tratados com o composto do Exemplo 5.3.
Entretanto essa pequena alteração da coloração não compromete a atividade melhorada do composto do Exemplo 5.3 que se mostra mais seguro que o diclofenaco para tratamentos crónicos onde é necessária a administração diária do antiinflamatório .
Tratamento com o composto 2- {2- [ (2-cloro-6-fluorfenil) amino] -5-metilfenil}-N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2- il) acetamida (Exemplo 6.3)
Foram observados os seis estômagos dos animais tratados com o novo antiinflamatório (composto do Exemplo 6.3) derivado da ftalimida e comparado com o lumiracoxibe (antiinflamatório de referência nesse teste) . Diferentemente do lumiracoxibe que apresentou grau de lesão classificado como 2, o composto do Exemplo 6.3 não apresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiu classificá-lo como grau zero.
Não foi observado macro e microscopicamente alteração morfológica ou de coloração do tecido estomacal que se mostrou semelhante ao estômago dos ratos onde se administrou salina.
Através da Figura 6 pode-se visualizar que os compostos derivados ftalim dicos da invenção não causaram ulceração gástrica em estômagos de ratos tratados na dose de 100 μπιοΙ/Kg, que foi a dose que apresentou atividade antiinflamatória. As mucosas gástricas apresentaram um aspecto semelhante à salina, demonstrando que os novos compostos da invenção são mais seguros, no que se refere a gastroulceração, quando comparados com os antiinflamatórios disponíveis na terapêutica, como diclofenaco e celecoxibe (ver Figura 7 ) .
A Figura 7 mostra fotos dos estômagos de ratos tratados com diclofenaco (grau de lesão = 5) ou celecoxibe (grau de lesão = 2) mostrando as respectivas ulcerações causadas pela administração do antiinflamatório em dose única na dose de 100 |imol/Kg.
Na Figura 7 foram selecionados os estômagos dos animais tratados respectivamente com diclofenaco e celecoxibe. O celecoxibe foi planejado como um fármaco inibidor seletivo da isoforma COX-2 presente em grandes concentrações no processo inflamatório. A COX-2 converte o ácido aracdônico em prostaglandinas , que entre as diversas ações podem causar sensibilização dos terminais nociceptivos , vasodilatação e extravasamento de exsudato inflamatório, levando ao edema e dor. Através da Figura 7, observa-se que mesmo o AINE COX-2 seletivo apresenta potencial em causar ulceração gástrica, que segundo a classificação .relatada na literatura, pode ser classificado como de grau 2. Os AINEs não seletivos, como por exemplo o diclofenaco, apresentam potencial ulcerogênico máximo, e por isso são classificados como sendo de grau 5. Embora os AINEs não seletivos de uma forma geral possam ser potencialmente ulcerogenicos, o grau de ulceração varia de um antiinflamatório para outro. Assim, observa-se que o AINE, como por exemplo, o ácido salicílico (grau 5) é muito mais ulcerogênico que o diclofenaco (também grau 5) . O que diferencia um do outro é o tamanho das lesões observadas nos diferentes AINEs.
Através da avaliação do potencial de gastroulceração dos novos compostos antiinflamatórios da invenção, pode-se inferir que quando comparado aos AINEs disponíveis no mercado, os compostos da presente invenção são mais seguros e menos ulcerogenicos, justificando a utilização destes para pacientes que necessitam utilizar diariamente os antiinflamatórios .
EXEMPLO 14
Ensaio de contorção abdominal induzido por ácido acético utilizando os compostos da invenção obtidos nos exemplos
1.3, 3.3, 4.3 e 5.3 Adicionalmente, foi realizada a avaliação das possíveis reações adversas dos compostos da invenção por meio do teste de contorção abdominal induzido por ácido acético. Foram utilizados nos testes os seguintes compostos da invenção: N- ( 1 , 3 -dioxo-1 , 3 -diidro-2H-isoindol-2-il ) -2 - hidroxibenzamida (composto obtido de acordo com o Exemplo 1.3) , N- (1,3 -dioxo-1 , 3 -diidro-2H-isoindol-2-il ) -2- (6- metoxi-2-naftil ) propanamida (composto obtido de acordo com o Exemplo 3.3), 2- ( 3 -benzoilfenil ) -N- (1,3 -dioxo-1 , 3 -diidro- 2H-isoindol-2-il) propanamida (composto obtido de acordo com o Exemplo 4.3), 2-{2- [ (2 , 6-diclorofenil) amino] fenil}-N- (1 , 3-dioxo-1 , 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida (composto obtido de acordo com o Exemplo 5.3) . Os resultados estão representados na Figura 8. No ensaio, o controle utilizado foi a goma arábica 5% que não apresenta atividade analgésica e porque foi considerada como sendo 0% de inibição .
A Figura 8 mostra a porcentagem de inibição das contorções abdominais induzidas por ácido acético 0,1 N na presença dos compostos híbridos da invenção nas concentrações de 1 umol/Kg e 100 umol/Kg. A goma arábica 5%, como controle, não apresentou atividade analgésica.
Pela figura 8, pode-se observar que o composto híbrido derivado do ácido salicílico da invenção (composto do Exemplo 1.3) apresentou na concentração de 100 umol/Kg atividade inibitória da contorção abdominal em torno de 17,2%, demonstrando que o esse novo derivado apresentou atividade analgésica. Já os compostos dos Exemplos 3.3, 4.3 e 5.3 apresentaram na concentração de 100 umol/Kg atividade inibitória da contorção abdominal em torno de 42,5%; 37,9% e 16,2%, respectivamente. Pelo gráfico pode-se observar que os compostos da invenção apresentaram atividade analgésica periférica, cabendo destacar as atividades analgésicas do naproxeno e cetoprofeno que inibiram as contorções abdominais em cerca de 43 e 40%.
Estes resultados foram ensaiados na concentração de 1 umol/Kg, onde pode-se observar que todos os compostos da invenção ensaiados apresentaram atividade analgésica periférica. Pela Figura 8 nota-se que a resposta foi dose- dependente .
Os relatos na literatura apontam para o fato de que fármacos, como por exemplo, o diclofenaco não apresentam atividade analgésica visualizadas neste modelo. Assim, a atividade de 16,2% observada no híbrido de diclofenaco da presente invenção se deve em parte à introdução da subunidade ftalimídica presente na molécula da talidomida e tida como responsável pelo efeito analgésico desta.
Dos resultados obtidos pode-se observar que os novos antiinflamatórios derivados da ftalimida apresentam atividade analgésica periférica no modelo de contorção abdominal induzida por ácido acético.
Na tabela 2 também é possível avaliar a atividade analgésica dos compostos da invenção que foram ensaiados na concentração de 100 umol/Kg. Tabela 2 : Percentagem de inibição das contorções abdominais obtida pelo uso doscompostos da invenção
Composto
Controle Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo
Goma 1.3 3.3 4.3 5.3 arábica 5%
Média 65,83 54,5 37,8 40,8 55,1
% de 0 17,2 42,5 37,9 16,2
Inibição
EPM 2,07 2,6 3,1 3,6 1 ,81
Metodologias usadas para os ensaios farmacológicos
Adicionalmente, são relatadas as metodologias utilizadas nos ensaios farmacológicos anteriormente descritos, nos quais foram usados os compostosda invenção.
Edema de pata de rato induzido por carragenina (ver BANDARAGE et al 2000)
A metodologia a seguir relatada pode ser encontrada, em detalhes em Bandarage, U.K.; Chen, L.; Fang, X.; Garvey, D.S.; Glavin, A.; Janero, D.R.; Letts, L.G.; Mercer, G. J. ; Saha, J.K.; Schroeder, J.D.; Shumway, M.J.; Tam, S.W. Nitrosothiol Esters of Diclofenac: Synthesis and Pharmacological Characterization as Gastrointestinal- Sparing Prodrugs . J. Med. Chem. v.43, p. 4005-4016, 2000.
A injeção de carragenina na pata de rato Wistar causa edema e inflamação local que pode ser evidenciado pelo aumento da espessura da pata do rato. 0 pré-tratamento com compostos que possuem atividade antiinflamatória diminuem o edema e a inflamação causada pela adiministração de carragenina .
Os compostos da presente invenção foram adminstrados 1 (uma) hora antes da inoculação do agente irritante, carragenina nas patas dos animais, com auxílio de cânula de gavagem, por via oral, utilizando como solvente água.
O acompanhamento da inflamação e da atividade antiinflamatória dos compostos da invenção foi realizado através de medições da espessura, em milímetros, da pata do rato .
O grupo controle recebeu por via subplantar, nas patas posteriores, o agente químico irritante, carragenina, e, por via oral, solução salina.
As patas posteriores foram medidas antes dos tratamentos e de hora em hora, por 6 horas após a administração da carragenina, através de espessímetro, para determinação dos volumes das mesmas (em mm) . Os resultados foram expressos pela diferença entre as leituras das patas antes e após os tratamentos .
Teste de Lesão Gástrica (ver BANDARAGE et al 2000)
A fim de caracterizar o perfil de lesão gástrica causado pelos novos derivados antiinflamatorios da invenção foi medida a extensão das lesões causadas pela administração dos ditos antiinflamatorios .
A ulcerogênese gástrica foi verificada nos mesmos animais dos grupos utilizados para o modelo de edema de pata. Após as 6 horas das leituras das patas, os animais sofreram eutanásia em C02, e tiveram seus estômagos removidos, abertos no sentido da maior curvatura e lavados com salina.
Através da exposição da mucosa, foi observada sua coloração e integridade. No caso da existência de lesões, estas foram contadas e medidas, segundo o índice de ulcerogênese gástrica (I.U.G.), que obedece a critérios numéricos para a classificação das lesões da mucosa gástrica: (lesões < lmm = 1 ; 1,5 à 2,5 mm = 2 ; 2,5 à 3,5 mm = 3, 3,5 à 4,5 mm = 4 e > 4,5 mm = 5). Os resultados obtidos foram reportados como médias ± E. P. M.
Ensaio de Contorsões Abdominais Induzidas por Ácido Acético (ver Coolier et al 1968)
A metodologia a seguir relatada pode ser encontrada, em detalhes em (COLLIER, H. O. J.; DINNEEN, L. C; JOHNSON, C.A.; SCHNEIDER, C. Abdominal constriction response and its suppression by analgesic drugs in the mous .British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. v.32, n.2, p.295-310, 1968) .
O perfil da antinociceptivo foi avaliado através do ensaio de contorções abdominais induzidos por ácido acético em camundongos. Neste ensaio, foram utilizados camundongos suíços de ambos os sexos pesando entre 21 e 28 gramas, mantidos em jejum por um período de aproximadamente 8 horas. A substância-teste foi administrada por via oral e tinham como veículo a goma arábica 5%. Uma hora após, foi feita a administração de ácido acético 0,1N (0,1 mL/lOg de peso) na cavidade peritoneal dos animais. Dez minutos após a injeção do ácido acético, as contorções foram contadas durante 20 minutos. Foram feitos controles do veículo (goma arábica) e estes não apresentaram atividade farmacológica.
Análise estatística
Os níveis de significância entre os grupos experimentais e o controle foram feitos utilizando-se o Teste T de Student. Os valores foram considerados significativos quando *P < 0,05. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média, conforme indicado nas legendas das figuras .
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na descrição são indicativos do nível daqueles especialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todas as publicações e pedidos de patente são aqui incorporados a título de referência na mesma extensão como se cada publicação individual ou cada pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado a título de referência.
Apesar de a invenção precedente ter sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplos para finalidade de clareza e entendimento, ficará óbvio que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações que acompanham esta descrição.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Composto derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteroidais caracterizado por ter a Fórmula (I) :
Figure imgf000077_0001
(
sendo que:
AINE representa um composto antiinflamatório não esteróide contendo pelo menos uma subunidade ácido carboxílico;
W representa um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br, N02, NH2 , OH, OCH3, OCF3 , CF3; CH3;
X é selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nO-, 2- hidroxi-fenila, 3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 2-hidroxi-benzila, 3-hidroxi-benzila, 4-hidroxi- benzila, 2-hidroxi-etilbenzila, 3-hidroxi- etilbenzila, 4-hidroxi-etilbenzila benzila, tiofeno, furano, pirrola, 2-hidroxi-piridina, 3-hidroxi- piridina, 4-hidroxi-piridina, pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2-3- hidroxi-tiofeno, CH2-2-hidroxi-furano, CH2-3-hidroxi- furano, CH2CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-3-hidroxi- tiofeno, CH2CH2-2-hidroxi-furano, CH2CH2-3-hidroxi- furano; 2-amino-fenila, 3-amino-fenila, 4-amino- fenila, 2-amino-benzila, 3-amino-benzila, 4-amino- benzila, 2-amino-etilbenzila, 3-amino-etilbenzila, 4- amino-etilbenzila benzila, tiofeno, furano, pirrola,
2-amino-piridina, 3-amino-piridina, 4-amino-piridina, pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2- amino-tiofeno, CH2-3-amino-tiofeno, CH2-2-amino- furano, CH2-3 -amino-furano, CH2CH2-2-amino-tiofeno, CH2CH2-3-amino-tiofeno, CH2CH2-2 -amino-furano, CH2CH2-
3 -amino-furano; e n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o componente AINE é selecionado dentre o grupo consistindo de diclofenaco, lumiracoxibe, naprofeno, ibuprofeno, ácido salicílico, mesalazina, olsalazina, indometacina, aceclofenaco e cetoprofeno.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que dito composto é selecionado do grupo consistindo de:
- 2- (2- (2 , 6-diclorofenilamino) fenil) -N- (1 , 3-dioxoisoindolin
-2-il) acetamida - Composto 1
- 2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 2
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 3 (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2- (2- (2,6- diclorofenilamino) fenil) acetato - Composto 4
- 4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 5
- 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 6
- 2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 7
2- (2- (2-cloro-6-fluorfenilamino) -5-metil-fenil) -N- (1,3- dioxoisoindolin-2-il) acetamida - Composto 8
(1 , 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (2- (2-cloro-6-fluor fenilamino) -5metilfenil) acetato - Composto 9
- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- (2- (2-cloro-6-fluorfenil amino) -5metilfenil) acetato - Composto 10
- 2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil) acetato - Composto 11
- (4- (1, 3- (dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil) acetato - Composto 12
- (3- (1, 3- (dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil ) acetato - Composto 13
(2- (1, 3- (dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil) acetato - Composto 14
2- (2-metoxinaftaleno-6-il) -N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propanamida - Composto 15
(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (2-metoxinaftaleno-6- il)propanoato - Composto 16 (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- (2-metoxinaftaleno-6- il)propanoato - Composto 17
2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil) etil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il)propanoato - Composto 18
2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il)propanoato - Composto 19
(3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) metil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il)propanoato - Composto 20
(2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) metil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il ) propanoato - Composto 21
2-hidroxi-N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida
Composto 22
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-hidroxibenzoato - Composto 23
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2-hidroxibenzoato Composto 24
2- (4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) etil 2-hidroxi benzoato - Composto 25
4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2-hidroxi benzoato - Composto 26
(3- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2-hidroxi benzoato - Composto 27
(2- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2-hidroxi benzoato - Composto 28
2- (4-isobutilfenil) -N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)propan- amida - Composto 29 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (4-isobutilfenil) propanoato - Composto 30
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) etil 2- (4-isobutilfenil) propanoato - Composto 31
- 2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2- (4-isobutil fenil) propanoato - Composto 32
(4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2 (4-isobutil fenil) propanoato - Composto 33
(3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2 (4-isobutil fenil ) propanoato - Composto 34
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2 (4-isobutil fenil) propanoato - Composto 35
- 2- (3-benzoilfenil) -N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2íT-isoindol-2- il)propanamida - Composto 36
1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2ír-isoindol-2-il)metil 2- (3- benzoilfenil) propanoato - Composto 37
(1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil 2- (3- benzoilfenil ) propanoato - Composto 38
4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) etil 2- (3- benzoilfenil) propanoato - Composto 39
4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2- (3- benzoilfenil) ropanoato - Composto 40
-3- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2- (3- benzoilfenil) propanoato - Composto 41
-2- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2- (3- benzoilfenil) propanoato - Composto 42 -2- [1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3- il] acetohidrazida- N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) - Composto
43
- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil [1- (4- clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato Composto 44
- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2íf-isoindol-2-il) etil [l-(4- clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato
Composto 45
- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)etil [1- (4- clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato- Composto 46
- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil [1- (4- clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-líí-indol-3-il] acetato
- Composto 47
- (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil)metil [1- (4- clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato Composto 48
- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil)metil [1- (4- clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato
Composto 49
3,3'- (E) -diazeno-bis-2-hidroxi-N- (1 , 3-dioxoisoindolin-2- il)benzamida- Composto 50 bis- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil-3 , 3 ' - (E) -diazeno-1, 2-diilbis (6-hidroxibenzoato) - Composto 51
- bis- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il) etil-3 , 3 '-(E)- diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 52 bis-4- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 53 bis-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil)metil-3 , 31 - {E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 54 bis-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 55 bis-2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil ) metil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 56
4-{ ( E) - [3- (hidrazinocarbonil-N- (1, 3-dioxoisoindolin-2- il) ) -4-hidroxifenil] diazenil }-N-piridin-2- ilbenzenosulfonamida - Composto 57
- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil 2-hidroxi-5- [ (E) - {4- [ (piridin-2- ilamino) sulfonil] fenil}diazenil]benzoato - Composto 58
( 1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2-il ) etil 2-hidroxi-5- [ (E) -{4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil}
diazenil] benzoato - Composto 59"
- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2-hidroxi-5- [ (J57) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil} diazenil] benzoato Composto 60
- 4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2-hidroxi-5- [ (E) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil }diazenil] benzoato Composto 61
- 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2-hidroxi-5- [ (E) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil} diazenil] benzoato Composto 62 - 2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2-hidroxi-5- [(E)- {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil}diazenil]benzoato - Composto 63.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que dito composto é selecionado do grupo consistindo de: ácido N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol- 2-il) -2-hidroxibenzamida; N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H- isoindol-2-il) -2- (4-isobutilfenil)propanamida; N- (1,3- dioxo-1, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) -2- ( 6-metoxi-2-naftil ) propanamida; 2- (3-benzoilfenil) -N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H- isoindol-2-il)propanamida; 2-{2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] fenil } -N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida; 2-{2- [ (2-cloro-6-fluorofenil ) amino] -5-metilfenil } -N- (1,3- dioxo-1 , 3-diiidro-2H-isoindol-2-il) acetamida; 2- (1 , 3-dioxo- 1, 3-diidro-2ií-isoindol-2-il) etil-{2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil} acetato e (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil {2- [ (2, 6-diclorofenil ) amino] fenil}acetato.
5. Processo para a obtenção de derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizados tendo a Fórmula geral (I)
Figure imgf000084_0001
(l)
caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i) reação de esterificação do AINE por catálise ácida explorando a nucleofilicidade de álcoois de baixo peso molecular; (ii) substituição nucleofílica pela hidrazina ou condensação da hidrazina com ácido carboxílico do AINE usando agentes acoplantes para obtenção das hidrazidas; (iii) condensação de hidrazidas devidamente funcionalizadas com um reagente selecionado do grupo dos anidridos em um solvente apropriado e (iv) separação do derivado ftalimídico funcionalizado desejado dentre os compostos previstos na Fórmula geral (I) .
6. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que na etapa (i) o álcool é metanol, etanol ou propano1.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que na etapa (ii) a obtenção da hidrazida é realizada por substituição nucleofílica do éster usando hidrato de hidrazina 25%-98%.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que na etapa (ii) a obtenção da hidrazida é realizada por reação de acoplamento entre o ácido carboxílico do AINE e hidrato de hidrazina usando agentes acoplantes .
9. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a condensação de hidrazidas devidamente funcionalizadas é feita com anidridos, preferencialmente anidrido ftálico.
10. Processo para a obtenção de derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizados tendo a Fórmula geral (I)
Figure imgf000086_0001
(I)
caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i) preparação dos derivados ftalimídicos adequadamente funcionalizados ; (ii) reação de ativação do ácido carboxílico do AINE com agente acoplante (iii) condensação dos derivado ftalimídico adequadamente funcionalizado com o ácido carboxílico do AINE previamente ativado em um solvente apropriado e (iv) separação do derivado ftalimídico funcionalizado desejado dentre os compostos previstos na Fórmula geral (I) .
11. Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que na etapa (i) o derivado ftalimídico funcionalizado é obtido através da reação de condensação de aminas funcionalizadas com anidrido itálico, ácido itálico ou haletos do ácido ftalico em solventes apropriados como éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, ácido acético glacial, piridina ou tolueno;
12. Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de dito derivado ftalimídico funcionalizado desejado ser um dos compostos como definidos na reivindicação 1.
13 . Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que na etapa (ii) o agente ativante é caracterizado pela dicloexilcarbodiimida (DCC) .
14 . Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) o solvente é diclorometano, clorofórmio ou piridina.
15 . Processo para a obtenção de derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizados tendo a Fórmula geral (I)
Figure imgf000087_0001
(D
caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i) reação de halogenação do ácido carboxílico do AINE com agente halogenante apropriado para obtenção do haleto de acila correspondente; (ii) preparação do derivado ftalímidico adequadamente funcionalizado; (iii) condensação dos derivado ftalimídico contendo a função álcool ou amina livre com o haleto de acila obtido; (iv) separação do derivado ftalimídico funcionalizado desejado dentre os compostos previstos na Fórmula geral (I) .
16 . Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que na etapa (i) o agente halogenante apropriado é selecionado do grupo consistindo de cloreto de oxalila e cloreto de tionila.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que na etapa (ii) o derivado ftalimídico funcionalizado é obtido através da reação de condensação de aminas funcionalizadas com anidrido ftálico.
18. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de dito derivado ftalimídico funcionalizado desejado ser um dos compostos como definidos na reivindicação 1.
19. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a reação de condensação é realizada em solvente como dic1orornetano, cloforofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou piridina.
20. Processo de acordo com as reivindicações 10 e 15 caracterizadas pelo fato de serem obtidos pró-fármacos contendo o grupo funcional éster ou amida.
21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender :
(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteróide funcionalizado como definido na reivindicação 1;
(b) opcionalmente, uma quantidade farmacologicamente eficaz de pelo menos um princípio ativo apropriado para o tratamento de uma condição médica envolvendo dor ou um distúrbio inflamatório; e
(c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Composição de acordo com as reivindicações 10 e 15 caracterizadas pelo fato de que dito pelo menos um derivado ftalim dico de compostos antiinflamatórios não-esteróide funcionalizado é selecionado do grupo consistindo de:
- 2- (2- (2, 6-diclorofenilamino) fenil) -N- (1, 3-dioxoisoindolin -2-il) acetamida - Composto 1
- 2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 2
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 3
(4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2-(2-(2,6- diclorofenilamino) fenil ) acetato - Composto 4
- 4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) benzil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 5
- 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 6
- 2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) benzil 2- (2- (2 , 6-diclorofenil amino) fenil) acetato - Composto 7
2- (2- (2-cloro-6-fluorfenilamino) -5-metil-fenil ) -N- (1,3- dioxoisoindolin-2-il ) acetamida - Composto 8
(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (2- (2-cloro-6-fluor fenilamino) -5metilfenil ) acetato - Composto 9
- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- (2- (2-cloro-6-fluorfenil amino) -5metilfenil) acetato - Composto 10
- 2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil) acetato - Composto 11 - (4- (1, 3- (dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil ) acetato - Composto 12
- (3- (1, 3- (dioxoisoindolin-2-il) fenil) metil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil) acetato - Composto 13
- (2- (1, 3- (dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2- (2- (2-cloro- 6-flúor fenilamino) -5-metilfenil) acetato - Composto 14
2- (2-metoxinaftaleno-6-il) -N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) propanamida - Composto 15
(1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) metil 2- (2-metoxinaftaleno-6- il)propanoato - Composto 16
(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- (2-metoxinaftaleno-6- il)propanoato - Composto 17
2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il ) propanoato - Composto 18
2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il ) propanoato - Composto 19
(3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) metil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il ) propanoato - Composto 20
(2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) metil 2-(2-metoxi naftaleno-6-il) propanoato - Composto 21
2-hidroxi-N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) benzamida
Composto 22
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-hidroxibenzoato Composto 23
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2-hidroxibenzoato Composto 24 2- (4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) etil 2- idroxi benzoato - Composto 25
4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2-hidroxi benzoato - Composto 26
(3- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2-hidroxi benzoato - Composto 27
(2- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2-hidroxi benzoato - Composto 28
2- (4-isobutilfenil) -N- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)propan- amida - Composto 29
1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2- (4-isobutilfenil) propanoato - Composto 30
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etil 2- ( 4-isobutilfenil ) propanoato - Composto 31
2- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2- ( 4-isobutil fenil) propanoato - Composto 32
(4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2 (4-isobutil fenil) propanoato - Composto 33
(3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2 (4-isobutil fenil ) propanoato - Composto 34
2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2 (4-isobutil fenil) propanoato - Composto 35
- 2- (3-benzoilfenil ) -N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2ff-isoindol-2- il)propanamida - Composto 36
1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil 2- (3- benzoilfenil) propanoato - Composto 37 (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil 2- (3- benzoilfenil)propanoato - Composto 38
4- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) etil 2- (3- benzoilfenil)propanoato - Composto 39
4- (1 , 3-dioxiisoindolin-2-il ) fenil ) metil 2- (3- benzoilfeniDpropanoato - Composto 40
-3- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2- (3- benzoilfenil)propanoato - Composto 41
-2- (1, 3-dioxiisoindolin-2-il) fenil) metil 2- (3- benzoilfenil ) propanoato - Composto 42
-2- [1- (4-clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lff-indol-3- il] acetohidrazida- N- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) - Composto
43
- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2/í-isoindol-2-il)metil [1- (4- clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lif-indol-3-il] acetato
Composto 44
- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2íf-isoindol-2-il) etil [l-(4- clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il ] acetato - Composto 45
- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)etil [1- (4-cloro benzoil) -5-metoxi-2-metil-lií-indol-3-il] acetato - Composto 46
- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil [1- (4-cloro benzoil) -5-metoxi-2-metil-li:í-indol-3-il] acetato - Composto 47 - (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil)metil [1- (4-cloro benzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato - Composto 48
- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil)metil [1- (4-cloro benzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetato - Composto 49
3,3'- (E) -diazeno-bis-2-hidroxi-N- (1, 3-dioxoisoindolin-2- il)benzamida- Composto 50 bis- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil-3 , 3 ' - (E) -diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 51
- bis- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 52 bis-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil-3 , 3 ' - {E) - diazeno-1, 2-diilbis (6-hidroxibenzoato) - Composto 53 bis-4- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil ) metil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 54 bis-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) fenil ) metil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 55 bis-2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil ) metil-3 , 3 ' - (E) - diazeno-1 , 2-diilbis ( 6-hidroxibenzoato) - Composto 56
4- { (E) - [3- (hidrazinocarbonil-N- (1 , 3-dioxoisoindolin-2- il) ) -4-hidroxifenil] diazenil } -N-piridin-2-il-benzeno sulfonamida - Composto 57
- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil 2-hidroxi-5- [ (E) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil} diazenil] benzoato - Composto 58 (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil 2-hidroxi-5- [ (E) -{4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil}diazenil] benzoato - Composto 59
- (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil) etil 2-hidroxi-5- [ (£) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil} diazenil] benzoato Composto 60
- 4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2-hidroxi-5- [ (E) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil }diazenil ] benzoato Composto 61
- 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) fenil)metil 2-hidroxi-5- [ (E) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil} diazenil] benzoato - Composto 62
- 2- ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2-il ) fenil ) metil 2-hidroxi-5- [ (£) - {4- [ (piridin-2-ilamino) sulfonil] fenil} diazenil] benzoato Composto 63.
23. Composição de acordo com a reivindicações 10 e 15 caracterizada pelo fato de que dito pelo menos um derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteroide funcionalizado é selecionado do grupo consistindo de: ácido N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) -2-hidroxi
benzamida; N- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro-2H-isoindol-2-il ) -2- (4- isobutilfenil)propanamida; N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H- isoindol-2-il) -2- (6-metoxi-2-naftil) propanamida; 2- (3- benzoilfenil) -N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il ) propanamida; 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil) amino] fenil}-N- (1, 3- dioxo-1 , 3-diidro-2H-isoindol-2-il ) acetamida; 2- {2- [ (2 -cloro -6-fluorofenil) amino] -5-metilfenil}-N- (1, 3-dioxo-l, 3- diiidro-2H-isoindol-2-il) acetamida; 2- (1 , 3-dioxo-l , 3-diidro -2íf-isoindol-2-il )etil-{2-[ (2, 6-diclorofenil) amino] fenil} acetato e (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil {2- [ (2 , 6-diclorofenil) amino] fenil}acetato .
24. Uso de um derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizado como definido nas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser em condições médicas envolvendo dor e inflamação.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de dito derivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizado ser selecionado do grupo consistindo de ácido N- (1, 3-dioxo-l, 3- diidro-2H-isoindol-2-il ) -2-hidroxibenzamida; N- (1 , 3-dioxo- 1, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) -2- (4- isobutilfenil)propanamida; N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H- isoindol-2-il) -2- (6-metoxi-2-naftil) propanamida; 2- (3- benzoilfenil ) -N- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2- il) propanamida; 2- {2- [ (2 , 6-diclorofenil ) amino] fenil}-N-
(1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il) acetamida; 2-{2- [ (2- cloro-6-fluorofenil) amino] -5-metilfenil} -N- ( 1 , 3-dioxo-l , 3- diiidro-2H-isoindol-2-il ) acetamida; 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3- diidro-2fí-isoindol-2-il) etil-{2- [ (2 , 6-diclorofenil)
amino] fenil} acetato e (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil {2- [ (2, 6-diclorofenil ) amino] fenil}acetato.
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