CN110461847A - (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 - Google Patents

(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于抑制Btk的(S)‑7‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺的结晶形式、其制备方法和药物组合物，以及上述结晶形式在治疗疾病中的用途或在制备用于治疗疾病的药物中的用途。

Description

(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4， 5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制 备及用途
本申请要求2017年1月25日提交的第PCT/CN2017/072553号国际专利申请的权益，在此出于所有目的将其公开内容通过引用整体并入。
技术领域
本文公开了(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(下文称为化合物1)的结晶形式；制备化合物1的结晶形式的方法；包含化合物1的结晶形式和药学上可接受的载体的药物组合物；和使用化合物1的结晶形式作为Btk抑制剂用于治疗或预防疾病的方法。
背景技术
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie et al.，Nature 361：226-233，1993；Bradshaw，Cell Signal.22：1175-84，2010)。Btk主要在大多数造血细胞诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达(Smith et al.，J.Immunol.152：557-565，1994)并且位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在涉及B细胞发育、分化的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用(Khan，Immunol.Res.23：147，2001)。Btk由上游Src家族激酶激活。一旦被激活，Btk转而磷酸化PLCγ，导致对B细胞功能和存活的效果(Humphries et al.，J.Biol.Chem.279：37651，2004)。
这些信号传导途径必须得到精确调控。编码Btk的基因中的突变在人类中引起遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无γ球蛋白血症(X-linked a gamma-globulinemia，XLA)(Conley et al.，Annu.Rev.Immunol.27：199-227，2009)。异常的BCR介导的信号传导可能引起B细胞活化失调，导致许多自身免疫性和炎性疾病。临床前研究表明，Btk缺陷型小鼠对发生胶原诱导的关节炎有抗性。此外，利妥昔单抗(Rituxan，一种消除成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症中的关键作用(Gurcan et al.，Int.Immunopharmacol.9：10-25，2009)。因此，Btk抑制剂可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。
此外，Btk的异常激活在B细胞淋巴瘤的发病机制中起重要作用，表明Btk的抑制可用于治疗血液恶性肿瘤(Davis et al.，Nature 463：88-92，2010)。初步临床试验结果表明，Btk抑制剂PCI-32765可有效治疗几种类型的B细胞淋巴瘤(例如，第54届美国血液学会(ASH)年会摘要，2012年12月：686 The Bruton′s Tyrosine Kinase(Btk)Inhibitor，Ibrutinib(PCI-32765)，Has Preferential Activity in the ABC Subtype ofRelapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma(DLBCL)：InterimResults of a Multicenter，Open-Label，Phase！Study)。因为Btk在多种信号转导途径中起着介质的中心作用，所以Btk的抑制剂作为抗炎剂和/或抗癌剂具有很大的兴趣(Mohamedet al.，Immunol.Rev.228：58-73，2009；Pan，Drug News perspect 21：357-362，2008；Rokosz et al.，Expert Opin.Ther.Targets 12：883-903，2008；Uckun et al.，Anti-cancer Agents Med.Chem.7：624-632，2007；Lou et al，J.Med.Chem.55(10)：4539-4550，2012).
国际申请WO2014173289A公开了一系列稠合杂环化合物作为Btk抑制剂。具体地，WO2014173289A公开了(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
化合物1是一种有效、特异性和不可逆的BTK激酶抑制剂。在使用生物化学、基于细胞和动物研究的临床前研究中产生的数据表明，化合物1在抑制B细胞恶性肿瘤中的肿瘤生长方面具有显著的益处。对于BTK与EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC的抑制，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)更有选择性，表明化合物1在临床上比依鲁替尼具有更小的副作用。
然而，根据WO2014173289A制备的化合物1被发现为无定形形式，如通过图1A的X射线粉末衍射(下文称为XRPD)图(存在大范围分布的大凸起(bump))和图1B的TGA/mDSC曲线(没有显著的玻璃转化信号)所证实。化合物1的无定形形式由于其低稳定性和难以处理而给药物制剂带来一些挑战。因此，需要开发新形式的化合物1，特别是结晶形式，其稳定且容易在药物制剂的生产和制备中处理和加工。
发明内容
本发明的发明人发现化合物1的溶剂化或非溶剂化结晶形式，与化合物1的无定形形式相比，它们是稳定的且容易在药物制剂的生产和制备中处理和加工。具体地，发明人发现，无水非溶剂化结晶形式(即，本文的形式B)由于其高熔点、非吸湿性和良好的机械稳定性而适于药物制剂。
在第一方面，本文公开了化合物1的结晶形式，
在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是溶剂化的(本文称为“形式A”或“作为溶剂化物的形式A”或“溶剂化的结晶形式”)。
在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是无水非溶剂化的(本文称为“形式B”或“非溶剂化的结晶形式”)。
在第二方面，本文公开了制备化合物1的方法。
在第三方面，本文公开了制备本文公开的形式A的方法。
在第四方面，本文公开了制备本文公开的形式B的方法。
在第五方面，本文公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的形式A或B和药学上可接受的载体。
在第六方面，本文公开了通过向受试者施用本文公开的形式A或B来治疗受试者中与不期望Btk活性相关的疾病的方法。优选地，所述疾病是变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病或癌症，或其两种或更多种的组合。更优选地，所述疾病是B细胞增殖性疾病，其选自慢性淋巴细胞性、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，或其两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述炎性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。
在第七方面，本文公开了本文公开的形式A或B在制备用于治疗至少一种与不期望Btk活性相关的疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病是变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病或癌症，或其两种或更多种的组合。更优选地，所述疾病是B细胞增殖性疾病，其选自慢性淋巴细胞性、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，或其两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述炎性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。
附图说明
图1A示出化合物1的无定形形式的XRPD图。
图1B示出化合物1的无定形形式的TGA/mDSC曲线。
图2A示出形式A(从EtOAc/正庚烷中结晶)的XRPD图。
图2B示出形式A(从EtOAc/正庚烷中结晶)的TGA/DSC曲线。
图2C示出形式A(从EtOAc/正庚烷中结晶)的1H-NMR。
图2D示出加热之前和之后形式A(从EtOAc/正庚烷中结晶)的XRPD叠加。
图3A示出形式A(从EtOH/正庚烷中结晶)和形式A(从丙酮/正庚烷中结晶)的XRPD图。
图3B示出从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的XRPD图。
图3C示出从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的TGA曲线。
图3D示出从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的1H-NMR。
图3E示出加热之前和之后从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的XRPD叠加。
图4A示出结晶形式B的XRPD图。
图4B示出形式B的TGA/DSC曲线。
图4C示出结晶形式B的1H-NMR。
图4D示出结晶形式B的13C-NMR。
图4E示出结晶形式B的DVS图。
图4F示出DVS之前和之后形式B的XRPD图。
图4G示出实施例4、实施例5A和实施例5B的形式B的XRPD叠加。
图4H示出研磨之前和之后形式B的XRPD叠加。
图5A示出在室温自无定形化合物1起始的浆料的XRPD叠加。
图5B示出在50℃自无定形化合物1起始的浆料的XRPD叠加。
图5C示出在10℃形式A和B的竞争性浆料的XRPD叠加。
图5D示出在室温形式A和B的竞争性浆料的XRPD叠加。
图5E示出在50℃形式A和B的竞争性浆料的XRPD叠加。
图6A示出BG-13的单晶的绝对构型。
图6B示出BG-13的单晶的氢键。
图6C示出BG-13的单晶的晶体堆积。
图6D示出BG-13的单晶的XRPD图。
具体实施方式
发明人已经发现，化合物1可以以溶剂化或非溶剂化的结晶形式存在。
在一些实施方案中，化合物1呈溶剂化的结晶形式(即形式A)。在优选的实施方案中，形式A与EtOAc溶剂化(也称为“作为EtOAc溶剂化物的形式”)。在其他实施方案中，形式A与其他溶剂或反溶剂溶剂化或形成杂溶剂化物(hetero-solvate)。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°，16.9±0.2°，18.6±0.2°，19.8±0.2°和20.6±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°，16.9±0.2°，18.6±0.2°，19.8土0.2°和20.6土0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3土0.2°，10.9土0.2°，16.9土0.2°，18.6土0.2°，19.8土0.2°，20.6土0.2°，21.1土0.2°，22.5土0.2°和22.8土0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3土0.2°，10.9土0.2°，11.2土0.2°，13.4±0.2°，14.4±0.2°，16.9土0.2°，18.6土0.2°，19.8土0.2°，20.6土0.2°，21.1土0.2°，21.7土0.2°，22.5±0.2°，22.8±0.2°，23.6±0.2°和24.3±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°，10.9±0.2°，11.2±0.2°，12.0±0.2°，13.4±0.2°，14.1±0.2°，14.4±0.2°，16.9±0.2°，18.1±0.2°，18.6±0.2°，19.8±0.2°，20.6±0.2°，21.1±0.2°，21.7±0.2°，22.5±0.2°，22.8±0.2°，23.6±0.2°，24.0±0.2°和24.3±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于包含具有独立选自以下20角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°，9.2±0.2°，10.9±0.2°，11.2±0.2°，12.0±0.2°，13.4±0.2°，14.1±0.2°，14.4±0.2°，15.5±0.2°，16.9±0.2°，17.7±0.2°，18.1±0.2°，18.6±0.2°，19.8土0.2°，20.6土0.2°，21.1土0.2°，21.7土0.2°，22.5±0.2°，22.8土0.2°，23.6土0.2°，24.0±0.2°，24.3土0.2°和26.4土0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于基本上与图2A一致的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1呈形式A，其特征在于表1中总结的XRPD。
表1化合物1的形式A的X射线衍射图
在一些优选的实施方案中，化合物1呈作为EtOAc溶剂化物的形式A，其特征在于基本上与图2B一致的DSC。
在一些优选的实施方案中，化合物1呈作为EtOAc溶剂化物的形式A，其特征在于基本上与图2B一致的TGA。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°，20.7±0.2°和22.8±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°，15.5±0.2°，19.9±0.2°，20.7土0.2°，21.7土0.2°和22.8土0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°，15.5土0.2°，17.0±0.2°，19.9土0.2°，20.0土0.2°，20.7土0.2°，21.7土0.2°，22.8土0.2°和24.2±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约6.3±0.2°，9.5±0.2°，15.1±0.2°，15.5±0.2°，16.5±0.2°，17.0±0.2°，19.9±0.2°，20.0±0.2°，20.7±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.2±0.2°和25.1±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约6.3±0.2°，9.5±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，15.1±0.2°，15.5±0.2°，16.5±0.2°，17.0±0.2°，18.0±0.2°，18.9±0.2°，19.9±0.2°，20.0±0.2°，20.7±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，25.8±0.2°，26.7±0.2°和27.6±0.2°。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于基本上与图4A一致的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于表2中总结的XRPD。
表2化合物1的结晶形式B的X射线衍射图
在一些优选的实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于约153.9±2.0℃的熔点(起始温度)。
在一些优选的实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于基本上与图4B一致的DSC。
在一些优选的实施方案中，化合物1呈形式B，其特征在于基本上与图4B一致的TGA。
本文还公开了制备化合物1的方法，诸如方案1中描述的操作。经由本文公开的形式A或B，化合物A的新合成方法和结晶/重结晶操作克服了与先前报道过的方法相关的许多问题，诸如制备具有＞98％光学纯度的关键手性中间体，改善化合物1的纯度以达到规范中的验收标准，控制化合物1中的杂质并提供比现有方法更多的优点。值得注意的是，本文公开的方法特别适用于以高质量和良好收率可再现的商业规模生产化合物1。在可替换的方法中，方案1中的BG-9或其类似物可以不对称地还原，具有从低至优异的对映体选择性(5％ee.至95％ee)。其他步骤的过程类似于方案1中列出的步骤。由中间体BG-13的单晶X射线结构分析推断化合物1的绝对构型是S。
方案1：化合物1的制备
本文还公开了制备形式A或形式B的方法。
本文公开了制备化合物1的形式A的方法，包括：
使化合物1以无定形形式溶解在溶剂中；
向步骤(a)的溶液中添加反溶剂，以诱导析出；
保持步骤(b)的混合物在25℃或低于25℃的温度，以使形式A析出。
在一些实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、异丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物。优选地，步骤(a)中使用的溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc。
在一些实施方案中，步骤(b)中使用的反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O或其混合物。优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。更优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷或正庚烷。
一旦已经选定溶剂和反溶剂，步骤(a)中使用的溶剂和步骤(b)中使用的反溶剂的比率可以由本领域技术人员容易地确定。在实践中，可以添加更多反溶剂以诱导期望结晶形式的析出。在一些实施方案中，溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。具体地，溶剂：反溶剂的体积比是2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或更高，取决于是否已经回收期望量的结晶形式。
步骤(a)进行的温度通常是室温，尽管可以使用更高的温度来帮助溶解。
在一些实施方案中，进行步骤(c)的温度是25℃。在其他实施方案中，进行步骤(c)的温度低于25℃，诸如室温、10℃或5℃。
步骤(c)进行的持续时间可以通过已经析出的固体的量来调整。持续时间可以是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
在一些实施方案中，在步骤(c)之前，步骤(b)的混合物任选地用形式A种晶以促进结晶。
在一些实施方案中，步骤(c)伴随搅拌或搅动进行。
在一些实施方案中，形式A是溶剂化的。在一些实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂是EtOAc，且形式A是作为EtOAc溶剂化物的形式。
在一些实施方案中，所得的溶剂化形式A可以通过包括以下方法进一步转化为不同的溶剂化物：
(a’)使所得形式A溶解在第二溶剂中；
(b’)向步骤(a’)的溶液中添加第二反溶剂，以诱导析出；
(c’)保持步骤(b’)的混合物在25℃或低于25℃的温度，以使形式A作为不同的溶剂化物析出。
在一些实施方案中，所述第二溶剂不同于溶解无定形形式的化合物1的溶剂，诸如EtOH或丙酮。在其他实施方案中，所述第二溶剂是EtOH，步骤(b)中使用的反溶剂是正庚烷，且形式A是作为EtOH和正庚烷的杂溶剂化物的形式A。
可替换地，制备化合物1的形式A的方法包括在25℃或低于25℃的温度使化合物1以无定形形式混悬或浆化于液体系统中，以使形式A析出。
在一些实施方案中，所述液体系统是至少一种溶剂，或至少一种反溶剂，或至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物。所述溶剂是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、异丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物。优选地，所述溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc。所述反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O或其混合物。优选地，所述反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。更优选地，所述反溶剂是正己烷或正庚烷。
优选地，所述液体系统是至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物。一旦已经选定溶剂和反溶剂，溶剂和反溶剂的比率可以由本领域技术人员容易地确定。在一些实施方案中，溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。具体地，溶剂：反溶剂的体积比是2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或更高。
在一些实施方案中，所述温度是25℃。在其他实施方案中，进行的温度低于25℃，诸如室温、10℃或5℃。在一些实施方案中，所述温度是5℃且所述液体系统是乙酸异丙酯、H2O、MTBE、正庚烷，NMP/H2O、THF/正庚烷、1，4-二噁烷/正庚烷、EtOAc/正庚烷或DCM/MTBE。在其他实施方案中，所述温度是室温，且所述液体系统是乙酸异丙酯、MTBE，THF/正庚烷、1，4-二噁烷/正庚烷、EtOAc/正庚烷或CHCl3/MTBE。
混悬或浆化操作的持续时间可以通过析出的固体的量来调整。持续时间可以是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
在一些实施方案中，所述方法包括任选地添加形式A作为晶种以促进结晶。
在一些实施方案中，所述混悬或浆化操作伴随搅拌或搅动进行。
在一些实施方案中，所得的溶剂化形式A可以通过在25℃或低于25℃的温度将所得的溶剂化形式A混悬或浆化于不同液体系统中进一步转化成不同的溶剂化物。
本文还公开了制备化合物1的形式B的方法，包括：
使化合物1以形式A或以无定形形式溶解在溶剂中；
向步骤(a)的溶液中添加反溶剂以诱导析出；
保持步骤(b)的混合物在40℃至60℃的温度，以使形式B析出。
在一些实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂是丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物。优选地，步骤(a)中使用的溶剂是THF、CHCl3、丙酮或EtOAc。
在一些实施方案中，步骤(b)中使用的反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O或其混合物。优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。更优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷或正庚烷或MTBE。
一旦已经选定溶剂和反溶剂，步骤(a)中使用的溶剂和步骤(b)中使用的反溶剂的比率可以由本领域技术人员容易地确定。在实践中，可以添加更多反溶剂以诱导期望结晶形式的析出。在一些实施方案中，溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。具体地，溶剂：反溶剂的体积比是2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或更高，取决于是否已经回收期望量的结晶形式。
步骤(a)进行的温度通常是室温，尽管可以使用更高的温度来帮助溶解。
在一些实施方案中，进行步骤(c)的温度是50℃至60℃。在其他实施方案中，进行步骤(c)的温度是50℃或55℃。
步骤(c)进行的持续时间可以通过已经析出的固体的量来调整。持续时间可以是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
在一些实施方案中，在步骤(c)之前，步骤(b)的混合物任选地用形式B种晶以促进结晶。
在一些实施方案中，所得形式B是无水非溶剂化的。
可替换地，制备化合物1的形式B的方法包括在40℃至60℃的温度在使化合物1以无定形形式或以形式A混悬或浆化于液体系统中，以使形式B析出。
在一些实施方案中，所述液体系统是至少一种溶剂，或至少一种反溶剂，或至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物。所述溶剂是丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物。优选地，所述溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc。所述反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或其混合物。优选地，所述反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE。更优选地，所述反溶剂是正己烷或正庚烷。
优选地，所述液体系统是至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物，优选EtOAc/正己烷、EtOAc/正己烷、丙酮/正庚烷、THF/正庚烷、CHCl3/正庚烷、CHCl3/MTBE或丙酮/MTBE。
一旦已经选定溶剂和反溶剂，溶剂和反溶剂的比率可以由本领域技术人员容易地确定。在一些实施方案中，溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。具体地，溶剂：反溶剂的体积比是2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或更高。优选地，所述液体是EtOAc/正己烷(1∶1)、EtOAc/正己烷(1∶3)、丙酮/正庚烷(1∶3)、THF/正庚烷(1∶3)、CHCl3/正庚烷(1∶3)、CHCl3/MTBE(1∶5)或丙酮/MTBE(1∶5)。
在一些实施方案中，用于浆化或混悬的温度是50℃至60℃。在其他实施方案中，进行浆化或混悬的温度是50℃或55℃。
混悬或浆化操作的持续时间可以通过已经析出的固体的量来调整。持续时间可以是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
在一些实施方案中，所述方法任选地添加形式B作为晶种以促进结晶。
在一些实施方案中，所述混悬或浆化操作伴随搅拌或搅动进行。
本文还公开了药物组合物，其包含治疗有效量的形式A或B和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物在口服给药中使用。在一些优选的实施方案中，所述药物组合物包含1wt％至99wt％的形式A或B。在一些更优选的实施方案中，所述药物组合物包含1wt％至70wt％的形式A或B。在一些最优选的实施方案中，所述药物组合物包含10wt％至30wt％的形式A或B。
本文公开了一种通过向受试者给药形式A或B治疗或预防受试者中与不期望Btk活性相关的疾病的方法。
本文公开了一种通过向受试者给药形式A或B治疗或预防受试者中的疾病的方法，所述疾病选自变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
本文公开了一种过向受试者给药形式A或B治疗或预防受试者中的B细胞增殖性疾病的方法，所述B细胞增殖性疾病选自慢性淋巴细胞性、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或其两种或更多种的组合。
本文公开的形式A或B可以用于制备用于治疗或预防受试者中与不期望Btk活性相关的疾病的药物。
本文公开的形式A或B可以用于制备用于治疗或预防受试者中的疾病的药物，所述疾病选自变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
本文公开的形式A或B可以用于制备用于治疗或预防受试者中的B细胞增殖性疾病的药物，所述B细胞增殖性疾病选自慢性淋巴细胞性、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或其两种或更多种的组合。
定义
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文(包括所附权利要求)所用，除非上下文另外明确指出，否则词语诸如“一 个”、“一中”和“该”的单数形式包括其相应的复数指代。因此，例如，提及“结晶形式”包括一种或多种这样的不同结晶形式，并且提及“方法”包括提及本领域普通技术人员已知的可对本文所述的方法进行修改或替换的等同步骤和方法。
如本文所公开的，结晶形式是大致纯的结晶。如本文所用，术语“大致纯的”是指本文公开的形式A或B的至少85wt％，优选至少95wt％，更优选至少99wt％。
对于本文公开的晶体形式，仅总结主峰(即最具特征的、显著的、独特的和/或可再现的峰)；通过常规方法从衍射光谱可以获得额外的峰。上述主峰可以在误差界限内重现(在最后给定的小数位±2，或在规定值±0.2)。
如本文所公开的，“基本上与图2A一致的XRPD”是指显示如图2A中的主要峰的XRPD，其中主要峰是指相对于图2A中的最高峰(其相对强度指定为100％)，相对强度大于10％，优选大于20％的峰。
本文使用的术语“溶剂”是指其中化合物1或形式A或形式B在室温溶解或部分溶解在其中的液体，其中溶解度在室温大于2mg/mL，优选在室温大于10mg/mL。其中化合物1以无定形形式或形式A或形式B可溶解或部分溶解在其中的溶剂的实例包括但不限于C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、异丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸等。
本文使用的术语“反溶剂”是指可诱导形式A或形式B的结晶析出，并且形式A或形式B在室温在其中的溶解度小于2mg/mL的液体。诱导形式A或形式B的结晶析出的反溶剂的实例包括但不限于脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；H2O及其混合物。优选地，形式A或形式B的反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”以及诸如“包括”和“含有”的变型将被理解为暗示包含所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”代替或者有时当在本文中用术语“具有”代替。
本文使用的术语“治疗有效量”是指当给予受试者以治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时足以实现对疾病、病症或病状的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可随化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症的严重程度，和/或疾病或病症的症状，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下适当的量对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或病状的组合对象的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、经直肠、肠胃外或局部给药给予有此需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规的固体制剂诸如片剂、粉剂、颗粒、胶囊等，液体制剂诸如水或油混悬液或其他液体制剂诸如糖浆、溶液、混悬液等；对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油混悬浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的制剂选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位给药。产物，药物组合物还可以包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有制剂可以通过制药领域中的常规方法制备。例如，活性成分可以与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需的制剂。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所需药物制剂的常规药物载体，例如：稀释剂；媒介物，诸如水、各种有机溶剂等；填充剂，诸如淀粉、蔗糖等；粘合剂，诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；润湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，诸如季铵化合物；表面活性剂，诸如十六烷醇；吸收载体，诸如高岭±和皂土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，诸如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病患、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病状”互换。
缩写：
实施例
以下实施例旨在是纯粹示例性的，不应被认为是以任何方式进行限制。已经努力确保所用数字的准确性(例如数量、温度等)，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度为单位。
在400MHz操作的Agilent仪器上收集质子核磁共振(1H-NMR)或碳核磁共振(13C-NMR)谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂，并且使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，qn(五重峰)，sx(六重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出时，偶合常数以赫兹(Hz)报告。
结晶形式通过X射线粉末衍射(XRPD)图法来表征，其在具有如下XRPD参数的PANalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上进行：
热重分析(TGA)曲线在来自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA上产生。DSC和mDSC曲线在来自TA Instruments的TA Q2000 DSC上产生。详细参数如下：
动态蒸气吸附(DVS)图经由SMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsic进行收集。25℃时的相对湿度根据LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点进行校准。详细参数如下：
实施例1：(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)的制备
步骤1：BG-2的合成
在氮气气氛下，于10℃向EtOAc(5v)、HOBT(1.2当量)、EDCI(1.2当量)、4-苯氧基苯甲酸(BG-1，80Kg，1.0当量)和丙二腈(1.2当量)的溶液添加TEA(2.4当量)。然后混合物于室温搅拌直到反应完成。然后离心混合物且滤饼以EtOAc洗涤。滤液以NaHCO3水溶液洗涤两次并以NH4Cl洗涤。有机相以1.5N H2SO4洗涤两次并搅拌。将混合物浓缩，从甲醇和纯化水中析出。固体通过离心收集并经真空干燥，得到79.9Kg的BG-2。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤2：BG-3的合成
在氮气气氛下，于85℃将BG-2(79.9kg，1.0当量)在ACN(5.0v)中的溶液添加至三甲氧基甲烷(12.0v)。搅拌所得混合物直到反应完成。将混合物取样用于HPLC分析，并经真空浓缩。残余物从i-PrOH和己烷中析出。混合物经离心，且滤饼以己烷洗涤并经真空干燥。如此得到71.7Kg的BG-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)67.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.06(m，4H)，3.93(s，3H)。
步骤3：BG-4的合成
在氮气气氛下，于低于15℃向反应器中，向BG-3(71.6kg，1.0当量)在乙醇(2.5v)中的溶液滴加在乙醇(0.6v)中的氢氧化肼(1.0当量)。将溶液加热至室温并搅拌直到反应完成。将水(4.0v)添加至反应器。溶液然后冷却至5℃，离心且滤饼以水(1.0v)洗涤。滤饼经真空干燥。如此得到66.9Kg的BG-4。1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(br s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.04(m，4H)，6.43(br s，2H)。
步骤4至6：BG8的合成
于低于15℃，向DCM (8.0v)、BG-5(80.0Kg，1.0当量)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和EDCI(1.2当量)的混合物，滴加TEA(2.6当量)。混合物于室温搅拌直到反应完成，离心且滤饼以DCM(1.0v)洗涤两次。滤液以20％NH4Cl水溶液(3*4.0v)洗涤。滤液经真空浓缩得到粗产物BG-6，其不经进一步纯化用于后续步骤。残余物溶解在甲苯(5.0v)和THF(1.0v)中，冷却至10℃，于10℃滴加MeMgBr(1.4当量)且然后于室温搅拌直到反应完成。溶液冷却至低于10℃。于低于10℃滴加饱和NH4Cl水溶液。混合物经离心、分离、过滤，且有机相以NaCl水溶液洗涤两次。有机相经浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化用于后续步骤。在DMF(2.5v)和DMF-DMA(2.5v)中的残余物于110℃搅拌直到反应完成。反应混合物经冷却且然后添加DCM。最终混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机层经浓缩并通过添加己烷而析出。混合物经离心且收集滤饼。滤饼经真空干燥。如此得到82.2Kg的期望产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝12.6Hz，1H)，5.01(d，J＝12.6Hz，1H)，3.99-3.82(m，2H)，3.14-2.94(m，2H)，2.89-2.61(m，6H)，2.49-2.37(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，1.39(s，9H)，1.39-1.20(m，2H)。
步骤7：BG-9的合成
在氮气气氛下，将甲苯(8.0v)、AcOH(0.5v)、BG-8(1.2当量)和BG-4(66.9Kg 1.0当量)的混合物加热至95℃并搅拌直到反应完成。混合物经冷却，浓缩并从甲醇析出。混合物经离心且滤饼以甲醇洗涤。滤饼经真空干燥。如此得到107.8Kg的BG-9。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，J＝4.6Hz，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.17-7.10(m，2H)，4.24-4.02(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.12-3.82(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤8：BG-10的合成
在N2下，向THF(10.0v)、BG-9(13.0Kg，1.0当量)和D-DBTA(1.0当量)的混合物添加Pd/C(10％w/w)，将氢气引入反应器且将氢气压力保持至1.8MPa。反应器缓慢地加热至40℃并搅拌直到反应完成。混合物然后经冷却，过滤，且滤饼以THF洗涤。滤液经收集并真空浓缩。添加DCM。残余物经NaHCO3水溶液洗涤，浓缩并从MTBE和己烷析出，然后离心。收集滤饼并真空干燥，得到期望化合物(收率：94.8％和纯度：98.5％)。1H-NMR(DMSO-d6)67.82-7.76(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.12-7.03(m，4H)，4.09-3.91(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.82-2.55(m，2H)，2.18-1.99(m，2H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.56-1.45(m，1H)，1.38(s，9H)，1.32-1.13(m，2H)。
步骤9：BG-11的合成
在氮气气氛下，向BG-10(100.0Kg1.0当量)在DCM(6.0v)中的溶液中滴加HCl/EtOH(20.9％w/w，2.0v)。搅拌混合物直到反应完成。将MTBE(4.0v)添加至溶液，冷却。各滤饼通过离心收集并以己烷(2.0V)洗涤，然后滤饼在己烷(5v)中浆料化，并再次离心。滤饼以己烷(2.0V)洗涤并经真空干燥。如此得到85.2Kg的BG-11。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25-8.85(m，2H)，7.84-7.70(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12-7.03(m，4H)，5.73(brs，2H)，4.12-4.03(m，1H)，3.25-3.19(m，4H)，2.90-2.73(m，2H)，2.28-2.12(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.84-1.52(m，4H)。
步骤10：BG-11A的合成
BG-11(85.0Kg，1.0当量)在水(6.0v)和NaOH(3.0当量)中的混合物在室温搅拌直到反应完成。收集滤饼并在MTBE(6.0v)浆料化。混合物然后离心以收集滤饼。滤饼经真空干燥。如此得到71.3Kg的BG-11A。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.74(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.12-7.04(m，4H)，4.03-3.95(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.46-2.31(m，2H)，2.11-1.83(m，3H)，1.58-1.12(m，4H)。
步骤11：BG-11B的合成
在氮气气氛下，将乙醇/水/乙酸(7∶3∶1，46v)和BG-11A(30kg，1.0当量)在反应器中的混合物加热至70±5℃，然后伴随不小于65℃的温度滴加D-DBTA(1.20当量)在乙醇/水/乙酸(7∶3∶1，4v)中的溶液。所得溶液于60-65℃搅拌16小时，然后冷却至室温。通过离心收集固体并且以乙醇(2.0v)洗涤。滤饼在乙醇/水/AcOH(7∶3∶1，20v)的混合溶剂中于55℃浆料化16小时并冷却至室温。固体通过离心收集，并以乙醇(2.0v)洗涤。滤饼经真空干燥(收率：37.9％)，得到期望产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(br s，2H)，7.99-7.89(m，4H)，7.83-7.75(m，2H)，7.66-7.57(m，3H)，7.52-7.45(m，4H)，7.45-7.39(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.13-7.03(m，4H)，5.64(s，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.29-3.19(m，4H)，2.85-2.72(m，2H)，2.21-1.40(m，7H)。
步骤12：BG-11C的合成
在氮气气氛下，于室温向二氯甲烷(15.0v)和20.0％KOH水溶液(3.0v)的混合物分批添加BG-11B(48.0kg，1.0当量)。反应完成后，有机层经收集并且水层以二氯甲烷(5.0v)萃取。合并各有机层。于室温将浓HCl(0.36v)添加至上述有机层。搅拌所得混合物直到反应完成。固体通过离心收集并以二氯甲烷(1.0v)洗涤。收集的固体以MTBE(6.0v)浆料化。固体通过离心收集并以MTBE(1.0v)洗涤，然后真空干燥。如此得到31.5Kg的产物(收率：100％)。
步骤12：BG-11D(备选中间体)的合成
将ACN(5.0v)、软水(10.0v)、KOH(5.0当量)添加至反应器并搅拌至少15min。将BG-11B(1.0当量)分份添加至反应器。搅拌混合物直到反应完成。滤饼通过离心收集，在ACN(1.0v)和软水(5.0v)中浆料化，并经真空干燥得到产物。
步骤13：BG-12的合成
在氮气气氛下，BG-11C(15.0Kg 1.0当量)在MsOH(2.5v)中的溶液于85℃搅拌直到反应完成。冷却至5℃后，纯化水(4.0v)滴加至体系中并保持温度不超过35℃(温度增加明显)。所得溶液于30℃搅拌16小时，且然后以DCM(2*3.0v)洗涤。水相经收集。将DCM(6.0v)添加至水相，混合物冷却至5℃。以20％NaOH水溶液将pH值调节至11～12(温度增加明显)，伴随搅拌，温度不超过30℃。分开并收集有机相。水相以DCM(3.0v)萃取。合并各有机层经并浓缩。MTBE(4.0v)添加至该残余物。然后混合物经浓缩并从正庚烷中析出。固体通过离心收集并且在真空烘箱中干燥。由此得到12.55Kg的BG-12(收率：94.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.46(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.12-7.03(m，4H)，6.64(s，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.29-3.22(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.48-2.36(m，2H)，2.03(dd，J＝13.9，5.6Hz，2H)，2.14-1.99(m，1H)，1.97-1.85(m，1H)，1.65-1.15(m，3H)。
步骤14：BG-13的合成
在N2气氛下，将MeOH(13.5v)、纯化水(4.5v)和BG-12(8.5Kg，1.0当量)的混合物在反应器中加热至50℃。向混合物中滴加L-DBTA(0.7当量)在MeOH/纯化水(1.5v/0.5v)中的溶液，同时将温度保持在50℃。添加后，混合物于50℃搅拌至少2小时，且然后冷却至室温并于室温搅拌至少16小时。滤饼通过离心收集并以MeOH(2.0v)洗涤。滤饼在真空烘箱中干燥。如此得到9.08Kg的BG-13(收率：74.8％)。
步骤15：(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成
在N2气氛下，在5％w/w NaOH水溶液(0.48Kg；1.2当量)存在下，将BG-13(6.0Kg；1.0当量)在添加的DCM(30L；5.0v)中于约30℃搅拌，直到反应完成。分开并收集有机层。将水层进一步用DCM萃取。合并所有有机层并用15％盐水洗涤两次。
收集有机层并经真空浓缩。在N2气氛下向残余物中添加丁-2-炔酸(0.89Kg；1.05当量)、HATU(4.21Kg；1.1当量)。将混合物加热至35-40℃。向混合物中滴加TEA(3.05Kg；3.0当量；用DCM(12.0L；2.0v)溶解)。搅拌反应物直至反应完成。
反应体系经真空浓缩并交换至DMF溶液。滴加水(506.8L；40.0v)以使固体析出。离心，收集滤饼。将滤饼溶于DCM中并用8％NaHCO3和15％盐水洗涤以除去DMF残余物。将有机层浓缩并通过硅胶(100-200目柱，用庚烷洗脱，然后用1.2％w/w％甲醇/DCM洗脱)纯化。收集化合物1的溶液，浓缩并从DMF和水中析出。将残余物离心，收集得到化合物1的粗产物，确认其是无定形物。
实施例2：化合物1的形式A的制备
将上述实施例1中制备的化合物1的粗产物溶于5.0体积的DCM中。所得溶液用水洗涤(3.0体积*2)。将有机相浓缩并交换至EtOAc(不超过2体积)。进一步向该溶液中加入EtOAc至4.5体积。将27.5％w/w正庚烷/EtOAc(12.0v)(EtOAc∶正庚烷的体积/体积比约是2∶1)滴加至系统中，同时保持温度于室温。然后将该系统在室温搅拌至少24小时，离心并收集滤饼以获得所得产物，其是固体形式。
然后将固体进行各种表征，包括XRPD(图2A)、TGA/DSC(图2B)和1H NMR(图2C)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.47(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.22-7.13(m，1H)，7.13-7.02(m，4H)，6.67(s，1H)，4.45-4.20(m，2H)，4.09-3.95(m，1H)，3.33-3.26(m，2H)，3.17-2.95(m，1H)，2.70-2.52(m，1H)，2.36-2.18(m，1H)，2.00(s，3H)，2.12-1.85(m，2H)，1.83-1.66(m，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.37-1.06(m，2H)。
XRPD结果发现，所得固体是结晶形式(称为形式A)。DSC结果显示，在274.8℃分解前，在87.5℃吸热。TGA结果显示，直至150℃重量损失8.42％。通过在TGA中加热去溶剂化后，产生无定形(图2D)。1HNMR结果显示，EtOAc含量是约9.1％，与TGA重量损失一致。上述1H-NMR和TGA加热证实形式A是乙酸乙酯溶剂化的结晶形式(有时称为作为乙酸乙酯溶剂化物的形式A)，其中化合物1和乙酸乙酯的摩尔比是约2∶1。
实施例3：化合物1的其他形式A的制备
将约15mg实施例2中制备的作为EtOAc溶剂化物的形式A于室温溶于各自的溶剂(0.40mL EtOH或0.15mL丙酮)中，得到饱和溶液。磁力搅拌所得溶液，然后添加作为反溶剂的正庚烷(分别是2.4mL正庚烷(对于EtOH)和0.4mL正庚烷(对于丙酮))以诱导析出。分离各自的沉淀用于XRPD分析。
XRPD分析发现，从EtOH/正庚烷结晶得到的产物和从丙酮/正庚烷结晶得到的产物是结晶性的；见图3A。
值得注意的是，图3A显示从实施例2的2∶1 EtOAc/正庚烷(v/v)获得的形式A、从EtOH/正庚烷获得的形式A、从丙酮/正庚烷获得的形式A的XRPD图包含基本上相同位置的衍射峰，尽管它们的相对强度变化。
可替换地，如图3B中所示，通过在EtOH/正庚烷(1∶3，v/v)中无定形的浆料于室温制备具有增加的结晶度的形式A(也证实了形式A的结晶结构，被称为从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A)。图3C的从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的TGA曲线显示，直至
150℃，两步损失是6.8％。由图3D中EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的1H-NMR结果显示，EtOH含量是0.4％，正庚烷含量是4.4％，没有EtOAc残留。在通过TGA加热去溶剂化后，也如图3E所示产生无定形物。
从EtOH/正庚烷的浆料转化获得的形式A的1H-NMR和TGA加热也证实了作为溶剂化合物的结晶形式的所得形式A，具体是作为EtOH和正庚烷的异溶剂化物的形式A。
实施例4：化合物1的结晶形式B的制备
向反应器中添加上述实施例2中制备的化合物1的形式A(1.0当量)、EtOAc(7.5v)和正庚烷(7.5v)。将混合物加热至55-60℃并搅拌至少72小时。然后将混合物冷却至10-15℃并搅拌至少15分钟。离心后收集滤饼并用正庚烷洗涤得到固体(产率52.2％)。
然后将所得固体进行各种表征，包括XRPD(图4A)、TGA/DSC(图4B)、1H NMR(图4C)和13C-NMR(DMSO-d6)(图4D)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.47(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.22-7.13(m，1H)，7.13-7.02(m，4H)，6.67(s，1H)，4.45-4.20(m，2H)，4.09-3.95(m，1H)，3.33-3.26(m，2H)，3.17-2.95(m，1H)，2.70-2.52(m，1H)，2.36-2.18(m，1H)，2.00(s，3H)，2.12-1.85(m，2H)，1.83-1.66(m，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.37-1.06(m，2H)。
XRPD结果发现，所得固体是不同于上述形式A的结晶形式(称为形式B)。DSC结果显示，在153.9℃的整齐熔化吸热。TGA结果显示，直至140℃的两步重量损失2.3％，表明形式B是无水非溶剂化的。1H NMR显示，没有形式A中出现的溶剂残留EtOAc，与TGA结果一致。
实施例5：化合物1的结晶形式B的制备
实施例5A：从化合物1的形式A制备
将250mg上述实施例2中制备的化合物1的形式A添加至20mL玻璃瓶中。将2.0mLTHF添加至小瓶中并于室温搅拌直至所有固体溶解。添加2.0mL正庚烷以诱导析出，并将混合物于室温平衡1小时。添加约4mg上述实施例4中制备的形式B作为种晶，并将混合物于室温搅拌1.5小时。再添加4.0mL正庚烷以诱导更多固体并转移至50℃搅拌1小时。再添加约4mg上述实施例4中制备的形式B作为种晶，并将混合物于50℃搅拌22小时。然后通过真空过滤收集滤饼并于50℃干燥16小时以获得固体(169.5mg，收率约74％)。
实施例5B：从无定形形式的化合物1制备
将250mg实施例1中制备的无定形形式的化合物1添加至20mL玻璃瓶中。向小瓶中添加1.0mL THF并于室温搅拌直至所有固体溶解。添加1.0mL正庚烷以诱导析出。混合物于室温平衡1小时。添加约4mg上述实施例4中制备的化合物1的形式B作为种晶，并将混合物于室温搅拌1.5小时。再添加2.0mL正庚烷以诱导更多的固体。再添加约4mg上述实施例4中制备的化合物1的形式B作为种晶，将混合物于50℃搅拌22小时。通过真空过滤收集滤饼并于50℃干燥16小时以获得固体(168.2mg，收率约72％)。
实施例5A和5B的所得固体的XRPD分析证实，实施例5A和5B的固体是形式B，因为它们的XRPD图(图4G)与实施例4的XRPD图(图4A)一致。
实施例6：在不同温度从形式A或无定形形式的化合物1的浆料转化
浆料转化实验在不同的溶剂体系中于不同的温度用形式A的化合物1或无定形形式的化合物1作为起始物质进行。
实施例6A：在5℃从形式A的浆料转化
通过将约15mg上述实施例2中制备的形式A和0.3mL溶剂混悬在1.5mL玻璃瓶中，于5℃在不同溶剂体系中进行浆料转化实验。搅拌约6天后，通过离心分离混悬液，并通过XRPD分析固体。表3中总结的结果显示，形式A是于5℃从一些溶剂体系获得的，因为所得结晶形式的XRPD图与实施例2中作为EtOAc溶剂化物的形式A的XRPD图一致。
表3于5℃的浆料转化实验的总结
No. 溶剂(v/v) 固体形式
A01 乙酸异丙酯 形式A
A02 异丙醇 N/A
A03 H<sub>2</sub>O 形式A
A04 MTBE 形式A
A05 正庚烷 形式A
A06 MeOH/H<sub>2</sub>O(1∶5) 无定形
A07 ACN/H<sub>2</sub>O(1∶5) N/A
A08 丙酮/H<sub>2</sub>O(1∶5) 无定形
A09 乙酸/H<sub>2</sub>O(1∶5) N/A
A10 NMP/H<sub>2</sub>O(1∶5) 形式A
A11 THF/正庚烷(1∶5) 形式A
A12 1，4-二噁烷/正庚烷(1∶5) 形式A
A13 EtOAc/正庚烷(1∶5) 形式A
A14 DCM/MTBE(1∶5) 形式A
N/A：未获得固体。
实施例6B：于室温从形式A的浆料转化
于室温通过将将约15mg形式A和0.5mL溶剂混悬在1.5mL玻璃瓶中来在不同溶剂体系中进行浆料转化实验。搅拌约6天后，通过离心分离混悬液，并通过XRPD分析固体。表4中总结的结果表明，形式A是于室温从一些溶剂体系获得的，因为所得结晶形式的XRPD图与实施例2中作为EtOAc溶剂化物的形式A的XRPD图一致。
表4于室温的浆料转化实验的总结
N/A：未获得固体。
实施例6C：从无定形形式的化合物1的浆料转化
使用无定形形式的化合物1作为起始物质，于室温和50℃在不同溶剂体系中进行浆料转化实验。将一定量(10-25mg)的无定形形式的化合物1添加至相应的溶剂中。将所得混合物于所需温度搅拌2小时。添加约2mg形式B作为种晶。将该混合物于相同的所需温度再搅拌60小时。收集得到的固体用于XRPD分析。
表5从无定形形式的化合物1起始的浆料转化实验的总结
上表显示无定形形式的化合物1可于在室温(20土2℃)和50℃在各种溶剂体系中进行的浆料转化中在添加形式B晶种后转化为形式A、形式B或其混合物。图5A和图5B证实了于不同温度获得的所得固体。
实施例6D：当前流程溶剂系统的热力学稳定性
将约500mg、300mg、100mg和70mg实施例1的无定形形式的化合物1称量入每个3mL玻璃小瓶中。将1.0mL的EtOAc/正庚烷(溶剂比：1/0*、3/1、1/1、1/3)依次添加至上述每个小瓶中。将混合物于50℃搅拌2小时以获得饱和溶液。同样地，将约10mg实施例2的形式A和实施例4的形式B中的化合物1以约1∶1的质量比添加至每个1.5mL玻璃瓶中。将0.3mL上述相应的饱和溶液(于50℃平衡)各加入每个上述1.5mL玻璃瓶中，并于所需温度搅拌。在3天、6天和13天后收集样品用于XRPD表征，直到观察到形式转化。(*由于没有足够的无定形形式的化合物1获得纯EtOAc溶液)。
结构总结在表6、图5C、5D和5E中。
表6当前流程溶剂系统中热力学稳定性的总结
*观察到小部分形式A，表明在该条件下形式B在热力学上更稳定。
在上述竞争性浆料转化实验中，将形式A和形式B暴露在一系列溶剂比的EtOAc/正庚烷体系和温度(10℃，20±2℃，和50℃)下，这表明形式B在50℃时比形式A热力学更稳定，而在室温，EtOAc的体积分数则降至0.25。从实施例6总结，无水非溶剂化的形式B在温度升高、乙酸乙酯含量降低、晶种负载和平衡时间延长的条件下趋向于稳定的结晶形式。
实施例7：吸湿性测试
使用动态蒸气吸附(DVS)对实施例4中制备的呈形式B的化合物1进行吸湿性测试。DVS图示于图4E中，表明形式B是非吸湿性的。在DVS测试之后，如图4F所示，通过XRPD比较没有观察到形式改变。
化合物1在形式B中的长期稳定性研究表明，当在25℃/60％RH储存长达12个月并且在40℃/75％RH条件储存长达6个月时，没有发生显著的化学纯度变化。另外，当在25℃/60％RH储存长达12个月并且在40℃/75％RH条件长达6个月时，没有观察到晶体形式和光学纯度变化。
实施例8：机械测试
研磨实验在使用水和不使用任何溶剂的两种条件进行。将约15mg实施例2中制备的呈形式A的化合物1添加至研钵中，并且用/不用溶剂手动研磨5分钟，然后收集并分析固体。如表7中总结的，通过XRPD表征获得无定形。
表7研磨实验的总结
No. 溶剂 固体形式
1 N/A 无定形
2 H<sub>2</sub>O 无定形
N/A：未添加溶剂。
还对实施例4的形式B进行研磨实验，以评价形式B在机械力作用下可能的形式变化。对形式B进行了纯水和水辅助研磨实验。将约15mg实施例4中制备的呈形式B中的化合物1添加至研钵中，用水或不用水手动研磨5分钟。然后收集固体用于XRPD表征。图4H表明虽然研磨后结晶度降低，但机械应变并没有改变形态B以变成无定形或其他形式。结果进一步证实了形式B比形式A更稳定。
实施例9
确定化合物1的绝对构型
BG-13单晶的制备
经由缓慢冷却进行六种单晶生长实验(参见表8)。通过在MeOH/H2O(1∶1，v/v)中缓慢冷却获得BG-13的合适单晶。
表8单晶生长实验
在具有CCD检测器的Bruker APEX DUO单晶衍射仪(Cu Kα，173.15K)上产生单晶数据和结构精修数据，如表9中所示。
表9 BG-13的单晶数据和结构精修
确认BG-13是(2R，3R)-二苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)盐并且游离碱与L-DBTA的摩尔比是2∶1。确认L-DBTA中的两个碳(C32和C32’)的构型均是R。确定游离碱中C6的构型是S，如图6A至图6C所示。如图6D所示，还使用粉末X射线衍射图方法表征单晶的结构。
化合物1的绝对构型
从中间体BG-13的单晶X射线结构分析推导出化合物1的绝对构型是S。
效力测试
(1)BTK激酶酶法测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中测试化合物1的形式B对BTK激酶(aa2-659，Carna Biosciences)的抑制。测定如下进行：在384孔低容量黑色板中，在包含BTK激酶、5μM ATP、2μM肽底物和0-10μM实施例4的化合物1的形式B的反应混合物中，在含有50mM Tris pH 7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、0.005％Tween-20、20nM SEB和0.01％BSA的缓冲液中。激酶与化合物在室温孵育60分钟，并通过添加ATP和肽底物来启动反应。在室温反应60分钟后，根据制造商的说明书(CisBioBioassays)添加等体积的终止/检测溶液。终止/检测溶液含有在含有50mM HEPES pH 7.0、800mM KF、20mM EDTA和0.1％BSA的缓冲液中的Eu3+穴状物缀合的小鼠单克隆抗体(PT66)抗磷酸酪氨酸和XL665缀合的链霉亲和素。密封平板并在室温孵育1小时，并在PHERAstar FS平板读数器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号(665nm处的荧光发射相对于620nm处的发射(具有337nm波长处的激发)的比率)。肽底物的磷酸化导致抗磷酸酪氨酸抗体与生物素化的肽底物结合，其将荧光供体(Eu3+穴状物)置于接受体(链霉亲和素-XL665)附近，从而导致从供体荧光团(在620nm)至受体荧光团(在665nm)的高度荧光共振能量转移。BTK激酶活性的抑制导致TR-FRET信号的减少。形式B中化合物1的IC50通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程而得到。
呈形式B的化合物1的IC50是1nM。
(2)生化激酶选择性
形式B的选择性在Reaction Biology Corp.以2μM的一组367种激酶进行分析。形式B对358种激酶展现出小于70％的抑制，对包括BTK在内的9种激酶展现出大于70％的抑制。

Claims (72)

1.化合物1的结晶形式
2.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式是溶剂化物。
3.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.6±0.2°。
4.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、10.9±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、22.5±0.2°和22.8±0.2°。
5.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°和24.3±0.2°。
6.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、24.0±0.2°和24.3±0.2°。
7.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、9.2±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、15.5±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°和26.4±0.2°。
8.权利要求2的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上与图2A一致的XRPD。
9.权利要求2的结晶形式，其中所述结晶形式以EtOAc溶剂化。
10.权利要求9的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于：
(a)基本上与图2B一致的DSC；或
(b)基本上与图2B一致的TGA。
11.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式是无水非溶剂化的。
12.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°、20.7±0.2°和22.8±0.2°。
13.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°、15.5±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°和22.8±0.2°。
14.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°和24.2±0.2°。
15.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约6.3±0.2°、9.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.2±0.2°和25.1±0.2°。
16.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°和27.6±0.2°。
17.权利要求11的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有基本上与图4A一致的XRPD。
18.权利要求11-17中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于约153.9±2.0℃的熔点(起始温度)。
19.权利要求11-17中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上与图4B一致的DSC。
20.权利要求11-17中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上与图4B一致的TGA。
21.权利要求1-20中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于＞85％的纯度或＞95％的纯度或＞99％的纯度。
22.一种制备化合物1的方法，包括以下：
23.一种制备权利要求2-8中任一项的结晶形式的方法，包括：
使化合物1以无定形形式溶解在溶剂中；
向步骤(a)的溶液中添加反溶剂以诱导析出；和
保持步骤(b)的混合物在25℃或以下，以使期望的结晶形式析出。
24.权利要求23的方法，其中步骤(a)中使用的溶剂是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、异丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物；优选地，步骤(a)中使用的溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc。
25.权利要求23的方法，其中步骤(b)中使用的反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O；或其混合物；优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O；更优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷或正庚烷。
26.权利要求23的方法，其中溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。
27.权利要求23的方法，其中进行步骤(a)的温度是室温。
28.权利要求23的方法，其中进行步骤(c)的温度是25℃。
29.权利要求23的方法，其中进行步骤(c)的温度低于25℃，诸如室温、10℃或5℃。
30.权利要求23的方法，其中进行步骤(c)的持续时间是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
31.权利要求23的方法，其中在步骤(c)之前，步骤(b)的混合物任选地用期望的结晶形式种晶以促进结晶。
32.权利要求23的方法，其中步骤(c)伴随搅拌或搅动进行。
33.权利要求23的方法，其中所述结晶形式是溶剂化的，诸如以EtOAc溶剂化的。
34.一种制备权利要求2-8中任一项的结晶形式的方法，包括在25℃或低于25℃的温度使化合物1以无定形形式混悬或浆化于液体系统中，以使期望的结晶形式析出。
35.权利要求34的方法，其中所述液体系统是至少一种溶剂，或至少一种反溶剂，或至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物，其中所述溶剂是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、异丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物；优选地，所述溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc；所述反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O；或其混合物；优选地，所述反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O；更优选地，所述反溶剂是正己烷或正庚烷。
36.权利要求34的方法，其中所述液体系统是至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物。
37.权利要求36的方法，其中溶剂和反溶剂的比是2∶1至1∶7或更高。
38.权利要求34的方法，其中所述温度是25℃。
39.权利要求34的方法，其中进行的温度低于25℃，诸如室温、10℃或5℃。
40.权利要求34的方法，其中混悬或浆化操作的持续时间是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
41.权利要求34的方法，其中添加期望的结晶形式作为晶种以促进结晶。
42.权利要求34的方法，其中所述混悬或浆化操作伴随搅拌或搅动进行。
43.权利要求23-33中任一项的方法或权利要求34-42中任一项的方法，其中所得结晶形式是溶剂化的，其通过在25℃或低于25℃的温度将所得的溶剂化的结晶形式混悬或浆化于不同液体系统中或通过以下方法进一步转化成不同的溶剂化物，所述方法包括
(a’)使所得结晶形式溶解在第二溶剂中；
(b’)向步骤(a’)的溶液中添加第二反溶剂，以诱导析出；
(c’)保持步骤(b’)的混合物在25℃或低于25℃的温度，以使权利要求2-8中任一项的结晶形式作为不同的溶剂化物析出。
44.一种制备权利要求11-20中任一项的结晶形式的方法，包括：
使化合物1以无定形形式或权利要求2-8中任一项的结晶形式溶解在溶剂中；
向步骤(a)的溶液中添加反溶剂以诱导析出；
保持步骤(b)的混合物在40℃至60℃的温度，以使期望的结晶形式析出。
45.权利要求44的方法，其中步骤(a)中使用的溶剂是丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物；优选地，步骤(a)中使用的溶剂是THF、CHCl3、丙酮或EtOAc。
46.权利要求44的方法，其中步骤(b)中使用的反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O或其混合物；优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O；更优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷或正庚烷或MTBE。
47.权利要求44的方法，其中溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。
48.权利要求44的方法，其中进行步骤(a)的温度是室温。
49.权利要求44的方法，其中进行步骤(c)的温度是50℃至60℃。
50.权利要求44的方法，其中进行步骤(c)的温度是50℃或55℃。
51.权利要求44的方法，其中进行步骤(c)的持续时间是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
52.权利要求44的方法，其中在步骤(c)之前，步骤(b)的混合物任选地用期望的结晶形式种晶以促进结晶。
53.权利要求44的方法，其中所得的形式B是无水非溶剂化的。
54.一种制备权利要求11-20中任一项的结晶形式的方法，包括在40℃至60℃的温度使化合物1以无定形形式或权利要求2-8中任一项的结晶形式混悬或浆化于液体系统中，以使期望的结晶形式析出。
55.权利要求54的方法，其中所述液体系统是至少一种溶剂，或至少一种反溶剂，或至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物，其中所述溶剂是丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物；优选地，所述溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc；且所述反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或其混合物；优选地，所述反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE；更优选地，所述反溶剂是正己烷或正庚烷。
56.权利要求54的方法，其中所述液体系统是至少一种溶剂和至少一种反溶剂的混合物，优选EtOAc/正己烷、EtOAc/正己烷、丙酮/正庚烷、THF/正庚烷、CHCl3/正庚烷、CHCl3/MTBE或丙酮/MTBE。
57.权利要求56的方法，其中溶剂∶反溶剂的体积比是2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或更高；优选地，所述液体是EtOAc/正己烷(1∶1)、EtOAc/正己烷(1∶3)、丙酮/正庚烷(1∶3)、THF/正庚烷(1∶3)、CHCl3/正庚烷(1∶3)、CHCl3/MTBE(1∶5)或丙酮/MTBE(1∶5)。
58.权利要求54的方法，其中浆化或混悬的温度是50℃至60℃。
59.权利要求54的方法，其中浆化或混悬的温度是50℃或55℃。
60.权利要求54的方法，其中混悬或浆化操作的持续时间是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。
61.权利要求54的方法，其中添加期望的结晶形式作为晶种以促进结晶。
62.权利要求54的方法，其中所述混悬或浆化操作伴随搅拌或搅动进行。
63.权利要求2-8中任一项的结晶形式，其通过权利要求23-43中任一项的方法制备。
64.权利要求11-20中任一项的结晶形式，其通过权利要求44-62中任一项的方法制备。
65.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-21中任一项的结晶形式或权利要求63-64中任一项的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
66.权利要求63的药物组合物，其中所述组合物用于口服给药。
67.权利要求65或66中任一项的药物组合物，其中所述组合物含有1wt％-99wt％的权利要求1-21中任一项的结晶形式或权利要求63-64中任一项的结晶形式。
68.权利要求67的药物组合物，其中所述组合物含有1wt％-70wt％的权利要求1-20中任一项的结晶形式。
69.权利要求66的药物组合物，其中所述组合物含有10wt％-30wt％的权利要求1-21中任一项的结晶形式或权利要求63-64中任一项的结晶形式。
70.一种治疗受试者中与不期望Btk活性相关的疾病的方法，其通过向受试者给药权利要求1-21中任一项的结晶形式或权利要求63-64中任一项的结晶形式。
71.一种治疗受试者中的疾病的方法，其通过向受试者给药权利要求1-21中任一项的结晶形式或权利要求63-64中任一项的结晶形式，所述疾病选自变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
72.一种治疗受试者中的B细胞增殖性疾病的方法，其通过向受试者给药权利要求1-21中任一项的结晶形式或权利要求63-64中任一项的结晶形式，所述B细胞增殖性疾病选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或其两种或更多种的组合。
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