CN111693640A - 一种保健食品中非法添加化合物的筛查方法 - Google Patents

一种保健食品中非法添加化合物的筛查方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种保健食品中非法添加化合物的筛查方法，利用超高效液相色谱—串联四级杆飞行时间质谱仪具有高灵敏度的MSMS功能的特点，能够精确地测定出各化合物的母离子与子离子。收集保健食品中可能存在的非法添加化合物种类，利用超高效液相色谱—串联四级杆飞行时间质谱仪对可能存在的非法添加化合物建立数据库，得到特定条件下的非法添加化合物的保留时间、母离子与子离子信息；对保健食品在特定条件下进行超高效液相色谱—串联四级杆飞行时间质谱分析，得到样品中各化合物的质谱信息，结合已经建立的数据库快速地判断出样品中可能存在的非法添加化合物的种类，为非法添加化合物的快速筛查工作提供了技术手段与方法。

Description

一种保健食品中非法添加化合物的筛查方法
技术领域
本发明涉及一种保健食品中161种非法添加化合物的快速筛查方法，具体是利用超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱方法进行保健食品中非法添加化合物的快速定性筛查。
背景技术
保健食品非法添加是指在保健食品中添加未在配方中申报的品种，比如在减肥类食品中添加西布曲明、酚酞、呋塞米等。由于大多化学药均是有一定的副作用(化学药的说明书上都有标注)，尤其在超量使用后可能会产生严重的后果，比如药物依赖、器官损伤，甚至器官衰竭等后果，故化学药在保健食品中是禁用的。在市场需求量和利润的驱使下,一些商家和不法分子不顾国家法律规定,向保健食品中添加一些国家严令禁止的物质,以增加其功效。这些非法添加物质往往有很多毒副作用，给人体健康带来潜在的风险。
目前，非法添加化合物的检测方法主要有以下几种方法：
①理化反应法：理化反应法操作简单,不需要专门的设备,适合于现场操作,能满足基层监督检验需要。但是由于保健食品基质较为复杂,含有一种或多种中药提取物，还有多种辅料，而理化反应选择性差，因此通常用于样品初步筛查。
②光谱法：光谱法的研究主要为现场检测技术开发提供依据。如采用近红外光谱(near-infrared spectrum,NIR)检测降糖类中药及保健食品中非法添加盐酸二甲双胍,通过建立数学模型,获得目标物质官能团特征。该技术检测过程中样品不需要特殊的前处理,测定过程中样品无损失,但该技术主要适用于特定化合物的定性检测，由于是通过获得目标物质官能团特征进行定性，而许多化合物的官能团相同，因此定性结果有待进一步确证。
③色谱法：高效液相色谱具有良好的分离性能,常常作为定性分析和定量测定的方法使用。在液质联用不够普及的时期,常常进行液相初筛-液质确证-液相定量的操作。实际操作时,首先通过比较样品与对照品色谱峰的保留时间和紫外光谱图,进行初步的定性判断,然后采用液质联用方法,利用质谱给出的结构信息进行确认,之后再在液相色谱上进行定量测定。液相法和液质法相比,优点在于质谱只作确证使用,能够降低实验成本,当样品中药物添加量较高时,采用液相检测质谱确证可以减少质谱污染。但缺点在于,当非法添加的含量极低尤其接近痕量水平时(即便并非恶意添加),采用液相初筛会产生漏筛的现象,而且紫外光谱图特异性不强,无法提供具体的结构信息,且保健食品基质可能对紫外光谱产生影响。该方法检测结果准确可信，其局限性在于只针对特定化合物进行检测，检测前需要明确具体的检测指标，而不能进行定性检测；而且样品需要经过复杂的前处理以排除可能存在的干扰物。
④色谱-质谱联用法：色谱-质谱联用是非法添加检测中使用越来越普遍的技术,不仅具有灵敏度高、专属性强的特点,还能够获得目标物的分子量和碎片离子信息,从而实现一次分析同时能够结构确证的目的。定量时,能够获得较好的回收率。目前在实验室中,三重四级杆质谱最为普及,但是必要时,也需要结合高分辨的测定结果予以判定。同时由于质谱的灵敏度很高,因此在非法添加药物量不够明确的前提下,直接使用质谱分析,可能会导致仪器污染,另外质谱存在基质效应,因此基质影响较大的时候,也会对定性判定造成困扰,需要结合必要的前处理净化技术使用。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述保健食品非法添加问题，本发明提供了一种保健食品中非法添加化合物的筛查方法，包括：
所述的非法添加化合物包括以下161种：
(a)改善睡眠类非法添加化合物：氯氮卓、咪达唑仑、硝西泮、艾司唑仑、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、三唑仑、地西泮、巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥、氯美扎酮、佐匹克隆、马来酸氯苯那敏、扎来普隆、盐酸文拉法辛、青藤碱、罗通定；
(b)降血糖类非法添加化合物：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、盐酸罗格列酮、瑞格列奈、盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、盐酸丁二胍、格列波脲、阿卡波糖、那格列奈；
(c)降血压类非法添加化合物：氯沙坦钾、赖诺普利、阿替洛尔、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、卡托普利、盐酸哌唑嗪、利血平、硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平；
(d)降血脂类非法添加化合物：洛伐他汀、辛伐他汀、烟酸、苯扎贝特、吉非罗齐、非诺贝特、氟伐他汀钠、罗苏伐他汀钠；
(e)减肥类非法添加化合物：盐酸西布曲明、盐酸N-单去甲基西布曲明、盐酸N.N-双去甲基西布曲明、盐酸芬氟拉明、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、酚酞、呋塞米、奥利司他、盐酸利莫那班；
(f)抗疲劳类非法添加化合物：O-去乙基西地那非、乙酰胺基他达拉非、双酮红地那非、N-去乙基红地那非、吡唑N-去甲基西地那非、羟基硫代豪莫西地那非、去甲基他达拉非、苄西地那非、苯噻啶红地那非、N-去乙基-N-甲基伐地那非、脱哌嗪基硫代西地那非、羟基硫代伐地那非、去甲基硫代西地那非、二甲基红地那非、酮红地那非、米罗那非、羟基红地那非、达泊西汀、丙氧苯基西地那非、N-去甲基西地那非、伐地那非、N-苯丙烯基他达拉非、丙氧苯基硫代豪莫西地那非、N-乙基他达拉非、乙酰伐地那非、氨基西地那非、硫代西地那非、硫喹哌非、丙氧苯基硫代羟基豪莫西地那非、去甲基卡巴地那非、西地那非N-氧化物、2-羟乙基去甲他达拉非、阿伐那非、环戊那非、N-丁基他达那非、罗地那非碳酸酯、伐地那非N-氧化物、双氯地那非、N-叔丁氧羰基-N-去乙基红地那非、二硫代去甲基卡巴地那非、去甲基哌嗪基西地那非磺酸、西地那非二聚体杂质、卡巴地那非、那非乙酰酸、丙氧苯基艾地那非、庆地那非、N-去乙基伐地那非、那莫伐地那非、羟基豪莫西地那非、苯酰胺那非、哌唑那非、丙氧苯基羟基豪莫西地那非、N-辛基去甲他达拉非、乌地那非、他达拉非甲基氯化物、亚硝地那非、艾地那非、伐地那非哌嗪酮、2-羟丙基去甲他达拉非、脱硫伐地那非、他达拉非、伐地那非二聚体、羟基氯地那非、氯地那非、丙氧苯基硫代西地那非、去碳西地那非、丙氧苯基硫代艾地那非、那红地那非、氨基他达拉非、羟基伐地那非、硫代豪莫西地那非、红地那非、西地那非、那莫西地那非、豪莫西地那非、伪伐地那非、盐酸育亨宾、西地那非杂质17、西地那非杂质Ⅰ、二硫代去乙基卡巴地那非、桂地那非、伐地那非乙酰基类似物、西地那非杂质12、他达拉非二氯代杂质、西地那非杂质14、去乙基卡巴地那非、羟基硫代红地那非、双去碳西地那非、硝地那非、硫代艾地那非、二乙氨基前他达拉非；
(1)标准工作溶液的配制
准确称取各化合物标准品适量于10mL容量瓶中，用甲醇或者50％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，制备得到各化合物的标准贮备液；对于难溶化合物使用二氯甲烷或者盐酸甲醇(1:99)溶液使其溶解后定容至刻度；
标准工作溶液(1μg/mL)：分别准确吸取标准储备液适量置于10mL容量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，制成标准工作溶液；临用新制；
(2)待测样品的供试品溶液制备
1)固态或半固态试样
取固态试样(蛋白粉、牡蛎粉、饼干、糖果、咖啡及含与上述基质相同的保健食品及片剂、胶囊等剂型)适量混匀，研细，或取半固态试样(果冻)适量混匀，精密称取1g(精确至0.001g)置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，转移至50mL离心管中，4 000r/min离心5min，上清液经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用；
2)液态试样
取试样(饮料、酒)适量摇匀，准确吸取1mL置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用；
3)油脂基质(软胶囊)试样
取试样(软胶囊)适量混匀，精密称取1g(精确至0.001g)置于50mL容量瓶中，加乙酸乙酯5mL，振摇，使其分散，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，转移至50mL离心管中，4 000r/min离心5min，上清液经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用；
4)空白基质提取液
称取空白试样适量，与试样同法处理，制得空白基质提取液；
5)空白溶液
不加试样，与试样同法处理，制得空白溶液；
(3)数据库建立
将上述161种化合物的标准工作溶液，注入超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱仪进行测定，采集得到各化合物的原始数据图谱及总离子流图；
将采集得到的各化合物原始数据从masslynx软件中导出，导入到unifi数据处理软件中进行数据处理，得到各化合物的保留时间、母离子及子离子质谱图，并根据各化合物的碎片断裂机理及断裂难度，确定各化合物的特征碎片离子；
将各化合物的种类、名称、分子式、保留时间和特征碎片离子信息汇总，建立161种化合物筛查数据库；
(4)定性分析
1)对经过步骤(2)所述方法处理的待测样品进行超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱分析，将得到的结果与数据库中的数据进行比较，空白溶剂不能出现与标准溶液相同的离子峰，试样色谱峰的保留时间与标准溶液的保留时间一致，容许偏差为±0.1min，试样的母离子及特征碎片离子的精确质量数应与标准溶液的一致，偏差均应小于等于0.05Da，母离子与碎片离子色谱峰的信噪比(S/N)都在3:1以上，信噪比以峰对峰(PtP)计算，全扫描光谱记录时，试样中特征碎片离子的相对丰度必须超过标准溶液参照的特征离子光谱丰度的10％，筛选出满足定性条件的化合物，即为疑似阳性样品；
2)对于疑似阳性样品，根据化合物的保留时间和分子量编辑MSMS方法，并采集数据，所得到的疑似物质的子离子扫描质谱图，与标准溶液的子离子扫描质谱图进行比较，在相同的条件和相近的浓度下，试样中主要碎片离子相对丰度与标准溶液的相对丰度的允许偏差不超过规定的范围，则可判定为样品中存在对应的待测物；
碎片离子相对丰度(％)＞50，允许的最大偏差(％)为±20；碎片离子相对丰度(％)＞20～50，允许的最大偏差(％)为±25；碎片离子相对丰度(％)＞10～20，允许的最大偏差(％)为±30；碎片离子相对丰度(％)≤10，允许的最大偏差(％)为±50。
其中：所述步骤(3)和步骤(4)中的液相色谱分析条件为：采用色谱柱为WatersUPLC BEH C18柱(2.1×100mm，1.7μm)，采用乙腈作为有机相流动相进行梯度洗脱，比例从初始的2％缓慢变化到95％，以保证所有化合物都能有效检出；
正离子模式采集时A为0.1％甲酸水溶液，B为乙腈，梯度洗脱程序如下表(曲线1为即时变化，曲线6为线性变化)：
梯度时间，min 流动相A，％ 流动相B，％ 曲线
0 95 5 Initial
0.50 95 5 6
9.00 30 70 6
10.00 30 70 6
12.00 5 95 6
14.00 5 95 6
17.00 95 5 1
负离子模式采集时A为水，B为乙腈，梯度洗脱程序见下表(曲线1为即时变化，曲线6为线性变化)：
梯度时间，min 流动相A，％ 流动相B，％ 曲线
0 95 5 Initial
0.50 95 5 6
3.50 70 30 6
6.00 30 70 6
9.00 5 95 6
11.00 5 95 6
14.00 95 5 1
其中：所述步骤(3)和步骤(4)中的质谱分析条件如下所示：
Figure BDA0002539332110000071
Figure BDA0002539332110000081
筛查质谱方法参数如下所示：
参数 Fuction 1 Fuction 2
扫描模式 MS<sup>E</sup> MS<sup>E</sup>
扫描时间 0～17min 0～14min
扫描范围 50～1200Da 50～1200Da
扫描时间 0.2s 0.2s
碰撞能 5～40V 15V
亮氨酸脑啡肽实时在线校正，ESI+模式时分子量为556.2771，ESI-模式时分子量为554.2615，扫描时间0.5s，扫描时间间隔10s。
其中：所述步骤(1)中所用溶剂为乙腈和水的混合溶液，乙腈和水的体积比为1:1。
其中：所述步骤(2)中稀释用溶剂为乙腈和水的混合溶液，其体积比为1:1。
本发明采用飞行时间高分辨质谱方法建立非法添加化合物数据库，得到各物质特定条件下的保留时间、母离子以及子离子信息，将样品在特定条件下进行分析得到样品中各化合物的相关信息，将分析得到的样品原始数据带入软件中，由软件自动进行数据处理，得到可靠结果，具有分析速度快、筛查化合物种类多、样品前处理简单的特点，为非法添加化合物筛查工作提供了一种方法。
由于飞行时间高分辨质谱具有高灵敏度，样品量很少的时候也能够得到可靠的数据，因此在分析过程中样品无需复杂的前处理，就能够得到样品的化合物信息。为了避免样品污染仪器，样品分析过程中可以采用逐步增大进样量的方式来进行数据采集。
附图说明
图1为实际样品检测的质谱分析图。
具体实施方式
所述保健食品试样有固态、半固态、液态和油脂基质(软胶囊)试样。
所述的161种非法添加化合物包括以下几种：
(a)改善睡眠类非法添加化合物：氯氮卓、咪达唑仑、硝西泮、艾司唑仑、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、三唑仑、地西泮、巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥、氯美扎酮、佐匹克隆、马来酸氯苯那敏、扎来普隆、盐酸文拉法辛、青藤碱、罗通定；
(b)降血糖类非法添加化合物：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、盐酸罗格列酮、瑞格列奈、盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、盐酸丁二胍、格列波脲、阿卡波糖、那格列奈；
(c)降血压类非法添加化合物：氯沙坦钾、赖诺普利、阿替洛尔、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、卡托普利、盐酸哌唑嗪、利血平、硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平；
(d)降血脂类非法添加化合物：洛伐他汀、辛伐他汀、烟酸、苯扎贝特、吉非罗齐、非诺贝特、氟伐他汀钠、罗苏伐他汀钠；
(e)减肥类非法添加化合物：盐酸西布曲明、盐酸N-单去甲基西布曲明、盐酸N.N-双去甲基西布曲明、盐酸芬氟拉明、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、酚酞、呋塞米、奥利司他、盐酸利莫那班；
(f)抗疲劳类非法添加化合物：O-去乙基西地那非、乙酰胺基他达拉非、双酮红地那非、N-去乙基红地那非、吡唑N-去甲基西地那非、羟基硫代豪莫西地那非、去甲基他达拉非、苄西地那非、苯噻啶红地那非、N-去乙基-N-甲基伐地那非、脱哌嗪基硫代西地那非、羟基硫代伐地那非、去甲基硫代西地那非、二甲基红地那非、酮红地那非、米罗那非、羟基红地那非、达泊西汀、丙氧苯基西地那非、N-去甲基西地那非、伐地那非、N-苯丙烯基他达拉非、丙氧苯基硫代豪莫西地那非、N-乙基他达拉非、乙酰伐地那非、氨基西地那非、硫代西地那非、硫喹哌非、丙氧苯基硫代羟基豪莫西地那非、去甲基卡巴地那非、西地那非N-氧化物、2-羟乙基去甲他达拉非、阿伐那非、环戊那非、N-丁基他达那非、罗地那非碳酸酯、伐地那非N-氧化物、双氯地那非、N-叔丁氧羰基-N-去乙基红地那非、二硫代去甲基卡巴地那非、去甲基哌嗪基西地那非磺酸、西地那非二聚体杂质、卡巴地那非、那非乙酰酸、丙氧苯基艾地那非、庆地那非、N-去乙基伐地那非、那莫伐地那非、羟基豪莫西地那非、苯酰胺那非、哌唑那非、丙氧苯基羟基豪莫西地那非、N-辛基去甲他达拉非、乌地那非、他达拉非甲基氯化物、亚硝地那非、艾地那非、伐地那非哌嗪酮、2-羟丙基去甲他达拉非、脱硫伐地那非、他达拉非、伐地那非二聚体、羟基氯地那非、氯地那非、丙氧苯基硫代西地那非、去碳西地那非、丙氧苯基硫代艾地那非、那红地那非、氨基他达拉非、羟基伐地那非、硫代豪莫西地那非、红地那非、西地那非、那莫西地那非、豪莫西地那非、伪伐地那非、盐酸育亨宾、西地那非杂质17、西地那非杂质Ⅰ、二硫代去乙基卡巴地那非、桂地那非、伐地那非乙酰基类似物、西地那非杂质12、他达拉非二氯代杂质、西地那非杂质14、去乙基卡巴地那非、羟基硫代红地那非、双去碳西地那非、硝地那非、硫代艾地那非、二乙氨基前他达拉非。
(1)标准工作溶液的配制
准确称取各化合物标准品适量于10mL容量瓶中，用甲醇或者50％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，制备得到各化合物的标准贮备液；对于难溶化合物使用二氯甲烷或者盐酸甲醇(1:99)溶液使其溶解后定容至刻度。
标准工作溶液(1μg/mL)：分别准确吸取标准储备液适量置于10mL容量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，制成标准工作溶液。临用新制。
(2)待测样品的供试品溶液制备
1)固态或半固态试样
取固态试样(蛋白粉、牡蛎粉、饼干、糖果、咖啡及含与上述基质相同的保健食品及片剂、胶囊等剂型)适量混匀，研细，或取半固态试样(果冻)适量混匀，精密称取1g(精确至0.001g)置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，转移至50mL离心管中，4 000r/min离心5min，上清液经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用。
2)液态试样
取试样(饮料、酒)适量摇匀，准确吸取1mL置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用。
3)油脂基质(软胶囊)试样
取试样(软胶囊)适量混匀，精密称取1g(精确至0.001g)置于50mL容量瓶中，加乙酸乙酯5mL，振摇，使其分散，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，转移至50mL离心管中，4 000r/min离心5min，上清液经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用。
4)空白基质提取液
称取空白试样适量，与试样同法处理，制得空白基质提取液。
5)空白溶液
不加试样，与试样同法处理，制得空白溶液。
(3)数据库建立
将161种化合物的标准工作溶液，注入超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱仪进行测定，采集得到各化合物的原始数据图谱及总离子流图。
将采集得到的各化合物原始数据从masslynx软件中导出，导入到unifi数据处理软件中进行数据处理，得到各化合物的保留时间、母离子及子离子质谱图，并根据各化合物的碎片断裂机理及断裂难度，确定各化合物的特征碎片离子。
将各化合物的种类、名称、分子式、保留时间和特征碎片离子信息汇总，建立161种化合物筛查数据库，数据库如下所示：
Figure BDA0002539332110000121
Figure BDA0002539332110000131
Figure BDA0002539332110000141
Figure BDA0002539332110000151
Figure BDA0002539332110000161
Figure BDA0002539332110000171
Figure BDA0002539332110000181
Figure BDA0002539332110000191
(4)定性分析
1)对经过步骤(2)所述方法处理的待测样品进行超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱分析，将得到的结果与数据库中的数据进行比较，空白溶剂不能出现与标准溶液相同的离子峰，试样色谱峰的保留时间与标准溶液的保留时间一致，容许偏差为±0.1min，试样的母离子及特征碎片离子的精确质量数应与标准溶液的一致，偏差均应小于等于0.05Da，母离子与碎片离子色谱峰的信噪比(S/N)都在3:1以上，信噪比以峰对峰(PtP)计算，全扫描光谱记录时，试样中特征碎片离子的相对丰度必须超过标准溶液参照的特征离子光谱丰度的10％，筛选出满足定性条件的化合物，即为疑似阳性样品。
2)对于疑似阳性样品，根据化合物的保留时间和分子量编辑MSMS方法，并采集数据，所得到的疑似物质的子离子扫描质谱图，与标准溶液的子离子扫描质谱图进行比较，在相同的条件和相近的浓度下，试样中主要碎片离子相对丰度与标准溶液的相对丰度的允许偏差不超过表2规定的范围，则可判定为样品中存在对应的待测物。
表2主要碎片离子相对丰度与标准溶液的相对丰度的允许偏差
相对离子丰度(％) ＞50 ＞20～50 ＞10～20 ≤10
允许的最大偏差(％) ±20 ±25 ±30 ±50
所述步骤(3)和步骤(4)中的液相色谱分析条件为：采用色谱柱为Waters UPLCBEH C18柱(2.1×100mm，1.7μm)，流速0.4mL/min，柱温40℃，进样量1μL，采用乙腈作为有机相流动相进行梯度洗脱，比例从初始的2％缓慢变化到95％，以保证所有化合物都能有效检出。
正离子模式采集时A为0.1％甲酸水溶液，B为乙腈，梯度洗脱程序见表3(曲线1为即时变化，曲线6为线性变化)；
表3正离子模式梯度洗脱程序表
梯度时间，min 流动相A，％ 流动相B，％ 曲线
0 95 5 Initial
0.50 95 5 6
9.00 30 70 6
10.00 30 70 6
12.00 5 95 6
14.00 5 95 6
17.00 95 5 1
负离子模式采集时A为水，B为乙腈，梯度洗脱程序见表4(曲线1为即时变化，曲线6为线性变化)。
表4负离子模式梯度洗脱程序表
Figure BDA0002539332110000201
Figure BDA0002539332110000211
所述步骤(3)和步骤(4)中的质谱分析条件如表5和表6所示：
表5离子源参数
离子源参数 参考数值 参考数值
离子源类型 ESI+ ESI-
毛细管电压 3.0KV 2.5KV
锥孔电压 30 30
源温 150 150
脱溶剂温度 400 400
锥孔反吹气流速 50L/Hr 50L/Hr
脱溶剂气流速 800L/Hr 800L/Hr
表6筛查质谱方法参数
参数 Fuction 1 Fuction 2
扫描模式 MS<sup>E</sup> MS<sup>E</sup>
扫描时间 0～17min 0～14min
扫描范围 50～1200Da 50～1200Da
扫描时间 0.2s 0.2s
碰撞能 5～40V 15V
注：亮氨酸脑啡肽实时在线校正，ESI+模式时分子量为556.2771，ESI-模式时分子量为554.2615，扫描时间0.5s，扫描时间间隔10s。
所述步骤(1)中所用溶剂为乙腈和水的混合溶液，乙腈和水的体积比为1:1。所述步骤(2)中稀释用溶剂为乙腈和水的混合溶液，其体积比为1:1。
本发明公开了一种保健食品中161种非法添加化合物的快速筛查方法，利用超高效液相色谱—串联四级杆飞行时间质谱仪具有高灵敏度的MSMS功能的特点，能够精确地测定出各化合物的母离子与子离子。收集保健食品中可能存在的非法添加化合物种类，利用超高效液相色谱—串联四级杆飞行时间质谱仪对可能存在的非法添加化合物建立数据库，得到特定条件下的非法添加化合物的保留时间、母离子与子离子信息；对保健食品在特定条件下进行超高效液相色谱—串联四级杆飞行时间质谱分析，得到样品中各化合物的质谱信息，结合已经建立的数据库快速地判断出样品中可能存在的非法添加化合物的种类，为非法添加化合物的快速筛查工作提供了技术手段与方法。本方法灵敏度高、选择性强、定性能力强、操作简单快捷(数据采集过程在几分钟内完成)，最大程度的保留了被测物的完整信息,可用于保健食品中非法添加物的快速筛查。
实际样品检测
收集了桑桂片、甘青素、哈福蓓春胶囊、黄芪红景天铬酵母软胶囊、大豆异黄酮、陈皮茯苓砂仁胶囊等样品利用建立的数据库进行了非法添加化合物的筛查工作，结果在上述样品中均未检测出数据库里面的化合物，检测结果与湖北省质检院的结果一致。
如图1所示，自制了一个盲样，即在样品中添加了一个那非类化合物，在样品中检测出该化合物，经质谱分析为西地那非杂质14，与添加化合物吻合。
以上介绍仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种保健食品中非法添加化合物的筛查方法，其特征在于，包括：
所述的非法添加化合物包括以下161种：
(a)改善睡眠类非法添加化合物：氯氮卓、咪达唑仑、硝西泮、艾司唑仑、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、三唑仑、地西泮、巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥、氯美扎酮、佐匹克隆、马来酸氯苯那敏、扎来普隆、盐酸文拉法辛、青藤碱、罗通定；
(b)降血糖类非法添加化合物：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、盐酸罗格列酮、瑞格列奈、盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、盐酸丁二胍、格列波脲、阿卡波糖、那格列奈；
(c)降血压类非法添加化合物：氯沙坦钾、赖诺普利、阿替洛尔、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、卡托普利、盐酸哌唑嗪、利血平、硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平；
(d)降血脂类非法添加化合物：洛伐他汀、辛伐他汀、烟酸、苯扎贝特、吉非罗齐、非诺贝特、氟伐他汀钠、罗苏伐他汀钠；
(e)减肥类非法添加化合物：盐酸西布曲明、盐酸N-单去甲基西布曲明、盐酸N.N-双去甲基西布曲明、盐酸芬氟拉明、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、酚酞、呋塞米、奥利司他、盐酸利莫那班；
(f)抗疲劳类非法添加化合物：O-去乙基西地那非、乙酰胺基他达拉非、双酮红地那非、N-去乙基红地那非、吡唑N-去甲基西地那非、羟基硫代豪莫西地那非、去甲基他达拉非、苄西地那非、苯噻啶红地那非、N-去乙基-N-甲基伐地那非、脱哌嗪基硫代西地那非、羟基硫代伐地那非、去甲基硫代西地那非、二甲基红地那非、酮红地那非、米罗那非、羟基红地那非、达泊西汀、丙氧苯基西地那非、N-去甲基西地那非、伐地那非、N-苯丙烯基他达拉非、丙氧苯基硫代豪莫西地那非、N-乙基他达拉非、乙酰伐地那非、氨基西地那非、硫代西地那非、硫喹哌非、丙氧苯基硫代羟基豪莫西地那非、去甲基卡巴地那非、西地那非N-氧化物、2-羟乙基去甲他达拉非、阿伐那非、环戊那非、N-丁基他达那非、罗地那非碳酸酯、伐地那非N-氧化物、双氯地那非、N-叔丁氧羰基-N-去乙基红地那非、二硫代去甲基卡巴地那非、去甲基哌嗪基西地那非磺酸、西地那非二聚体杂质、卡巴地那非、那非乙酰酸、丙氧苯基艾地那非、庆地那非、N-去乙基伐地那非、那莫伐地那非、羟基豪莫西地那非、苯酰胺那非、哌唑那非、丙氧苯基羟基豪莫西地那非、N-辛基去甲他达拉非、乌地那非、他达拉非甲基氯化物、亚硝地那非、艾地那非、伐地那非哌嗪酮、2-羟丙基去甲他达拉非、脱硫伐地那非、他达拉非、伐地那非二聚体、羟基氯地那非、氯地那非、丙氧苯基硫代西地那非、去碳西地那非、丙氧苯基硫代艾地那非、那红地那非、氨基他达拉非、羟基伐地那非、硫代豪莫西地那非、红地那非、西地那非、那莫西地那非、豪莫西地那非、伪伐地那非、盐酸育亨宾、西地那非杂质17、西地那非杂质Ⅰ、二硫代去乙基卡巴地那非、桂地那非、伐地那非乙酰基类似物、西地那非杂质12、他达拉非二氯代杂质、西地那非杂质14、去乙基卡巴地那非、羟基硫代红地那非、双去碳西地那非、硝地那非、硫代艾地那非、二乙氨基前他达拉非；
(1)标准工作溶液的配制
准确称取各化合物标准品适量于10mL容量瓶中，用甲醇或者50％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，制备得到各化合物的标准贮备液；对于难溶化合物使用二氯甲烷或者盐酸甲醇(1:99)溶液使其溶解后定容至刻度；
标准工作溶液(1μg/mL)：分别准确吸取标准储备液适量置于10mL容量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，制成标准工作溶液；临用新制；
(2)待测样品的供试品溶液制备
1)固态或半固态试样
取固态试样(蛋白粉、牡蛎粉、饼干、糖果、咖啡及含与上述基质相同的保健食品及片剂、胶囊等剂型)适量混匀，研细，或取半固态试样(果冻)适量混匀，精密称取1g(精确至0.001g)置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，转移至50mL离心管中，4 000r/min离心5min，上清液经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用；
2)液态试样
取试样(饮料、酒)适量摇匀，准确吸取1mL置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用；
3)油脂基质(软胶囊)试样
取试样(软胶囊)适量混匀，精密称取1g(精确至0.001g)置于50mL容量瓶中，加乙酸乙酯5mL，振摇，使其分散，加甲醇适量，超声提取15min，放冷至室温，用甲醇定容，转移至50mL离心管中，4 000r/min离心5min，上清液经微孔滤膜过滤，取续滤液，根据实际浓度用乙腈水溶液(1+1)适当稀释，备用；
4)空白基质提取液
称取空白试样适量，与试样同法处理，制得空白基质提取液；
5)空白溶液
不加试样，与试样同法处理，制得空白溶液；
(3)数据库建立
将上述161种化合物的标准工作溶液，注入超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱仪进行测定，采集得到各化合物的原始数据图谱及总离子流图；
将采集得到的各化合物原始数据从masslynx软件中导出，导入到unifi数据处理软件中进行数据处理，得到各化合物的保留时间、母离子及子离子质谱图，并根据各化合物的碎片断裂机理及断裂难度，确定各化合物的特征碎片离子；
将各化合物的种类、名称、分子式、保留时间和特征碎片离子信息汇总，建立161种化合物筛查数据库；
(4)定性分析
1)对经过步骤(2)所述方法处理的待测样品进行超高效液相色谱-串联四级杆飞行时间质谱分析，将得到的结果与数据库中的数据进行比较，空白溶剂不能出现与标准溶液相同的离子峰，试样色谱峰的保留时间与标准溶液的保留时间一致，容许偏差为±0.1min，试样的母离子及特征碎片离子的精确质量数应与标准溶液的一致，偏差均应小于等于0.05Da，母离子与碎片离子色谱峰的信噪比(S/N)都在3:1以上，信噪比以峰对峰(PtP)计算，全扫描光谱记录时，试样中特征碎片离子的相对丰度必须超过标准溶液参照的特征离子光谱丰度的10％，筛选出满足定性条件的化合物，即为疑似阳性样品；
2)对于疑似阳性样品，根据化合物的保留时间和分子量编辑MSMS方法，并采集数据，所得到的疑似物质的子离子扫描质谱图，与标准溶液的子离子扫描质谱图进行比较，在相同的条件和相近的浓度下，试样中主要碎片离子相对丰度与标准溶液的相对丰度的允许偏差不超过规定的范围，则可判定为样品中存在对应的待测物；
碎片离子相对丰度(％)＞50，允许的最大偏差(％)为±20；碎片离子相对丰度(％)＞20～50，允许的最大偏差(％)为±25；碎片离子相对丰度(％)＞10～20，允许的最大偏差(％)为±30；碎片离子相对丰度(％)≤10，允许的最大偏差(％)为±50。
2.根据权利要求1所述的保健食品中非法添加化合物的筛查方法，其特征在于：所述步骤(3)和步骤(4)中的液相色谱分析条件为：采用色谱柱为Waters UPLC BEH C18柱(2.1×100mm，1.7μm)，采用乙腈作为有机相流动相进行梯度洗脱，比例从初始的2％缓慢变化到95％，以保证所有化合物都能有效检出；
正离子模式采集时A为0.1％甲酸水溶液，B为乙腈，梯度洗脱程序如下表(曲线1为即时变化，曲线6为线性变化)：
Figure FDA0002539332100000041
Figure FDA0002539332100000051
负离子模式采集时A为水，B为乙腈，梯度洗脱程序见下表(曲线1为即时变化，曲线6为线性变化)：
梯度时间，min 流动相A，％ 流动相B，％ 曲线 0 95 5 Initial 0.50 95 5 6 3.50 70 30 6 6.00 30 70 6 9.00 5 95 6 11.00 5 95 6 14.00 95 5 1
3.根据权利要求1所述的保健食品中化合物的筛查方法，其特征在于：所述步骤(3)和步骤(4)中的质谱分析条件如下所示：
离子源参数 参考数值 参考数值 离子源类型 ESI+ ESI- 毛细管电压 3.0KV 2.5KV 锥孔电压 30 30 源温 150 150 脱溶剂温度 400 400 锥孔反吹气流速 50L/Hr 50L/Hr 脱溶剂气流速 800L/Hr 800L/Hr
筛查质谱方法参数如下所示：
Figure FDA0002539332100000052
Figure FDA0002539332100000061
其中，亮氨酸脑啡肽实时在线校正，ESI+模式时分子量为556.2771，ESI-模式时分子量为554.2615，扫描时间0.5s，扫描时间间隔10s。
4.根据权利要求1所述的保健食品中非法添加化合物的筛查方法，其特征在于：所述步骤(1)中所用溶剂为乙腈和水的混合溶液，乙腈和水的体积比为1:1。
5.根据权利要求1所述的保健食品中非法添加化合物的筛查方法，其特征在于：所述步骤(2)中稀释用溶剂为乙腈和水的混合溶液，其体积比为1:1。
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