CN107532063A - 甲基薄荷醇衍生物和含有其的冷感剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供含有新型甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物，其不具有不好的刺激感、恶臭、苦味等，并可作为具有优秀持续性的冷凉感和清凉感的冷感剂或感觉刺激剂来使用。本发明涉及含有由通式(1A)或通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物。

Description

甲基薄荷醇衍生物和含有其的冷感剂组合物
技术领域
本发明涉及新型甲基薄荷醇衍生物和含有所述甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物。进一步地，本发明涉及含有此类冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物，和各自共混有所述感觉刺激剂组合物的香料组合物(a flavor composition and/or a fragrancecomposition)以及制品。
背景技术
通常，为人类皮肤、口腔、鼻部和喉部提供清凉感觉(清凉感(refresh feeling))或冷感觉(冷凉感(coolness and refreshing feeling))、即冷感效果的冷感剂已应用于牙膏、糖果(例如，咀嚼胶和糖果等)、烟草、泥敷剂(poultices)、化妆品等。作为提供所述清凉感或冷凉感的香料物质，l-薄荷醇目前已被广泛应用。但是，其具有缺点即其冷感效果缺乏持续性，且当其使用量增加时，冷感效果增强，但有时伴有苦味。
作为具有冷感效果的化合物，除了l-薄荷醇以外，已提出和使用了很多化合物。常规已提出的l-薄荷醇以外的具有冷感效果化合物的实例包括3-取代-对-薄荷烷(参见，例如，专利文献1)、N-取代-对-薄荷烷-3-甲酰胺(参见，例如，专利文献2和专利文献3)、l-薄荷基葡糖苷(参见，例如，专利文献4)、3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇(参见，例如，专利文献5)、3-羟基丁酸-1-薄荷酯(参见，例如，专利文献6)、1-烷氧基-3-(l-薄荷氧基)丙-2-醇(参见，例如，专利文献7)、3-羟甲基-对-薄荷烷酯(参见，例如，专利文献8)、N-乙酰甘氨酸薄荷烷甲酯(参见，例如，专利文献9)、l-异胡薄荷醇(参见，例如，专利文献10)、(2S)-3-{(1R,2S,5R)-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]氧基}-1,2-丙二醇(参见，例如，专利文献11)、2-羟甲基薄荷醇(参见，例如，专利文献12)、薄荷氧基链烷-1-醇(参见，例如，专利文献13)、(l-薄荷基氧基烷氧基)烷醇(参见，例如，专利文献14)、N-取代-对-薄荷烷甲酰胺(参见，例如，专利文献15和专利文献16)、N-α-(薄荷烷羰基)氨基酸酰胺(参见，例如，专利文献17)及异胡薄荷醇衍生物(参见，例如，专利文献18)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭47-16647号公报
专利文献2：日本特开昭47-16648号公报
专利文献3：日本特表2007-530689号公报
专利文献4：日本特开昭48-33069号公报
专利文献5：日本特开昭58-88334号公报
专利文献6：日本特开昭61-194049号公报
专利文献7：日本特开平2-290827号公报
专利文献8：日本特开平5-255186号公报
专利文献9：日本特开平5-255217号公报
专利文献10：日本特开平6-65023号公报
专利文献11：日本特开平7-82200号公报
专利文献12：日本特开平7-118119号公报
专利文献13：日本特开2001-294546号公报
专利文献14：日本特开2005-343915号公报
专利文献15：日本特表2007-511546号公报
专利文献16：日本特表2011-530608号公报
专利文献17：日本特开2008-115181号公报
专利文献18：国际公开WO 2013/033501号
专利文献19：英国专利申请公告第1392907号说明书
专利文献20：德国专利申请公开第102012202885号说明书
专利文献21：美国专利第4157384号说明书
专利文献22：美国专利第3111127号说明书
专利文献23：日本特开平11-158107号公报
专利文献24：日本特开昭52-105223号公报
专利文献25：日本特开2013-189623号公报
非专利文献
非专利文献1：公知·惯用技术集(香料)(Published collection of well-knownprior arts(Flavor and Fragrance))，第1部分，1999年1月29日，日本专利局出版
非专利文献2：Tetrahedron 1986,Vol.42,No.8,p.2230
非专利文献3：J.Chem.Soc.Perkin Trans.,(1990):1275-1277
非专利文献4：J.Mol.Cat.A(1996),No.109,201-208
非专利文献5：J.Am.Chem.Soc.(2004),Vol.126,No.41,13312-13319
非专利文献6：J.Vis.Exp.(2011),No.54,3149
发明内容
发明要解决的问题
然而，上述常规提出的冷感剂具有某种程度的冷感效果，但对于冷感效果等的持续性，仍未足够令人满意。此外，感觉刺激效果也需要进一步改善。
因此，本发明的目的是提供新型甲基薄荷醇衍生物，其不具有不好的刺激、特殊的气味、苦味等，且可被用作具有优秀持续性的清凉感或冷凉感的冷感剂或感觉刺激剂。
此外，本发明的另一个目的是提供含有新型甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物和含有该冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物。
此外，本发明的又一个目的是提供共混有该感觉刺激剂组合物的香料组合物，及共混有该感觉刺激剂组合物或该香料组合物的制品。
用于解决问题的方案
本发明人为达成上述目标，进行了深入研究，结果，他们发现作为由通式(1A)或通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物的5,5-二甲基-2-异丙基环己烷衍生物或5,5-二甲基-2-异丙烯基环己烷衍生物具有强冷感效果，并且其还具有优秀的持续性，且可用作冷感物质和可进一步用作感觉刺激物质。此外，他们发现，例如，当l-薄荷醇被用作冷感剂时，所述甲基薄荷醇衍生物可缓和l-薄荷醇的刺激性气味。此外，他们发现在配混有包含含有冷感剂组合物(该冷感剂组合物含有由通式(1A)或通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物)的感觉刺激剂组合物的香料组合物中，香料组合物的头香(top note)和余香性(lingering scent)增强，且给由香料组合物赋香的制品带来了高香质改善效果，从而基于上述发现完成了本发明。
即，本发明与以下[1]至[17]有关。
[1]冷感剂组合物，其含有由以下通式(1A)或以下通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物。
[所述式中，由实线和虚线组成的双线为双键或单键，并且符号*为不对称碳原子，
W为氢原子，或通过单键或氧原子与X形成环，
X表示-CHO、-CO-Y或-O-Z，
Y为由以下式(i)或式(ii)表示的基团：
(i)NR1R2或
(ii)OR3
(在所述式(i)和所述式(ii)中，R1至R3各自独立地为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)，和
Z为由以下式(iii)或式(vi)表示的基团：
(iii)R4或
(vi)COR5
(在所述式(iii)中，R4为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
在所述式(vi)中，R5为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)。]
[2]根据上述[1]的冷感剂组合物，其中所述甲基薄荷醇衍生物为(2S)-体。
[3]根据上述[1]或[2]的冷感剂组合物，其进一步包含至少一种除了甲基薄荷醇衍生物外的冷感物质。
[4]根据上述[3]的冷感剂组合物，其中所述除了甲基薄荷醇衍生物外的冷感物质为选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：
选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇(cubenol)、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(l-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(l-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(l-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯,N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、和反-4-叔丁基环己醇的一种或多种化合物；
选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖和山梨糖醇的一种或多种糖醇；以及
选自日本薄荷油(Japanese mint oil)、胡椒薄荷油、留兰香油(spearmint oil)和桉树油的一种或多种天然产物。
[5]一种感觉刺激剂组合物，其含有上述[1]至[4]中任一项所述的冷感剂组合物。
[6]根据上述[5]的感觉刺激剂组合物，其进一步含有至少一种温感(warmfeeling)物质。
[7]根据上述[6]的感觉刺激剂组合物，其中所述温感物质为选自由以下组成的组的至少一种温感物质：
选自香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚、乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素(nordihydrocapsaicin)、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒红(biscapsanthin)、三高辣椒红、去二甲辣椒红(nornorcapsanthin)、去甲辣椒红(norcapsanthin)、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶,N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱(chavicine)、异胡椒脂碱、苄哌苯胺(piperamine)、胡椒亭、胡椒油碱(piperolein)B、假荜茇酰胺(retrofractamide)A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺(guineenside)、胡椒林碱(piperiline)、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚(paradol)、千日菊素(spilanthol)、胡椒脂碱、水蓼二醛(polygodial)(水蓼辣素(tadeonal))、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛(tadeon)的一种或多种化合物；以及
选自辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊(Spilanthesoleracea)提取物)、山椒(sansho)(胡椒木(Zanthoxylum piperitum))提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物和蓼属(polygonum)提取物的一种或多种天然产物。
[8]一种香料组合物，其含有上述[5]至[7]中任一项所述的感觉刺激剂组合物。
[9]一种香料组合物，其含有0.00001至90质量％的量的上述[5]至[7]中任一项所述的感觉刺激剂组合物。
[10]一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且其含有上述[5]至[7]中任一项所述的感觉刺激剂组合物。
[11]一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且其含有0.00001至50质量％的量的上述[5]至[7]中任一项所述的感觉刺激剂组合物。
[12]一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且其含有上述[8]或[9]中所述的香料组合物。
[13]一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且其含有0.00001至50质量％的量的上述[8]或[9]中所述的香料组合物。
[14]一种制品的制造方法，所述制品是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，其中所述方法包括共混上述[5]至[7]中任一项所述的感觉刺激剂组合物。
[15]一种制品的制造方法，所述制品是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，其中所述方法包括共混上述[8]或[9]中所述的香料组合物。
[16]一种由以下通式(1A’)表示的甲基薄荷醇衍生物。
[所述式中，由实线和虚线组成的双线为双键或单键，并且符号*为不对称碳原子，
W为氢原子，或通过单键或氧原子与X’形成环，
X’表示-CHO、-CO-Y’或-O-Z，
Y’为由以下式(i)或式(ii)表示的基团：
(i)NR1R2或
(ii’)OR3’
(在所述式(i)中，R1和R2各自独立地为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
在所述式(ii’)中，R3’为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)，和
Z为由以下式(iii)或式(vi)表示的基团：
(iii)R4或
(vi)COR5
(在所述式(iii)中，R4为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
在所述式(vi)中，R5为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)。]
[17]根据上述[16]的甲基薄荷醇衍生物，其中所述甲基薄荷醇衍生物是(2S)-体。
发明的效果
本发明的甲基薄荷醇衍生物不具有不好的刺激、特殊的味道、苦味等，并且可通过共混入各种制品来赋予制品高度持续的清凉感或冷凉感。此外，所述甲基薄荷醇表现出几乎不导致对人体不好的皮肤刺激感的优秀性质。另外，其还在保存过程中不着色，因此是具有优秀保存稳定性的化合物。
具体实施方式
以下，将具体描述本发明，然而，本发明不受以下实施方案限定，并且可在不背离本发明范围的情况下适当地改进或实施。另外，在本说明书中，所述“由式(X)表示的化合物”有时简单地称为“化合物(X)”。
在本说明书中，“重量％”和“质量％”具有相同含义。另外，当描述单位“ppm”，其表示“重量ppm”。另外，表示数值范围的表述“至”用于包括其前后描述的数值作为下限值和上限值。
根据本发明的冷感剂的特征在于含有作为冷感物质的5,5-二甲基-2-异丙基环己烷衍生物或5,5-二甲基-2-异丙烯基环己烷衍生物，其为由下述通式(1A)表示的新型甲基薄荷醇衍生物(以下也称为“甲基薄荷醇衍生物(1A)”)或由下述通式(1B)表示的新型甲基薄荷醇衍生物(以下也称为“甲基薄荷醇衍生物(1B)”)。
[所述式中，由实线和虚线组成的双线为双键或单键，并且符号*为不对称碳原子，
W为氢原子，或通过单键或氧原子与X形成环，
X表示-CHO、-CO-Y或-O-Z，
Y为由以下式(i)或式(ii)表示的基团：
(i)NR1R2或
(ii)OR3
(在所述式(i)和所述式(ii)中，R1至R3各自独立地为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)，且
Z为由以下式(iii)或式(vi)表示的基团：
(iii)R4或
(vi)COR5
(在所述式(iii)中，R4为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，且
在所述式(vi)中，R5为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)。]
由通式(1A)表示的甲基薄荷醇衍生物具有环己烷环结构并且如下式所示在1位和2位处具有不对称碳。
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、符号*、W和X具有如上所述的相同定义。)
具体地，作为通式(1A)表示的甲基薄荷醇衍生物，存在由以下式(1-1)至式(1-4)表示的四种非对映异构体。
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、W和X具有如上所述的相同定义。)
由通式(1A)表示的甲基薄荷醇衍生物优选为光学活性物质、更优选为(2S)-体、且特别优选为(1R,2S)-体。另外，由通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物也优选为(2S)-体。
在由通式(1A)表示的甲基薄荷醇衍生物中，由以下通式(1A’)表示的甲基薄荷醇衍生物(以下也称为“甲基薄荷醇衍生物(1A’)”)为此前未知的新型5,5-二甲基-2-异丙基环己烷衍生物化合物或5,5-二甲基-2-异丙烯基环己烷衍生物化合物。
[所述式中，由实线和虚线组成的双线为双键或单键，并且符号*为不对称碳原子，
W为氢原子，或通过单键或氧原子与X’形成环，
X’表示-CHO、-CO-Y’或-O-Z，
Y’为由以下式(i)或式(ii)表示的基团：
(i)NR1R2或
(ii’)OR3’
(在所述式(i)中，R1和R2各自独立地为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，且
在所述式(ii’)中，R3’为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)，且
Z为由以下式(iii)或式(vi)表示的基团：
(iii)R4或
(vi)COR5
(在所述式(iii)中，R4为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，且
在所述式(vi)中，R5为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基)。]
由通式(1A’)表示的甲基薄荷醇衍生物以与通式(1A)表示的甲基薄荷醇衍生物相同的方式具有环己烷环结构并且在1位和2位处具有不对称碳，因此，存在四种非对映异构体。
由通式(1A’)表示的甲基薄荷醇衍生物优选为光学活性物质、更优选为(2S)-体、且特别优选为(1R,2S)-体。
由通式(1A)表示的、由通式(1A’)表示的或由通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物的官能团将在以下描述。
可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
可具有取代基的碳数为3至10的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环己基环己基、十氢萘基、降冰片基、金刚烷基和异冰片基。
可具有取代基的碳数为6至20的芳基的实例包括芳族单环基、芳族多环基和碳数为6至20的芳族稠环基。其具体实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基和茚基。
可具有取代基的碳数为2至15的杂环基的实例包括脂族杂环基和芳族杂环基。
脂族杂环基的实例包括具有碳数为2至14且含有至少一个、优选1至3个杂原子的3至8元环，优选5或6元的，单环、多环或稠环脂族杂环基。所述杂原子的实例包括杂元素如氮原子、氧原子和硫原子。
脂族杂环基的具体实例包括环氧乙烷基、吖丙啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基(piperadinyl)、吗啉代基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻吩基。
另一方面，芳族杂环基的实例包括具有碳数为2至15且含有至少一个、优选1至3个杂原子的5至8元环，优选5或6元的，单环、多环或稠环芳族杂环(杂芳基)基团。所述杂原子的实例包括杂元素如氮原子、氧原子和硫原子。
芳族杂环基的具体实例包括四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基(pyridyl group)、吡啶基(pyridinyl group)、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹噁烷酰基(quinoxanoyl)、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
可包括的取代基的实例包括具有碳数为1至6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；具有碳数为5至8的环烷基，例如环戊基、环己基和环庚基；羟基；具有碳数为1至4的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、亚甲二氧基、和叔丁氧基；卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；具有碳数为7至12的芳烷基如苄基、苯基乙基和萘基甲基；羧基；具有碳数为2至8的烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基；羧酰胺基；具有碳数为2至8的二烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基和二丁基氨基；腈基；氰基烷基(其中烷基具有1至4的碳数)如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基和氰基丁基；脂族杂环基如环氧乙烷基、吖丙啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、吗啉代基、四氢呋喃基，四氢吡喃基和四氢噻吩基；以及芳族杂环基如四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹噁烷酰基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
在W和X或X’通过单键或氧原子结合形成环的情况下，可以形成可具有氧原子的5至6元环。
可具有氧原子的5至6元环的实例包括呋喃环、四氢呋喃环、二氧戊环、二噁烷环、三氧代环己烷环、γ-丁内酯环和δ-戊内酯环。
本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)、甲基薄荷醇衍生物(1A’)和甲基薄荷醇衍生物(1B)例如通过以下方案1至方案9所示的方法合成。然而，其合成方法不限于方案1至方案9的方法。在方案1至方案9中，将通过以甲基薄荷醇衍生物(1A)为例给出说明，然而，同样适用于甲基薄荷醇衍生物(1A’)和甲基薄荷醇衍生物(1B)的合成方法。
由下式(4)表示的5,5-二甲基-2-(1-丙烯-2-基)环己醇和由下式(5)表示的2-异丙基-5,5-二甲基环己醇，其各自为本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)的基本结构例如可以根据下述方案1所示的方法从柠檬醛、香叶醛、橙花醛、胡椒酮或异薄荷二烯酮(isopiperitenone)合成。
方案1
(所述式中，由实线和虚线组成的双线和符号*具有如上所述的相同定义。)
步骤[A]、步骤[B]和步骤[D]可如非专利文献2(Tetrahedron 1986,Vol.42,No.8,p.2230)中相同方式进行。即，步骤[A]可通过共轭加成(1,4-加成)反应进行，步骤[B]可通过分子内普林斯反应(Prins reaction)进行，并且步骤[D]可通过共轭加成(1,4-加成)反应进行。另外，步骤[C]可通过使用常规使用的金属催化剂如镍或钯的氢化进行。步骤[E]可如非专利文献4中相同方式，即通过氢化反应进行。
以下，化合物(7a)和化合物(7b)共同称为“由通式(7)表示的酮化合物”(以下也称为“酮化合物(7)”)。
(所述式中，由实线和虚线组成的双线和符号*具有如上所述的相同定义。)
另外，以下，化合物(4)和化合物(5)共同称为“由通式(8)表示的醇化合物”(以下也称为“醇化合物(8)”)。
(所述式中，由实线和虚线组成的双线和符号*具有如上所述的相同定义。)
本发明的由通式(11)表示的羧酸化合物[5,5-二甲基-2-异丙基环己烷甲酸(11a)和5,5-二甲基-2-异丙烯基环己烷甲酸(11b)](以下也称为“羧酸化合物(11)”)例如根据下述方案2所示的方法从醇化合物(8)和酮化合物(7)合成。
另一方面，由通式(13)表示的醛化合物[5,5-二甲基-2-异丙基环己烷甲醛(13a)和5,5-二甲基-2-异丙烯基环己烷甲醛(13b)](以下也称为“醛化合物(13)”)例如根据下述方案2所示的方法从酮化合物(7)合成。
方案2
(所述式中，符号*和由实线和虚线组成的双线具有与上述相同的定义，R7和R8各自为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基，并且V为卤素原子。)
步骤[F]的卤化反应可例如通过与五氯化磷进行反应合成卤化物(9)(V＝Cl)。另外，所述反应可如非专利文献3(J.Chem.Soc.Perkin Trans.,(1990):1275-1277)中相同方式进行。步骤[G]和步骤[H]可如专利文献19中相同方式进行。步骤[I]、步骤[H]和步骤[K]可如专利文献20中相同方式进行。步骤[T]和步骤[U]可如非专利文献5(J.Am.Chem.Soc.(2004),Vol.126,No.41,13312-13319)中相同方式进行。
在本发明的由通式(1A)表示的化合物中，其中W＝H且X＝CONR1R2的由通式(14)表示的酰胺化合物(以下也称为“酰胺化合物(14)”)，例如根据由下述方案3表示的方法从羧酸化合物(11)合成。
方案3
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、符号*、R1和R2具有如上所述的相同定义。)
步骤[L]可如专利文献18中相同方式进行。
另外，本发明的酰胺化合物(14)也可例如根据下述方案4由羧酸化合物(11)合成。
方案4
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、符号*、R1和R2具有如上所述的相同定义。)
步骤[M]可如专利文献2或专利文献18中相同方式进行。
在本发明的由通式(1A)表示的化合物中，其中W＝H且X＝COOR3的由通式(15)表示的羧酸酯化合物(以下也称为“羧酸酯化合物(15)”)例如根据由下述方案5表示的方法从羧酸化合物(11)合成。
方案5
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、符号*和R3具有如上所述的相同定义。)
步骤[N]可如专利文献21中相同方式进行。
在本发明的由通式(1A)表示的化合物中，其中W＝H且X＝OCO(CH2)nCOOH的由通式(12)表示的二羧酸单酯化合物(以下也称为“二羧酸单酯化合物(16)”)例如根据由下述方案6表示的方法从醇化合物(8)合成。
方案6
(所述式中，由实线和虚线组成的双线和符号*具有如上所述的相同定义，并且n为0至6的自然数。)
步骤[O]可如专利文献22中相同方式进行。
在本发明的由通式(1A)表示的化合物中，其中W＝H且X＝OCOR5的由通式(17)表示的酯化合物(以下也称为“酯化合物(17)”)例如根据由下述方案7表示的方法从醇化合物(8)合成。
方案7
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、符号*、R5和V具有如上所述的相同定义。)
步骤[P]可如专利文献6中相同方式进行。
在本发明的由通式(1A)表示的化合物中，其中W＝H且X＝OR4的由通式(18)表示的醚化合物(以下也称为“醚化合物(18)”)例如根据由下述方案8表示的方法从醇化合物(8)合成。
方案8
(所述式中，由实线和虚线组成的双线、符号*和R4具有如上所述的相同定义。)
步骤[Q]可如专利文献13中相同方式进行。
在本发明的由通式(1A)表示的化合物中，其中W和X结合形成由-OCH2CHR6(CH2)mO-表示的环的由通式(19)表示的缩酮化合物(以下也称为“缩酮化合物(19)”)例如根据由下述方案9表示的方法从醇化合物(8)合成。
方案9
(所述式中，由实线和虚线组成的双线和符号*具有如上所述的相同定义，m为0至6的自然数，并且R6为羟基或羟甲基。)
步骤[R]可如专利文献23中相同方式进行。步骤[S]可如专利文献24中相同方式进行。
本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)的优选具体实例包括羧酸化合物(11)、酰胺化合物(14)、羧酸酯化合物(15)、二羧酸单酯化合物(16)、酯化合物(17)、醚化合物(18)和缩酮化合物(19)，但不限于此。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，羧酸化合物(11)和醛化合物(13)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，符号*表示不对称碳。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，酰胺化合物(14)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，Me表示甲基、Et表示乙基、iPr表示异丙基且符号*表示不对称碳。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，羧酸酯化合物(15)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，符号*表示不对称碳。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，二羧酸单酯化合物(16)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，符号*表示不对称碳。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，酯化合物(17)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，符号*表示不对称碳。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，醚化合物(18)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，符号*表示不对称碳。
在本发明的甲基薄荷醇衍生物(1A)中，缩醛化合物(19)的优选具体实例包括以下化合物，但不限于此。
在以下化合物中，符号*表示不对称碳。
由此得到的本发明的通式(1A)或通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物具有强且持续性的冷感效果，且可直接单独用作冷感剂或感觉刺激剂。
本发明的甲基薄荷醇衍生物需要根据制品类型、使用目的等适当地改变其应用范围或应用方法，但通常，优选以相对于制品的总组成的0.00001至50质量％、优选0.0001至20质量％、特别优选0.001至5质量％的浓度使用。
在含有本发明的甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物中，通过使用至少一种选自除了本发明的甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质与本发明的甲基薄荷醇衍生物组合，可形成具有增强的冷感强度的冷感剂组合物。此外，可制备含有具有增强的冷感强度的冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物。
不包含在本发明的甲基薄荷醇衍生物的冷感物质的实例包括：
化合物(α)，如薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(l-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(l-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(l-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸、对薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃和反-4-叔丁基环己醇，以及其外消旋体和光学活性体；
糖醇(β)如木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖和山梨糖醇；
天然产物(γ)如日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油和桉树油；以及
以下中描述的化合物(δ)：JP-A-2001-294546、JP-A-2005-343915、JP-A-2007-002005、JP-A-2009-263664、JP-A-2010-254621、JP-A-2010-254622、JP-A-2011-079953、US-A-4136163、US-A-4150052、US-A-4178459、US-A-4190643、US-A-4193936、US-A-4226988、US-A-4230688、US-A-4032661、US-A-4153679、US-A-4296255、US-A-4459425、US-A-5009893、US-A-5266592、US-A-5698181、US-A-5725865、US-A-5843466、US-B1-6231900、US-B1-6277385、US-B1-6280762、US-B1-6306429、US-B1-6432441、US-B1-6455080、US-B1-6627233、US-B2-7078066、US-B2-6783783、US-B2-6884906、US-B1-7030273、US-B2-7090832、US-A1-2004/0175489、US-A1-2004/0191402、US-A1-2005/0019445、US-A1-2005/0222256、US-A1-2005/0265930、US-A1-2006/015819、US-A1-2006/0249167、EP-A1-1689256、WO2005/082154、WO 2005/099473、WO 2006/058600、WO 2006/092076和WO2006/125334。
这些可以作为一种来使用，或通过适当地共混其两种或多种来使用。首先，优选含有选自由化合物(α)、糖醇(β)和天然产物(γ)组成的组的至少一种冷感物质。
只要不损害本发明的效果，本发明的甲基薄荷醇衍生物和不包括在其中的冷感物质可以以任意比例使用，然而，甲基薄荷醇衍生物与不包括在其中的冷感物质以质量比计优选在1:99至90:10范围内。
本发明的冷感剂组合物可共混至香料组合物或制品例如饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
含有本发明的甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物具有强且持续性的冷感效果，因此，通过包含该冷感剂组合物，可以制备具有冷感效果的感觉刺激剂组合物。在制备感觉刺激剂组合物的情况下，冷感剂组合物的共混量需要根据制品类型、使用目的等适当地改变其应用范围或应用方法，但通常，优选以相对于感觉刺激剂组合物的总组成为0.00001至50质量％、优选0.0001至20质量％、特别优选0.001至4质量％的浓度使用。本发明的感觉刺激剂组合物是赋予刺激感觉的效果的组合物。刺激感觉的效果包括冷感效果和/或温感效果，因此，在本发明中，感觉刺激剂组合物作为还包括冷感剂组合物和/或温感剂组合物的概念来使用。
在本发明的冷感剂组合物中，通过组合使用温感物质，可以调节感觉刺激剂组合物的刺激效果。温感刺激组分的实例包括：
化合物(ε)例如香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚、乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒红、三高辣椒红、去二甲辣椒红、去甲辣椒红、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛，以及其外消旋体和光学活性体；
天然产物(ζ)例如辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒(胡椒木)提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物和蓼属提取物；以及
在以下中描述的化合物(η)：JP-A-8-225564、JP-A-2007-015953、JP-A-2007-510634、JP-A-2008-505868、WO 2007/013811、WO 2003/106404、EP-A2-1323356、DE-A1-10351422、US-A1-2005/0181022、和US-A1-2008/0038386。
这些可以作为一种来使用，或通过适当地共混其两种或多种来使用。其中，优选含有选自由化合物(ε)和天然产物(ζ)组成的组的至少一种温感物质。
在目标是冷感效果的情况下，只要通过共混温感物质不赋予温感效果，温感物质与冷感物质的共混比例可以是任何值，且通常，温感物质的共混量设置为冷感剂组合物总质量的0.001至0.95倍，优选0.01至0.5倍。在包含含有本发明的甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物中，通过按上述比例将温感物质加入到冷感剂组合物中，观察到冷感效果的进一步改善，因此，冷感效果增强。
另外，在目标是温感效果的情况下，只要通过共混冷感剂组合物不赋予冷感效果，共混比例可以是任何值，且通常，冷感剂组合物的共混量设置为温感物质的总质量的0.001至0.95倍，优选为0.01至0.5倍。
可与本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物一起包含的香料组分的实例包括各种合成香料、天然精油、合成精油、柑橘油、以及动物性香料，以及可使用例如非专利文献1中描述的多种香料组分。
其中，其代表实例包括α-蒎烯、柠檬烯、顺-3-己烯醇、苯乙醇、乙酸苏合香酯、丁香酚、玫瑰醚、芳樟醇、苯甲醛、麝香酮、MUSK T(Takasago International Corporation)和THESARON(Takasago International Corporation)。
含有本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物和上述香料组分的香料组合物中的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含量可根据香料或其他待混合组分的类型、香料组合物的使用目的等调整。例如，在香妆品用的香料组合物中，通常，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含量相对于香料组合物总质量为0.00001至50质量％、优选0.001至50质量％、特别优选0.01至20质量％。
另外，在饮料和食品用的香料组合物中，通常，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含量优选相对于香料组合物总质量为0.0001至50质量％、更优选0.001至30质量％。
在包含冷感剂组合物的含冷感剂组合物香料组合物、或者包含感觉刺激剂组合物的含感觉刺激剂组合物香料组合物中，可包含根据需要常规用于香料组合物的一种或两种以上的其他香料保留剂。在这种情况下，所述其他香料保留剂的实例包括乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、己二醇、苯甲酸苄酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、氢化松香甲酯(hercolyn)、中链脂肪酸甘油三酯和中链脂肪酸甘油二酯，并且可包括其中的一种或两种以上。
本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物，如上所述，单独作为冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物，或通过形成包含冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含冷感剂组合物香料组合物或含感觉刺激剂组合物香料组合物，可用于赋予各种制品冷感或感觉刺激。
通过本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物自身，或通过含冷感剂组合物香料组合物或含感觉刺激剂组合物香料组合物赋予冷感或感觉刺激的制品不特别限定，然而，其实例包括饮料；食品；盥洗用品例如清洗剂、厨房洗涤剂和漂白剂；空气护理制品如除臭剂和空气清新剂；口腔用组合物；香妆品如香味制品、底妆化妆品、彩妆化妆品、头发化妆品、晒伤化妆品和药用化妆品；护发制品；皮肤护理制品如肥皂；身体护理制品如身体清洗剂；浴用剂；衣料用洗涤剂；衣料用柔软整理剂；气雾剂；日用品和杂货品；以及准药物和药物。
各种形式可举例如下：
前述饮料的实例包括饮料例如果汁饮料类、水果酒类、乳饮料类、碳酸饮料类、清凉饮料类和保健饮料类；茶饮料或嗜好饮料类如绿茶、乌龙茶、红茶、柿子叶茶、甘菊茶、低条纹竹茶(low striped bamboo tea)、桑茶(mulberry tea,)、鱼腥草(dokudami)茶、普洱茶、马黛茶、路易波士(rooibos)茶、匙羹藤茶(gymnema tea)、番石榴茶、咖啡和可可；汤如日式汤、西式汤和中国汤；和各种速溶饮料；
前述食品的实例包括冷冻甜食类如冰淇淋类、冰冻果子露类和冰糖果类；甜点类如果冻和布丁；西式甜食类如蛋糕、饼干、巧克力和口香糖；日式甜食类如豆沙包(饅頭,steamed bean-jam bun)、羊羹(sweet beans jelly)或米粉糕(ウイロウ,sweet ricejelly)；果酱类；糖果类；面包类；风味调味料类；各种速食食品；和各种休闲食品类；
前述口腔用组合物的实例包括牙膏、口腔清洁剂、漱口剂、含片(troche)和口香糖类；
前述香味制品的实例包括浓香水(perfume)、香水(eau de perfumes)、淡香水(eau de toilettes)和古龙水(eau de colognes)；
前述底妆化妆品的实例包括洁面霜、雪花膏(vanishing creams)、清洁霜、冷霜、按摩膏、乳液、化妆水、美容液、面膜和卸妆用品；
前述彩妆化妆品的实例包括粉底、蜜粉(face powder)、干粉饼(solid facepowder)、爽身粉(talcum powder)、口红、唇膏、腮红、眼线笔、睫毛膏、眼影、眉笔、眼膜、指甲油和卸甲水；
前述头发化妆品的实例包括润发油(pomade)、美发油(brilliantine)、烫发液(hair set lotions)、发膏(hair stick)、定型剂、发油(hair oil)、头发护理液(hairtreatments)、发乳、护发素(hair tonic)、洗发水(hair liquid)、发胶、润发浆(bandoline)、生发水、染发剂等；
前述晒伤化妆品的实例包括晒黑制品和防晒制品；
前述药用化妆品的实例包括止汗剂、须后水和凝胶、烫发剂、药用皂、药用香波(medicinal shampoos)和药用皮肤化妆品；
前述头发护理制品的实例包括洗发剂(香波，shampoo)、护发素(rinse)、二合一洗发剂、调理剂(conditioner)、护理剂(treatment)和发膜；
前述肥皂的实例包括化妆皂、浴用皂、香水皂、透明皂和合成皂；
前述身体清洗剂的实例包括沐浴皂(body soap)、体用香波(body shampoo)、洗手皂和面霜；
前述浴用剂的实例包括入浴剂(例如浴盐、浴片和浴液)、沐浴泡沫(例如泡泡浴)、沐浴油(例如沐浴香水和沐浴胶囊)、牛奶浴、沐浴啫喱和沐浴块；
前述洗涤剂的实例包括衣料用重质洗涤剂、衣料用轻质洗涤剂、液体洗剂、洗濯皂、压缩洗涤剂和皂粉；
前述柔软整理剂的实例包括柔软剂和家具护理剂；
前述清洗剂的实例包括清洁剂、室内清洁剂、厕所清洗剂、浴室清洗剂、玻璃清洁剂、除霉剂和排水管用清洁剂；
前述厨房洗涤剂的实例包括厨房用皂、厨房用合成皂和餐具用洗涤剂；
前述漂白剂的实例包括氧化型漂白剂(例如氯系漂白剂和氧系漂白剂)、还原型漂白剂(例如硫系漂白剂)和光学漂白剂；
前述气雾剂的实例包括喷雾型和粉末喷剂；
前述除臭剂和空气清新剂的实例包括固体型、凝胶型和液体型(水性和油性)；
前述日用品和杂货品的实例包括纸巾和卫生纸；
前述准药物的实例包括液体沐浴剂、漱口剂和驱避剂，并且驱避剂的实例包括喷雾型和水性液体型；以及
前述药物的实例包括药用化妆品和药用洗液。
作为本发明的甲基薄荷醇衍生物的剂型，可以采用混合物本身的形式。作为另一种剂型，根据使用目的选择和使用任意形式，例如，
在醇类、多元醇(如丙二醇、甘油或二丙二醇)、或酯(如柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯或邻苯二甲酸二乙酯)中进行溶解的液体状；
天然胶质类如阿拉伯树胶或黄蓍胶；
用乳化剂如甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯进行乳化的乳化状；
通过使用天然胶质类如阿拉伯树胶或赋形剂如明胶或糊精进行覆膜的粉末状；
通过使用表面活性剂如非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂等进行溶解或分散的可溶化状或分散化状；或者
通过用胶囊化剂(encapsulating agent)处理得到的微胶囊等。
作为用本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含冷感剂组合物香料组合物或含感觉刺激剂组合物香料组合物向如上述的各种制品赋予冷感或感觉刺激的方法，例如
根据赋予冷感或感觉刺激的制品的类型或制品的最终形态(例如，制品形态如液体状、固体状、粉末状、凝胶状、雾状或气溶胶状)，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物，或包含其的含冷感剂组合物香料组合物或含感觉刺激剂组合物香料组合物，可直接向制品添加或施用；
冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含冷感剂组合物香料组合物或含感觉刺激剂组合物香料组合物，可溶于例如醇或者多元醇如丙二醇或甘油以转化为液体状并添加或施用；
其可以通过使用天然胶质类例如阿拉伯树胶或黄蓍胶或者表面活性剂(例如，非离子表面活性剂如甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂等)溶解或乳化分散以转化为可溶化状或分散化状，并添加或施用；
其可以用通过使用天然胶质类如阿拉伯树胶或者赋形剂例如明胶或糊精形成的涂膜转变成粉末形式，并添加或施用；或者
其可以通过用胶囊化剂的处理形成微胶囊并添加或施用。
另外，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含冷感剂组合物香料组合物或含感觉刺激剂组合物香料组合物，可包括在包合剂(inclusion agent)例如环糊精中，以稳定组合物，并使其可持续释放，并使用。
冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物在赋予冷感或感觉刺激时向制品的添加量或施用量可以根据制品的类型或形式、赋予制品需要的冷感或感觉刺激的效果或作用等调整。通常，相对于制品质量，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的添加量或施用量优选为约1×10-7至0.1质量％左右，更优选为1×10-6至0.01质量％。
实施例
以下，在合成例和实施例中的生成物的测定通过使用以下设备和装置进行。
NMR光谱：1H-NMR:AM-500(500MHz)(Bruker Co.,Ltd.制造)
外部标准物质：四甲基硅烷
气相色谱(GC)：GC-2010AF(Shimadzu Corporation制造)
柱：DB-WAX(30m×0.32nm×0.5μm)(Hewlett Packard Co.制造)，IC-1(30m×0.25mm×0.25μm)，(Hewlett Packard Co.制造)，Rtx-1(30m×0.25mm×0.25μm)(Restek,Inc.制造)
手性柱(光学纯度测定)：Beta DEXTM 225(30m×0.25mm×0.25μm),Beta DEXTM325(30m×0.25mm×0.25μm)(Supelco,Inc.制造)
高分辨率质谱(HRMS)：JMS-T100GCV(JEOL Ltd.制造),LCMS-IT-TOF(ShimadzuCorporation制造)
旋光度：JASCO P-1020(JASCO Corporation制造)
熔点：熔点测定装置(序号：2678)(Yanagimoto Seisakusyo Co.,Ltd.制造)
[合成例1]3-甲基香茅醛(3,3,7-三甲基-6-辛烯醛)(示例化合物3)的合成
该反应在氮气气氛下进行。准备装有滴液漏斗的2-L四口烧瓶，将碘化铜(100g，1.05eq.)和二乙醚(200mL)加入烧瓶，在搅拌的同时将体系内部冷却至0℃至5℃。将甲基锂-乙醚(methyllithium-ether)溶液(1.08mol/L，992mL，2.05eq.vs.CuI)加入滴液漏斗，然后缓慢滴加2小时。滴加结束后，在保持温度的同时进行搅拌30分钟，然后，将体系内部冷却至-60℃以下。将柠檬醛(76.1g，500mmol)和二乙醚(50mL)加入滴液漏斗，然后缓慢滴加20分钟。完成后，在保持温度的同时进行搅拌1小时，并将体系内温度逐渐升至0至5℃。1小时后，通过GC确认反应完成，并且作为后处理，在冷却的同时缓慢滴加饱和氯化铵水溶液。将混合溶液通过硅藻土过滤，油层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，并用饱和盐水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩(78.4g)。该反应总共进行3次，并使用克莱森(Claisen)蒸馏设备(0.1mmHg，塔顶：60至65℃，浴温：85至95℃)对得到的油进行简单蒸馏，由此得到目标物质(180g，收率：72％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ(s,3H),1.33-1.39(m,2H),1.60(s,3H),1.68(d,3H,J＝0.85Hz),1.94-2.01(m,2H),2.27(d,2H,J＝3.2Hz),5.06-5.11(m,1H),9.85(t,J＝3.1Hz)
[合成例2]5-甲基异胡薄荷醇(5,5-二甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己醇)(示例化合物外消旋-4)的合成
向装有冷凝器的200-mL四口烧瓶加入活性氧化硅-氧化铝(771mg，2质量％)、3-甲基香茅醛(3)(25.8g,153mmol)和甲苯(77mL)。通过在80℃下搅拌进行反应，2小时后，反应完成(转化率>99％)。在将催化剂滤出后，使用克莱森蒸馏设备(<0.1Pa，塔顶：55至56℃，浴温：88℃)进行简单蒸馏，由此得到是目标物质的无色油(24.6g，收率：66％)。顺/反比为13/87。
HRMS：质量：168.1514，实测值：168.1535
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.90-0.95(m,3H),0.96(s,3H),1.09-1.16(m,1H),1.18-1.27(m,1H),1.26-1.41(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.74(br,3H),1.75-1.88(m,2H),3.62-3.66(m,1H),4.85-4.86(m,1H),4.83-4.98(m,1H)(反/顺混合)
[合成例3]反-5-甲基薄荷醇(反-2-异丙基-5,5-二甲基环己醇)(外消旋-反-5)的合成
加入在合成例2中得到的5-甲基异胡薄荷醇(外消旋-4)(10.0g,59.4mmol)、和披钯碳(palladium on carbon)(N.E.Chemcat.Wet,STD 5％,100mg,1质量％)以及甲醇(20mL)。氢气压力1MPa至2MPa下在50℃进行反应15小时。通过GC确认反应完成，并进行后处理。催化剂通过硅藻土滤出，然后浓缩，由此得到作为白色固体的反-5-甲基薄荷醇(9.80g，收率：97％)。
熔点：60至64℃
HRMS：质量：170.1671，实测值：170.1680
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J＝7.0Hz),0.89(s,3H,>C-CH3),0.93-0.95(m,6H),1.04-1.21(m,5H),1.37(dt,1H,J＝9.6,2.6Hz),1.46-1.50(m,1H),1.68-1.73(m,1H),2.12-2.21(m,1H),3.53-3.62(m,1H)
[合成例4](+)-5-甲基薄荷酮((+)-2-异丙基-5,5-二甲基环己酮)(示例化合物(+)-7)的合成
在氮气气氛下，准备装有两个滴液漏斗的1-L四口烧瓶，并将甲基溴化镁-四氢呋喃(THF)溶液(0.92mol/L,500mL,460mmol,1.25eq.)加入烧瓶，然后在搅拌的同时将体系内部冷却至-10℃。将碘化酮(13.4g,20mol％)的THF悬浮液(25mL)在滴液漏斗中制备并缓慢加入体系内部。加入完成后，进行老化30分钟，并将(-)-胡椒酮(53.9g,354mmol)的THF溶液(50mL)加入滴液漏斗，并在保持体系温度在-5℃以下的同时缓慢滴加1.5小时。滴加完成后1小时确认(-)-胡椒酮的完全消耗，并进行后处理。保持体系内温度为-10℃的同时，将饱和的氯化铵水溶液(200mL)在搅拌下缓慢加入体系内。加入完成后，进行搅拌30分钟，并将温度逐渐升高至室温。将反应溶液转移至分液漏斗，并将甲苯加入其中，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤三次。在油层通过过滤浓缩后，进行克莱森蒸馏(浴温：100℃，塔顶：56℃，0.1Pa)，由此得到作为淡黄色油的目标(+)-5-甲基薄荷酮(54.2g，收率：88％，85％ee.)。
[α]D 20＝+25.4(c＝0.2,EtOH)
HRMS：质量：168.1514，实测值：168.1512
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(d,3H,J＝1.5Hz),0.90(br,9H),1.01(s,3H),1.52-1.67(m,4H),1.89-2.02(m,2H),2.07-2.16(m,2H)
[合成例5]5-甲基薄荷酮(2-异丙基-5,5-二甲基环己酮)(示例化合物外消旋-7)的合成
将合成例4中得到的(+)-5-甲基薄荷酮((+)-7)(10.0g)在90℃下加热并搅拌3小时，由此定量得到作为无色油的目标5-甲基薄荷酮
HRMS：质量：168.1514，实测值：168.1521
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(d,3H,J＝1.6Hz),0.90(br,9H),1.01(s,3H),1.52-1.67(m,4H),1.89-2.02(m,2H),2.07-2.15(m,2H)
[实施例1]5-甲基薄荷基酰胺(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)(示例化合物14a-50)的合成
该反应在氮气气氛下进行。将叔丁氧基钾(396mg,1.2eq.)和THF(5ml)加入烧瓶，并将对甲苯磺酰基甲基异氰化物(590mg,1.1eq.)和THF(10ml)加入滴液漏斗，并在0至5℃下冷却和搅拌的同时滴加漏斗中的溶液。2小时后，将体系内部的温度冷却至-10℃，并在搅拌的同时滴加合成例5中得到的5-甲基薄荷酮(外消旋-7)(500mg,2.94mmol)的THF溶液(5ml)。滴加完成后，将温度逐步升高，在内部温度45℃下进行反应8小时。作为后处理，进行冷却至室温，然后在减压下浓缩以馏出THF。向得到的残余物中加入甲苯和自来水，并将油层用自来水洗涤两次和用饱和盐水溶液洗涤一次。用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行过滤和浓缩。然后，向装有冷凝器的四口烧瓶加入得到的油、氢氧化钾(500mg,3.2eq.)、自来水和叔丁醇(6ml)，然后回流并搅拌9小时。作为后处理，用甲苯和自来水进行提取，将油层通过常规方法洗涤和干燥，将浓缩得到的残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)分离和纯化，然后通过使用庚烷/乙酸乙酯进一步重结晶，由此得到作为白色固体的目标5-甲基薄荷基酰胺(121mg，收率：25％)。
熔点：141至145℃
HRMS：质量：198.1852，实测值：198.1841([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83(d,1H,J＝6.9Hz),0.87-0.94(m,9H),1.12-1.28(m,2H),1.40-1.55(m,5H),1.80(quid,1H,J＝13.9,2.5Hz),2.23(td,1H,J＝11.9,3.7Hz),5.53-5.56(br,2H)
[合成例6]5-甲基薄荷基氯(3-氯-4-异丙基-1,1-二甲基环己烷)的合成
向200-mL烧瓶中加入合成例3中得到的反-5-甲基薄荷醇(外消旋-反-5)(11.0g,64.6mmol)、甲苯(5.5mL)、氯化锌(28.2g,3.2eq.)和浓盐酸(16.2mL)，在室温下进行反应6小时。通过GC-MS确认反应完成，并进行后处理。通过使用分液漏斗移除水层，并用自来水洗涤油层5次。用无水硫酸镁进行干燥，然后通过过滤进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(庚烷)分离和纯化，由此得到作为浅黄色油的5-甲基薄荷基氯(10.4g，收率：70％)的异构体混合物。
HRMS：质量：233.1312，实测值：233.1314([M+Cl]-)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J＝7.0Hz),0.90(s,3H),0.92(d,3H,J＝7.0Hz),0.94(s,3H),0.97-1.12(m,1H),1.19-1.38(m,2H),1.41(dt,1H,J＝9.5,1.5Hz),1.52-1.60(m,2H),1.94-2.00(m,1H),2.34(quid,1H,J＝7.0,1.5Hz),3.95(td,1H,J＝12.0,1.6Hz)
[实施例2]5-甲基薄荷基甲酸甲酯(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酸甲酯)(示例化合物15a-6)的合成
在氮气气氛下，将镁(1.51g，1.30eq.)加入装有冷凝器和滴液漏斗的200-mL四口烧瓶，并将合成例6中得到的5-甲基薄荷基氯(9.00g，47.7mmol)和THF(40mL)加入滴液漏斗。将烧瓶内部温度加热至45℃，在搅拌的同时滴加漏斗中的溶液1小时。将碳酸二甲酯(8.03mL，2.00eq.)和THF(5mL)加入漏斗，然后滴加约40分钟。完成后，将体系内温度升至55℃，然后加热并搅拌共8小时。作为后处理，冷却体系内部，用氯化铵水溶液使反应完成，通过常规方法得到的粗产物通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝6/1)分离和纯化，由此得到作为无色油的目标物质(9.13g，43.0mmol，收率：90％)。
HRMS：质量：213.1837，实测值：213.1849([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J＝7.0Hz),0.88(s,3H),0.90(d,3H,J＝6.9Hz),0.92(s,3H),1.14-1.35(m,4H),1.36-1.68(m,4H),2.42-2.50(m,1H),3.65(s,3H)
[合成例7]5-甲基薄荷基甲酸(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酸)(示例化合物外消旋-11a)的合成
向装有冷凝器的200-mL烧瓶中加入实施例2中获得的5-甲基薄荷基甲酸甲酯(15a-6)(8.16g，38.4mmol)、乙醇(10mL)和25质量％氢氧化钠水溶液(23mL)，然后在95℃下加热并搅拌6小时。将溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，向其中加入甲苯和自来水，然后转移至分液漏斗。移除油层，用稀盐酸使水层就其液体性质而言呈酸性，用氯仿进行提取。油层用无水硫酸镁干燥，然后通过硅胶柱色谱纯化，由此得到目标白色固体(5.07g，收率：65.6％)。
熔点：91至94℃
HRMS：质量：198.1620，实测值：198.1619
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J＝7.0Hz),0.89(s,3H),0.91(d,3H,J＝14.0Hz),0.93(s,3H),1.15-1.26(m,2H),1.38-1.51(m,4H),1.61(dt,2H,J＝13.0,3.0Hz),1.70-1.78(m,1H),2.42-2.50(n,1H),8.0-13.0(br,1H)
[合成例8]5-甲基薄荷基甲酸(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酸)(示例化合物外消旋-11a)的合成
将实施例1中得到的5-甲基薄荷基酰胺(15a-60)用25质量％氢氧化钠水溶液和乙二醇回流并搅拌，并以相同方式水解，由此得到相同化合物(收率：32％)。
[合成例9]5-甲基薄荷基甲酸(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酸)(示例化合物外消旋-11a)的合成
在氮气气氛下，将镁(2.68mg，1.30eq.)加入装有冷凝器和滴液漏斗的200-mL四口烧瓶，并将合成例6中得到的5-甲基薄荷基氯(16.0g，84.8mmol)和THF(80mL)加入滴液漏斗。将烧瓶内部温度加热至45℃，在搅拌的同时滴加漏斗中的溶液2小时。然后，在向其中吹入二氧化碳气体的同时将体系加热并搅拌共9小时。作为后处理，收集溶剂后，冷却体系内部，向其中加入甲苯和自来水。将稀盐酸加入水层，然后用氯仿提取，油层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，由此得到目标白色晶体(5.76g，收率：34％)。
[合成例10]光学活性(-)-反-5-甲基异胡薄荷醇((1R,2S)-反-5,5-二甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己醇)(示例化合物(1R,2S)-反-4)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向装有冷凝器的200-mL烧瓶中加入(R)-1,1’-双-2-萘酚((R)-BINOL)(1.22mg，1.6eq.vs.Al)和甲苯(27mL)，然后在搅拌的同时向其中缓慢加入三乙基铝-甲苯溶液(2.7mL，5mol％)。在室温下进行搅拌1小时后，将体系内部冷却至0至5℃，缓慢滴加合成例1中得到的3-甲基香茅醛(9.00g，53.5mmol)。3小时后，通过GC确认反应完成，作为后处理，用甲苯/盐酸进行猝灭，然后用自来水和饱和盐水溶液各洗涤油层一次。用无水硫酸镁进行干燥，然后通过硅胶柱色谱，并在减压下浓缩，由此得到作为无色油的目标光学活性(-)-反-5-甲基异胡薄荷醇(7.42g，收率：83％，80％ee.)。
[α]D 25＝-6.6(c＝0.6,CHCl3)
HRMS：质量：168.1519，实测值：168.1514
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.94(s,3H,CH3),0.96(s,3H,CH3),1.14(t,1H,J＝11.7Hz),1.22(td,1H,J＝13.0,4.6Hz),1.26-1.41(m,2H),1.45-1.57(m,2H),1.74(dd,3H,J＝1.5,0.9Hz),1.75-1.87(m,2H),3.61-3.66(m,1H),4.85-4.86(m,1H),4.89-4.91(m,1H)
[合成例11]光学活性反-5-甲基异胡薄荷醇((1S,2R)-反-5,5-二甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己醇)((1S,2R)-反-4)的合成
通过使用合成例5的方法，从3-甲基香茅醛(5.00g,29.7mmol)用(S)-BINOL作为配体得到作为无色油的(+)-反-5-甲基异胡薄荷醇(3.90g，收率：78％，78％ee.)。
[α]D 25＝+5.8(c＝0.3,CHCl3).
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.93(s,3H,CH3),0.96(s,3H,CH3),1.14(t,1H,J＝11.7Hz),1.22(td,1H,J＝13.2,4.7Hz),1.25-1.42(m,2H),1.45-1.59(m,2H),1.74(br,3H),1.76-1.88(m,2H),3.64(td,1H,J＝10.7,4.4Hz),4.85-4.87(m,1H),4.89-4.92(m,1H)
[合成例12]光学活性(-)-反-5-甲基薄荷醇((1R,2S)-反-2-异丙基-5,5-二甲基环己醇)(示例化合物(1R,2S)-反-5)的合成
向100-mL高压釜中加入合成例10中得到的(-)-反-5-甲基异胡薄荷醇((1R,2S)-反-4)(9.00g，54.0mmol)和披钯碳(N.E.Chemcat.Wet，STD 5％，90mg，1质量％)和甲醇(9mL)。将氢气压力加到1MPa，在50℃下进行反应26小时。通过GC确认反应完成，并通过硅藻土过滤催化剂，然后通过使用甲醇/庚烷进行浓缩和重结晶，由此得到作为白色固体的(-)-反-5-甲基薄荷醇(7.80g，收率：86％，80％ee.)。
熔点：79至82℃
[α]D 20＝-36.7(c＝0.1,CHCl3)
HRMS：质量：170.1671，实测值：170.1671
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J＝7.0Hz),0.89(s,3H),0.93-0.95(m,6H),1.04-1.21(m,5H),1.37(dt,1H,J＝9.6,2.6Hz),1.46-1.50(m,1H),1.68-1.73(m,1H),2.12-2.21(m,1H),3.57(sep,1H,J＝4.7Hz)
[合成例13]光学活性(+)-反-5-甲基薄荷醇((1S,2R)-反-2-异丙基-5,5-二甲基环己醇)(示例化合物(1S,2R)-反-5)的合成
通过使用合成例12的方法，从合成例11中得到的(+)-反-5-甲基异胡薄荷醇((1S,2R)-反-4)(1.00g,5.94mmol)得到作为白色固体的(+)-5-甲基薄荷醇(0.91g，收率：90％，78％ee.)。
熔点：78至81℃
[α]D 20＝+37.0(c＝0.1,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J＝7.0Hz),0.89(s,3H),0.93-0.96(m,6H),1.04-1.20(m,5H),1.37(dt,1H,J＝9.6,2.5Hz),1.46-1.51(m,1H),1.70(dq,1H,J＝12.3,2.5Hz),2.12-2.23(m,1H),3.58(sep,1H,J＝4.7Hz)
[合成例14](+)-(1R,2S)-5-甲基薄荷基氯((+)-(1R,2S)-3-氯-4-异丙基-1,1-二甲基环己烷)的合成
向装有滴液漏斗和冷凝器的100-mL烧瓶中加入合成例12中得到的(-)-5-甲基薄荷醇((1R,2S)-反-5)(9.09g，53.4mmol)、甲苯(4.5mL)、氯化锌(23.28g，3.2eq.)和浓盐酸(13.3mL，3.0eq.)，然后在室温下反应8小时。通过GC确认反应完成，并进行后处理。用分液漏斗移除水层，油层用自来水洗涤3次，并进一步用1质量％NaOH水溶液和饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁进行干燥，并通过过滤进行浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱(庚烷)分离和纯化。得到的光学活性-5-甲基薄荷基氯为无色油的形式(4.89g，收率：57.2％，80％ee.)。
[α]D 20＝+27.5(c＝0.3,EtOH)
HRMS：质量：233.1312，实测值：233.1301([M+Cl]-)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80(d,3H,J＝7.0Hz),0.90(s,3H),0.92(d,3H,J＝7.0Hz),0.94(s,3H),0.97-1.12(m,1H),1.19-1.38(m,2H),1.41(dt,1H,J＝9.5,1.5Hz),1.52-1.60(m,2H),1.94-1.99(m,1H),2.29-2.40(m,1H),3.95(td,1H,J＝12.0,1.6Hz)
[合成例15](-)-5-甲基薄荷基甲酸((-)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酸)(示例化合物(1R,2S)-11a)的合成
在氮气气氛下，将镁(718mg，1.30eq.)加入装有冷凝器和滴液漏斗的200-mL四口烧瓶，并将合成例14中得到的(-)-5-甲基薄荷基氯(4.29g，22.7mmol)和THF(22mL)加入滴液漏斗。将烧瓶内部温度加热至45℃，并在搅拌的同时滴加漏斗中的溶液2小时。然后，在向体系内吹入二氧化碳气体的同时加热和搅拌共9小时。作为后处理，收集溶剂后，冷却体系内部，并向其中加入甲苯和自来水。将稀盐酸加入水层，然后用氯仿提取，油层用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩，然后用柱色谱(氯仿/乙酸乙酯)纯化，由此得到目标白色固体(1.17g，收率：26％，80％ee.)
熔点：73至76℃
[α]D 20＝-30.0(c＝0.1,EtOH)
HRMS：质量：198.1620，实测值：198.1608
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(d,3H,J＝7.0Hz),0.89(s,3H),0.91(d,3H,J＝13.8Hz),0.93(s,3H),1.15-1.26(m,2H),1.38-1.51(m,4H),1.61(dt,2H,J＝13.0,3.0Hz),1.70-1.78(m,1H),2.42-2.50(n,1H),7.5-13.0(br,1H)
[合成例16](-)-顺-5-甲基薄荷醇((-)-顺-2-异丙基-5,5-二甲基环己醇)(示例化合物(1R,2R)-5)的合成
向200-mL四口烧瓶中加入合成例4中得到的(+)-5-甲基薄荷酮((+)-7)(19.7g，117mmol)和甲醇(80mL)中，然后在搅拌的同时冷却至10℃以下。向其中缓慢加入硼氢化钠(5.32g，1.2eq.)，然后如此老化1小时。确认反应完成，作为后处理，向其中缓慢加入1N盐酸。然后，用甲苯和庚烷进行提取，油层用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤浓缩。通过克莱森蒸馏(浴温：100℃，塔顶：58至67℃，0.1至0.2Pa)进行纯化，由此得到目标无色油(19.7g，收率：99％)。
[α]D 20＝-9.6(c＝0.2,EtOH)
HRMS：质量：170.1664，实测值：170.1671
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83-0.90(m,4H),0.95(t,6H,J＝6.2Hz),1.06-1.08(m,4H),1.13-1.21(m,1H),1.33(dd,1H,J＝14.5,3.3Hz),1.40-1.60(m,4H),1.64(tt,1H,J＝14.4,2.9Hz),4.11(qui,1H,J＝3.2Hz)
[合成例17]顺-5-甲基薄荷醇(顺-2-异丙基-5,5-二甲基环己醇)(示例化合物外消旋-顺-5)的合成
通过使用合成例16的方法，从合成例5中得到的5-甲基薄荷酮(外消旋-7)(30.0g,17.8mmol)得到作为无色油的顺-5-甲基薄荷醇(28.5g，收率：94％)。
HRMS：质量：170.1656，实测值：170.1671
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83-0.90(m,4H),0.95(t,6H,J＝6.2Hz),1.06-1.08(m,4H),1.13-1.21(m,1H),1.33(dd,1H,J＝14.5,3.3Hz),1.40-1.66(m,5H),4.11(br,1H)
[合成例18]5-甲基薄荷基甲醛(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲醛)(示例化合物外消旋-13a)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向装有冷凝器的10-L四口烧瓶中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1344g,3.92mol,1.1eq.)、甲苯(3000mL)和合成例4中得到的(+)-5-甲基薄荷酮((+)-7)(600g,3.57mol,1.1eq.)。将体系内温度升至20℃，并且在将体系内温度维持在30℃以下的同时，向其中缓慢加入叔丁氧基钾(440g，3.92mol，1.1eq.)1.5小时。1小时后，通过GC确认(+)-5-甲基薄荷酮的消失和甲基烯醇醚(20)的生成，并向其加入35％盐酸水溶液(743g，7.13mol，2.0eq.)。在1.5小时中将温度升至70℃，在70℃的内部体系温度下进行老化1小时，通过GC确认甲基烯醇醚(Methyl enol ether)完全消耗。作为后处理，向其中加入自来水以洗涤油层，然后用5％碳酸氢钠水溶液进一步洗涤一次。然后，向其中加入自来水和庚烷，在5℃以下的内部体系温度下进行老化1小时。将所得溶液抽滤，将滤液转移至分液漏斗中，移除水层。油层在减压下浓缩后，进行克莱森蒸馏(浴温：120至135℃，塔顶：58至94℃，2.2至4.7mmHg)，由此得到为淡黄色油的目标5-甲基薄荷基甲醛(13a)(593g，收率：93％)。
甲基烯醇醚(20a)
GCMS：质量：196.18，实测值：196.2
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76-0.82(m,3H),0.85-0.93(m,9H),1.09-1.21(m,1H),1.36-1.46(m,2H),1.47-1.70(m,3H),1.71-1.87(m,1H),2.14-2.33(m,1H),3.49-3.51(m,3H),5.71-5.82(m,1H)
5-甲基薄荷基甲醛(13a)
GCMS：质量：182.17，实测值：182.2
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J＝7.2Hz),0.87-0.96(m,9H),1.16-1.29(m,3H),1.31-1.37(m,1H),1.41-1.56(m,3H),1.62-1.72(m,1H),2.26-2.42(m,1H),9.46(d,1H,J＝3.6Hz)
[合成例19]5-甲基薄荷基甲酸(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酸)(示例化合物外消旋-11a)的合成
向装有冷凝器和滴液漏斗的5-L四口烧瓶中加入67％硝酸(223g，2.37mol，1.5eq.)，并在搅拌的同时将体系内温度升高至46℃。将合成例18中得到的5-甲基薄荷基甲醛(13a)(28.8g，0.158mol，0.1eq.)在滴液漏斗中制备，然后在将体系内温度保持在46至54℃的同时滴加30分钟。随后，在滴液漏斗中制备在合成例18中得到的5-甲基薄荷基甲醛(外消旋-13a)(259g，1.42mol，0.9eq.)的庚烷溶液(288mL)，然后在将体系的温度保持在46至54℃的同时滴加4小时。滴加结束后，在内部温度50℃下进行老化2小时，并进行后处理。将自来水和甲苯加入其中以进行洗涤，然后转移至分液漏斗，移除水层。向油层中加入亚硫酸钠水溶液(18.9g，0.150mol，0.095eq.)，然后在40至50℃下搅拌20分钟，向其中加入30％硫酸水溶液(26.6g，0.079mol，0.05eq.)以进行洗涤，然后转移到分液漏斗中，移除水层。向油层中加入自来水和25％氢氧化钠水溶液(278g，1.74mol，1.1eq.)，然后转移到分液漏斗中，移除油层。此外，水层用甲苯洗涤一次，向其中加入甲苯和30％硫酸水溶液(350g，0.181mol，0.66eq.)以进行洗涤，然后转移到分液漏斗中，移除水层。油层用自来水进一步洗涤两次，油层在减压下浓缩，然后干燥，由此得到作为淡黄色晶体的目标5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(270g，收率：89％)。
[实施例3]示例化合物外消旋-14a-38(N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(500mg，2.52mmol)、亚硫酰氯(0.27mL，1.50eq.)和几滴二甲基呋喃(DMF)，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。将体系内部冷却至10℃以下，并将4-氨基苄基氰化物(1.00g，3.00eq.)缓慢加入其中。两个半小时后，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，并用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得的溶液在减压下浓缩，然后使用庚烷/氯仿重结晶，由此得到白色晶体(407mg，收率：52％)。
熔点：121至122℃
HRMS：质量：313.2274，实测值：313.2271([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H,J＝7.0Hz),0.88-1.00(m,9H),1.20-1.31(m,3H),1.39-1.65(m,4H),1.71-1.81(m,1H),2.30(td,1H,J＝11.8,3.8Hz),3.70(s,2H),7.26(d,2H,J＝8.2Hz),7.32(br,1H),7.56(d,1H,J＝8.2Hz)
[实施例4]示例化合物外消旋-14a-38(N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
通过使用专利文献16中描述的合成方法，即使使用实施例1中得到的5-甲基薄荷基酰胺(14a-50)、碘化酮、磷酸和4-碘代苄基氰化物，仍得到相同化合物(收率：43％)。
[实施例5]示例化合物外消旋-14a-2(N-乙基-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(500mg，2.52mmol)、亚硫酰氯(0.27mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入乙胺(6.3mL，2mol/L，5.0eq.)的THF溶液。两个半小时后，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，并用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后使用庚烷/氯仿重结晶，由此得到白色晶体(281mg，收率：49％)。
熔点：101至105℃
HRMS：质量：226.2165，实测值：226.2162([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80(d,3H,J＝6.9Hz),0.89-0.93(m,6H),1.13(t,3H,J＝10.1Hz),1.15-1.27(m,3H),1.37-1.53(m,4H),1.71(quid,1H,J＝7.0,2.5Hz),2.08(td,1H,J＝11.0,4.8Hz),3.23-3.35(m,2H),5.37(br,1H)
[实施例6]示例化合物外消旋-14a-22(2-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)乙酸甲酯)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(500mg，2.52mmol)、亚硫酰氯(0.27mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。将体系内部冷却至10℃以下，并向其中缓慢加入甘氨酸甲酯盐酸盐(633mg，2.00eq.)和三乙胺(2mL)。两个半小时后，将反应溶液转移至分液漏斗，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，并用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后用庚烷/氯仿重结晶，由此得到白色晶体(422mg，收率：62％)。
熔点：101至104℃
HRMS：质量：292.1883，实测值：292.1886([M+Na]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.82(d,3H,J＝6.9Hz),0.87-0.97(m,9H),1.08-1.33(m,2H),1.36-2.02(m,6H),2.26(td,1H,J＝11.7,4.3Hz),3.76(s,3H),4.05(d,2H,J＝5.3Hz),6.16(br,1H)
[实施例7]示例化合物外消旋-14a-33(2-异丙基-N-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(400mg，2.52mmol)、亚硫酰氯(0.22mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(5mL)。将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入对茴香胺(497mg，2.00eq.)和三乙胺(1.6mL)。两个半小时后，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后使用庚烷/氯仿重结晶，由此得到白色晶体(445mg，收率：73％)。
熔点：115至118℃
HRMS：质量：303.2238，实测值：303.2198
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.85(d,3H,J＝7.0Hz),0.91-0.95(m,9H),1.16-1.30(m,2H),1.35-1.62(m,5H),1.76-1.83(m,1H),2.24(td,1H,J＝11.5,4.5Hz),6.85(d,2H,J＝9.0Hz),7.02(br,1H),7.43(d,2H,J＝8.5Hz)
[实施例8]示例化合物外消旋-14a-23(2-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)乙酸乙酯)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(400mg，2.52mmol)、亚硫酰氯(0.22mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，向其中加入甲苯(5mL)。将体系内部冷却至10℃以下，并向其中缓慢加入甘氨酸乙酯盐酸盐(563mg，2.00eq.)和三乙胺(1.6mL)。两个半小时后，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后使用庚烷/氯仿重结晶，由此得到白色晶体(409mg，收率：62％)。
熔点：104至107℃
HRMS：质量：283.2161，实测值：283.2147
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.82(d,3H,J＝6.6Hz),0.88-0.92(m,9H),1.15-1.27(m,2H),1.29(t,3H,J＝7.0Hz),1.41-1.54(m,5H),1.73(quid,1H,J＝7.0,2.5Hz),2.23(td,1H,J＝11.5,4.0Hz),4.03(d,2H,J＝6.6Hz),4.22(q,2H,J＝7.0Hz),5.91(br,1H)
[实施例9]示例化合物外消旋-14a-40(2-异丙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(600mg，3.03mmol)、亚硫酰氯(0.33mL，1.50eq.)和催化量的DMF，然后在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，并向其中缓慢加入2-甲基-4-甲氧基苯胺(1.25g，3.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝4/1)进行分离和纯化，由此得到无定形固体(770mg，收率：80％)。
HRMS：质量：317.2355实测值：317.2370
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(d,3H,J＝6.9Hz),0.92-0.98(m,9H),1.20-1.31(m,3H),1.43-1.64(m,4H),1.82-1.91(m,1H),2.22(s,3H),2.31(td,1H,J＝11.6,1.2Hz),3.77(s,3H),6.71-6.76(m,2H),6.82(br,1H),7.47-7.52(m,1H)
[实施例10]示例化合物外消旋-14a-46(4-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)-3-甲基苯甲酸甲酯)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(600mg，3.03mmol)、亚硫酰氯(0.33mL，1.50eq.)和催化量的DMF，然后在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(1.50g，3.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝4/1)进行分离和纯化，由此得到无定形固体(306mg，收率：29％)。
HRMS：质量：345.2304实测值：345.2298
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.85-0.98(m,12H),1.20-1.33(m,3H),1.45-1.65(m,4H),1.82(quid,1H,J＝6.6,2.1Hz),2.29-2.40(m,4H),7.05(br,1H),7.86-7.90(m,2H),8.14(d,1H,J＝8.2Hz)
[实施例11]示例化合物外消旋-14a-41(N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(300mg，1.51mmol)、亚硫酰氯(0.17mL，1.50eq.)和催化量的DMF，然后在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入2-氨基-5-甲氧基苯酚(632mg，3.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝5/1)进行分离和纯化，由此得到无定形固体(446mg，收率：92％)。通过使用庚烷/氯仿使该固体重结晶，由此得到白色晶体。
熔点：93至98℃
HRMS：质量：320.2220实测值：320.2227([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.85(d,3H,J＝7.0Hz),0.90-1.00(m,9H),1.19-1.30(m,3H),1.41-1.60(m,4H),1.79-1.84(m,1H),2.23(quid,1H,J＝14.0,3.1Hz),3.87(s,3H),6.79(d,2H,J＝8.6Hz),6.93(br,1H),7.04-7.11(m,2H)
[实施例12]示例化合物外消旋-14a-16(2-异丙基-5,5-二甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(400mg，2.02mmol)、亚硫酰氯(0.35mL，1.50eq.)和催化量的DMF，然后在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入2-(2-氨基乙基)-吡啶(739mg，3.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。用饱和盐水溶液进一步洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝5/1至0/1)进行分离和纯化，由此得到无定形固体(342mg，收率：52％)。通过使用庚烷/氯仿使该固体重结晶，由此得到白色晶体。
熔点：104至107℃
HRMS：质量：303.2431，实测值：303.2421([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.68(d,3H,J＝6.9Hz),0.83(d,3H,J＝7.0Hz),0.85(s,3H),0.89(s,3H),1.05-1.27(m,3H),1.35-1.48(m,4H),1.55-1.62(m,1H),2.0-2.10(m,1H),2.99(t,2H,J＝6.4Hz),3.58-3.74(m,2H),6.30(br,1H),7.13-7.18(m,2H),7.61(td,1H,J＝7.6,1.8Hz),8.52-8.55(m,2H)
[实施例13]示例化合物外消旋-14a-47(N-(4-(羟基甲基)苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
在氮气气氛下，向100-mL四口烧瓶中加入在合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(300mg，1.51mmol)，亚硫酰氯(0.17mL，1.50eq.)和催化量的DMF，然后在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入2-氨基苄醇(559mg，3.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。在过滤的同时将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，用氯仿/乙酸乙酯重结晶，由此得到黄色晶体(330mg，收率：72％)。
熔点：165-172℃
HRMS：质量：326.2091，实测值：326.2083([M+Na]+)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6):δ0.83(d,3H,J＝6.9Hz),0.85(d,3H,J＝6.9Hz),0.91(d,6H,J＝7.3Hz),1.10-1.22(m,2H),1.32-1.51(h,5H),1.62(quid,1H,J＝6.8,2.4Hz),2.43-2.52(m,1H),4.42(s,2H),5.06(br,1H),7.21(d,2H,J＝8.4Hz),7.52-7.60(m,2H),9.82(s,1H)
[实施例14]示例化合物外消旋-17a-2((S)-(反-2-异丙基-5,5-二甲基环己基)2-羟基丙酸酯)的合成
根据专利文献25的合成方法进行合成。在氮气气氛下，向装有Dean-Stark冷凝器的50-mL舒伦克(Schlenk)烧瓶中加入合成例3中得到的外消旋-反-5-甲基薄荷醇(外消旋-反-5)(1.50g，8.81mmol)、(S)-乳酸(1.35g，15.0mmol，1.7eq.)和庚烷(25mL)中，并开始搅拌。将催化量的浓硫酸加入体系内部，并将体系内的温度升高至100℃，在从体系内部移除水的同时进行回流和搅拌。4小时后，通过GC-MS确认反应进程，并进行后处理。将体系内部冷却至室温，并用1质量％氢氧化钠水溶液进行洗涤一次，用饱和盐水溶液进行洗涤一次。油层用无水硫酸镁干燥，然后过滤和浓缩，其后通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝7/1)进行分离和纯化，由此得到目标无色油(766mg，收率：36％)。
[α]D 20＝-5.13(c＝0.5,EtOH)
HRMS：质量：265.1774实测值：265.1768([M+Na]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80(dd,3H,J＝7.0,3.7Hz),0.90(dd,3H,J＝7.0,3.7Hz),0.93-0.97(m,6H),1.14-1.30(m,3H),1.35-1.43(m,4H),1.58(br,2H),1.68-1.76(m,1H),1.79-1.88(m,1H),2.84(d,1H,5.4Hz),4.18-4.25(m,1H),4.90-4.98(m,1H)
[实施例15]示例化合物(1R,2S)-17a-2((S)-((1R,2S)-2-异丙基-5,5-二甲基环己基)2-羟基丙酸酯)的合成
通过使用实施例14的方法，从合成例12中得到的(-)-反-5-甲基薄荷醇(750mg,4.40mmol)得到作为无色油的(-)-体(367mg，收率：34％)。
[α]D 20＝-62.3(c＝0.2,EtOH)
HRMS：质量：243.1970实测值：243.1960(FI)
11H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(d,3H,J＝6.9Hz),0.90(d,3H,J＝7.0Hz),0.93-0.97(m,6H),1.14-1.30(m,3H),1.35-1.43(m,4H),1.58(br,2H),1.71(dq,1H,J＝12.2,2.4Hz),1.79-1.88(m,1H),2.89(br,1H),4.18-4.25(br,1H),4.95(td,1H,J＝11.0,4.6Hz)
[实施例16]示例化合物(1S,2R)-17a-2((S)-((1S,2R)-2-异丙基-5,5-二甲基环己基)2-羟基丙酸酯)的合成
通过使用实施例14的方法，从合成例13中得到的(+)-反-5-甲基薄荷醇(750mg,4.40mmol)得到作为无色油的(+)-体(367mg，收率：34％)。
[α]D 20＝+41.1(c＝0.4,EtOH)
HRMS：质量：265.1774实测值：265.1777(ESI,[M+Na]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.79(d,3H,J＝6.9Hz),0.91(d,3H,J＝7.0Hz),0.93-0.97(m,6H),1.14-1.30(m,3H),1.35-1.43(m,4H),1.58(br,2H),1.75(dq,1H,J＝12.2,2.4Hz),1.79-1.88(m,1H),2.84(d,1H,5.4Hz),4.18-4.25(m,1H),4.93(td,1H,J＝11.0,4.6Hz)
[实施例17]示例化合物外消旋-14a-43(2-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)苯甲酸甲酯)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向100-mL反应器中加入合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(400mg，2.02mmol)、亚硫酰氯(0.22mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入2-氨基苯甲酸甲酯(610mg，2.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。在过滤的同时将反应溶液转移到分液漏斗中，并将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱分离和纯化，由此得到目标无定形油(510mg，收率：76％)。
HRMS：质量：332.2220实测值：332.2240([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(d,3H,J＝6.9Hz),0.92(d,1H,J＝6.9Hz),0.95(s,6H),1.21-1.32(m,3H),1.44-1.67(m,4H),1.78(quid,1H,J＝7.0,2.7Hz),2.38-2.45(m,1H),3.94(s,3H),7.04-7.05(m,1H),7.51-7.56(m,1H),8.03(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),8.77(dd,1H,J＝8.5,1.0Hz),11,1(br,1H)
[实施例18]示例化合物外消旋-19a-1(6-异丙基-9,9-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)甲醇)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向装有Dean-Stark冷凝器的反应烧瓶中加入在合成例5中得到的5-甲基薄荷酮(外消旋-7)(3.00g，17.8mmol)、甘油(9.85g，7.80mL，6.0eq.)、甲苯(20mL)和几滴浓硫酸，然后回流和搅拌。在冷凝器中，观察在体系中析出的水。15小时后，将体系内部冷却至室温，并将反应溶液浓缩，然后通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到目标淡橙色油(1.96g，收率：45％)。
HRMS：质量：242.1892，实测值：242.1881
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86-1.01(m,12H),1.18-1.88(m,8H),2.01-2.19(m,1H),36.52-3.81(m,3H),3.96-4.30(m,2H)(非对映异构体混合物)
[实施例19]示例化合物14a-38i((-)-反-N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向100-mL反应器中加入合成例15中得到的(-)-5-甲基薄荷基甲酸(1R,2S)-11a(450mg，2.27mmol)、亚硫酰氯(0.25mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入4-氨基苄基氰化物(900mg，3.0eq.)。两个半小时后，通过GC-MS确认反应完成，进行后处理。将反应溶液转移到分液漏斗中，并将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱分离和纯化，由此得到无定形固体(545mg，收率：77％，80％ee.)。
[α]D 20＝-20.6(c＝0.5,EtOH)
HRMS：质量：317.2202，实测值：317.2211(FI)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.86(d,3H,J＝7.0Hz),0.88-1.00(m,9H),1.20-1.31(m,3H),1.39-1.65(m,4H),1.71-1.81(m,1H),2.30(td,1H,J＝11.8,3.8Hz),3.70(s,2H),7.26(d,2H,J＝8.0Hz),7.32(br,1H),7.56(d,1H,J＝8.0Hz)
[实施例20]示例化合物外消旋-14a-42(N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向100-mL反应器中加入合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(350mg，1.77mmol)、亚硫酰氯(0.19mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去冷体系中的溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入2-氨基-5-甲氧基苯酚(491mg，2.0eq.)。在室温下进行搅拌两个半小时，其后在内温60℃下搅拌1小时，通过GC-MS确认反应完成。作为后处理，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。向体系内部进一步加入硅胶，然后搅拌，将溶液过滤并浓缩，由此得到白色固体(401mg，1.255mmol，收率：71％)。通过使用庚烷/氯仿将少量该化合物重结晶，由此得到白色晶体。
熔点：153至155℃
HRMS：质量：320.2220实测值：320.2226([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(d,3H,J＝6.9Hz),0.92-0.98(m,9H),1.19-1.31(m,3H),1.45-1.65(m,7H),1.75-1.83(m,1H),2.41(td,1H,J＝12.0,3.5Hz),6.61(d,1H,J＝2.9Hz),6.70(dd,1H,J＝8.9,3.0Hz),6.94(d,1H,J＝8.9Hz),8.08(s,1H)
[实施例21]示例化合物外消旋-14a-44(3-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)苯甲酸甲酯)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向100-mL反应器中加入合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(400mg，4.03mmol)、亚硫酰氯(0.35mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，并向其中缓慢加入间氨基苯甲酸甲酯(610mg，2.0eq.)。在室温下搅拌2小时，其后在内部温度50℃下搅拌1小时，通过GC-MS确认反应完成。作为后处理，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱分离和纯化，由此得到无定形固体(529mg，1.60mmol，收率：79％)。
HRMS：质量：332.2220实测值：332.2237([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83-0.97(m,12H),1.20-1.35(m,3H),1.39-1.67(m,4H),1.76-1.84(m,1H),2.30(td,1H,J＝11.8,4.1Hz),7.30(br,1H),7.39(d,1H,J＝7.9Hz),7.75-7.80(m,1H),7.87-8.05(h,2H)
[实施例22]示例化合物外消旋-14a-45(4-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)苯甲酸甲酯)的合成
该反应在氮气气氛下进行。向100-mL反应器中加入合成例7、8、9或19中得到的5-甲基薄荷基甲酸(外消旋-11a)(400mg，4.03mmol)、亚硫酰氯(0.35mL，1.50eq.)和几滴DMF，然后在室温下搅拌3小时。蒸馏除去体系内溶液，并向其中加入甲苯(2mL)。在冰浴中将体系内部冷却至10℃以下，向其中缓慢加入对氨基苯甲酸甲酯(610mg，2.0eq.)。在室温下进行搅拌2小时，其后在内部温度50℃下搅拌1小时，通过GC-MS确认反应完成。作为后处理，将反应溶液转移到分液漏斗中，将自来水和氯仿加入其中以进行洗涤。油层用稀盐酸洗涤两次，用饱和盐水溶液进一步洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液在减压下浓缩，然后通过柱色谱进行分离和纯化，由此得到无定形固体(491mg，1.48mmol，收率：73％)。
HRMS：质量：332.2220实测值：332.2232([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.83-0.97(m,12H),1.20-1.35(m,3H),1.44-1.64(m,4H),1.73-1.83(m,1H),2.30(td,1H,J＝11.9,3.7Hz),7.30(br,1H),7.62(d,1H,J＝8.7Hz),7.99(dt,1H,J＝9.1,1.9Hz)
[实施例23]示例化合物外消旋-14a-38的感官评价
通过与比较化合物1(Evercool 180)比较进行感官评价，所述比较化合物1在常规公知的化合物中具有强冷感，且具有相似结构。示例化合物外消旋-14a-38和比较化合物1各自配制为2ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
·从将示例化合物外消旋-14a-38置于口中时起经过1分钟至数分钟后，显示出冷感。冷感持续了30分钟以上。
·冷感特征相对于比较化合物1(Evercool 180)更自然。Evercool 180具有薄荷醇样特征，而外消旋-14a-38只感觉到冷感。
·外消旋-14a-38的冷感特征相对于比较化合物1(Evercool 180)更清晰(sharp)。
[实施例24]示例化合物外消旋-14a-23的感官评价
通过与比较化合物2比较进行感官评价，所述比较化合物2是常规公知的，且具有相似结构。示例化合物外消旋-14a-23和比较化合物2各自配制为30ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
在外消旋-14a-23中，清晰的冷感刺激相对于比较化合物2中的更强烈。冷感的出现相对于比较化合物2的晚，且冷感强度峰与比较化合物2的相当。外消旋-14a-23的清晰冷感高度持续，且有冷感的底部水平(bottom level)在整段时间里提高的印象。持续性优于比较化合物2。
[实施例25]示例化合物外消旋-14a-34的感官评价
通过与比较化合物3比较进行感官评价，所述比较化合物3是常规公知的，且具有相似结构。示例化合物外消旋-14a-34和比较化合物3各自配制为30ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
外消旋-14a-34的头鲜感(top umami feeling)与比较化合物3相当，且冷感觉的出现开始得相对于比较化合物3晚。冷感强度随时间增加。由于鲜味持续，唾液分泌持续，这是一个有趣的特征(感觉唾液从喉咙后部分泌)。
[实施例26]示例化合物外消旋-14a-40的感官评价
通过与比较化合物3比较进行感官评价，所述比较化合物3是常规公知的，且具有相似结构。示例化合物外消旋-14a-40和比较化合物3各自配制为30ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
外消旋-14a-40的头鲜味和咸味相对于比较化合物3更强烈和更清晰。鲜味和麻木的感觉同时出现，因此存在其可具有唾液分泌效果的印象。
[实施例27]示例化合物外消旋-14a-46的感官评价
通过与比较化合物3比较进行感官评价，所述比较化合物3是常规公知的。示例化合物外消旋-14a-46和比较化合物3各自配制为30ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
外消旋-14a-46具有酯所特有的清晰轻盈的触觉，但开始得晚，冷感强度持续。
[实施例28]示例化合物外消旋-14a-41的感官评价
通过与比较化合物3比较进行感官评价，所述比较化合物3是常规公知的。示例化合物外消旋-14a-41和比较化合物3各自配制为30ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
观察到外消旋-14a-41相对于比较化合物3具有稍早的冷感开始。稍微感觉到化学品样的苦味作为前味，但其在一会儿后消失，因此其不是有问题的程度。冷感强度为比较化合物3的约1.2至1.3倍的强强度。冷感伴有清晰感而不是灼热感，且观察到好的冷感。冷感很大程度上保留在喉咙后部，证明其也具有持续性。
[实施例29]示例化合物外消旋-14a-47的感官评价
通过与比较化合物3比较进行感官评价，所述比较化合物3是常规公知的。示例化合物外消旋-14a-47和比较化合物3各自配制为30ppm水溶液，并进行评价。
[感官结果]
外消旋-14a-47的特征是冷感早开始。以与比较化合物3相同的方式伴有鲜味，然而，感觉到相对于比较化合物3更强的鲜味。冷感强度是比较化合物3的约1.5至2倍，非常强烈，且冷感伴随有灼热感(灼烧感)。冷感在很大程度上保留在喉咙后部，证明其也具有持续性。
[实施例30]香波(Shampoo)赋香评价
制备用L-薄荷醇、以及常规已知的比较化合物4或示例化合物外消旋-14a-38赋香的香波(A)至(C)，并进行感官评价。香波(A)至(C)的组成如下所示。
(A)体用香波基料900g+L-薄荷醇30g+二丙二醇(DPG)70g
(B)体用香波基料900g+L-薄荷醇30g+DPG 70g中的比较化合物4 10％
(C)体用香波基料900g+L-薄荷醇30g+DPG 70g中的示例化合物外消旋-14a-381％
体用香波基料的配方如下。
表1
[评价注释]
香波(B)和香波(C)的配方比香波(A)具有更高的冷感效果，且香波(C)具有与香波(B)同等或更高的冷感效果，尽管冷感剂的共混量是香波(B)中的1/10。
[实施例31]啤酒风味饮料赋香评价
配制用L-薄荷醇、和示例化合物外消旋-14a-38或常规已知的比较化合物4赋香的啤酒风味饮料(D)至(F)，并进行感官评价。啤酒风味饮料(D)至(F)的组成在以下示出。
(D)非酒精啤酒味饮料1000g
(E)非酒精啤酒味饮料1000g+L-薄荷醇1mg(1ppm)+比较化合物41mg(1ppm)添加
(F)非酒精啤酒味饮料1000g+L-薄荷醇1mg(1ppm)+示例化合物外消旋-14a-380.1mg(0.1ppm)添加
啤酒风味物质(Beer flavor)的配方如下。
表2
使用具有以上配方的啤酒风味物质的啤酒风味饮料的配方如下。
表3
[评价注释]
啤酒风味饮料(E)和啤酒风味饮料(F)比啤酒风味饮料(D)具有更高的冷感效果，且啤酒风味饮料(F)具有与啤酒风味饮料(E)同等或更高的冷感效果，尽管冷感剂的共混量是啤酒风味饮料(E)中的1/10。另外，啤酒风味饮料(F)提供比啤酒风味饮料(E)更高质量和更愉快的冷感。
[实施例32]牙膏赋香评价
配制用L-薄荷醇、以及示例化合物外消旋-14a-38或常规已知的比较化合物4赋香的牙膏(G)至(I)，并进行感官评价。牙膏(G)至(I)的组成在以下示出。
(G)牙膏基料990g+牙膏风味基料4g+L-薄荷醇4g+乙醇(EtOH)2g
(H)牙膏基料990g+牙膏风味基料4g+L-薄荷醇4g+EtOH 2g中的比较化合物4 10％
(I)牙膏基料990g+牙膏风味基料4g+L-薄荷醇4g+EtOH 2g中的示例化合物外消旋-14a-38 1％
牙膏风味基料的配方如下。
表4
另外，牙膏基料的配方如下。
表5
(组分) (共混量g)
碳酸钙 400.0
无水硅酸 16.5
山梨糖醇溶液(70％) 240.0
月桂基硫酸钠 13.0
羧甲基纤维素钠 12.5
角叉莱胶 3.0
苯甲酸钠 4.0
糖精钠 1.5
净化水 259.5
丙二醇(PG) 40.0
总计 990.0
[评价注释]
牙膏(H)和牙膏(I)具有比牙膏(G)更高的冷感效果，且牙膏(I)具有比牙膏(H)同等或更高的冷感效果，尽管冷感剂的共混量是牙膏(H)的1/10。另外，牙膏(I)的冷感效果可以感受到30分钟以上。另外，同时也感受到牙膏风味的薄荷感强烈扩散的效果。
[实施例33]冷感强度的评价
各化合物的冷感强度在表6至表8中示出。冷感强度的测量参考非专利文献6进行。感觉到冷感的浓度EC50在以下示出，作为冷感强度的指标。
表6
表7
表8
虽然已详细并参考其具体实施方案描述了本发明，但可在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种的变更和改变，这对本领域技术人员是显而易见的。本申请基于2015年3月25日递交的日本专利申请(No.2015-062301)，将其内容引入于此以作参考。

Claims (17)

1.一种冷感剂组合物，其包含由以下通式(1A)或以下通式(1B)表示的甲基薄荷醇衍生物：
所述式中，由实线和虚线组成的双线为双键或单键，并且符号*为不对称碳原子，
W为氢原子，或通过单键或氧原子与X形成环，
X表示-CHO、-CO-Y或-O-Z，
Y为由以下式(i)或式(ii)表示的基团：
(i)NR1R2或
(ii)OR3
在所述式(i)和所述式(ii)中，R1至R3各自独立地为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
Z为由以下式(iii)或式(vi)表示的基团：
(iii)R4或
(vi)COR5
在所述式(iii)中，R4为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
在所述式(vi)中，R5为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基。
2.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中所述甲基薄荷醇衍生物为(2S)-体。
3.根据权利要求1或2所述的冷感剂组合物，其进一步包含至少一种除了所述甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质。
4.根据权利要求3所述的冷感剂组合物，其中除了所述甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质为选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：
选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(l-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(l-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(l-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯,N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、和反-4-叔丁基环己醇的一种或多种化合物；
选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖和山梨糖醇的一种或多种糖醇；以及
选自日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油和桉树油的一种或多种天然产物。
5.一种感觉刺激剂组合物，其含有根据权利要求1至4任一项所述的冷感剂组合物。
6.根据权利要求5所述的感觉刺激剂组合物，其进一步含有至少一种温感物质。
7.根据权利要求6所述的感觉刺激剂组合物，其中所述温感物质为选自由以下组成的组的至少一种温感物质：
选自香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚、乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(l-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒红、三高辣椒红、去二甲辣椒红、去甲辣椒红、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛的一种或多种化合物；以及
选自辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒(胡椒木)提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物和蓼属提取物的一种或多种天然产物。
8.一种香料组合物，其含有根据权利要求5至7任一项所述的感觉刺激剂组合物。
9.一种香料组合物，其含有0.00001至90质量％的量的根据权利要求5至7任一项所述的感觉刺激剂组合物。
10.一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且含有根据权利要求5至7任一项所述的感觉刺激剂组合物。
11.一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且含有0.00001至50质量％的量的根据权利要求5至7任一项所述的感觉刺激剂组合物。
12.一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且含有根据权利要求8或9所述的香料组合物。
13.一种制品，其是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，并且含有0.00001至50质量％的量的根据权利要求8或9所述的香料组合物。
14.一种制品的制造方法，所述制品是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，其中所述方法包括共混根据权利要求5至7任一项所述的感觉刺激剂组合物。
15.一种制品的制造方法，所述制品是选自由以下组成的组的任何制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物，其中所述方法包括共混权利要求8或9中所述的香料组合物。
16.一种由以下通式(1A’)表示的甲基薄荷醇衍生物，
所述式中，由实线和虚线组成的双线为双键或单键，并且符号*为不对称碳原子，
W为氢原子，或通过单键或氧原子与X’形成环，
X’表示-CHO、-CO-Y’或-O-Z，
Y’为由以下式(i)或式(ii’)表示的基团：
(i)NR1R2或
(ii’)OR3’
在所述式(i)中，R1和R2各自独立地为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
在所述式(ii’)中，R3’为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
Z为由以下式(iii)或式(vi)表示的基团：
(iii)R4或
(vi)COR5
在所述式(iii)中，R4为可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基，和
在所述式(vi)中，R5为氢原子、可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基、可具有取代基的直链或支链的碳数为2至10的烯基、可具有取代基的碳数为3至10的环烷基、可具有取代基的碳数为6至20的芳基、或可具有取代基的碳数为2至15的杂环基。
17.根据权利要求16所述的甲基薄荷醇衍生物，其中所述甲基薄荷醇衍生物是(2S)-体。
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