CN1113599C - 单纯性疱疹病毒和其它感染性疾病的抗微生物疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种快速而安全地消除疱疹和其它微生物感染的改进的药物疗法和药物。这种使用者易接受而又廉价的药物可以在感染区施用并维持直到疾病的病理症状消失且病人感到舒适并具有正常的外表为止。这种引人关注的药物含有一种抗微生物浓缩物,该浓缩物含有微生物抑制剂、植物化学成分或分离物。有效的药物需要含有一种表面活性剂和一种含水载体或溶剂。优选的是,该药物含有溶于无菌水溶液的松果菊属植物化学成分和苯扎氯铵。
Description
发明背景
本发明涉及疱疹病毒,且更具体地说,本发明涉及用于疱疹病毒和其它微生物感染的药物疗法。
通常称作“疱疹病毒”或“疱疹”的单纯性疱疹病毒(HSV)是一种感染性疾病,正如美国社会健康协会(ASHA)所报导的,这种疾病的危害已经在全国范围内造成了受到感染的人数为全国人口的70%-80%并且以每年500,000人或更多的数量增长。通常类型的疱疹有两种:单纯性疱疹病毒1型(HSV 1)和单纯性疱疹病毒2型(HSV 2)。
疱疹病毒通常通过与一种感染宿主接触而经表皮组织中的很小破裂处进入人体且出现一个或多个水泡、通常呈簇状,有约4-10天的潜伏期。一般来说,感染发病的过程开始为先兆阶段;继续发展为长出水泡;随后:形成溃疡、融合、消退、和潜伏期。这种发病过程可以持续几周,平均持续2-3周。在某些免疫缺损的个体中,这种发病过程可以持续数月。水泡可以发生在皮肤或粘膜的任何部位,一般发生在唇(如唇疱疹)、腺、口腔粘膜、结膜和角膜、生殖器、肛门粘膜和肛周组织。
疱疹病毒感染的症状包括:腹股沟肿胀、疼痛、发热、不适、头痛、肌痛、和腺体肿起。某些病人三叉神经受到口腔疱疹侵害,具有面部剧痛、吞咽、咀嚼困难和面部肿胀的症状。有些人的骶骨受到影响,具有剧烈的上肢疼痛、肿胀和行走极端困难的症状。
存在于神经节中的单纯性疱疹病毒(HSV)感染可以在短期内复发,然后由于某些原因还不明的刺激而再次复发。几乎任何情况均可以加速复发疱疹感染,包括晒阳光过度、营养不足、紧张、月经、免疫抑制、某些食物、药物、发热疾病等。近来从心脏组织中分离出了疱疹病毒。
HSV 1和HSV 2对健康造成很严重的威胁、经常导致:视觉缺失、患子宫颈癌的危险增加、无菌性脑膜炎和脑炎、新生期死亡、病毒血症等。这种疾病的破坏作用完全超出了人经受疾病痛苦的范围;HSV导致严重的精神和情绪问题并且对国家和社会有很大的经济损失。
已经提出了多种治疗疱疹的方法且这些疗法包括局部用药法,如用聚维酮碘、碘苷、三氟胸苷或阿昔洛韦这类的药剂。这类疗法已经达到了不同程度的疗效。早先的一些疗法已被证明是无效的。采取口服阿昔洛韦的HSV系统疗法有些效果。然而,阿昔洛韦仅在阻断病毒复制方面是成功的,因而将它用于治疗全身性感染发病。没有任何资料可确切证明局部施用有效。耐阿昔洛韦的菌株现在已有文献报道。患自体免疫缺陷综合症(AIDS)的患者属于严重免疫损害并且因HSV发病而身体特别虚弱。此外,AIDS感染者可以携带耐阿昔洛韦的HSV菌株,该菌株使得阿昔洛韦对这些人无效。
因此,极为重要的是开发一种安全而有效的药物疗法以克服疱疹病毒的这些非常严重的问题。
发明概述
本发明提供了一种改进的药物疗法和药物,当局部用药时,可快速缓解疼痛并愈合疱疹病毒的损害。这种改进的药物疗法和药物的优点是安全、廉价和有效。该改进的药物、也称作Viracea,包括一种新型药物组合物、制剂、抗微生物化合物和溶液。新型抗微生物药物疗法和抗微生物药物主要在局部治疗单纯性疱疹病毒(HSV 1和HSV 2)方面是成功的并且可将它们用于治疗与微生物感染相关的其它疱疹,这种感染包括但不限于水痘带状疱疹病毒(带状疱疹)和巨细胞病毒的感染。在某些情况中,可以系统地使用该新型药物。
本发明的改进的药物疗法和药物的优点是产生了意想不到的、令人惊奇的良好效果。最初的局部体内试验表明,在所有受试个体中可以在数分钟内缓解疼痛并且在总体上迅速消除生长的疱疹。当在前驱症状阶段使用本发明的药物疗法和药物时,此感染可中止且不会进一步发病。新型药物疗法和药物的体外试验表明,对疱疹病毒有惊人的抑制作用。新型药物需要从方便得到的非处方(OTC)化学物质或产品制成,并可提供安全舒适的、经济的和方便的治疗。
将新型药物和抗微生物化合物具体用于显著抑制单纯性疱疹病毒的同时,还可以将它用于治疗其它的微生物疾病(微生物导致的疾病),诸如:人免疫缺陷病毒感染(HIV)、EB病毒感染、乳头瘤病毒感染、蜂窝织炎、葡萄球菌感染、链球菌感染、分支杆菌感染、流感、副流感、腺病毒感染、脑炎、脑膜炎、虫媒病毒感染、厌氧杆菌感染、小RNA病毒感染、冠状病毒感染和synsytial病毒感染、以及水痘带状疱疹和巨细胞病毒的感染。
使用这种杀菌溶液在前驱组织或红斑水泡损害的部位涂敷时容易产生一种具有中度防水性的覆盖层。涂上之后,在数分钟内有轻度的麻木作用,感染的疼痛消除。逐渐地,腹股沟肿胀减轻,发热、不适、疼痛和涉及神经的症状减轻。一般来说,感染的所有外部症状和物理表现在21小时内消除且水泡干燥并消退。由本发明药物所提供的一个特别令人意外的有利作用是:当发病的第一个体征(先兆阶段)时施用的时候,进一步感染发病的所有症状和体征均停止了!没有皮疹出现或任何感染症状的进一步增加。发病完全停止了。
新型药物(药物组合物)需要包括微生物抑制剂,以抑制、防止和阻断微生物感染引起的微生物疾病。微生物抑制剂包括如下所列的一种或多种具体植物的至少一部分的抗微生物分离物、植物提取物或植物化学成分。微生物抑制剂可以包括抑制病毒性疾病的病毒抑制剂,该病毒性疾病诸如:单纯疱疹病毒1型(HSV 1)感染、疱疹病毒2型(HSV 2)感染、水痘-带状疱疹病毒(带状疱疹)感染、巨细胞病毒感染、HIV感染、EB病毒感染、乳头瘤病毒感染、病毒性流感、病毒性副流感、腺病毒感染、病毒性脑炎、病毒性脑膜炎、虫媒病毒感染、沙粒病毒感染、小RNA病毒感染、冠状病毒感染、和synstial病毒感染。微生物抑制剂还可以包括抑制细菌性疾病的细菌抑制剂,该细菌性疾病诸如:蜂窝织炎、葡萄球菌感染、链球菌感染、分支杆菌感染、细菌性脑炎、细菌性脑膜炎、和厌氧杆菌感染。在某些情况中,微生物抑制剂可以包括真菌抑制剂。
如果在药物中不使用粗的、未经加工处理和未经切制的紫松果菊属或其它植物,那么会获得更好的效果。为得到更好的效果,该药物甚至可以不含阿糖、甜菜碱、纤维素、铜、果糖、脂肪酸、半乳糖、葡萄糖、铁、钾、蛋白质、树脂、蔗糖、硫、维生素a、维生素c、维生素e和木糖。
改进的药物疗法通过以下步骤提供了一种用于治疗上述感染性疾病的新型方法和过程:在微生物感染区上施用微生物抑制剂,并在感染区(区域或表面)上维持该微生物抑制剂直到感染的外部症状和物理表现消失、停滞在感染区周围或在感染区周围消退为止。该药物的用法可以是在微生物感染区喷雾、涂敷、搽粉、拭抹、用海绵揩拭、擦涂、喷淋、分散、覆盖和大量涂布。所述的微生物感染区诸如:口腔粘膜、鼻粘膜、阴道组织、唇组织、肛门组织、肛周组织、唇、皮肤组织、皮下组织、眼组织、结膜和睑。
该疗法和药物对于抑制人(人类)体的疱疹和其它感染性疾病特别有用,同时它们也可用于兽医,治疗动物体的病毒性和细菌性感染和炎性疾病。所述的动物诸如:狗、猫、鸟、马、乳牛、羊、猪(小猪和肉猪)、和其它饲养动物,以及在动物园中见到的啮齿动物和其它动物。
优选的情况是,该改进的药物、药物组合物或微生物化合物是一种植物化学浓缩物,将该浓缩物与表面活性剂和一种载体、溶剂或稀释剂混合并同时使用或平行使用,从而形成杀微生物的药物溶液。
为达到这一目的,引起关注的杀微生物溶液包括一种抗微生物去污表面活性剂以及植物提取物。优选的表面活性剂是阳离子表面活性剂,该阳离子表面活性剂可包含单一或任意数量的带有6-18个碳的季铵氯化物,诸如烷基苄基二甲基氯化铵,烷基苄基二甲基氯化铵、烷基二甲基/乙基苄基氯化铵、正烷基二甲基苄基氯化铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、N-(C12C14C16)二甲基苄基氯化铵、苯扎氯铵、辛基癸基二甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、二烷基甲基苄基氯化铵、辛基癸基二甲基氯化铵、二甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、邻苄基对氯酚、二癸基二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、烷基(C14C12C16)二甲基苄基氯化铵的混合物,且该阳离子表面活性剂优选包括烷基苄基二甲基氯化铵,最优选包括苯扎氯铵。
阳离子表面活性剂的活性范围可以在5%-90%,而最佳的结果是8%-20%。季铵盐易从市场上购买。在某些情况中,可以使用其它表面活性剂,诸如、但不限于:DMSO、乙醇酸表面活性剂、酶表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、和非离子表面活性剂。表面活性剂可以包括去污剂、润湿剂、乳化剂、消泡剂、和/或降低表面张力的添加剂。
载体用于混合组分、将组分维持在溶液中使其便于用到受侵害区,无论是通过喷雾、滴管还是使用涂药器。虽然为获得最佳效果而优选使用一种水溶液、优选一种无菌水溶性载体和溶剂,但是在某些情况中,理想的是使用其它液体或固体载体,诸如:甘油、矿物油、硅石、棉子油、椰子油、植物油、种子油、鱼油,或动物油、醇、滑石、玉米粉、蜂蜡、巴西棕榈蜡、β-胡萝卜素、蒜油、樟脑油、可溶性维生素、可溶性矿物、菜子油、胡桃油、橄榄油、脂质体、抗坏血酸、晚樱油、pycnogenol、葡萄子油、羊毛脂、Ethocyn、胶原蛋白、芦荟、蜂花粉、王浆、硫酸软骨素A、海洋植物、EDTA、脂肪酸、草药、卵磷脂、生物类黄酮、杂醇油或谷粒粉、藻、茶叶、醋、嗜酸物、细胞盐、抗坏血酸、hydra 5、腺、氨基酸、欧车前、植物衍生物、或其它无菌载体。
这种新的药物和疗法中包含的植物提取物、抗微生物分离物或植物化学成分可以含有以下物质:阿糖,甜菜碱,铜,echinacen,echinacin B,海胆苷,echinolone,酶,果糖,脂肪酸,半乳糖、葡萄糖、葡萄糖醛酸,菊粉,类菊粉,铁、十五烷二烯,多炔化合物,诸如(但不限于)阿拉伯半乳聚糖这样的多糖,钾,蛋白质,树脂,鼠李糖,蔗糖,硫,单宁,维生素a、c和e,木糖。为达到更好的效果,植物化学浓缩物包括上述植物化学成分而不含阿糖、甜菜碱纤维素、铜、果糖、脂肪酸、半乳糖、葡萄糖、铁、钾、蛋白质、树脂、蔗糖、硫、木糖和维生素a、c和e。
植物提取物、抗微生物分离物和植物化学成分是从部分的下列植物中离析、提取和分离的,诸如:茴芹、南美槐、熊果、葛缕子、辣椒、eugeniamytacea、芫荽、旋覆花、葱、龙胆、刺柏、金盏花、牛至、唇形薄荷(menthalabiate)、没药、车前草、迷迭香、芸香、baptisa、蒿、鼠尾草、薄荷、银胶菊、全缘叶、桉树、海星藻,和优选来自菊科(Asteraceae)松果菊属的植物,即紫松果菊、窄叶松果菊、苍白松果菊、Echinacea vegetalis、Echinaceaatribactilus、及它们的栽培品种。为获得更好的效果,植物化学成分和抗微生物分离物是紫松果菊和窄叶松果菊的提取物。
本发明的技术、疗法和药物产生了非常有吸引力的、令人意外的、令人惊奇的良好而一致的效果。试验证明杀微生物的溶液(药物)和药物疗法对下列情况是极其有用的:愈合和控制疱疹病、病毒扩散,延长疾病的潜伏期和显著地抑制病毒,同时对病人和环境一般是安全的。
在下面的描述和所附的权利要求中提供了对本发明的更具体的解释。
优选实施方案的详细描述
本发明的杀疱疹病毒剂和疗法用于减轻疼痛、愈合伤口、快速消除感染发病并抑制单纯疱疹病毒1型和2型(HSV 1和HSV 2)。杀疱疹剂和疗法能完全抑制疱疹病毒以及其它感染性微生物疾病并且对人、动物和环境是安全且无毒性的。
杀疱疹剂和药物可以包括表面活性剂和可产生植物提取物、植物化学成分、抗微生物分离物、病毒分离物、微生物抑制剂和病毒抑制剂的草本植物。优选的杀微生物剂组合物可以包括:一种表面活性剂、一种水溶性稀释剂、和菊科紫松果菊属(E)的草本植物,种名为:紫色种(purpurea)、窄叶种(angustifolia)、苍白种(pallidae)、vegetalis、atribactilus和栽培品种。优选的情况是,草本植物是包括紫松果菊属植物化学成分的提取物和分离物,所述的紫松果菊属植物化学成分是从紫松果菊、苍白松果菊和窄叶松果菊中发现并提取的。为获得最佳效果,该疗法和杀微生物剂(药物)包括:阳离子表面活性剂、来自紫松果菊和窄叶松果菊的植物化学成分;和无菌水溶性稀释剂。
表面活性剂为具有广谱抗微生物作用的上皮细胞提供某种清创方法。这种性质的表面活性剂可以包括含有6-18个碳原子的季铵盐。优选的季铵盐表面活性剂是一种烷基二甲基苄基氯化铵的混合物,它们可以是:苯扎卤铵、苯扎溴铵、苯扎氯铵,最优选苯扎氯铵。疱疹的治疗包括使用100%活性的水溶液也可以是浓缩物。该溶液可以包括按重量计各种浓度的表面活性剂,诸如0.005%-0.8%,优选0.02%-0.30%,最优选0.02%-0.26%。
已经证明紫松果菊属植物中的植物化学成分对细菌、病毒、和某些真菌有强烈活性。确切的机理还不了解。当对HSV 1和2进行体内局部试验时,它对治疗单纯疱疹感染发病有些效果。当进行体外试验时,它表现出对HSV1和2的抑制活性。
植物化学浓缩物成分包括下列分离的组分、植物提取物、微生物抑制剂、和抗微生物分离物:多糖、echinacen、新核枯灵、海胆苷(咖啡酸酯)、echinolone、echinadiol、酶、葡萄糖醛酸、类菊粉、十五烷二烯、多炔化合物、阿拉伯半乳聚糖、鼠李糖、PSI(一种4-0-甲基葡萄糖醛酸阿糖基木多糖(4-0-methylglucoronoarabinoxylan),Mr,35kD)和PSII(一种酸性鼠李阿拉伯半乳聚糖(rhamnoarbinogalactan),Mr,450kD)、洋蓟酸(1,5-二-0-咖啡酰奎尼酸)、菊苣酸(2,3-0-二-咖啡酰酒石酸)和衍生物、烷基酰胺、酮炔和酮烯烃;醌;油包括:冰片、乙酸冰片酯;十五烷-8(z)-烯-2酮、大根香叶烷D(germacrene D)、石竹烯、石竹烯环氧化物、花色素苷、双稠吡咯啶类生物碱、亲油酰胺、异丁基酰胺、多炔。
为获得最佳效果,植物化学浓缩物的抗微生物分离物包括按重量计(以本发明药物组合物的总重量为基准)的下列物质:0.3-9%的海胆苷、0.1-7%的PSI(一种4-0-甲基葡萄糖醛酸阿糖基木多糖(4-0-methylglucoronoarabinoxylan),Mr,35kD))和PSII(一种酸性鼠李阿拉伯半乳聚糖,Mr,450kD);0.1-10%的洋蓟酸(1,5-二-0-咖啡酰奎尼酸)和菊苣酸(2,3-0-二咖啡酰酒石酸)和其衍生物;0.2-4%的echinolone;0.2-8%的新核枯灵B;0.1%-6%的新核枯灵;0.2%-7%的含有氰定(cynanidin)3-0-β-D-吡喃葡糖苷和3-0-(6-0-丙二酰基-β-D-吡喃葡糖苷)的花色素苷;0.01-0.6%的包括款冬花内酯具(tussilagine)和异款冬花内酯具(isotussilagine)的双稠吡咯啶类生物碱;0.003-0.009%的异构的十二烷基异丁基酰胺和2E,4E,8Z,10E/Z-四烯酸;和0.01-2%的石竹烯。
植物化学浓缩物可以包括按重量计2%-90%的药物组合物和溶液且优选包括不低于15%的组合物和溶液;为获得最佳效果,植物化学浓缩物包括40%-60%的药物组合物和溶液。
稀释剂溶解苯扎氯铵(表面活性剂)和植物化学浓缩物且可以在喷雾器、试管和滴瓶中起载体的作用。优选的稀释剂是一种水溶性稀释剂,最优选的是一种无菌水溶性稀释剂。水溶液中水与苯扎氯铵的比例范围可以在30,000∶1-250∶1,在局部施用中的优选范围在5000∶1-750∶1。水与苯扎氯铵和植物化学成分的混合浓缩物的比例可以包括2∶1-100∶1的范围,优选范围在4∶1-40∶1,且为获得最佳效果,可以是6∶1-20∶1的比例。
为获得最佳效果,用于疱疹的改进的杀微生物疗法和药物(杀微生物剂)包括按重量计的下列物质:0.02%-0.3%的苯扎氯铵且为避免毒性而优选小于0.26%;40%-60%的紫松果菊属植物化学成分;和20%-60%、最优选29.74%-59.8%的无菌水。
虽然水是优选的稀释剂和载体,但是在某些情况中,需要使用其它载体以便促使浓缩物通过喷雾器、或用于增加溶解性和功效。在某些情况中还需要包括一种粘度调节剂。此外,虽然据估计这种改进的疱疹药物的半衰期是两年,但是有必要添加一种合适的防腐剂。
为了更好的应用,在疱疹的发生或物理表现中,优选在疱疹的刺痛、瘙痒或刺激先兆阶段时,应将药物溶液(药物)施用在感染区上。根据发病部位,受侵害的(受感染的)区域应尽可能的干燥。局部施用药物的方法可以借助于下列方式:喷雾、涂敷、使用滴瓶或用来涂敷整个受侵害区域的任何这类方法。应将覆盖的溶液(药物)维持到所有外部症状完全消退为止,在涂敷液减少,例如在喷洒后,根据需要在任何时候可重复涂。禁止使用阴离子皂和阴离子去污剂,尤其是含蛋白的肥皂。优选的情况是,在使用该药物之前,应将受感染的区域进行洗涤、清洁和干燥。
临床药理学
一种优选的表面活性剂是苯扎氯铵。苯扎氯铵水溶液是市售的,其品牌和商标为Zephiran,由Sanofi Winthrop Pharmaceuticals(先前的Winthrop实验室)生产。苯扎氯铵是一种快速起作用的具有中等长期作用的抗感染表面活性剂。该表面活性剂对细菌和某些病毒、真菌和原生动物有活性。将细菌的孢子看作是有耐受性的。苯扎氯铵溶液根据浓度的不同而具有抑菌的或杀菌的作用。虽然现在还不了解苯扎氯铵对细菌作用的确切机理,但是一般认为是由于使酶失活造成的。苯扎氯铵的活性一般随温度和pH的增加而增加。革兰氏阳性菌比革兰氏阴性菌对苯扎氯铵更敏感。
令人遗憾的是,肥皂、阴离子去污剂、血清和某些蛋白质使苯扎氯铵失活。由于上述原因,在许多实验室中已经停止使用苯扎氯铵。当将苯扎氯铵单独使用并在体内进行局部试验时,它对于单纯疱疹感染的发病无效。当在体外对HSV 1和2进行试验时,甚至在高稀释度下、苯扎氯铵对细胞也表现出了不需要的高度的毒性,这在医疗上是不可接受的。一类苯扎氯铵的化学通式如下所示。可以使用其它类型的苯扎氯铵。
苯扎氯铵
虽然粗的、未经处理的、未经加工的、未经分离的紫松果菊对于治疗疱疹来说是不理想的,但是已经发现紫松果菊属的某些、而不是所有的分离组分和植物提取物(如上所述)提供了有效治疗疱疹病毒和其它感染性疾病的植物化学成分、抗微生物分离物、植物提取物和微生物抑制剂。如上所述,植物化学浓缩物组合物包括下列分离的组分、植物提取物、微生物抑制剂和抗微生物分离物:多糖、echinacen、新核枯灵、海胆苷(咖啡酸酯)、echinolone、echinadiol、酶、葡萄糖醛酸、类菊粉、十五烷二烯、聚乙炔化合物、阿拉伯半乳聚糖、鼠李糖、PSI(一种4-0-甲基葡萄糖醛酸阿糖基木多糖(4-0-methylglucoronoarabinoxylan),Mr,35kD)和PSII(一种酸性鼠李阿拉伯半乳聚糖,Mr,450kD)、洋蓟酸(1,5-二-0-咖啡酰奎尼酸)、菊苣酸(2,3-0-二-咖啡酰酒石酸)和衍生物、烷基酰胺、酮炔和酮烯烃;醌;油包括:冰片、乙酸冰片酯;十五烷-8(z)-烯-2酮、大根香叶烷D(gennacreneD)、石竹烯、石竹烯环氧化物、花色素苷、双稠吡咯啶类生物碱、亲油酰胺、异丁基酰胺、多炔。紫松果菊属的某些植物提取物的化学通式如下所示。
海胆苷
Echinolone
当将松果菊属植物化学成分(抗微生物分离物、植物提取物和微生物抑制剂)与一种表面活性剂(优选苯扎氯铵)和一种无菌水溶性载体一起进行混合、合并和涂敷时,在消除(治疗)疱疹病毒和其它感染性疾病方面取得了出人意外和令人惊奇的良好效果且药物(杀微生物剂)的功效显著提高。当在体内局部试验药物的协同作用时,疱疹病毒感染立即得到了抑制。当在体外试验药物的协同作用时,苯扎氯铵表面活性剂基本上没有毒性且在安全标准的范围内,对HSV 1和2具有更高水平的抑制活性。通过观测混合时成分的快速溶解性和由溶液性质产生的轻度粘合性而证实并观察到了松果菊属植物化学成分和表面活性剂的相互协同作用和混合情况。此外,松果菊属植物化学成分、表面活性剂和水溶性载体的化学性质促进了用于治疗感染性疾病的稳定性并提高了反应性。
可以将药物以不同的稀释度用于:口腔和鼻粘膜;阴道组织;唇组织;肛门和肛周组织;阴茎组织;皮肤组织;开放的皮下组织;以及可以将药物以较高的稀释度用于眼部感染。通过改变浓度,能够通过非肠道进行给药。该药物禁止在阴道或肛门闭合部分、耳道、封闭用包扎用品、石膏膜或摄食用品中使用,因这类应用可能产生刺激或化学烧灼感。因为某些真菌有耐药性,所以使用该药物治疗厌氧真菌感染是不合适的。
实施例1-7
体内试验
在一种最初的局部应用中,采取体内研究以评价本发明药物疗法和药物对7个经检测HSV 1或2为阳性的人体受试者的作用。使用含有苯扎氯铵表面活性剂水溶液的药物(按1∶750的比例)和粉剂形式的含有上述所列植物化学成分的草本植物紫松果菊的药物来局部治疗受试者。通过两步程序来应用该组合物:首先用苯扎氯铵表面活性剂水溶液通过喷洒、轻敷或使用一种滴瓶使受侵害的区域或水泡湿润;然后通过将药粉拭抹或用手洒在感染区上而将粉状植物化学成分的涂敷剂涂在所湿润的区域上。本疗法的一个重要方面是在发病期维持对受侵害区域的完全覆盖。因此,根据需要可再次涂敷以保持发病区始终有该药物组合物覆盖。
在7个受试者中,有6名女性和1名男性。在本研究开始时,男性年龄为38岁,女性受试者的年龄为8岁、27岁、30岁、32岁、38岁、和39岁。在约6周内有12种感染性发病。其中9种属于HSV 2,生殖器疱疹,3种属于HSV 1,唇疱疹。8岁和27岁的女性带有HSV 1(唇疱疹)。30岁、38岁和39岁的女性带有HSV 2(生殖器疱疹)。38岁的女性也带有HSV 1唇疱疹。男性带有HSV 2(生殖器疱疹)。所有受试的受试者均有非常确切的病史并可以确定其疾病的标准疗程。为了获得客观的数据,所有受试者均不了解任何有关的试验疗法或任何药物的作用。在重复试验时,受试者被告知在配方样品中混有安慰剂。
在7个病例中,在先兆阶段对组织直接施用抗微生物化合物(药物)。在5个病例中,对萌发的水泡直接施用抗微生物化合物。当需要维持覆盖时,再次施用这种抗微生物化合物。
观察内容:随着每次施用药物,每一个体(受试者)均报告有几秒钟的麻木感。他们还报告有的药物(抗微生物)化合物在水泡或受侵害的区域有较大程度的粘合。甚至在喷洒或用水冲洗该区域后,与上皮组织粘合的该组合物仍有一定的比例保留下来。
结果:使用本药物疗法和药物对7个受试者进行的试验结果出人意料和令人惊奇的好并且非常一致。在每种情况中,受试者均愉快地报告:一旦将该组合物(药物)施用于受侵害区域,则疼痛在10-20分钟内完全消失,而过去未曾有任何药物可以减轻疼痛。在7个病例中,如果将该化合物(药物)在先兆阶段使用,那么受试者报告疼痛消失、所有预先逐步上升至完全发病的症状消失且不再发病。在使用该药物后几小时内疱疹的所有外部症状和物理表现消失。在5个病例中,如果将该化合物(药物)施用于萌发的水泡,那么受试者报告疼痛在几分钟内消失且烧灼感、瘙痒和刺激在2-4小时内消除且水泡干燥并在21小时内消失。另一种更为极端的情况是,在所有病例中,一旦使用该药物,则发热、不适、腹股沟肿胀、有渗液的溃疡和排尿疼痛这样虚弱无力的症状消失。
随后,如果已经给予受试者一定量的该组合物(药物)以检验未来的发病情况,那么据报告:假设发病的起始征候出现(对发病的先兆阶段发出信号),那么由受试者根据每种要求立即使用该化合物(药物),而疾病的蔓延完全受到抑制且不再有进一步的症状发生。明显的是,习惯于每年经历几次发病的受试者还报告他们具有了显著延长的潜伏期。在接下来的3年中,使用这种药物前报告每月发病严重持续4年的一个个体、她目前报告:由于使用了这种药物,她在一年内还没有发一次病。
另外的观察结果:一个男性受试者报告:在发病的先兆阶段中最初施用后,他喷洒了该药而忘记了再次施用该组合物(药物)约30小时的期限。因此,萌发了几个水泡并开始融合。该受试者继续重新施用了该组合物(药物)并在此后保持该区域用该组合物覆盖。随后,疾病的蔓延在21小时内消除了,这与其它人体受试者所述的相同。
另一个观察结果表明:在有明显蛋白质或肥皂存在的情况下,该组合物(药物)的功效减弱或几乎无效。一个女性受试者在施用该组合物(药物)前非常积极地洗净了受侵害区域。这种情况发生在对前两次发病使用该组合物(药物)已经成功之后的第三次发病过程中。在这种情况中,当施用该组合物(药物)时,没有常见的麻木感且没有症状缓解。在她寻求治疗前已经过去了约24小时,且疾病的蔓延已经发展到长满水泡的阶段,具有所有上述疾病症状。要求她将任何肥皂残余物从区域上彻底冲洗调,使该区域干燥并重新施用该组合物(药物)。在按这种指示做之后,她报告:在施用该药物组合物后疾病的蔓延完全消除,如前两次发病中的情况一样。
实施例8-13
皮肤病学和兽医学试验
采用动物试验来测定由药物组合物(药物)可能诱发的皮肤过敏反应。使用6只动物受试体。这些动物包括3只雌性家兔(成活年令未知)、2只狗(1只为雌性、成活2年,且1只雄性、成活9年)、1只成活3年的阉割的雄性猫。在这些动物试验中,按照上述规定的方法将上述组合物(药物)施用在每只动物外耳的内侧。在所有情况中,保持所治疗的区域用该化合物覆盖24小时,同时与人体受试者所用的时间进行比较。对6只动物受试体进行的试验表明无皮肤刺激或过敏反应的现象。
实施例14
将含有病毒抑制剂的上述药物化合物也对成活两年阉割的纯种马的口鼻上由乳头瘤病毒导致的疣进行试验。乳头瘤病毒疣难以治疗。经测定,这种疣的直径为25mm。每天施用抗微生物化合物(药物)两次。接着在每次施用时对这种疣进行测量。
结果:相当令人意外的是,当将药物施用于疣时,疣在大小上明显减小约3mm/天,且在第5天时疣完全消退。所观察到的情况是:首先,疣的表层开始退化、暴露出大的红斑丘疹。然后,有意思的是,这些疣不是片状剥落或脱屑而在大小上减小,它们在接近附着于受试体表皮上的点缩小并且几乎依然完整的消退而不会遗留下疤痕。
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如上所述,在一种正在进行的本发明长期体内研究(从使用第一批7个受试体的1989年4月开始,目前已经跨越了7年)中,使用不同浓度的药物已经治疗了约100个感染发作。在所有情况中,令人惊奇的良好结果是相同的:1.疼痛在数分钟内消失;2.当在先兆阶段施用该组合物时,没有发病的情况发生;3.当在水泡阶段施用时,疾病的蔓延在21小时内消除;4.较长的潜伏期或不再进一步发病。
体外试验
在芝加哥大学临床微生物实验室进行实验室试验以测定药物疗法和药物组合物的体外抑制活性。由病理学副主任(PhD)和副教授指导实验室试验。以下称作“药物”的药物组合物的体外试验产生了令人惊奇的良好效果。经测定:本药物疗法和组合物对HSV 1和HSV 2具有出人意外、令人惊奇的极佳抑制活性。根据药理学家所述,他已经试验了“数百种”其它的化合物,从未观察到与这种化合物疗效一样好的任何物质。
接下来在芝加哥大学进行药物试验并获得结果。为了方便地解释某些科学数据和试验结果,使用下列定义:
“MEM”属于最少的必需培养基。这是在进行试验时,在实验室中用于使细胞生长的培养基。
“成纤维细胞”是一种间质人体细胞(结缔组织、血、骨骼、淋巴管、和软骨中发现的细胞)。
“IC50”属于抑制浓度(concentrate)。对于这一试验来说,选择50%终点作为典型。下面的数据表明最高的稀释度为低于50%。因此,这就是终点的定义。
如果在一种稀释度下的区域是留下空白,则表明在该稀释度下有毒性、该试验不值得读数、或没有得到可解释的数据。
如果将在稀释度下的区域用连字符(-)标记,那么它表明没有噬斑且总的抑制活性良好。
实施例15-18
在这些体外试验中,使用下面的药物(组合物):
药物#1=按1∶750的比例的苯扎氯铵表面活性剂水溶液。在使用前将该表面活性剂水溶液进行过滤并在等体积的2X MEM中稀释成1X MEM的1∶1500的稀释液。
药物#2=紫松果菊粉(植物化学成分)的水溶液。这种制剂用无菌水的温输注液提取。在使用前将提取的植物化学成分进行离心并过滤。在等体积的2X MEM中将过滤的植物化学成分稀释成1X MEM未稀释的制剂。
药物#3=通过一种冷输注法提取并与苯扎氯铵表面活性剂混合的紫松果菊粉末(植物化学成分)。在使用前将混合的制剂进行离心并过滤并在等体积的2X MEM中稀释成1X MEM未稀释的制剂。
1.给3个24格的平板接种成纤维细胞。将五种浓度组合物的三种不同提取物(用于比较)用于筛选下列浓度的抗病毒活性:按未稀释、1∶2、1∶4、1∶8、和1∶16在1X MEM中。在每个包含MEM而不含药物的平板上有4个对照格。
2.从格中取出生长培养基,并向每个平板的上半部的每个格中添加200μl的HSV-1。将HSV-1按1∶1500稀释(0.2μl储备HSV-1溶于10mlMEM)。病毒滴度为3×106/ml。此外,向每个平板下半部的每个格中添加200μl的HSV-2。将HSV-2按1∶2,000稀释(0.5μl储备HSV-2溶于10ml MEM)。病毒滴度为6×105/ml。
3.在37℃下将平板保温2小时。
4.取出培养物并将1ml含有药物#1-3的MEM加入4个格中。与MEM比较的药物浓度如下所示。
表1浓度 未稀释 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16药物(μl) 4000 2000 1000 500 250MEM(μl) - 2000 3000 3500 3750
5.结果:HSV-1,液体续加物,在病毒吸附后立即添加的药物。
平板1:细菌污染的药物#1 !没有生长,可能是碎片。
平板2:细菌污染的药物#2 !没有生长,可能是碎片。
平板3:药物#3 结果如下列表2和3中所示。
表2-药物#3 HSV 1试验结果浓度 未稀释 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16噬斑54 毒性 毒性 - 6* 12**噬斑42 毒性 毒性 - 4* 16**平均48 5 14 IC50>1∶16
表3-药物#3 HSV 2试验结果浓度 未稀释 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16噬斑46 毒性 毒性 - 22* 32**噬斑49 毒性 毒性 - 21* 28**平均48 22 30 IC50=1∶8
*轻度毒性
**很小的噬斑
注解:使用本药物(药物#3)的试验产生了极佳的结果。细胞看起来良好、没有污染。在较低的稀释度时,该制剂对某些细胞来说是毒性的。这种制剂在其抑制活性方面出人意外的成功。
实施例19-22
给3个24格的平板接种成纤维细胞和下列药物。
试验药物#1A=苯扎氯铵表面活性剂水溶液。通过在水中制备1∶375的稀释液(32μl溶于12.0ml的无菌水)来制备苯扎氯铵表面活性剂。使用前将这种制剂过滤。将这种制剂在等体积的2X MEM中稀释成1X MEM的1∶750的稀释液。将该稀释液维持该比例。
试验药物#2A=紫松果菊粉(植物化学成分)的水溶液。这种制剂是一种50mg/ml的溶于无菌水的紫松果菊粉的溶液(300mg溶于6.0ml水)。将该混合物旋转并冷冻4小时。在10℃下,以3500rpm将紫松果菊粉制剂离心15分钟并在使用前过滤,然后在等体积的2X MEM中将它稀释成1X MEM的未稀释的制剂。
试验药物#3A=溶于苯扎氯铵表面活性剂的紫松果菊粉(植物化学成分)。这种制剂是一种50mg/ml的溶液(300mg溶于6.0ml苯扎氯铵,1∶375)。将该混合物旋转并冷冻4小时。在10℃下,以3500rpm将该植物化学成分和表面活性剂的混合物离心15分钟并在使用前过滤,然后在等体积的2X MEM中将它稀释成1X MEM的未稀释的制剂。
1.将3个平板用于筛选三种药物制剂。需要筛选抗病毒活性的浓度为按1∶2、1∶4、1∶8、1∶16在1X MEM中。在每个包含MEM而不含药物的平板上有4个对照格。
2.从格中取出生长培养基并向每个平板上半部分的每个格中添加200μl的HSV-1。将HSV按1∶5000稀释(2.0μl储备的HSV-1在10ml MEM)中。病毒滴度为3×106/ml。
3.在37℃下将平板保温4小时。
4.取出培养物并向4个格中添加1ml含有药物#1A-3A的MEM。
表4浓度 未稀释 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16药物(μl) 4000 2000 1000 500 250MEM(μl) 2000 3000 3500 3750
5.结果:HSV-1,液体续加物,在病毒吸附后立即添加的组合物。
表5-药物#1A-HSV 1试验结果浓度 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16 1∶32噬斑70 毒性 毒性 毒性 毒性 毒性噬斑68噬斑58噬斑74平均70 IC50
注解:在这些格中,细胞上有细的沉淀。苯扎氯铵可能与蛋白质一起沉淀在培养基中。
表6-药物#2A-HSV 1试验结果浓度 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16 1∶32噬斑70 - - - 9* 12*噬斑74 - - - 7 8噬斑79 - - - 4 12噬斑71 - - - 7 11平均70
IC50>1∶32
注解:有些噬斑,但很小。
表7-药物#3A-HSV 1试验结果浓度 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16 1∶32噬斑70 毒性 毒性 毒性 毒性 -*噬斑68 -噬斑67 -噬斑70 -平均70
IC50>1∶32
注解:尽管有些毒性,但是这种药物在抑制病毒方面是非常成功的,没有出现任何噬斑。
实施例23-27
给4个24格平板接种成纤维细胞。
试验药物#1B=溶于含水稀释剂的苯扎氯铵表面活性剂。通过在水中制备1∶1000的稀释液(10μl溶于10.0ml的无菌水)来配制苯扎氯铵。使用前将这种制剂过滤并在等体积的2X MEM中稀释成1X MEM的1∶2000的稀释液。(500μl药物+500μl 2X MEM)
试验药物#2B=紫松果菊粉(植物化学成分)的水溶液。这种制剂是一种50mg/ml的溶于无菌水的紫松果菊粉的溶液(250mg溶于5.0ml水)。将该混合物旋转并冷冻4小时。在10℃下,以3500rpm将紫松果菊粉制剂离心15分钟并在使用前过滤,然后在等体积的2X MEM中将它稀释成1X MEM的未稀释的制剂。(500μl药物+500μl 2X MEM)
试验药物#3B=溶于苯扎氯铵表面活性剂的紫松果菊粉(植物化学成分)。这种制剂是一种50mg/ml的溶液(250mg溶于5.0ml苯扎氯铵,1∶1000)。将该混合物旋转并冷冻4小时。在10℃下,以3500rpm将紫松果菊植物化学成分和表面活性剂离心15分钟并在使用前过滤,然后在等体积的2X MEM中将它稀释成溶于1X MEM的试液。(500μl药物+500μl 2XMEM)
试验药物#4B=溶于水溶液(稀释剂)、然后与苯扎氯铵表面活性剂以1∶1000比例混合的紫松果菊粉(植物化学成分)。这种制剂是一种50mg/ml的无菌水的紫松果菊粉溶液(250mg溶于5.0ml水)。将该混合物旋转并冷冻4小时。在10℃下,以3500rpm将含水植物化学成分离心15分钟并在使用前过滤。将这种制剂在等体积的苯扎氯铵中按1∶1000的比例进行稀释,从而得到紫松果菊-苯扎氯铵的混合物。用等体积的2X MEM中将这种混合物稀释成1X MEM的1∶4的制剂。(500μl药物#1和250μl药物#2+500μl 2XMEM)。
1.将4个平板用于筛选4种药物制剂。需要筛选抗病毒活性的浓度为按1∶20、1∶40、1∶80、1∶160和1∶320在1X MEM中。在每个包含MEM而不含药物的平板上有4个对照格。
2.从格中取出生长培养基并向每个平板上两排的每个格中添加200μl的HSV-1。将HSV按1∶5000稀释(2.0μl储备HSV-1在10ml MEM中)。病毒滴度为3×106/ml。此外,向每个平板下半部的每个格中添加200μl的HSV-2。将HSV-2按1∶2,000稀释(5.0μl储备HSV-2在10ml MEM中)
3.在37℃下将平板保温4小时。
4.取出培养物并向4个格中添加1ml含有药物#1-4的MEM。
表8浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320药物(μl) 400 200 100 50 25MEM(μl) 3600 3800 3900 3950 3975
5.结果:HSV-1,液体续加物,在病毒吸附后立即添加的药物。
表9-药物#1B-HSV 1试验结果浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320噬斑37 毒性 毒性 毒性 毒性 15?*噬斑45 18?*平均41
IC50
注解:轻度毒性,试验数据难以读出。
HSV-2,液体续加物,在病毒吸附后立即添加的药物。
表10-药物#1B-HSV 1试验结果浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320噬斑38 毒性 毒性 毒性 毒性 21噬斑42 17平均40 19IC50>1∶320注解:试验毒性过大而难以获得良好的读数。
表11-药物#2B-HSV 1试验结果浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320噬斑39 2* 8* 23* 24 44噬斑40 3 18 11 28 38平均40 3 13 17 26IC50>1∶80注解:小的噬斑。
表12-药物#2B-HSV 2试验结果浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320噬斑48 21 33噬斑52 22 38平均50 21.5 35.5IC50>1∶20
表13-药物#3B-HSV 1试验结果浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320噬斑44 1* 17 31 37噬斑46 - 16 28 27平均45 - 17 30 32IC50>1∶40
注解:尽管有些毒性,但是该药物很有效,没有出现任何噬斑。
表14-药物#3B-HSV 2试验结果
浓度 1∶20 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320几乎没有细胞 11* 27 30 35噬斑44 10 32 28平均44 11 29.5IC50>1∶20
注解:试验难以获得确切良好的读数。然而,药物具有成功的抑制活性。
表15-药物#4B-HSV 1试验结果浓度 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320 1∶640噬斑47 毒性 毒性 毒性 33噬斑48 28平均48 30IC50>1∶320
注解:在较高浓度下毒性过大。尽管如此,但是在1∶320下仍有抑制活性。
表16-药物#4B-HSV 2试验结果浓度 1∶40 1∶80 1∶160 1∶320 1∶640噬斑38 毒性 毒性 毒性 2* 16噬斑40 4 20平均39 3 18IC50>1∶640
注解:毒性可能是由于苯扎氯铵引起。药物在1∶320的稀释度下表现出很强的抑制活性。
实施例23-27的体外试验使用未精制的原料。然而,试验证明了令人惊奇的良好抑制病毒活性和组分间可能的协同作用。
在上述体外试验中,如果药物#3、3A和3B是提取并与苯扎氯铵表面活性剂混合的紫松果菊植物化学成分,那么所得的药物表现出更强的抗病毒活性、且更明显地表现出成分间的协同作用。这种现象能够由两种成分间共有的稳定性和强的反应性来解释。协同混合物中的苯扎氯铵表现出较低程度的毒性且协同的复合药物表现出较强程度的抗病毒活性、特别是对HSV-2。
表面活性剂
虽然苯扎氯铵是获得最佳效果的优选表面活性剂,但是在某些情况中,需要使用其它季铵表面活性剂或其它表面活性剂。
季铵化合物可以是二可可基二甲基季铵氯化物,也称作二可可基烷基二甲基氯化物或二可可基二甲基氯化铵或二-C8-18烷基二甲基氯化物。可以将这种化合物与异丙醇、诸如20-30%的异丙醇一起使用。优选的季铵化合物来源包括:70-80%季铵化合物和小于0.03%的氯代甲烷,其比重在115°F下约为0.87、在68°F下的蒸汽压为33mm/Hg、在760mm/Hg下的初沸点为180°F、且挥发度为20-30%;并且由美国俄亥俄州的WitcoCorporation,Dulin生产,商品名为CarSpray 300。该季铵化合物具有杀菌性质并作为杀真菌剂用于治疗真菌和酵母菌感染。
也可以用下列其它季铵化合物:诸如美国德克萨斯州Corsicana的JetcoChemicals,Inc.在Jet Quat 2C-75商品名下生产的季铵化合物,或美国俄亥俄州的Witco Corporation,Dulin在CarSpray 400和Carnauba Spray 200的商品名下生产的季铵化合物,或含有9%变性乙醇、诸如由美国依利诺斯州Northfield的Stephan Company以BTC 2125M商品名销售的季铵化合物,或由美国依利诺斯州Arlington Heights的Mason Chemical Company产生的、包括正烷基二甲基苄基氯化铵的下列MAQUAT产品。LC-12S(67%C12,25%C14,7%C16,1%C18),MC 1416(5%C12,60%C14,30%C16,5%C18),MC1412(40%C12,50%C14,10%C16),SC-18硬脂酰糊或薄片(5%C16,95%C18),TC-76或MQ-2525(5%C12,60%C14,30%C16和5%C18)和MC6025-50%(25%C12,60%C14和15%C16)。Jet Quat 2C-75包括:50-75%二可可基二甲基季铵氯化物、20-50%异丙醇,它的比重为0.88且沸点为180°F。CarSpray 400包括:55-65%季铵化合物、20-30%胺、C14-18和C16-18未饱和的烷基乙氧基化的胺、10-20%异丙醇和小于0.03%氯代甲烷,且它的比重在75°F下约为0.88、在68°F下的蒸汽压为33mm/Hg、在760mm/Hg下的初沸点为180°F、且挥发度为10-20%。Carnauba Spray200包括:50-65%季铵化合物、10-20%异丙醇、15-25%水、1-10%烷氧基化的巴西棕榈蜡和小于0.03%氯代甲烷,且它的比重在80°F下约为0.90、在68°F下的蒸汽压为33mm/Hg、在760mm/Hg下的初沸点为180°F、且挥发度为20-40%。
非离子表面活性剂是在水溶液中不离子化的表面活性化合物。通常这些物质借助于其中存在的氧化链(例如,一种聚氧乙烯链)而具有亲水特性,所述的氧化链即来源于脂肪酸、酚、醇、酰胺或胺的分子的亲液部分。典型的化合物是烷基酚的聚(环氧乙烷)缩合物、例如1摩尔壬基酚与10摩尔环氧乙烷所形成的缩合产物;以及脂族醇与环氧乙烷的缩合产物、例如1摩尔十三醇与12摩尔环氧乙烷所形成的缩合产物。
非离子表面活性剂可以包括苯酚乙氧基化物,该苯酚乙氧基化物含有环氧乙烷与烷基酚或脂族醇的缩合产物。非离子表面活性剂优选包括诸如T-DET这样的壬酚乙氧基化物、和/或辛酚乙氧基化物。该非离子表面活性剂是环氧乙烷与壬酚和/或辛酚的反应产物。酚与环氧乙烷的比例可以在2∶20-4∶16的范围、且优选约为8∶12。
非离子的合成表面活性剂可以包括非离子去污剂。非离子的合成表面活性剂还可以通过将环氧乙烷与一种疏水基进行缩合而形成,所述的疏水基通过将氧化丙烯与丙二醇进行缩合而形成。当然,表现出水不溶性的分子疏水部分具有的分子量约为1200-2500。向这种疏水部分上添加聚氧乙烯基往往会增加整体分子的水溶性并且可以将产物的液体性质保持到聚氧乙烯的含量约为缩合产物总重的50%的程度。其它非离子的合成表面活性剂可以包括:烷基酚的聚环氧乙烷缩合物,例如烷基酚或二烷基酚与环氧乙烷的缩合产物,其中烷基含有约6-12个碳原子直链或支链构型。环氧乙烷的量可以等于每摩尔烷基酚8-25摩尔环氧乙烷。这类化合物中的烷基取代基可以来源于聚合的丙烯、二异丁烯、正辛烯、或壬烯。
非离子表面活性剂还可以由环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物进行缩合来产生,例如,化合物含有按重量计约40%-约80%的聚氧乙烯并具有约5,000-约11,000的分子量,该化合物由环氧乙烷基与一种含有乙二胺与过量环氧丙烷反应产物的疏水基进行反应而产生,所述的疏水基具有相当于2,500-3,000的分子量。
其它非离子表面活性剂包括具有8-18个碳原子(在直链或支链构型中)的脂族醇与环氧乙烷的缩合产物,例如一种具有10-30摩尔环氧乙烷/摩尔椰子醇的椰子醇环氧乙烷缩合物和具有10-14个碳原子的椰子醇馏分。
另外的非离子表面活性剂包括符合下列一般通式的长链叔胺氧化物:
R1R3R2N→O其中R1是约8-18个碳原子的烷基,且R2和R3每个均为甲基或乙基。通式中的箭头是一种半极性键的常规表示法。适用的氧化胺的实例包括:二甲基十二烷胺氧化物、二甲基辛胺氧化物、二甲基癸胺氧化物、二甲基十四烷胺氧化物、和二甲基十六烷胺氧化物。
其它非离子表面活性剂可以包括:符合下列一般通式的长链叔膦氧化物:
RR’R”P→O其中R是在链长中有10-18个碳原子的烷基、链烯基或一羟烷基且R’和R”每个均为含有1-3个碳原子的烷基或一羟烷基。通式中的箭头是一种半极性键的常规表示法。合适的氧化膦实例是:二甲基十二烷基膦氧化物、二甲基十四烷基膦氧化物、乙基甲基十四烷基膦氧化物、鲸蜡基二甲基膦氧化物、二甲基硬脂酰基膦氧化物、鲸蜡基乙基丙基膦氧化物、二乙基十二烷基膦氧化物、二乙基十四烷基膦氧化物、二丙基十二烷基膦氧化物、双(2-羟甲基)十二烷基膦氧化物、双(2-羟乙基)十二烷基膦氧化物、(2-羟丙基)甲基十四烷基膦氧化物、二甲基油烯基膦氧化物、和二甲基-(2-羟基十二烷基)膦氧化物。
在某些情况中,有用的是使用其它表面活性剂,诸如:另一种阳离子表面活性剂、一种两性表面活性剂或一种两性离子表面活性剂。
阳离子表面活性剂可以包括阳离子去污剂。阳离子表面活性剂包括在水介质中离子化成含有亲液基的阳离子的化合物。典型的这些化合物是含有约12-约18个碳原子的烷基的季铵盐,诸如月桂基苄基二甲基氯化铵。
两性表面活性剂是在同一分子中既带有阴离子又带有阳离子的化合物。典型的这类化合物是脂族胺的衍生物,所述的脂族胺含有约8-约18个碳原子的长链和阴离子水溶性基团,例如羧基磺基、磺基或硫酸根合。两性去污剂的实例是:3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠、N甲基牛磺酸钠、和相关的物质,诸如高级烷基双取代的氨基酸、甜菜碱、噻亭、硫酸化的长链烯烃胺、和硫酸化的咪唑啉衍生物。
两性离子表面活性剂可以包括合成的去污剂。两性离子表面活性剂一般是脂族季胺化合物的衍生物,其中脂族基可以是直链或支链的并且其中脂族取代基之一含有约8-18个碳原子且一个取代基含有一种阴离子水溶性基团,例如羧基、磺基、或硫酸根合。符合该定义的化合物实例是:3-(N,N’-二甲基-N-十六烷基氨)-丙烷-1-磺酸盐和3-(N,N’-二甲基-N-十六烷基氨)2-羟基丙烷-1-磺酸盐。
疗法
优选的药物疗法包括用于治疗单纯疱疹病毒或其它感染性疾病的方法,该方法是1-30小时内消除单纯疱疹病毒1型或2型(HSV 1或HSV 2)或其它微生物疾病的感染性发病的物理症状。这一过程通过以下步骤来完成:在单纯疱疹病毒或其它感染性微生物疾病的感染区上局部施用上述优选的抗微生物化合物(药物),并将抗微生物化合物在感染区上维持1-30小时、优选至少10小时。可以按上述方式施用该抗微生物化合物(药物)且最好是在感染区涂敷。在施用抗微生物化合物(药物)之前需要冲洗(洗涤)并干燥感染区以除去其上的任何肥皂或残余物。优选的情况是,在19-24小时内消除疱疹病毒萌发的水泡并通过在感染部位上将上述最优选的药物维持19-24小时来愈合疱疹伤口。
本发明药物疗法和药物(组合物)具有许多优点:
1.在中止单纯疱疹病毒感染和其它微生物感染的疼痛方面有优良的效果。
2.在快速消除单纯疱疹病毒和其它微生物疾病的发病方面有突出的性能。
3.有可能挽救婴儿和动物的生命。
4.减少婴儿失明的危险。
5.减少世界范围因疱疹和其它微生物疾病导致的经济损失。
6.消除疱疹患者严重的情绪上和精神上的痛苦。
7.材料(组分)易得。
8.经济。
9.安全。
10.易于使用。
11.可靠。
12.有效。
尽管已经表明并描述了本发明的实施方案和实施例,但是可以理解的是本领域技术人员可以对其进行各种修改和替换以及对组成部分、成分以及处理步骤、方法和疗法进行重新调整,而不会脱离本发明新的构思和范围。
Claims (7)
1.一种含有一种植物和一种表面活性剂的组合物,其特征在于该植物包括一种紫松果菊的草本植物,该表面活性剂包括苯扎卤铵以及该组合物包括按重量计的下列组分:
2%-90%的紫松果菊的草本植物;和
0.005%-0.8%的苯扎卤铵。
2.一种如权利要求1所要求的组合物,其特征在于水作为组合物的稀释剂和载体。
3.一种如权利要求1所要求的组合物,其特征在于该组合物包括按重量计的下列组分:
40%-60%的紫松果菊的草本植物;
0.02%-0.30%的苯扎卤铵;和
20%-60%的水
4.一种如权利要求1所要求的组合物,其特征在于苯扎卤铵包括苯扎氯铵。
5.一种如权利要求1所要求的组合物,其特征在于所述草本植物含有植物化学成分,该植物化学成分选自:echinacen;echinacenB;新核枯灵;海胆苷;咖啡酸酯;echinolone;酶;葡萄糖醛酸;菊粉、类菊粉、十五烷二烯;多炔化合物;多糖;阿拉伯半乳聚糖;鼠李糖、单宁;PSI(一种4-o-甲基葡萄糖醛酸阿糖基木多糖,Mr,35kD);PSII(一种酸性鼠李阿拉伯半乳聚糖,Mr,450kD);洋蓟酸(1,5-二-o-咖啡酰奎尼酸);菊苣酸(2,3-o-二-咖啡酰酒石酸);冰片;乙酸冰片酯;十五烷-8(z)-烯-酮;大根香叶烷D;石竹烯;石竹烯环氧化物;花色素苷;双稠吡咯啶类生物碱;亲油酰胺;异丁基酰胺;多炔;花色素苷;3-o-B-D-吡喃葡糖苷;3-o-(6-o-丙二酰基-B-D-吡喃葡糖苷);款冬花内酯具;异款冬花内酯具;异构的十二烷基异丁基酰胺;四烯酸或carophylenes。
6.一种如权利要求1所要求的组合物,其特征在于所述草本植物以该组合物的总重量为基准包括下列物质:
0.3%-9%的海胆苷;
0.1%-7%的PSI(4-o-甲基葡萄糖醛酸阿糖基木多糖,Mr,35kD)和PSII(酸性鼠李阿拉伯半乳聚糖,Mr,450 KD);
0.1%-10%洋蓟酸(1,5-二-o-咖啡酰奎尼酸)和菊苣酸(2,3-o-二-咖啡酰酒石酸)及其衍生物;
0.2%-4%的echinolone;
0.2%-8%的echinacin B;
0.1%-6%的新枯核灵;
2%-7%的包括氰定3-o-B-D-吡喃葡糖苷和3-o-(6-o-丙二酰基-B-D-吡喃葡糖苷)的花色素苷;
0.01%-0.06%的包括款冬花内酯具和异款冬花内酯具的双稠吡咯啶类生物碱;
0.003%-0.009%的异构的十二烷基异丁基酰胺和四烯酸;和
0.01%-2%的石竹烯。
7.如权利要求1所要求的组合物在制备用于治疗一种疾病的产品中的用途,其特征在于所述的疾病选自:单纯疱疹病毒1型感染、单纯疱疹病毒2型感染、水痘一带状疱疹病毒(带状疱疹)感染、巨细胞病毒感染、人免疫缺损病毒感染或EB病毒感染。
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Granted publication date: 20030709 |