CN111377922A - 稠合三环类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稠合三环类化合物及其用途。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种稠合三环类化合物及其用途。
背景技术
肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来。因此，可以说肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycle Disease，CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，参与细胞周期的不同时期。研究表明，以CDKs为中心的细胞周期调控网络，任何环节的异常都将引起细胞周期异常，最终导致肿瘤的发生。CDK家族目前有21个亚型，通过与其调节性亚单元 cyclins(细胞周期蛋白)结合发挥作用。CDK各种亚型的功能，除了作用于细胞周期之外，还包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于CDKs在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作用，CDKs激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。
在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与 CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2 或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。
目前为止已被FDA批准上市的CDK抑制剂药物包括：Pfizer的 palbociclib在2015年2月3日经FDA批准上市、Novartis的ribociclib在2017 年3月13日经FDA批准上市，EliLilly的FLX-925在2017年9月28日经 FDA批准上市，这3个药物的适应症均是用于治疗转移性乳腺癌，这对 CDK4/6抑制剂的开发起着非常正面的作用。另外，还有一些如Astex、Tolero、 G1等医药公司陆续报道一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂，用于治疗骨髓疾病、血液肿瘤、乳腺肿瘤、肺癌等等疾病，目前均正处于不同阶段的临床试验阶段。
FLT3基因是急性髓性白血病(AML)中最频繁突变的基因之一。已经报道了一些没有FLT3突变的AML患者的原始细胞中存在高水平野生型 FLT3。这些高水平可能与更差的预后相关。
FLX Bio正在开发FLX-925，一种FLT-3(包括FLT-3突变)和CDK4/6 抑制剂，用于潜在的癌症治疗。2015年2月，在美国开始了一项开放标签、单组分配、首次人类、序贯组、剂量递增和扩增的用于治疗复发或难治性 AML的I期试验(NCT02335814；FLX925-01)(n＝123)，以评估FLX-925 的安全性、、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。
然而，当涉及抗肿瘤药物时，耐药性是常见问题。因此，目前CDK和 FLT3双靶点抑制剂的药物仍有待改进，在抗肿瘤药物研究领域开发具有较好疗效的新药是一个共识和热点。
发明内容
本发明的目的是解决现有CDK激酶抑制剂存在的耐药性问题，进而提供了一种作为CDK4/6-FLT3的稠合三环类化合物。本发明所述的稠合三环类化合物具有较好的CDK激酶抑制活性、以及FLT3抑制活性，有望成为市场新的潜力药物，用于癌症的治疗和/或预防。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，
其中，R1选自-H、-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-C(＝O)-OH、 -C(＝O)-NR’R”、或-S(＝O)-NR’R”，其中所述-(C1-6烷基)和-C(＝O)-(C1-6烷基)基团的烷基基团未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代： -OH、F、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-O-(C1-6烷基)、-NR’R”、或-CN；优选R1选自-H、-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷基)、或-C(＝O)-C(＝O)-OH，其中所述-(C1-6烷基)和-C(＝O)-(C1-6烷基)基团的烷基基团未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、F、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、或-O-(C1-6烷基)；更优选R1为选自-H、-C(＝O)-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(＝ O)-CH2OH、-C(＝O)-C(＝O)-OH、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝ O)2-CH3、或-CH2CH2OCH3。
R2是未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C5-7环烷基基团：未被取代的-(C1-6烷基)、-OH、卤代、-O-(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝ O)-O-(C1-6烷基)、-C(＝O)-NR’R”、-NR’R”、或取代的-(C1-4烷基)，其中所述取代的-(C1-4烷基)被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、 -OCH3、-S(＝O)2-CH3、或-C(＝O)-CH3；优选R2为选自未被取代或被1-3个 -(C1-6烷基)基团取代的C5-7环烷基基团；更优选R2为选自被-(C1-2烷基)基团取代的环己基基团；最优选R2为
其中所述
符号指示与所述分子的其余部分连接的点。
R’和R”各自独立地选自-H、未被取代的-(C1-4烷基)、或被1至3个独立地选自-OH或-F的取代基取代的-(C1-4烷基)。
X为选自氮、或碳。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述 R1、R2、R’、R”等基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基、核心结构或骨架结构相连的点。
根据本发明的实施例，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
本发明所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明化合物可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。
制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU， HuberU.；Optimal fraction collecting inpreparative LC/MS；J CombChem.； 2004；6(2)，159-64和LeisterW，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development ofa custom high-throughputpreparative liquidchromatography/massspectrometerplatform forthe preparativepurification and analytical analysisofcompound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
本发明所述式I化合物可存在大量不同的几何异构和互变异构形式，对式I化合物的称谓包括所有这类形式。为了避免有疑问，当化合物可以以多种几何异构或互变异构形式之一存在且仅具体描述或给出了其中一种时，所有其它形式仍然被式I所涵盖。
当式I化合物含有一个或多个手性中心并且可以存在两种或多种旋光异构体形式时，对式I化合物的称谓包括其所有的旋光异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，其为单一旋光异构体或者两种或多种旋光异构体的混合物(如外消旋混合物)，上下文另有要求除外。
旋光异构体可以通过它们的旋光活性来表征和鉴定(即+和-异构体，或者d和l异构体)，或者它们可采用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R与S”命名法根据它们的绝对立体化学来表征，参见Advanced Organic Chemistry， JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，纽约，1992，第109-114页，另见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。旋光异构体可以通过大量技术分离，包括手性色谱法(在手性载体上的色谱法)，这类技术是本领域技术人员所熟知的。
当式I化合物存在两种或多种旋光异构形式时，一对对映异构体中的一种对映异构体可表现优于另一种对映异构体的优点，例如就生物活性而言。因而在某些情形下，可能需要仅使用一对对映异构体中的一种或者大量非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式I化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％或95％)的式I化合物作为单一旋光异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。在一个一般实施方案中，占式I化合物总量 99％或以上(例如基本上全部)的式I化合物可作为单一旋光异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。
药物制剂：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，和药用辅料。
虽然本发明所述式I化合物可能单独施用活性化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)的形式给出，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物和一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或者本领域技术人员熟知的其它材料以及任选的其它治疗或预防剂。因而，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或如本文所述的其它材料混和。
在所述的药物组合物中，所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药的用量，可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
优选口服施用本发明化合物。还优选静脉内施用本发明化合物。取决于情况，可以应用或甚至优选其它施用途经。例如，对于健忘或对口服药物易发怒的患者，经皮施用可能非常需要。在特别的情况下，本发明化合物还可以通过透皮、肌内、鼻内或直肠内途径施用。施用途经可以以任何方式变化，其受药物的物理性质、患者和看护者的便利以及其它相关情况的限制 (Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，第18版，MackPublishing Co.(1990))。
生物活性：
本发明式I所述化合物是CDK4/6-FLT3的抑制剂。作为它们调节或抑制 CDK4/6-FLT3激酶的活性的结果，预期本发明式I所述化合物可用于提供对异常分化细胞的细胞周期阻止性或恢复性控制的手段。因此，可以预见，这些化合物将证实可用于治疗或预防增殖紊乱，例如癌症。
可被抑制的癌症实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌，肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B- 细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、骨髓谱系造血肿瘤、急性与慢性髓性白血病、急性与慢性粒细胞白血病、脊髓发育不良综合征、前髓细胞性白血病、甲状腺滤泡癌、间质来源肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、中枢或外周神经系统肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌、或者卡波西肉瘤。
根据本发明的具体实施例，优选可被抑制的癌症实例为乳腺癌、白血病。
本发明的化合物作为CDK4/6-FLT3抑制剂的活性可以利用下文实施例中所述的测定法来测量，给定化合物所表现的活性水平可通过IC50值来限定。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，在制备CDK4/6-FLT3 抑制剂中的应用。
所述的CDK4/6-FLT3抑制剂可用于生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为CDK4/6-FLT3的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所述的CDK4/6-FLT3抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂联用，以增强这些治疗剂的效果。
本发明所述的式I所示化合物，其具有良好的溶解性，在肝微粒体和血浆中稳定，并具有良好的药代动力学特征。
本发明所述的化合物对于FLX-925耐药的肿瘤，仍具有显著的抗肿瘤活性。另外，根据毒理学研究，本发明的式I-5化合物在小鼠中可耐受200mg/ kg，因此安全性及耐受性良好。
本发明所述的式I所示化合物为新型CDK4/6-FLT3抑制剂提供了新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤和其他不受控制的细胞增殖疾病。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明所述稠合三环类化合物可作为CDK4/6-FLT3抑制剂，用于治疗由CDK4/6-FLT3引起的疾病，本发明化合物可用于治疗和/或预防癌症疾病。
(2)本发明所述的化合物对于FLX-925耐药的肿瘤，仍具有显著的抗肿瘤活性。另外，根据毒理学研究，本发明的式I-5化合物在小鼠中可耐受 200mg/kg，因此安全性及耐受性良好。
(3)本发明制备方便、生产成本较低。
附图说明
图1为在本发明效果实施例3中的本发明式I-5化合物与阳性对照药FLX-925对NCI-
H460异种移植瘤的体内药效学效果的比较。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，制备式Ι所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药的方法和中间体，药物组合物，以及本发明的化合物在制备药物中的用途。
实施例1化合物I-1的制备
第一步：
在二氯甲烷(2L)中缓慢加入式I-1A化合物(155g,1mol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(155g,1.2mol)，搅拌下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯溶液(具体将二碳酸二叔丁酯(229g,1.05mmol)加入二氯甲烷(200mL)中)。滴毕，在室温搅拌1.5小时且使用LCMS监控反应进程。反应毕，将反应的混合物浓缩，残余物溶解于乙酸乙酯(1L)中且用水洗涤(3×600mL)，用盐水(600mL)洗涤经 MgSO4干燥。在真空下减压浓缩除去溶剂，得到式I-1B化合物233g。
m/z:256(M+H)+.
第二步：
将化合物I-1B(255mg,1mmol)、化合物I-1C(178mg,1mmol)溶于1,4- 二氧六环(80mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(29mg,0.05mmol)和碳酸铯(2.09g,6.4mmol)，氮气保护下加热至95℃～100℃搅拌反应6小时。冷却至室温，浓缩，加入水淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3/100(V/V)，加适量0.2％三乙胺)纯化，得到式I-1D所示化合物(378mg)。
m/z:500(M+H)+.
第三步：
在甲醇(30mL)中加入式I-1D所示化合物(300mg,0.6mmol)，加入浓盐酸(0.5mL)和水(5mL)，加毕，在室温下搅拌过夜。在0℃下加入25％的氢氧化钠溶液(1.0mL)，调节pH至9.0～9.5。待有固体析出后，再在室温下搅拌2小时，过滤，用水(5mL)漂洗，真空干燥，得到式I-1所示化合物(224mg)，收率96.7％，HPLC纯度99.3％。
m/z:400(M+H)+.
实施例2化合物I-9的制备
化合物I-9的制备方法，按照类似于实施例1的方式进行实验，在 95℃～100℃搅拌反应10小时，得到式I-9所示化合物，收率62.0％，HPLC 纯度98.6％。
实施例3化合物I-2的制备
第一步：
将化合物I-9(400mg,1.0mmol)加入氯仿(10mL)中搅拌，再加入二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)和化合物I-2A(280mg,1.3mmol)。将由此获得的反应混合物在室温搅拌45分钟，之后混合物变为黄色溶液。HPLC-MS分析指示反应完全。浓缩反应混合物，加入甲醇(5mL)和水(6mL)，继续在室温下搅拌反应1.5小时。过滤，得到固体，即为化合物I-2B，收率92.4％。
第二步：在二氯甲烷(7.5mL)和甲醇(2.5mL)的溶液中，加入化合物 I-2B(500mg,1.0mmol)，加入含0.5M甲醇钠的甲醇溶液(甲醇的量为 0.30mL,0.15mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时且使用LCMS监控。完成后，浓缩反应混合物。将残余物用乙醇(5mL)和水(10mL)处理，以得到固体，过滤，将滤饼用水洗涤，将滤饼真空干燥，即得到式I-2所示化合物，得量406mg，收率88.9％，HPLC纯度99.6％。
m/z:457(M+H)+.
实施例4化合物I-3的制备
将式I-1所示化合物(48mg,0.12mmol)和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(31.6mg,0.18mmol)加入1,4-二噁烷(3mL)中，搅拌，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(77mg,0.363mmol)。搅拌10分钟后，将DCM(30mL)加至反应混合物。将所得溶液相继用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经无水 MgSO4干燥，且在真空下蒸发以得到中间体TBS保护的醇。将TBS保护的醇用4N的HCl/二噁烷(3mL)处理以除去TBS基团。30分钟后，浓缩反应且通过硅胶色谱法纯化，得到式I-3所示化合物，收率67.0％，HPLC纯度97.3％。
m/z:444(M+H)+.
实施例5化合物I-4的制备
化合物I-4的制备方法，参考按照类似于实施例3的方式进行实验，得到式I-4所示化合物，收率33.9％，HPLC纯度98.9％。
m/z:414(M+H)+.
实施例6化合物I-5的制备
化合物I-5的制备方法，按照类似于实施例4的方式进行实验，得到式 I-5所示化合物，收率46.6％，HPLC纯度98.3％。
m/z:495(M+H)+.
实施例7化合物I-6的制备
化合物I-6的制备方法，按照类似于实施例4的方式进行实验，得到式 I-6所示化合物，收率55.0％，HPLC纯度99.2％。
m/z:418(M+H)+.
实施例8化合物I-7的制备
化合物I-7的制备方法，按照类似于实施例4的方式进行实验，得到式 I-7所示化合物，收率65.7％，HPLC纯度98.4％。
m/z:458(M+H)+.
实施例9化合物I-8的制备
化合物I-8的制备方法，按照类似于实施例4的方式进行实验，得到式I-8所示化合物，收率72.0％，HPLC纯度97.0％。
m/z:505(M+H)+.
效果实施例1本发明化合物对CDK激酶生物学活性的测定
以下分析的结果证实本文列举的化合物用作特别的CDK4和/或CDK6 抑制剂以及用作抗癌药。本文所用的“IC50”表示产生活性剂可能的最大抑制响应的50％时的活性剂的浓度，并且“EC50”表示产生活性剂可能的最大响应的50％时的活性剂的浓度。
为了证实本发明包含的化合物显示出对CDK4激酶的亲和力，进行 CDK4分析。功能分析提供了支持：本发明所述的式I所示化合物，均显示出良好的抑制CDK4激酶活性的能力。以下分析中所用的所有配体、放射标记、溶剂和试剂是易于从商业来源获得的，或者可以易于由本领域技术人员合成。
(1)CDK4/细胞周期蛋白D1酶活性测定
384-孔微孔板TR-FRET(时间分辨-荧光能量转移)终点测定用于CDK4/ 细胞周期蛋白D1激酶活性测定。相同的测定用于小分子抑制剂的IC50测定。一般地，激酶反应是在30μL体积包含如下成分的反应溶液中进行的：2μL 化合物(在20％的DMSO中)、18μL在测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.5， 5mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM DTT、0.05％BSA、0.02％Tween-20)中的CDK4/细胞周期蛋白D1、10uL的pRb152和ATP的混合物。最终反应混合物包含化合物(抑制剂)浓度0.005-10μM、2％DMSO、0.3nM CDK4/细胞周期蛋白D1、175nM pRb152和3μMATP。所有反应在室温下在384孔白色平底光密度板(Perkin Elmer)中进行60min，然后加入10μL的120mM EDTA终止反应。通过加入40μL包含如下成分的检测溶液获取信号：检测缓冲液(50mM HEPES、pH 7.5、30mM EDTA、0.1％Triton x-100、0.05％BSA)、 70ng/mL抗磷酸化-pRb(S780)(Cell Signaling Technology)、1nM Lance Eu-W1024-兔抗-IgG(PerkinElmer)和20nM SureLight别藻蓝蛋白-链霉亲和素(Perkin Elmer)。得到的溶液在室温下孵育2小时，之后在Evision Multilabel 读数器上读数。
(2)CDK1/细胞周期蛋白B酶活性测定
384-孔微孔板IMAP-FPTM(Molecular Devices Trade Mark Technology) 终点分析用于CDK1/细胞周期蛋白B激酶活性测定。相同的分析用于小分子抑制剂的IC50测定。一般地，激酶反应是在20μL体积的反应溶液中进行，其组成为2μL的化合物(在20％的DMSO中)、8μL的CDK1/细胞周期蛋白B 在1x反应缓冲液中(Molecular Devices)、10μL Tamra组蛋白-H1肽的底物混合物(MolecularDevices)和ATP(Amersham Pharmacia)在1x反应缓冲液中，新鲜加入1mM DTT。最终反应混合物包含浓度0.005-10μM的本发明所述的化合物(抑制剂)以及对照药(FLX Bio正在开发的FLX-925化合物)、2％ DMSO、0.25nM CDK1/细胞周期蛋白B、100nM Tamra组蛋白-H1肽和20μM ATP。所有反应在室温下在黑色384-孔平底Costar板(Corning)中进行 120min，然后加入60μL的400-倍稀释的1x进行性结合缓冲液A(Molecular Devices)终止反应。室温下孵育2小时后，荧光偏振信号在EvisionMultilabel 读数器上读出。
(3)CDK2/细胞周期蛋白A酶活性测定
细胞周期蛋白A酶活性是在与CDK1/细胞周期蛋白B相同的条件下进行的。
(4)CDK6酶活性测定
将10μL在20％DMSO中的试验化合物、20μLATP和CTRF(Upstate cat#12-439)溶液以及10μL酶溶液在96孔板中混合。制备ATP和CRTF溶液，得到稀释在68mM HEPES pH7.4、6.72mM MgCl2、2.64mM DTT和0.004％TRITONTMX-100的激酶缓冲液中的终浓度为100μMATP、0.5μCi[33P]-ATP和0.8μM CTRF。制备酶溶液，获得稀释在CDK4抑制分析中的上述激酶缓冲液中的终浓度为1.7ng/μL CDK6酶(Proqinase cat#7533)。将试验化合物以1：3系列稀释在20％DMSO中，产生10个点的曲线，起始浓度为20μM。不添加试验化合物的单独20％DMSO缓冲液用作对照， 500mM EDTA用于测量不存在酶活性时背景33P的水平。将试剂混合并且在 20℃下温育90分钟。通过加入80μL 10％(v/v)H3PO4终止反应，将物质沉淀在玻璃纤维过滤器板(Millipore，MAFC N0B 50)上。将孔用0.5％H3PO4洗涤4次，并且用微孔板闪烁计数器(MicrobetaTrilux，Wallac)测量掺入的放射性。高对照和低对照的中位值之间的差异被认为100％活性。应用 ActivityBaseTM软件(IDBS，Alameda CA)获得的4参数逻辑曲线拟合用于产生IC50值。
具体测定结果见下表1。
表1：
结果表明：本发明所述的式I-1～I-9化合物，在上述CDK4活性分析中显示出了优于或者至少与对照品FLX-925相当的IC50。这证实本发明所述的化合物具有优异的CDK4激酶抑制活性，是有效的CDK4抑制剂。
本发明所述的式I-1～I-9化合物，在上述CDK6活性分析中部分化合物显示出了优于或者至少与对照品FLX-925相当的IC50。这证实本发明所述的化合物具有优异的CDK6激酶抑制活性，是有效的CDK6抑制剂。
在上述CDK1和CDK2活性分析中显示出了本发明所述的式I-1～I-5化合物对CDK1和CDK2的抑制活性较弱或没有抑制活性。利用本发明制备得到的化合物，可有效地作为CDK4/6抑制剂。
效果实施例2测试本发明化合物的FLT3的生物学活性
用HTRF激酶测定法测定本发明式I所示化合物及对照品FLX-925的 FLT3抑制活性。FLT3酶(GST-FLT3融合物)购自Carna Biosciences。将源自人Janus激酶1(aa1015-1027，XJLight-J AK1，PerkinElmer)的ULight 标记的合成肽用作磷酸受体底物。该测定在384孔白色OptiPlate (PerkinElmer)中进行。将20μL反应混合物含有50nM的XJLight-JAK1，1.16μMATP，0.0385ng/μEFLT3和在激酶缓冲液中的测试化合物的稀释液(50 mM的Hepes，pH7.6，1mM的EGTA，10mM的MgCl2，2mM的DTT，和 0.005％吐温20)。使反应在室温下进行1小时，并通过在
检测缓冲液(PerkinElmer)中加入20μL 10mM EDTA，2nM
Eu-W1024 抗磷酸酪氨酸抗体来终止反应。加入检测试剂后，将板在室温下温育2小时，然后在Envision多模式读数器(PerkinElmer)上读数。
本发明式I所示化合物及对照品FLX-925的细胞增殖抑制效力通过使用[14C]-胸苷掺入测定来确定。
将指数生长的细胞(MOLM-13，Colo-205等)以5×103个细胞/孔的密度接种在96孔CytostarT板(GE Healthcare Biosciences)中并孵育过夜。在第二天向每个孔中加入系列稀释的化合物和0.1μl[14C]-胸苷(GE Healthcare Biosciences)。孵育72小时后，用β平板计数器(Wallac)测定同位素掺入。MOLM13是表达FLT3、FLT3ITD和野生型Rb的人AML肿瘤细胞系。
使用Prism(GraphPad Software)通过非线性回归分析确定上述测定中化合物的IC50值。
表2中显示了抑制FLT3和MOLM13数据的测试化合物的IC50。结果表明：本发明所述的部分化合物，其体外抑制FLT3和MOLM13活性的能力优于对照药FLX-925，或与对照品FLX-925相当。这证实本发明所述的化合物具有良好的FLT3抑制活性，是有效的FLT3抑制剂。
表2：
效果实施例3本发明的式I-5化合物与FLX-925的进一步抗肿瘤活性比较研究
将NCI-H460异种移植瘤用FLX-925以50mg/kg的剂量处理14天。用 FLX-925治疗持续数天直至肿瘤再次生长。当肿瘤再次生长时，动物使用FLX-92550mg/kg直至肿瘤对FLX-925有抗性(耐药性)。当它们对FLX-925 产生抗药性时，我们收集每只动物的肿瘤。随机选择几种耐药肿瘤用于以下研究。将每种抗药性肿瘤切成小片段并植入5只动物中。当5只动物的肿瘤体积足够大时，收集肿瘤并植入25只动物进行本发明所述的式I-5化合物进行试验。
如图1所示，其中：空白对照组服用口服淀粉，剂量为50mg/kg。 FLX-925组：以50mg/kg的剂量与FLX-925一起服用14天，然后停止给药 2天，从第17天再次以50mg/kg的剂量给药直至肿瘤至FLX-925治疗耐药 (第28天后)再次施加阻力)。本发明式I-5化合物组：口服剂量为50mg/ kg，给药至第48天。本发明显示，对于FLX-925的耐药性，本发明式I-5 化合物对FLX-925耐药的NCI-H460细胞株仍然显示出显著的抗肿瘤活性，并且与FLX-925相比，本发明的式I-5化合物具有更好的CDK抑制活性。本发明所述的化合物对于FLX-925耐药的肿瘤，仍具有显著的抗肿瘤活性。另外，根据毒理学研究，本发明的式I-5化合物在小鼠中可耐受200mg/kg，因此安全性及耐受性良好。
故而，本发明所述的稠合三环类化合物可作为CDK4/6-FLT3抑制剂，用于治疗由CDK4/6-FLT3引起的疾病，本发明化合物可用于治疗和/或预防癌症疾病。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药；
其中，
所述R1选自-H、-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR’R”、或-S(＝O)-NR’R”，其中所述-(C1-6烷基)和-C(＝O)-(C1-6烷基)基团的烷基基团未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、F、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-O-(C1-6烷基)、-NR’R”、或-CN；
所述R2是未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C5-7环烷基基团：未被取代的-(C1-6烷基)、-OH、卤代、-O-(C1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-6烷基)、-C(＝O)-NR’R”、-NR’R”、或取代的-(C1-4烷基)，其中所述取代的-(C1-4烷基)被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-OCH3、-S(＝O)2-CH3、或-C(＝O)-CH3；
R’和R”各自独立地选自-H、未被取代的-(C1-4烷基)、或被1至3个独立地选自-OH或-F的取代基取代的-(C1-4烷基)。
X为选自氮、或碳。
2.如权利要求1所述的I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，
所述R1选自-H、-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷基)、或-C(＝O)-C(＝O)-OH，其中所述-(C1-6烷基)和-C(＝O)-(C1-6烷基)基团的烷基基团未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、F、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、或-O-(C1-6烷基)；
所述R2为选自未被取代或被1-3个-(C1-6烷基)基团取代的C5-7环烷基基团；更优选R2为选自被-(C1-2烷基)基团取代的环己基基团。
3.如权利要求2所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，
所述R1为选自-H、-C(＝O)-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(＝O)-CH2OH、-C(＝O)-C(＝O)-OH、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝O)2-CH3、或-CH2CH2OCH3。
4.如权利要求3所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，所述R2为
5.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，
本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
6.一种药物组合物，其包括如权利要求1～5中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，和药用辅料；所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药的用量可为治疗有效量。
7.如权利要求1～5中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，或如权利要求6所述药物组合物在制备CDK4/6-FLT3抑制剂中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述的CDK4/6-FLT3抑制剂用于生物体内；或者用于生物体外，作为实验用途，例如：试剂盒。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，在制备治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化紊乱的疾病药物中的应用。
10.如权利要求9中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，任选地，所述的癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌，肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌；淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、骨髓谱系造血肿瘤、急性与慢性髓性白血病、急性与慢性粒细胞白血病、脊髓发育不良综合征、前髓细胞性白血病、甲状腺滤泡癌、间质来源肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、中枢或外周神经系统肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌、或者卡波西肉瘤；任选地，所述癌症为乳腺癌；任选地，所述癌症为白血病。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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