CN111212884A - 含有2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的冷感剂组合物 - Google Patents

含有2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的冷感剂组合物 Download PDF

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CN111212884A
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伊藤央德
佐藤友治
大塚雅史
原田睦
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Abstract

本发明解决的课题是提供一种减少不需要的刺激感并且可用作具有优异的清凉感或冷凉感的持续性的冷感剂或感觉刺激剂的冷感剂组合物，其含有以在结构上与l‑薄荷醇不同的碳骨架作为母核的新型羧酸衍生物。本发明涉及含有由通式(1)表示的羧酸衍生物的冷感剂组合物。[式(1)中，符号*、X、Z、Ar2、Y、n、和Ar1如说明书中所定义。]

Description

含有2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的冷感剂组合物
技术领域
本发明涉及含有新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的冷感剂组合物。进一步地，本发明涉及含有冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物、含有所述感觉刺激剂组合物的香料组合物(flavor or fragrance composition)、含有所述感觉刺激剂组合物或所述香料组合物的制品、所述制品的制造方法、以及新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物。
背景技术
迄今为止，为人类皮肤、口腔、鼻部和喉部提供清凉感觉(清凉感(refresh-feeling))或冷感觉(冷凉感(cool-feeling))、即冷感效果的冷感剂已应用于牙膏、糖果(例如，口香糖和糖果等)、烟草、泥敷剂(poultices)、和化妆品等。作为提供这类清凉感或冷凉感的香料物质，l-薄荷醇目前已被广泛应用。然而，l-薄荷醇的冷感效果具有如下缺点：其冷感效果缺乏持续性，并且当其使用量增加时，冷感效果增强但有时伴有苦味等不同刺激。此外，存在l-薄荷醇具有独特的强薄荷味和高挥发性的问题。
鉴于l-薄荷醇的上述缺点，近年来，作为具有冷感效果的化合物的研究，已积极进行l-薄荷醇衍生物的合成。结果，已提出并使用了许多l-薄荷醇的替代物。其实例包括3-取代-对-薄荷烷(参见，例如，专利文献1)、N-取代-对-薄荷烷-3-甲酰胺(参见，例如，专利文献2至专利文献5)、l-薄荷基葡糖苷(参见，例如，专利文献6)、3-(l-薄荷氧基)丙-1,2-二醇(参见，例如，专利文献7)、3-羟基丁酸-1-薄荷酯(参见，例如，专利文献8)、1-烷氧基-3-(l-薄荷氧基)丙-2-醇(参见，例如，专利文献9)、3-羟甲基-对-薄荷烷的酯类(参见，例如，专利文献10)、N-乙酰甘氨酸薄荷烷甲酯(参见，例如，专利文献11)、l-异胡薄荷醇(参见，例如，专利文献12)、(2S)-3-{(1R,2S,5R)-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]氧基}-1,2-丙二醇(参见，例如，专利文献13)、2-羟甲基薄荷醇(参见，例如，专利文献14)、薄荷氧基链烷-1-醇(参见，例如，专利文献15)、(l-薄荷基氧基烷氧基)烷醇(参见，例如，专利文献16)、N-α-(薄荷烷羰基)氨基酸酰胺(参见，例如，专利文献17)、薄荷酮衍生物(参见，例如，专利文献18)、异胡薄荷醇衍生物(参见，例如，专利文献19)、和具有类似于8,4’-氧新木酚素(8,4’-oxyneolignan)的结构的薄荷醇衍生物(参见，例如，专利文献20)等。
目前，许多商业上作为冷感剂的化合物是l-薄荷醇的衍生物。
另一方面，开发了在结构上与l-薄荷醇不同的具有冷感效果的化合物。其实例包括由N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺代表的N-单取代的无环甲酰胺类(参见，例如，专利文献21)、冰素(icilin)类似物(参见，例如，专利文献22)、N-苯基-N-吡啶基苯甲酰胺和苯磺酰胺(参见，例如，专利文献23)、芳甲酰胺类(arylcarboxamides)(参见，例如，专利文献24和专利文献25)、含芳香族环化合物组(参见，例如，专利文献26)、和α-酮烯胺衍生物(参见，例如，专利文献27)等。另外，N,2,2,6-四甲基环己烷甲酰胺(参见，例如，专利文献28和非专利文献4)被例示为具有冷感效果的化合物。
文献列表
专利文献
专利文献1：JP S47-16647 A
专利文献2：JP S47-16648 A
专利文献3：JP 2007-530689 A
专利文献4：JP 2007-511546 A
专利文献5：JP 2011-530608 A
专利文献6：JP S48-33069 A
专利文献7：JP S58-88334 A
专利文献8：JP S61-194049 A
专利文献9：JP H02-290827 A
专利文献10：JP H05-255186 A
专利文献11：JP H05-255217 A
专利文献12：JP H06-65023 A
专利文献13：JP H07-82200 A
专利文献14：JP H07-118119 A
专利文献15：JP 2001-294546 A
专利文献16：JP 2005-343915 A
专利文献17：JP 2008-115181 A
专利文献18：JP 2010-527943 A
专利文献19：WO 2013/033501 A1
专利文献20：JP 2014-227390 A
专利文献21：美国专利号4,230,688
专利文献22：JP 2006-512294 A
专利文献23：WO 2007/048265 A1
专利文献24：JP 2008-530806 A
专利文献25：JP 2014-503486 A
专利文献26：JP 2013-511270 A
专利文献27：美国专利号6,592,884
专利文献28：美国专利号7,482,378
专利文献29：JP H05-112494 A
专利文献30：JP 2001-348353 A
专利文献31：JP 2002-53520 A
非专利文献
非专利文献1：Shuchi Kanyo Gijutsu Shu(Koryo)Daiichibu(Known/CommonTechnical Book(Flavor or Fragrances)Part I)”(1999年1月29日，Japanese PatentOffice发行)
非专利文献2：Adv.Synth.Catal.(2008),Vol.350,Issue 5,652-656
非专利文献3：J.Neurobiol.(2004),Vol.61,3-12
非专利文献4：J.Agric.Food Chem.(2017),DOI:10.1021/acs.jafc.6b04838
非专利文献5：Angew.Chem.Int.Ed.(1978),Vol.17,522-524
发明内容
发明要解决的问题
然而，上述具有冷感效果的常规化合物具有一定程度的冷感效果，但就冷感效果的持续性等而言还不足以令人满意。另外，需要进一步改善感觉刺激效果。此外，在商业上被称为“WS系列”的包括N-取代-对-薄荷烷-甲酰胺类的主要商业冷感剂(例如，参见专利文献2)是l-薄荷醇的衍生物，合成工艺是多步骤且复杂的。因此，以工业规模制造l-薄荷醇的衍生物是昂贵的，因而这些化合物中的许多成为相对昂贵的组分。
因此，本发明的目的是提供含有新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的冷感剂组合物，所述新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为可用作具有较少的不需要的刺激感且具有优异的清凉感或冷凉感的持续性的冷感剂或感觉刺激剂、且具有结构上与l-薄荷醇不同的碳骨架作为母核的新型化合物，并且可以由廉价原料非常简便且低成本地合成。
另外，本发明的另一个目的是提供含有所述冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物。
此外，本发明的仍另一个目的是提供含有所述感觉刺激剂组合物的香料组合物、含有所述感觉刺激剂组合物或所述香料组合物的制品、所述制品的制造方法、和新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物。
用于解决问题的方案
作为本发明人为了实现上述目的而深入研究的结果，发现可通过使用由以下通式(1)表示的新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物来实现上述目的，并完成了本发明。
即，本发明涉及以下[1]至[22]。
[1]一种冷感剂组合物，其包括由以下通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物：
Figure BDA0002451490100000051
其中符号*表示不对称碳原子，
X表示NH、N(ZAr2)、O或S，Z表示单键或可具有取代基的碳数为1至3的亚烷基，Ar2表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基，
Y各自独立地表示可具有取代基的亚甲基，
n表示0至3的整数，和
Ar1表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基。
[2]根据[1]所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)。
[3]根据[1]所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，并且所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为(1R,6S)-体。
[4]根据[1]所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示0或2，并且Z表示单键或可具有取代基的亚乙基。
[5]根据[1]所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示0或2，并且Z表示单键或可具有取代基的亚乙基，并且所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为(1R,6S)-体。
[6]根据[1]所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示2，并且Z表示可具有取代基的亚乙基。
[7]根据[1]所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示2，并且Z表示可具有取代基的亚乙基，并且所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为(1R,6S)-体。
[8]根据[1]至[7]任一项所述的冷感剂组合物，其进一步包括至少一种除所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物以外的冷感物质。
[9]根据[8]所述的冷感剂组合物，其中所述冷感物质是选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：
选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、和反-4-叔丁基环己醇的一种或多种化合物；
选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇的一种或多种糖醇；和
选自日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油的一种或多种天然产物。
[10]一种感觉刺激剂组合物，其包括根据[1]至[9]任一项所述的冷感剂组合物。
[11]根据[10]所述的感觉刺激剂组合物，其进一步包括至少一种温感物质。
[12]根据[11]所述的感觉刺激剂组合物，其中所述温感物质为选自由以下组成的组的至少一种温感物质：
选自香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚,乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒素、三高辣椒素、去二甲辣椒素、去甲辣椒素、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A(retrofractamide A)、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺(guineenside)、胡椒林碱(piperiline)、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)(polygodial(tadeonal))、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛(tadeon)的一种或多种化合物；和
选自辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊(SpilanthesacmellaL.var.oleracea Clarke)提取物)、山椒(Japanese pepper)提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物、和蓼属(Polygonum)提取物的一种或多种天然产物。
[13]一种香料组合物，其包括根据[10]至[12]任一项所述的感觉刺激剂组合物。
[14]根据[13]所述的香料组合物，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至90质量％。
[15]一种制品，其包括根据[10]至[12]任一项所述的感觉刺激剂组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
[16]根据[15]所述的制品，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至50质量％。
[17]一种制品，其包括根据[13]或[14]所述的香料组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
[18]根据[17]所述的制品，其中所述香料组合物的含量为0.00001质量％至50质量％。
[19]一种制品的制造方法，其包括将制品与根据[10]至[12]任一项所述的感觉刺激剂组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
[20]一种制品的制造方法，其包括将制品与根据[13]或[14]所述的香料组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
[21]一种2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物，其由以下通式(1-1)表示：
Figure BDA0002451490100000091
其中符号*表示不对称碳原子，并且R、R’和R”各自独立地表示氢原子、羟基、或甲氧基。
[22]一种2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物，其由以下结构式(10-1)表示：
Figure BDA0002451490100000092
其中符号*表示不对称碳原子。
发明的效果
本发明可提供含有新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的冷感剂组合物，所述新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为可用作具有较少的不需要的刺激感和优异的清凉感或冷凉感的持续性的冷感剂或感觉刺激剂，且具有结构上与l-薄荷醇不同的碳骨架作为母核。本发明的冷感剂组合物与各种制品共混，使得可赋予这些制品持续性优异的清凉感或冷凉感。
目前，具有冷感效果的商业可得的化合物的大部分为l-薄荷醇的衍生物，并且由于l-薄荷醇的衍生物合成工艺的复杂性，l-薄荷醇的衍生物为相对昂贵的组分。然而，2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物是具有结构上与l-薄荷醇不同的碳骨架作为母核的新型化合物，并且可以通过使用作为廉价原料的香茅醛非常简便且低成本地合成。
在本发明的包括含有冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物的香料组合物中，增强了香料组合物的气味扩散性和残香性，并且还为由香料组合物赋香(perfumed)的制品赋予高香味质量改善效果。
此外，2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物表现出几乎不对人体产生不需要的皮肤刺激感的优异特性。
附图说明
以下，将具体描述本发明，但本发明不受以下实施方案限定，并且可在不背离本发明范围的情况下适当地改进和实施。此外，在本说明书中，所述“由式(X)表示的化合物”有时简单地称为“化合物(X)”。
在本说明书中，“重量％”和“质量％”具有相同定义。此外，表示数值范围的表述“至”用于包括其之前描述的作为下限值的数值和其之后描述的作为上限值的数值。
[冷感剂组合物]
(由以下通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物)
本发明的冷感剂组合物含有由以下通式(1)表示的新型2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物作为冷感物质。
Figure BDA0002451490100000111
在式(1)中，符号*表示不对称碳原子，X表示NH、N(ZAr2)、O或S，Z表示单键或可具有取代基的碳数为1至3的亚烷基，Ar2表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基，Y各自独立地表示可具有取代基的亚甲基，n表示0至3的整数，和Ar1表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基。
由以下通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物具有环己烷环结构，并且如下所示在1位和6位具有不对称碳。
Figure BDA0002451490100000112
上式中的符号*、n、X、Y和Ar1具有与式(1)中的那些相同的定义。
具体地，由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物具有由下式(1-a)至(1-d)表示的四种非对映异构体。
Figure BDA0002451490100000113
式(1-a)至(1-d)中的n、X、Y和Ar1具有与式(1)中的那些相同的定义。
由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物优选为反式，且特别优选(1R,6S)-体(1-a)。
由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的官能团如下所述。
X表示NH、N(ZAr2)、O或S。
其中，从冷感强度的观点来看，X优选NH或N(ZAr2)。
Z表示单键或可具有取代基的碳数为1至3的亚烷基。
可具有取代基的碳数为1至3的亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、和亚丙基。
其中，从冷感强度的观点来看，Z优选单键或可具有取代基的亚乙基，更优选可具有取代基的亚乙基。
Y各自独立地表示可具有取代基的亚甲基，并且n表示0至3的整数。
其中，从冷感强度的观点来看，n优选表示0或2，更优选表示2。
Ar1和Ar2各自独立地表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基。
可具有取代基的碳数为6至20的芳基的实例包括碳数为6至20的芳香族单环基团、碳数为6至20的芳香族多环基团、或碳数为6至20的芳香族稠环基团。其具体实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、和茚基，并且其优选具体实例包括苯基。
可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基的实例包括具有碳数为2至15且含有至少一个、优选1至3个杂元素的5至8元环，优选5或6元的，单环、多环或稠环芳香族杂环(杂芳基)基团。所述杂原子的实例包括杂元素如氮原子、氧原子和硫原子。
可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基的具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基(pyridyl group)、吡啶基(pyridinyl group)、吡嗪基、哒嗪基、四嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹噁烷酰基(quinoxanoyl)、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和吲哚基等，并且其优选具体实例包括噻吩基。
上述碳数为1至3的亚烷基、碳数为6至20的芳基、和碳数为2至15的芳香族杂环基中包括的取代基的实例包括碳数为1至6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基等；碳数为5至8的环烷基，例如环戊基、环己基和环庚基等；羟基；碳数为1至4的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、和1-羟丁基等；碳数为1-4的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、亚甲二氧基、和叔丁氧基等；巯基；碳数为1至4的硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基、亚甲基二硫基、和硫代叔丁氧基等；卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子等；碳数为7至12的芳烷基，例如苄基、苯乙基、和萘甲基等；羰基；碳数为2至8的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、和苄氧羰基等；甲酰胺基；碳数为2至8的二烷氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、和二丁氨基等；腈基；氰烷基(其中烷基碳数为1至4)，例如氰甲基、氰乙基、氰丙基、和氰丁基等；脂肪族杂环基，例如环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烯基(aziridinyl)、2-氧代丙酰基(2-oxopyropidyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢噻吩基等；芳香族杂环基，例如四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹噁烷酰基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、和苯并噻唑基等；等等。
(由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的合成方法)
由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物是通过例如由以下方案1至6表示的方法合成的。然而，羧酸衍生物的合成方法不限于以下方案1至6的方法。
由下式(5)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸(以下，可称为“羧酸化合物(5)”)，其是由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的基本骨架，并且例如根据以下方案1所示方法由香茅醛、7-甲氧基香茅醛或7-羟基香茅醛合成。
[方案1]
Figure BDA0002451490100000141
在方案(1)中，实线和虚线的双线表示双键或单键，并且当实线和虚线的双线为单键时，Z1表示羟基或甲氧基。另外，Ac表示乙酰基，并且符号*具有与式(1)中的那些相同的定义。
步骤[A]、[B]、和[C]可根据专利文献29中所述的方法进行。即，步骤[A]可通过烯醇乙酰化反应来进行，步骤[B]可以通过使用酸催化剂的环化反应来进行，并且步骤[C]可通过氧化反应来进行。
步骤[D]、[E]、[F]和[G]可根据专利文献30中所述的方法来进行。即，步骤[D]可通过格氏反应(grignard reaction)来进行，步骤[E]可通过氧化反应来进行，步骤[F]可通过烯醇乙酰化反应来进行，并且步骤[G]可通过使用酸催化剂的环化反应来进行。
另外，步骤[H]可根据专利文献31中所述的方法来合成。即，步骤[H]可通过硝酸氧化来进行。
在由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，由通式(10)表示的、其中X＝NH的仲酰胺化合物(以下可称为“仲酰胺化合物(10)”)例如根据以下方案2中所示方法由羧酸化合物(5)来合成。
[方案2]
1.氯化剂
Figure BDA0002451490100000151
方案2的式中的符号*、n、Y和Ar1具有与式(1)中的那些相同的定义。
步骤[I]可根据与专利文献2或专利文献19中所述的方法类似的方法来进行。
可选地，仲酰胺化合物(10)可例如根据以下方案3中所示方法由羧酸化合物(5)来合成。
[方案3]
1.甲磺酰化剂
Figure BDA0002451490100000152
方案3的式中的符号*、n、Y和Ar1具有与式(1)中的那些相同的定义。
步骤[J]可通过甲磺酰化将羧酸化合物(5)转化为活性酰基中间体，然后使活性酰基中间体与胺反应来进行。
此外，在由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，由通式(11)表示的、其中X＝N(ZAr2)的叔酰胺化合物(以下可称为“叔酰胺化合物(11)”)可在例如根据以下方案4中的步骤[K]的方法来制备由通式(12)表示的仲酰胺以后，基于与方案2中所述的步骤[I]或方案3中所述的步骤[J]类似的方法与羧酸化合物(5)反应来合成。
[方案4]
Figure BDA0002451490100000161
在方案4的式中，X’表示氯原子、溴原子、或碘原子，并且符号*、n、Y、Z、Ar1和Ar2具有与式(1)中的那些相同的定义。
步骤[K]可根据与非专利文献2中所述的方法类似的方法来进行。步骤[I]和[J]可根据上述方法来进行。
在由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，由通式(13)表示的、其中X＝O的羧酸酯化合物(以下可称为“酯化合物(13)”)例如根据以下方案5中所示方法由羧酸化合物(5)来合成。
[方案5]
Figure BDA0002451490100000162
方案5的式中的符号*、n、Y和Ar1具有与式(1)中的那些相同的定义。
步骤[L]可根据与专利文献29中所述的方法类似的方法来进行。
在由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，由通式(14)表示的、其中X＝S的羧酸硫酯化合物(以下可称为“硫酯化合物(14)”)例如根据以下方案6中所示方法由羧酸化合物(5)来合成。
[方案6]
Figure BDA0002451490100000171
方案6的式中的符号*、n、Y和Ar1具有与式(1)中的那些相同的定义。
步骤[M]可根据与非专利文献5中所述的方法类似的方法来进行。即，步骤[M]可通过缩合反应来进行。
由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的优选具体实例包括仲酰胺化合物(10)、叔酰胺化合物(11)、酯化合物(13)、和硫酯化合物(14)，但所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物不限于这些化合物。
另外，仲酰胺化合物(10)的优选具体实例包括以下化合物，但所述仲酰胺化合物(10)不限于这些化合物。
在以下化合物中，Me表示甲基，符号*表示不对称碳。
Figure BDA0002451490100000172
Figure BDA0002451490100000181
Figure BDA0002451490100000191
叔酰胺化合物(11)的优选具体实例包括以下化合物，但所述叔酰胺化合物(11)不限于这些化合物。
在以下化合物中，Me表示甲基，符号*表示不对称碳。
Figure BDA0002451490100000201
酯化合物(13)的优选具体实例包括以下化合物，但所述酯化合物(13)不限于这些化合物。
在以下化合物中，Me表示甲基，符号*表示不对称碳。
Figure BDA0002451490100000202
硫酯化合物(14)的优选具体实例包括以下化合物，但所述硫酯化合物(14)不限于这些化合物。
在以下化合物中，Me表示甲基，符号*表示不对称碳。
Figure BDA0002451490100000211
另外，从冷感强度的观点来看，由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物优选为由以下通式(1-1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物。
Figure BDA0002451490100000212
在式(1-1)中，符号*表示不对称碳原子，R、R’和R”各自独立地表示氢原子、羟基、或甲氧基。
从冷感强度的观点来看，优选R、R’和R”各自独立地表示氢原子或羟基。
通过该方法得到的由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物具有强且持续的冷感效果，并且还可单独用作冷感剂或感觉刺激剂。
由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物还可混入至各种制品中。在这种情况下，有必要根据制品的种类和使用目的等适当地改变2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的适用范围和适用方法，基于制品的总组成，羧酸衍生物可以以通常0.00001质量％至50质量％、优选0.0001质量％至20质量％、特别优选0.001质量％至5质量％的浓度来使用。
本发明的冷感剂组合物中的、由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物的含量有必要根据冷感剂组合物的使用目的等适当地改变，并且通常为0.00001质量％至50质量％、优选0.0001质量％至20质量％、且特别优选0.001质量％至5质量％。
本发明的冷感剂组合物进一步包括至少一种除由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物以外的冷感物质，使得可获得具有增加的冷感强度的冷感剂组合物。此外，可制备具有增加的冷感强度的含有冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物。
除由上述通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物以外的冷感物质的实例包括：
例如薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、和反-4-叔丁基环己醇等的化合物(α)，以及其外消旋体和光学活性体；
例如木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇等糖醇(β)；
例如日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油等天然产物(γ)；和
以下中描述的化合物(δ)：JP 2001-294546 A、JP 2005-343915 A、JP 2007-002005 A、JP 2009-263664 A、JP 2010-254621 A、JP 2010-254622 A、JP 2011-079953 A、US 4136163 A、US 4150052 A、US 4178459 A、US 4190643 A、US 4193936 A、US 4226988A、US 4230688 A、US 4032661 A、US 4153679 A、US 4296255 A、US 4459425 A、US 5009893A、US 5266592 A、US 5698181 A、US 5725865 A、US 5843466 A、US 6231900 B1、US6277385 B1、US 6280762 B1、US 6306429 B1、US 6432441 B1、US 6455080 B1、US 6627233B1、US 7078066 B2、US 6783783 B2、US 6884906 B2、US 7030273 B1、US 7090832 B2、US2004/0175489 A1、US 2004/0191402 A1、US 2005/0019445 A1、US 2005/0222256 A1、US2005/0265930 A1、US 2006/015819 A1、US 2006/0249167 A1、EP 1689256 A1、WO 2005/082154 A1、WO 2005/099473 A1、WO 2006/058600 A1、WO 2006/092076 A1、和WO 2006/125334 A1；
等。
这些可以作为一种单独使用，或通过适当地共混其两种或多种来使用。在上述化合物中，优选地，上述冷感剂组合物含有选自由化合物(α)、糖醇(β)和天然产物(γ)组成的组的至少一种冷感物质。
在本发明的冷感剂组合物中，由通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物和除所述羧酸衍生物以外的冷感物质可以在不损害本发明效果的范围内以任何比例使用，并且所述羧酸衍生物和除所述羧酸衍生物以外的冷感物质的优选使用比以质量比计在1:99至90:10的范围内。
本发明的冷感剂组合物可与香料组合物共混，或与例如饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物、和药物等的制品共混。
[感觉刺激剂组合物]
本发明的冷感剂组合物具有强且持续的冷感效果，因此通过混入该冷感剂组合物，可以制备具有冷感效果的本发明的感觉刺激剂组合物。
在制备本发明的感觉刺激剂组合物的情况中，有必要根据制品的种类和使用目的等适当地改变冷感剂组合物的共混量的适用范围和适用方法。其共混量相对于感觉刺激剂组合物的总组成，通常为0.00001质量％至50质量％、优选0.0001质量％至20质量％、且特别优选0.001质量％至4质量％。
本发明的感觉刺激剂组合物是赋予刺激感觉的效果的组合物。刺激感觉的效果的实例包括冷感效果和/或温感效果。因此，在本发明中，感觉刺激剂组合物作为包括冷感剂组合物和/或温感剂组合物的概念来描述。
本发明的感觉刺激剂组合物进一步含有至少一种温感物质，使得可调节感觉刺激剂组合物的刺激效果。
温感物质的实例包括：
例如香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚,乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒素、三高辣椒素、去二甲辣椒素、去甲辣椒素、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛等的化合物(ε)，以及其外消旋体和光学活性体；
例如辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物、和蓼属提取物等天然产物(δ)；和
以下中描述的化合物(ε)：JP H08-225564 A、JP 2007-015953 A、JP 2007-510634A、JP 2008-505868 A、WO 2007/013811 A1、WO 2003/106404 A1、EP 1323356 A2、DE10351422 A1、US 2005/0181022 A1、和US 2008/0038386 A1；
等。
这些可以单独使用，或适当地共混其两种或多种来使用。在上述化合物中，优选地，上述温感物质含有选自由化合物(ε)和天然产物(δ)组成的组的至少一种温感物质。
在目标是冷感效果的情况中，本发明的感觉刺激剂组合物中温感物质与冷感剂组合物的共混比可以在通过共混温感物质不赋予温感效果的范围内。此时，温感物质的共混量通常为冷感剂组合物的总质量的0.001至0.95倍、优选0.01至0.5倍。在本发明的感觉刺激剂组合物中，以上述比例将温感物质添加至冷感剂组合物中，从而可实现冷感效果的进一步改进。
在目标是温感效果的情况中，温感物质与冷感剂组合物的共混比可以在通过共混冷感剂组合物不赋予冷感效果的范围内。此时，冷感剂组合物的共混量通常为温感物质的总质量的0.001至0.95倍、优选0.01至0.5倍。
[香料组合物]
本发明的香料组合物含有本发明的感觉刺激剂。另外，本发明的香料组合物可含有香料组分。
香料组分的实例可包括各种合成香料、天然精油、合成精油、柑橘油、和动物性香料等，并且可使用在例如非专利文献1中记载的广泛种类的香料组分。
其中的代表实例包括α-蒎烯、柠檬烯、顺-3-己烯醇、苯乙醇、乙酸苏合香酯、丁香酚、玫瑰醚、芳樟醇、苯甲醛、麝香酮、Musk T(Takasago International Corporation制造)、和Thesaron(Takasago International Corporation制造)等。
本发明的感觉刺激物组合物的含量可根据一起共混的香料或一起共混的其他组分的种类、所述香料组合物的使用目的等调整，并且从冷感强度的观点来看，相对于香料组合物的总质量，优选0.00001质量％至90质量％、更优选0.0001质量％至20质量％、仍更优选0.001质量％至4质量％。
当本发明的香料组合物用于香妆品时，本发明的感觉刺激剂组合物的含量相对于香料组合物的总质量通常为0.00001质量％至50质量％、优选0.001质量％至50质量％、且特别优选0.01质量％至20质量％。
当本发明的香料组合物用于饮料或食品时，本发明的感觉刺激剂组合物的含量相对于香料组合物的总质量优选为0.0001质量％至50质量％、更优选0.001质量％至30质量％。
本发明的香料组合物可根据需要包含常规用于香料组合物的其他香料保留剂(odor retention agent)。在这种情况下其他香料保留剂的实例包括乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、己二醇、苯甲酸苄酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、氢化松香酸甲酯(herkorin)、中链脂肪酸甘油三酯、和中链脂肪酸甘油二酯等，并且可包括其中的一种或两种以上。
[制品]
本发明的制品包含本发明的感觉刺激剂组合物或本发明的香料组合物以赋予冷感或感觉刺激。
上述制品不特别限定，其实例包括：饮料；食品；例如清洗剂、厨房洗涤剂、和漂白剂等盥洗用品；例如除臭剂和芳香剂等空气护理制品；口腔用组合物；例如香味制品、底妆化妆品、彩妆化妆品、头发化妆品、防晒化妆品、和药用化妆品等香妆品；护发制品；例如肥皂等护肤制品；例如身体清洗剂等身体护理制品；入浴剂(bathing agent)；衣料用洗涤剂；衣料用柔软整理剂；气雾剂；日用品和杂货品；烟草制品；以及准药物或药物。
作为前述饮料，其实例包括例如果汁饮料类、水果酒类、乳饮料类、碳酸饮料类、清凉饮料类、和保健饮料类等饮料类；例如绿茶、乌龙茶、红茶、柿子叶茶、柑橘茶、低条纹竹茶、桑茶、鱼腥草茶、普洱茶、马黛茶、路易波士茶、匙羹藤茶、番石榴茶、咖啡、和可可等的茶饮料或嗜好饮料类；例如日式汤、西式汤和中国汤等汤类；以及各种速溶饮料等；
作为前述食品，其实例包括例如冰激凌类、冰冻果子露类和冰糖果类的冷冻甜食类；例如果冻和布丁等甜点类；例如蛋糕、饼干、巧克力和口香糖等西式甜食类；例如豆沙包(饅頭bean-jam bun)、羊羹和米粉糕等日式甜食类；果酱类；糖果类；面包类；风味调味料类；各种速食食品；以及各种休闲食品类等；
作为前述口腔用组合物，其实例包括牙膏、口腔清洁剂、漱口剂、含片、和口香糖类等；
作为前述香味制品，其实例包括浓香水、香水、淡香水、和古龙水等；
作为前述底妆化妆品，其实例包括洁面霜、雪花膏、清洁霜、冷霜、按摩膏、乳液、化妆水、美容液、面膜、和卸妆用品等；
作为前述彩妆化妆品，其实例包括粉底、蜜粉、干粉饼、爽身粉、胭脂、唇膏、腮红、眼线笔、睫毛膏、眼影、眉笔、眼膜、指甲油、和卸甲水等；
作为前述头发化妆品，其实例包括润发油、美发油、烫发液、发膏、定型液、发油、头发护理液、发乳、护发素、洗发水、发胶、润发浆、生发水、和染发剂等；
作为前述防晒化妆品，其实例包括晒黑制品、和防晒制品等；
作为前述药用化妆品，其实例包括止汗剂、须后水和凝胶、烫发剂、药用皂、药用香波和药用皮肤化妆品等；
作为前述护发制品，其实例包括洗发剂、护发素、二合一洗发剂、调理剂、护理剂、和发膜等；
作为前述肥皂，其实例包括化妆皂、浴用皂、香水皂、透明皂、和合成皂等；
作为前述身体清洗剂，其实例包括沐浴皂、体用香波、洗手皂、和面霜等；
作为前述浴用剂，其实例包括入浴剂(例如浴盐、浴片、和浴液)、沐浴泡沫(例如泡泡浴)、沐浴油(例如沐浴香水、和沐浴胶囊)、牛奶浴、沐浴啫喱、和沐浴块等；
作为前述衣料用洗涤剂，其实例包括衣料用重质洗涤剂、衣料用轻质洗涤剂、液体洗剂、洗濯皂、压缩洗涤剂、和皂粉等；
作为前述衣料用柔软整理剂，其实例包括柔软剂、和家具护理剂等；
作为前述清洗剂，其实例包括清洁剂、室内清洁剂、厕所清洁剂、浴室清洁剂、玻璃清洁剂、除霉剂、和排水管用清洁剂等；
作为前述厨房洗涤剂，其实例包括厨房用皂、厨房用合成皂、和餐具用洗涤剂等；
作为前述漂白剂，其实例包括氧化型漂白剂(例如氯系漂白剂、和氧系漂白剂)、还原型漂白剂(例如硫系漂白剂)、和光学漂白剂等；
作为前述气雾剂，其实例包括喷雾型、和粉末喷剂等；
作为前述除臭剂或芳香剂，其实例包括固体型、凝胶型、和液体型(水性和油性)等；
作为前述日用品和杂货品，其实例包括纸巾、和卫生纸等；
作为前述准药品，其实例包括液体沐浴剂、漱口剂、和例如喷雾型和水性液体型等的驱避剂等；
作为前述药物，其实例包括药用化妆品和药用洗液等。
当本发明的制品含有本发明的感觉刺激剂组合物或本发明的香料组合物时，感觉刺激剂组合物或香料组合物的形式可以是感觉刺激剂组合物其自身的形式或香料组合物其自身的形式或其他形式。
作为其他形式，其实例包括：
通过在醇类、例如丙二醇、甘油、和二丙二醇等多元醇、或例如柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、和邻苯二甲酸二乙酯等酯中溶解来获得的液体状；
通过用例如甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等乳化剂乳化来获得的乳化状；
通过使用例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶等天然胶质、明胶、和糊精等赋形剂覆膜来获得的粉末状；
通过使用例如非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、和两性表面活性剂等表面活性剂溶解或分散来获得的可溶化状或分散化状；和
通过用胶囊化剂处理来获得的微胶囊，并且可根据目的选择并使用任意形式。
作为通过使用本发明的感觉刺激剂组合物或本发明的香料组合物向上述各种制品赋予冷感或感觉刺激的方法，其实例包括以下方法：取决于赋予冷感或感觉刺激的制品的种类或制品的最终形态(例如，制品的形态如液体状、固体状、粉末状、凝胶状、雾状、和气溶胶状)，感觉刺激剂组合物或香料组合物可直接添加或施用至制品；
感觉刺激剂组合物或香料组合物可溶于例如醇类或例如丙二醇或甘油等多元醇类中来形成液体状，然后，可将其直接添加或施用至制品；
上述组合物可通过使用例如阿拉伯树胶或黄蓍胶等天然胶质类或表面活性剂(例如，非离子表面活性剂如甘油脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、和两性表面活性剂)溶解或乳化分散来形成可溶解状或分散化状，然后，可将其添加或施用至制品；
上述组合物可通过使用例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶等天然胶质类、明胶、或糊精等赋形剂覆膜来形成粉末状，然后，可将其添加或施用至制品；并且
上述组合物可通过用胶囊化剂处理来形成微胶囊，然后，可将其添加或施用至制品。
此外，感觉刺激剂组合物或香料组合物可被包括在例如环糊精等包合剂中来稳定组合物并且还使其持续释放，然后，其可使用。
感觉刺激剂组合物或香料组合物在赋予冷感或感觉刺激时向制品的添加量或施用量可根据制品的种类或形式、赋予制品所需要的冷感或感觉刺激的效果或作用等来进行调整。通常，从冷感强度的观点来看，感觉刺激剂组合物或香料组合物的添加量或施用量相对于制品的质量，优选0.00001质量％至50质量％、更优选0.0001质量％至20质量％、仍更优选0.001质量％至4质量％。
实施例
以下，描述实施例和合成例，但本发明不限于这些实施例和合成例。作为用于合成羧酸化合物(5)的原料的各香茅醛的光学纯度如下。
l-香茅醛：96.6％e.e.
d-香茅醛：97.8％e.e.
根据专利文献29中所述方法合成的光学活性羧酸化合物(5)的反式(以下可称为“(1R,6S)-5”)与顺式(以下可称为“(1R,6R)-5”)的同分异构体比和光学纯度如下。
[a]衍生自l-香茅醛的羧酸化合物(5)
反式/顺式比(1R,6S)-5/(1R,6R)-5＝90/10
光学纯度(1R,6S)-5：93.1％e.e.
(1R,6R)-5：>99.0％e.e.
[b]衍生自d-香茅醛的羧酸化合物(5)
反式/顺式比(1S,6R)-5/(1S,6S)-5＝91/9
光学纯度(1S,6R)-5：96.3％e.e.
(1S,6S)-5：>99.0％e.e.
因此，实施例中的化合物包括少量或非常少量的非对映异构体和对映异构体。
通过使用以下设备和装置进行合成例和实施例中的生成物的测定。
核磁共振光谱：1H-NMR:AM-500(500MHz)(Bruker Co.,Ltd.制造)
外部标准物质：四甲基硅烷
气相色谱(GC)：GC-2010AF(Shimadzu Corporation制造)、GC-4000Plus(GLSciences Inc.制造)
柱：DB-WAX(30m×0.32nm×0.5μm)(Hewlett-Packard Company制造),IC-1(30m×0.25mm×0.25μm)(Hewlett-Packard Company制造),Rtx-1(30m×0.25mm×0.25μm)(ReStek,Inc.制造),Inert Cap1(30m×0.25mm×0.25μm)(GL Sciences Inc.制造)
高分辨率质谱(HRMS)：JMS-T100GCV(JEOL Ltd.制造)
熔点：熔点测定装置(序号：2678)(Yanagimoto Seisaku-sho制造)
在以下化合物中，Me表示甲基，并且Et表示乙基。
[实施例1](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-苯乙基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-1)的合成
Figure BDA0002451490100000321
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.4eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.2eq.)，接着在室温下进行搅拌20分钟，然后向其添加苯乙胺(0.81mL，1.1eq.)并使其在室温下反应45分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色固体的目标化合物(1.08g，产率68％)。
熔点：79℃至82℃
HRMS：质量273.2093实测值：273.2080([M]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.4Hz),0.85-0.92(m,1H),0.93(s,3H),1.04(s,3H),1.11(dt,1H,J＝4.8,12.9Hz),1.36-1.42(m,2H),1.45-1.59(m,2H),1.70-1.78(m,1H),1.84-1.95(m,1H),3.80(s,3H),4.34(dd,1H,J＝5.2,14.3Hz),4.44(dd,1H,J＝4.8,14.4,Hz),5.55(br,1H),6.84-6.88(m,2H),7.19-7.23(m,2H).
[实施例2](1R,6S)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-4)的合成
Figure BDA0002451490100000322
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)，接着在室温下进行搅拌20分钟，然后向其添加2-氨基-1-苯乙醇(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应45分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色晶体的目标化合物(1.32g，产率78％)
熔点：95℃至98℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2115([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.78-0.94(m,7H),0.96-1.04(m,3H),1.06-1.16(m,1H),1.35-1.55(m,4H),1.69-1.76(m,1H),1.81-1.91(m,1H),3.32-3.46(m,1H),3.66-3.81(m,2H),4.82-4.89(m,1H),5.81-5.91(br,1H),7.25-7.29(m,1H),7.31-7.39(m,4H).
[实施例3](1S,6R)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S,6R)-10-4)的合成
Figure BDA0002451490100000331
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加2-氨基-1-苯乙醇(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应30分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色非晶固体的目标化合物(1.36g，产率80％)。
熔点：96℃至99℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2115([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.78-0.95(m,7H),0.95-1.04(m,3H),1.06-1.17(m,1H),1.36-1.55(m,4H),1.67-1.78(m,1H),1.79-1.91(m,1H),3.32-3.46(m,1H),3.63-3.77(m,2H),3.86-3.95(m,1H),4.82-4.89(m,1H),5.89-5.97(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.31-7.39(m,4H).
[实施例4](1R,6S)-N-((R)-2-羟基-2-苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-5)的合成
Figure BDA0002451490100000341
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)，接着在室温下进行搅拌25分钟，然后向其添加(R)-2-氨基-1-苯乙醇(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(15mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色非晶固体的目标化合物(1.37g，产率81％)。
HRMS：质量290.2115实测值290.2113([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.3Hz),0.83-0.91(m,1H),0.91(s,3H),1.00(s,3H),1.07-1.15(m,1H),1.35-1.54(m,4H),1.68-1.77(m,1H),1.82-1.91(m,1H),3.31-3.39(m,1H),3.74-3.79(m,2H),4.82-4.88(m,1H),5.84(br,1H),7.24-7.29(m,1H),7.31-7.39(m,4H).
[实施例5](1S,6R)-N-((R)-2-羟基-2-苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S,6R)-10-5)的合成
Figure BDA0002451490100000351
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加(R)-2-氨基-1-苯乙醇(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(15mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色晶体的目标化合物(1.17g，产率69％)。
熔点：105℃至110℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2115([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.88(d,3H,J＝6.3Hz),0.80-0.87(m,1H),0.89(s,3H),1.00(s,3H),1.06-1.14(m,1H),1.34-1.43(m,1H),1.44-1.52(m,1H),1.67-1.87(m,2H),3.41(ddd,1H,J＝5.3,7.6,14.1Hz),3.65(ddd,1H,J＝3.3,6.6,14.1Hz),3.90-3.97(m,1H),4.04(d,1H,J＝3.6Hz),4.79-4.86(m,1H),6.08(br,1H),7.24-7.28(m,1H),7.30-7.38(m,4H).
[实施例6](1R,6S)-N-((S)-2-羟基-2-苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-6)的合成
Figure BDA0002451490100000361
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)，接着在室温下进行搅拌20分钟，然后向其添加(S)-2-氨基-1-苯乙醇(1.00g，1.23eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色晶体的目标化合物(1.27g，产率74％)。
熔点：107℃至111℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2113([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.78(d,3H,J＝6.3Hz),0.81-0.87(m,1H),0.89(s,3H),1.00(s,3H),1.06-1.14(m,1H),1.32-1.55(m,4H),1.68-1.90(m,2H),3.42(ddd,1H,J＝5.3,7.4,14.1Hz),3.66(ddd,1H,J＝3.3,6.6,14.1Hz),3.90-3.97(m,1H),4.82-4.86(m,1H),5.97(br,1H),7.24-7.29(m,1H),7.31-7.39(m,4H).
[实施例7](1S,6R)-N-((S)-2-羟基-2-苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S,6R)-10-6)的合成
Figure BDA0002451490100000371
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加(S)-2-氨基-1-苯乙醇(1.00g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色非晶固体的目标化合物(1.27g，产率72％)。
HRMS：质量290.2115实测值290.2113([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.3Hz),0.85-0.91(m,1H),0.91(s,3H),0.99(s,3H),1.11(dt,1H,J＝5.9,12.8Hz),1.36-1.54(m,4H),1.70-1.77(m,1H),1.82-1.91(m,1H),3.36(dq,1H,J＝2.0,5.3Hz),3.72-3.79(m,2H),4.84-4.89(m,1H),5.86(br,1H),7.24-7.29(m,1H),7.32-7.39(m,4H).
[实施例8](1R,6S)-N-(4-羟基苯乙基(phenethyl))-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-8)的合成
Figure BDA0002451490100000372
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)，接着在室温下进行搅拌30分钟，然后向其添加酪胺(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)和正丁醇(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(30mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(15mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并且用乙酸乙酯/甲醇再结晶，从而获得作为白色晶体的目标化合物(0.45g，产率27％)。
熔点：178℃至180℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2114([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ0.69(d,3H,J＝6.3Hz),0.75-0.87(m,4H),0.90(s,3H),1.02-1.11(m,1H),1.26-1.32(m,1H),1.40-1.47(m,2H),1.50(d,1H,J＝11.1Hz),1.61-1.76(m,2H),2.58(t,2H,J＝6.7Hz),3.22(dt,1H,J＝6.7,7.9Hz),6.63-6.68(m,2H),6.99(d,2H,J＝8.5Hz),7.72(br,1H),9.12(s,1H).
[实施例9](1S,6R)-N-(4-羟基苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S,6R)-10-8)的合成
Figure BDA0002451490100000381
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加酪胺(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)和正丁醇(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(15mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并且用乙酸乙酯/甲醇再结晶，从而获得作为白色晶体的目标化合物(0.84g，产率49％)。
熔点：180℃至182℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2113([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ0.69(d,3H,J＝6.3Hz),0.75-0.87(m,4H),0.90(s,3H),1.02-1.11(m,1H),1.26-1.32(m,1H),1.40-1.47(m,2H),1.50(d,1H,J＝11.1Hz),1.61-1.76(m,2H),2.58(t,2H,J＝6.7Hz),3.22(dt,1H,J＝6.7,7.9Hz),6.63-6.68(m,2H),6.99(d,2H,J＝8.5Hz),7.72(br,1H),9.12(s,1H).
[实施例10](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R)-10-10)和(1S,6S)-2,2,6-三甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S)-10-10)的合成
Figure BDA0002451490100000391
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.4eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.2eq.)，接着在室温下进行搅拌5小时，然后向其添加氨基苯乙酮盐酸盐(phenacylamine hydrochloride)(1.11g，1.1eq.)和三乙胺(0.98mL，1.2eq.)，并使其在室温下反应45分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为白色固体的示例性化合物(1R)-10-10(0.81g，产率58％)和作为非晶固体的示例性化合物(1S)-10-10(0.22g，产率13％)。
示例性化合物(1R)-10-10
熔点：85℃至87℃
HRMS：质量288.1958实测值288.1972([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.86(d,3H,J＝6.4Hz),0.86-0.98(m,1H),0.98(s,3H),1.04(s,3H),1.19(dt,1H,J＝12.8,5.0Hz),1.39-1.45(m,2H),1.49-1.58(m,2H),1.63(d,1H,J＝11.1Hz),1.73-1.79(m,1H),1.84-1.97(m,1H),4.80(d,2H,J＝4.3Hz),6.47(br,1H),7.48-7.53(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.96-8.02(m,2H).
示例性化合物(1S)-10-10
HRMS：质量288.1958实测值288.1945([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.89(d,3H,J＝6.3Hz),0.93(s,3H),1.02(s,3H),1.09-1.14(m,1H),1.34-1.52(m,2H),1.59-2.00(m,5H),4.75(d,2H,J＝4.0Hz),6.48(br,1H),7.48-7.53(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.96-8.01(m,2H).
[实施例11](1S,6R)-2,2,6-三甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S)-10-11)和(1R,6R)-2,2,6-三甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R)-10-11)的合成
Figure BDA0002451490100000401
Figure BDA0002451490100000411
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.4eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.2eq.)，接着在室温下进行搅拌5小时，然后向其添加氨基苯乙酮盐酸盐(1.11g，1.1eq.)和三乙胺(0.98mL，1.2eq.)，并使其在室温下反应45分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为白色固体的示例性化合物(1S)-10-11(0.58g，产率34％)和作为非晶固体的示例性化合物(1R)-10-11(0.29g，产率17％)。
示例性化合物(1S)-10-11
熔点：86℃至87℃
HRMS：质量288.1958实测值288.1934([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.86(d,3H,J＝6.4Hz),0.86-0.98(m,1H),0.98(s,3H),1.04(s,3H),1.19(dt,1H,J＝12.8,5.0Hz),1.37-1.45(m,2H),1.49-1.58(m,2H),1.63(d,1H,J＝11.1Hz),1.73-1.79(m,1H),1.85-1.97(m,1H),4.80(d,2H,J＝4.3Hz),6.47(br,1H),7.48-7.53(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.96-8.01(m,2H).
示例性化合物(1R)-10-11
HRMS：质量288.1958实测值288.1990([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.89(d,3H,J＝6.3Hz),0.93(s,3H),1.02(s,3H),1.09-1.14(m,1H),1.34-1.52(m,2H),1.59-1.98(m,5H),4.75(d,2H,J＝4.0Hz),6.48(br,1H),7.46-7.53(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.94-8.02(m,2H).
[实施例12](1R,6S)-N-(4-甲氧基苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-12)的合成
Figure BDA0002451490100000421
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、氯化亚砜(0.47mL，1.10eq.)、甲苯(10mL)和几滴二甲基甲酰胺(DMF)添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌1小时。将通过向4-(甲氧基苯基)乙胺(0.95mL，1.10eq.)和三乙胺(1mL)中添加甲苯(5mL)来制备的溶液缓慢添加至体系内。在60℃下搅拌混合物两个半小时后，将反应溶液转移至分液漏斗，向其添加稀盐酸和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层一次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，接着用无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色固体的目标化合物(0.87g，产率50％)。
熔点：75℃至77℃
HRMS：质量304.2271实测值304.2299([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.80(d,3H,J＝6.4Hz),0.81-0.87(m,1H),0.88(s,3H),1.00(s,3H),1.09(dt,1H,J＝12.7,5.0Hz),1.29(d,1H,J＝11.1Hz),1.34-1.38(m,1H),1.42-1.54(m,2H),1.68-1.90(m,2H),2.75(t,2H,J＝6.9Hz),3.45-3.60(m,2H),3.79(br,3H),6.80-6.86(m,2H),7.10-7.14(m,2H).
[实施例13](1R,6S)-N-(2-甲氧基苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-13)的合成
Figure BDA0002451490100000422
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加2-(2-甲氧基苯基)乙胺(1.03mL，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷再结晶，从而获得作为浅黄色晶体的目标化合物(1.33g，产率75％)。
熔点：98℃至102℃
HRMS：质量304.2271实测值304.2276([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.77(d,3H,J＝6.4Hz),0.81-0.85(m,1H),0.85(s,3H),0.98(s,3H),1.08(dt,1H,J＝5.2,12.9Hz),1.29(d,1H,J＝11.1Hz),1.32-1.39(m,1H),1.44-1.53(m,2H),1.64-1.75(m,1H),1.78-1.87(m,1H),2.83(t,2H,J＝6.8Hz),3.45-3.58(m,2H),3.84(s,3H),5.55(br,1H),6.85-7.02(m,2H),7.15(dd,1H,J＝1.4,7.5Hz),7.21(dt,1H,J＝1.8,7.8Hz).
[实施例14](1R,6S)-N-(3,4-二羟基苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-14)的合成
Figure BDA0002451490100000431
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(6.53mL，4.0eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加多巴胺盐酸盐(1.23g，1.10eq.)并在50℃下反应1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/0至10/1)来进行分离和纯化，从而获得作为非晶固体的目标化合物(1.28g，产率71％)。
HRMS：质量306.2061实测值306.2064([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ0.70(d,3H,J＝6.3Hz),0.76-0.85(m,5H),0.86-0.93(m,4H)),1.01-1.11(m,1H),1.26-1.33(m,1H),1.39-1.47(m,2H),1.50(d,1H,J＝11.0Hz),1.61-1.75(m,2H),3.14-3.22(m,2H),6.43(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),6.57(d,1H,J＝1.9Hz),6.61(d,1H,J＝7.9Hz),7.71(br,1H),8.60(s,1H),8.68(s,1H).
[实施例15](1R,6S)-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-15)的合成
Figure BDA0002451490100000441
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、氯化亚砜(0.47mL，1.10eq.)、甲苯(10mL)和几滴二甲基甲酰胺(DMF)添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌1小时。将通过向高藜芦胺(1.35mL，1.10eq.)和三乙胺(1mL)添加甲苯(5mL)来制备的溶液缓慢添加至体系内。两个半小时后，将反应溶液转移至分液漏斗，向其添加稀盐酸和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层一次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，接着用无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色晶体的目标化合物(1.55g，产率79％)。
熔点：93℃至96℃
HRMS：质量356.2196实测值356.2203([M+Na]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.80(d,3H,J＝6.4Hz),0.81-0.87(m,1H),0.88(s,3H),1.00(s,3H),1.09(dt,1H,J＝12.7,5.0Hz),1.31(d,1H,J＝11.1Hz),1.34-1.38(m,1H),1.42-1.54(m,2H),1.68-1.90(m,2H),2.76(t,2H,J＝7.0Hz),3.55-3.60(m,2H),3.86(br,6H),6.70-6.83(m,3H).
[实施例16](1R,6S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-19)的合成
Figure BDA0002451490100000451
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加色胺(0.97g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加水(10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)来进行分离和纯化，从而获得作为白色晶体的目标化合物(0.96g，产率52％)。
熔点：132℃至135℃
HRMS：质量313.2274实测值313.2276([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.80(d,3H,J＝6.4Hz),0.80-0.86(m,1H),0.87(s,3H),1.00(s,3H),1.07(dt,1H,J＝5.0,12.9Hz),1.29(d,1H,J＝11.1Hz),1.32-1.38(m,1H),1.43-1.54(m,2H),1.67-1.74(m,1H),1.78-1.90(m,1H),2.98(t,2H,J＝6.8Hz),3.67-3.71(m,2H),5.58(br,1H),7.02(d,1H,J＝2.3Hz),7.12(dt,1H,J＝1.0,7.0Hz),7.20(dt,1H,J＝1.0,7.1Hz),7.37(dt,1H,J＝0.9,8.0Hz),7.61(dd,1H,J＝0.5,8.0Hz),8.27(br,1H).
[实施例17](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(2-吡啶基甲基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-22)的合成
Figure BDA0002451490100000461
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下将其搅拌20分钟后，向其添加2-(2-氨甲基)吡啶(0.72mL，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加水(10mL)和饱和氯化铵水溶液(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷再结晶，从而获得作为白色晶体的目标化合物(0.89g，产率58％)。
熔点：95℃至96℃
HRMS：质量261.1961实测值261.1962([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.82(d,3H,J＝6.4Hz),0.84-0.92(m,1H),0.88(s,3H),1.04(s,3H),1.16(dt,1H,J＝5.0,13.0Hz),1.36-1.43(m,1H),1.45-1.54(m,2H),1.56(d,1H,J＝11.2Hz),1.71-1.77(m,1H),1.85-1.95(m,1H),4.54(dd,1H,J＝5.0,16.1Hz),4.60(dd,1H,J＝5.2,16.1Hz),6.66(br,1H),7.17-7.21(m,1H),7.29(d,1H,J＝7.8Hz),7.65(dt,1H,J＝1.8,7.8Hz),8.51-8.54(m,1H).
[实施例18](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(2-吡啶基乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-23)的合成
Figure BDA0002451490100000471
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下将其搅拌20分钟后，向其添加2-(2-氨乙基)吡啶(0.84mL，1.20eq.)并使其在室温下反应30分钟。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加饱和氯化铵水溶液(20mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷再结晶，从而获得作为黄色晶体的目标化合物(1.04g，产率64％)。
熔点：91℃至96℃
HRMS：质量275.2118实测值275.2118([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.86(d,3H,J＝6.4Hz),0.78-0.89(m,1H),0.84(s,3H),0.98(s,3H),1.10(dt,1H,J＝5.1,12.9Hz),1.33-1.48(m,2H),1.44-1.53(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.78-1.88(m,1H),3.00(t,2H,J＝6.4Hz),3.63-3.74(m,2H),6.25(br,1H),7.11-7.17(m,1H),7.18(d,1H,J＝7.8Hz),7.60(dt,1H,J＝1.9,7.8Hz),8.51-8.54(m,1H).
[实施例19](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(2-硫代苯基甲基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-26)的合成
Figure BDA0002451490100000472
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)，接着在室温下进行搅拌25分钟，然后向其添加2-(氨甲基)噻吩(0.59mL，1.20eq.)并使其在室温下反应一个半小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(10mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷再结晶，从而获得作为浅黄色固体的目标化合物(1.14g，产率73％)。
熔点：88℃至90℃
HRMS：质量266.1573实测值266.1577([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.3Hz),0.85-0.92(m,1H),0.94(s,3H),1.06(s,3H),1.12(dt,1H,J＝5.1,12.9Hz),1.36-1.44(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.71-1.78(m,1H),1.84-1.95(m,1H),4.60(dd,1H,J＝5.5,15.2Hz),4.66(dd,1H,J＝5.7,15.2Hz),5.55(br,1H),6.92-6.98(m,2H),7.18-7.24(m,1H).
[实施例20](1S,6R)-2,2,6-三甲基-N-(2-硫代苯基甲基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S,6R)-10-26)的合成
Figure BDA0002451490100000481
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.4eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.2eq.)，接着在室温下进行搅拌20分钟，然后向其添加2-(2-氨甲基)噻吩(0.59mL，1.2eq.)并使其在室温下反应45分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色固体的目标化合物(0.95g，产率61％)。
熔点：88℃至90℃
HRMS：质量266.1573实测值266.1562([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.4Hz),0.85-0.92(m,1H),0.93(s,3H),1.04(s,3H),1.12(dt,1H,J＝12.8,5.0Hz),1.36-1.42(m,2H),1.45-1.60(m,2H),1.70-1.78(m,1H),1.84-1.95(m,1H),4.56-4.69(m,2H),5.69(br,1H),6.91-6.98(m,2H),7.19-7.23(m,1H).
[实施例21](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(3-硫代苯基甲基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-27)的合成
Figure BDA0002451490100000491
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下将其搅拌20分钟后，向其缓慢添加3-噻吩甲胺(0.59mL，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷再结晶，从而获得作为浅黄色固体的目标化合物(1.12g，产率77％)。
熔点：82℃至84℃
HRMS：质量266.1573实测值266.1571([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.3Hz),0.85-0.92(m,1H),0.93(s,3H),1.03(s,3H),1.12(dt,1H,J＝5.1,13.0Hz),1.35-1.43(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.66-1.77(m,1H),1.84-1.95(m,1H),4.42(dd,1H,J＝5.6,14.9Hz),4.50(dd,1H,J＝5.9,14.9Hz),5.67(br,1H),7.03(d,1H,J＝5.0Hz),7.12-7.16(m,1H),7.28(dd,1H,J＝3.0,5.0Hz).
[实施例22](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(2-硫代苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-28)的合成
Figure BDA0002451490100000501
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)，接着在室温下进行搅拌15分钟，然后向其添加2-(氨乙基)噻吩(0.69mL，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷再结晶，从而获得作为浅棕色固体的目标化合物(1.11g，产率67％)。
熔点：83℃至86℃
HRMS：质量280.1730实测值280.1730([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.81(d,3H,J＝6.3Hz),0.81-0.88(m,1H),0.88(s,3H),1.01(s,3H),1.10(dt,1H,J＝4.8,12.4Hz),1.36(t,2H,J＝12.4Hz),1.44-1.55(m,2H),1.66-1.92(m,2H),3.04(t,2H,J＝9.7Hz),3.47-3.64(m,2H),5.58(br,1H),6.81-6.97(m,2H),7.15(d,1H,J＝5.0Hz).
[实施例23](1S,6R)-2,2,6-三甲基-N-(2-硫代苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1S,6R)-10-28)的合成
Figure BDA0002451490100000511
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1S,6R)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1S,6R)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.4eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。在室温下向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.2eq.)，接着在室温下进行搅拌20分钟，然后向其添加2-(2-氨乙基)噻吩(0.71mL，1.2eq.)并使其在室温下反应45分钟。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色固体的目标化合物(0.95g，产率61％)。
熔点：85℃至86℃
HRMS：质量280.1730实测值280.1740([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.81(d,3H,J＝6.4Hz),0.83-0.89(m,1H),0.89(s,3H),1.00(s,3H),1.10(dt,1H,J＝12.8,5.0Hz),1.32-1.40(m,2H),1.45-1.56(m,2H),1.68-1.75(m,1H),1.81-1.89(m,1H),2.99-3.07(m,2H),3.49-3.64(m,2H),5.48(br,1H),6.84(dd,1H,J＝3.3,0.9Hz),6.94(dd,1H,J＝5.1,3.4Hz),7.16(dd,1H,J＝5.3,1.1Hz).
[实施例24](1R,6S)-N-(4-羟苯基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-33)的合成
Figure BDA0002451490100000512
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(2.00g，11.7mmol)、三乙胺(3.80mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(1.10mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加4-氨基苯酚(1.54g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(20mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(15mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色固体的目标化合物(1.40g，产率46％)。
熔点：100℃至105℃
HRMS：质量262.1802实测值262.1804([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ0.79(d,3H,J＝6.0Hz),0.82-0.92(m,1H),0.92(s,3H),0.96(s,3H),1.10-1.17(m,1H),1.32-1.38(m,1H),1.43-1.52(m,2H),1.67-1.84(m,3H),2.48-2.52(m,1H),6.63-6.68(m,2H),7.31-7.37(m,2H),9.47(br,1H).
[实施例25](1R,6S)-N-(4-甲氧基苯基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-35)的合成
Figure BDA0002451490100000521
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、氯化亚砜(0.47mL，1.10eq.)、甲苯(10mL)和几滴二甲基甲酰胺(DMF)添加至100mL四颈烧瓶中，并将其在室温下搅拌1小时。将通过向对甲氧基苯胺(2.17g，3.0eq.)中添加甲苯(5mL)来制备的溶液缓慢添加至体系内。在90℃下5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗，向其添加稀盐酸和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层一次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，接着用无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色晶体的目标化合物(1.07g，产率66％)。
熔点：143℃至144℃
HRMS：质量276.1958实测值276.1985([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.80(d,3H,J＝6.4Hz),0.81-0.87(m,1H),0.88(s,3H),1.00(s,3H),1.18(dt,1H,J＝12.7,5.0Hz),1.40-1.48(m,1H),1.49-1.60(m,3H),1.76-1.81(m,1H),1.90-2.00(m,1H),3.78(s,3H),6.82-6.87(m,2H),6.95(br,6H),7.37-7.44(m,2H).
[实施例26](1R,6S)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-36)的合成
Figure BDA0002451490100000531
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、氯化亚砜(0.47mL，1.10eq.)、甲苯(10mL)和几滴二甲基甲酰胺(DMF)添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌1小时。将通过向4-甲氧基苄胺(2.28mL，3.0eq.)中添加甲苯(5mL)来制备的溶液缓慢添加至体系内。在90℃下5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗，向其添加稀盐酸和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层一次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，接着用无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并用庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色晶体的目标化合物(1.13g，产率66％)。
熔点：85℃至87℃
HRMS：质量289.2042实测值289.2031([M]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.84(d,3H,J＝6.4Hz),0.85-0.92(m,1H),0.93(s,3H),1.04(s,3H),1.11(dt,1H,J＝12.9,4.8Hz),1.36-1.42(m,2H),1.45-1.59(m,2H),1.70-1.78(m,1H),1.84-1.95(m,1H),3.80(s,3H),4.34(dd,1H,J＝14.3,5.2Hz),4.44(dd,1H,J＝14.4,4.8Hz),5.55(br,1H),6.84-6.88(m,2H),7.19-7.23(m,2H).
[实施例27](1R,6S)-N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-38)的合成
Figure BDA0002451490100000541
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加3,4-亚甲二氧基苯胺(0.97g，1.20eq.)并将其在油浴中在50℃下反应1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为灰色固体的目标化合物(0.63g，产率37％)。
熔点：171℃至173℃
HRMS：质量290.1751实测值290.1754([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.91-1.00(m,1H),1.02(s,3H),1.07(s,3H),1.18(dt,1H,J＝5.5,12.8Hz),1.40-1.47(m,1H),1.49-1.58(m,2H),1.74-1.82(m,1H),1.91-2.00(m,1H),5.93(s,2H),6.72(d,1H,J＝8.3Hz),6.77(dd,1H,J＝2.1,8.3Hz),7.02(br,1H),7.24(d,1H,J＝2.1Hz).
[实施例28](1R,6S)-N-(4-乙酰基苯基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-41)的合成
Figure BDA0002451490100000551
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加4’-氨基苯乙酮(0.97g，1.20eq.)并使其在油浴中在50℃下反应2小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色固体的目标化合物(0.45g，产率27％)。
熔点：166℃至168℃
HRMS：质量288.1958实测值288.1952([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.93-1.00(m,1H),1.04(s,3H),1.08(s,3H),1.19(dt,1H,J＝5.9,13.0Hz),1.40-1.56(m,3H),1.61(d,1H,J＝11.2Hz),1.75-1.83(m,1H),1.93-2.05(m,1H),2.57(s,3H),7.43(br,1H),7.62-7.67(m,2H),7.91-7.95(m,2H).
[实施例29](1R,6S)-N-(4-(2-羟乙基)苯基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-42)的合成
Figure BDA0002451490100000561
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加2-(4-氨基苯基)乙醇(0.97g，1.20eq.)并在油浴中在60℃下反应1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色固体的目标化合物(0.73g，产率43％)。
熔点：98℃至103℃
HRMS：质量290.2115实测值290.2111([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.93-1.00(m,1H),1.03(s,3H),1.07(s,3H),1.19(dt,1H,J＝5.4,13.1Hz),1.42-1.47(m,1H),1.49-1.56(m,2H),1.58(d,1H,J＝11.0Hz),1.67(br,1H),1.75-1.83(m,1H),1.91-2.02(m,1H),2.80-2.84(m,2H),3.78-3.86(m,2H),7.14-7.23(m,3H),7.42-7.47(m,2H).
[实施例30]4-((1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺)苯甲酸甲酯(示例性化合物(1R,6S)-10-43)的合成
Figure BDA0002451490100000562
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加4-氨基苯甲酸甲酯(1.07g，1.20eq.)并使其在油浴中在50℃下反应一个半小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加水(5mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)来进行分离和纯化，从而获得作为浅黄色固体的目标化合物(0.94g，产率53％)。
熔点：94℃至97℃
HRMS：质量304.1907实测值304.1914([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.92-1.01(m,1H),1.03(s,3H),1.07(s,3H),1.14-1.24(m,1H),1.42-1.49(m,2H),1.52-1.59(m,2H),1.61(d,1H,J＝11.1Hz),1.75-1.83(m,1H),1.94-2.02(m,1H),3.89(s,3H),7.32(br,1H),7.57-7.64(m,2H),7.96-8.02(m,2H).
[实施例31](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(4-(甲硫基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-45)的合成
Figure BDA0002451490100000571
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后向其添加4-(甲硫基)苯胺(0.86mL，1.20eq.)并使其在油浴中在50℃下反应2小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为浅黄色晶体的目标化合物(0.67g，产率39％)。
熔点：157℃至159℃
HRMS：质量292.1730实测值292.1734([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.92-1.00(m,1H),1.02(s,3H),1.07(s,3H),1.18(dt,1H,J＝5.7,13.0Hz),1.42-1.47(m,1H),1.50-1.59(m,3H),1.74-1.82(m,1H),1.92-2.00(m,1H),2.46(s,3H),7.09(br,1H),7.24(dt,2H,J＝2.7,8.7Hz),7.46(dt,2H,J＝2.1,8.7Hz).
[实施例32](1R,6S)-N-(4-(氰甲基)苯基)-2,2,6-三甲基环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-49)的合成
Figure BDA0002451490100000581
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加4-氨基苄氰(0.93g，1.20eq.)并使其在油浴中在40℃下反应3小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加2N盐酸(15mL)作为后处理。用1N盐酸(20mL)清洗油层一次、用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗两次、并且用饱和盐水溶液(10mL)清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并用己烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色固体的目标化合物(0.66g，产率40％)。
熔点：190℃至193℃
HRMS：质量284.1848实测值284.1838([M]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.91(d,3H,J＝6.4Hz),0.93-1.00(m,1H),1.04(s,3H),1.07(s,3H),1.19(dt,1H,J＝5.1,12.8Hz),1.41-1.47(m,3H),1.51-1.61(m,3H),1.76-1.83(m,1H),1.92-2.01(m,1H),3.71(s,2H),7.29(br,1H),7.25-7.28(m,2H),7.52-7.58(m,2H).
[实施例33](1R,6S)-2,2,6-三甲基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(示例性化合物(1R,6S)-10-51)的合成
Figure BDA0002451490100000591
在氮气气氛下，将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(1.00g，5.87mmol)、三乙胺(1.95mL，2.40eq.)、和乙腈(10mL)添加至50mL两颈烧瓶中。通过冰浴将体系内的温度降低至0℃至5℃，并且向其中缓慢滴加甲磺酰氯(0.55mL，1.20eq.)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后向其添加4-氨基吡啶(0.67g，1.20eq.)并使其在室温下反应1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应溶液，然后向其缓慢添加饱和氯化铵水溶液(15mL)作为后处理。用饱和氯化铵水溶液(15mL)清洗油层一次、用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)清洗两次、并用饱和盐水溶液清洗一次(10mL)，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)来进行分离和纯化，从而获得作为白色固体的目标化合物(0.45g，产率32％)。
熔点：64℃至68℃
HRMS：质量247.1805实测值247.1807([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ0.87(d,3H,J＝6.4Hz),0.83-0.90(m,1H),1.00(s,3H),1.05(s,3H),1.11(dt,1H,J＝5.5,12.9Hz),1.36-1.43(m,1H),1.45-1.54(m,2H),1.72(d,1H,J＝11.1Hz),1.68-1.78(m,1H),1.88-2.00(m,1H),7.52-7.58(m,2H),8.39-8.44(m,2H),8.70(br,1H).
[实施例34]2-羟基-2-苯乙基(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷-1-羧酸酯(示例性化合物(1R,6S)-13-4)的合成
Figure BDA0002451490100000601
在氮气气氛下，将苯乙二醇(phenethyldiol)(8.29g，1.20eq.)置于200mL两颈烧瓶中，向其添加甲苯(100mL)，接着在室温下进行搅拌，然后向其添加吡啶(5.2mL，1.30eq.)和N,N-二甲氨基吡啶(0.31g，0.05eq.)。此外，向通过在甲苯(50mL)中将根据专利文献29中所述方法获得的(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(8.51g，50.0mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(20mg)混合来得到的溶液中滴加氯化亚砜(3.97mL，1.10eq.)。使其在100℃下反应3小时，确认反应的完成。在温度降低至室温且用甲苯稀释反应溶液后，向其缓慢添加2N盐酸作为后处理。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗油层两次，并且进一步用饱和盐水溶液清洗一次，接着用硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法来进行纯化，从而获得作为强粘性的油(viscous oil)的目标化合物(6.39g，产率44％)。
HRMS：质量290.4030实测值290.4011([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.42-7.28(m,5H),4.96(brd,J-8Hz,1H),4.31(ddd,J＝3.6,9.2,12.0Hz,1H),4.19(ddd,J＝8.0,10.4,11.6Hz,1H),2.57(brs,1H),1.89-1.82(m,2H),1.73(ddd,J＝1.2,3.2,14.0Hz,1H),1.51(tt,J＝3.2,10.0Hz,2H),1.41(dtd,J＝1.2,3.2,13.2Hz,1H),1.20-1.13(m,1H),0.96(d,J＝2.4Hz,3H),0.93(s,3H),0.88(ddd,J＝3.4,6.8,16.0Hz,1H),0.81(dd,J＝1.8,5.8Hz,3H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ174.83,139.87,128.51×2,128.12,126.13×2,72.53,68.78,68.71,60.78,41.09,34.42,33.33,31.28,31.27,30.20,30.17,21.68,21.56,21.12,21.06,20.86,20.84.
[实施例35](R)-2-羟基-2-苯乙基(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷-1-羧酸酯(示例性化合物(1R,6S)-13-4-(R))和(S)-2-羟基-2-苯乙基(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷-1-羧酸酯(示例性化合物(1R,6S)-13-4-(S))的合成
Figure BDA0002451490100000611
通过与实施例34相同的方法，由(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(3.41g，20.0mmol)和(R)-苯乙烷-1,2-二醇(2.90g，1.05eq.)获得作为强粘性油的示例性化合物(1R,6S)-13-4-(R)(2.47g，产率43％)。
通过与实施例34相同的方法，由(1R,6S)-2,2,6-三甲基环己烷羧酸((1R,6S)-5)(3.41g，20.0mmol)和(S)-苯乙烷-1,2-二醇(2.90g，1.05eq.)获得作为强粘性油的示例性化合物(1R,6S)-13-4-(S)(2.46g，产率42％)。
示例性化合物(1R,6S)-13-4-(R)
HRMS：质量290.4030实测值290.4073([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.40-7.28(m,5H),4.32(ddd,J＝3.6,9.2,12.0Hz,1H),4.17(ddd,J＝8.0,10.4,11.6Hz,1H),2.57(brs,1H),1.89-1.82(m,2H),1.72(ddd,J＝1.2,3.2,14.0Hz,1H),1.51(tt,J＝3.2,10.0Hz,2H),1.41(dtd,J＝1.2,3.2,13.2Hz,1H),1.20-1.13(m,1H),0.96(d,J＝2.4Hz,3H),0.93(s,3H),0.88(ddd,J＝3.4,6.8,16.0Hz,1H),0.81(dd,J＝1.8,5.8Hz,3H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ174.81,139.84,128.53×2,128.12,126.13×2,72.57,68.81,60.81,41.11,34.44,33.35,31.30,30.21,21.61,21.08,20.86.
示例性化合物(1R,6S)-13-4-(S)
HRMS：质量290.4030实测值290.4058([M+H]+)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.40-7.28(m,5H),4.96(brd,J-8Hz,1H),4.30(ddd,J＝3.6,9.2,12.0Hz,1H),4.19(ddd,J＝8.0,10.4,11.6Hz,1H),2.57(brs,1H),1.89-1.82(m,2H),1.73(ddd,J＝1.2,3.2,14.0Hz,1H),1.51(tt,J＝3.2,10.0Hz,2H),1.41(dtd,J＝1.2,3.2,13.2Hz,1H),1.20-1.13(m,1H),0.96(d,J＝2.4Hz,3H),0.93(s,3H),0.88(ddd,J＝3.4,6.8,16.0Hz,1H),0.81(dd,J＝1.8,5.8Hz,3H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ174.74,139.87,128.53×2,128.12,126.15×2,72.55,68.73,60.80,41.11,34.43,33.35,31.28,30.19,21.60,21.12,20.87.
[合成例1]4-甲氧基-N-苯乙基苯胺(由以下结构式表示的仲胺)的合成
Figure BDA0002451490100000621
在氮气气氛下，添加双(钯)二亚苄叉丙酮(bis(palladium)dibenzylideneacetone)(71mg，1mol％)、二环己基(1-二苯基-1-丙烯-2-基)膦配体(97mg，4mol％)和甲苯(20mL)，并在室温下搅拌1小时。其后，向其添加苯乙胺(1.00g，7.80mmol)、溴苯甲醚(0.97mL，1.0eq.)、和叔丁醇钠(0.90g，1.2eq.)，加热混合物并在100℃下搅拌5小时。将反应溶液温度降低至室温后，进行提取并用乙酸乙酯/水清洗。用无水硫酸镁干燥油层，通过硅胶柱色谱法来分离和纯化由过滤和浓缩得到的残留物，从而获得作为浅黄色油的目标化合物(1.05g，产率59％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.90(t,2H,J＝7.0Hz),3.36(t,2H,J＝7.1Hz),3.75(s,3H),6.57-6.61(m,2H),6.75-6.80(m,2H),7.20-7.37(m,6H).
[实施例36]冷感强度的评价(TRPM8活性评价)
一般而言，例如薄荷醇等具有冷感效果的化合物通常通过激活作为冷刺激受体的褪黑素瞬时受体电位通道8(melastatin transient receptor potential channel 8,TRPM8)来诱导冷感(例如，参见非专利文献3)。因此，为了评价冷感强度，根据以下步骤测定在实施例中获得的各化合物与比较化合物(根据专利文献29中所述方法合成的N,2,2,6-四甲基环己烷甲酰胺、以及l-薄荷醇、WS-3、WS-5和WS-23)在TRPM8激活作用中的EC50值。
WS-3、WS-5和WS-23为下表6中所示化合物。
(1)人TRPM8稳定表达细胞系的制备
使用PCR方法从质粒RC220615(Origene制造)中扩增全长人TRPM8基因。将获得的PCR产物亚克隆至pcDNA5/FRT/TO(Thermo Fisher Scientific K.K.制造)中，然后，使用Flp-InT-Rex系统(Thermo Fisher Scientific K.K.制造)将其导入至Flp-In293293细胞(Thermo Fisher Scientific K.K.制造)中，来制备人TRPM8稳定表达细胞系。
(2)人TRPM8活性的评价
以50,000细胞/孔的比例将培养的人TRPM8稳定表达细胞接种至聚-D-赖氨酸包被的96孔微型板(Corning Incorporated制造)中，向其添加1μg/mL的强力霉素(doxycycline)(Takara Bio Inc.制造)，然后在37℃下培养接种的细胞一夜，来诱导人TRPM8的表达。
用缓冲液替换培养液，然后，向其添加荧光钙指示剂(Fluo4-AM：DojindoLaboratories制造)，在37℃下培养细胞30分钟，并且将其转移至荧光酶标仪(FlexStation3：Molecular Devices,LLC.制造)。以0.1μM至1000μM的最终浓度添加实施例中得到的各化合物以及比较化合物，并且在32℃的设备温度下，测定当用485nm波长激发时具有525nm波长的荧光的变化，然后计算EC50值。
下表1至6中显示实施例中得到的各化合物以及比较化合物在TRPM8激活作用中的EC50值。
表1
Figure BDA0002451490100000641
表2
Figure BDA0002451490100000651
表3
Figure BDA0002451490100000661
表4
Figure BDA0002451490100000671
表5
Figure BDA0002451490100000681
表6
Figure BDA0002451490100000691
如上表1至5中所示，实施例中获得的各化合物所具有的TRPM8激活作用远优于表6中所示N,2,2,6-四甲基环己烷甲酰胺的TRPM8激活作用。因此实施例中获得的化合物所具有的冷感效果远强于N,2,2,6-四甲基环己烷甲酰胺的冷感效果。
此外，如上表1至5中所示，实施例中获得的各化合物显示出等于或强于例如表6中所示的l-薄荷醇、WS-3、WS-5和WS-23等现有冷感剂的强冷感效果。
[实施例37]
制备示例性化合物((1R,6S)-10-1)的30ppm水溶液和比较化合物(N,2,2,6-四甲基环己烷甲酰胺、l-薄荷醇、WS-3、和WS-5)的30ppm水溶液，并且水溶液用于进行评价。
由四位调香师(flavorist)进行评价。将水溶液置于口中并且在漱口后吐出，评价口腔中的冷感强度、冷感持续性和冷感的品质。
示例性化合物((1R,6S)-10-1)的冷感强度非常的强，并且相对于比较化合物(N,2,2,6-四甲基环己烷甲酰胺、l-薄荷醇、和WS-3)为明显更强的。另外，冷感持续30分钟以上。
示例性化合物((1R,6S)-10-1)的冷感强度比WS-5的冷感强度更强，并且冷感持续30分钟以上。
关于冷感的品质，示例性化合物((1R,6S)-10-1)具有与WS-5几乎相同的刺痛感。
[实施例38]牙膏赋香评价
根据以下配方制备牙膏(A)至(C)。
(A)牙膏基料990.0g+牙膏风味BASE 4.0g+l-薄荷醇3.0g+乙醇(EtOH)3.0g
(B)牙膏基料990.0g+牙膏风味BASE 4.0g+l-薄荷醇3.0g+比较化合物(WS-5)(在EtOH中1质量％)3.0g
(C)牙膏基料990.0g+牙膏风味BASE 4.0g+l-薄荷醇3.0g+示例性化合物((1R,6S)-10-1)(在EtOH中1质量％)3.0g
Figure BDA0002451490100000701
牙膏风味BASE的配方如下。
表7
Figure BDA0002451490100000711
牙膏基料的配方如下。
表8
Figure BDA0002451490100000712
[评价]
由三位调香师进行评价。上述三位调香师分别将1g牙膏置于牙刷上，以常规刷牙方式刷牙约5分钟。上述三位调香师刷牙并漱口，然后评价口腔中冷感的强度、持续性、和品质。
根据上述三位调香师的评价，牙膏(B)和牙膏(C)具有比牙膏(A)更强的冷感效果，并且牙膏(C)具有与牙膏(B)相同或更强的冷感效果。
另外，与牙膏(B)相比，牙膏(C)表现牙膏风味BASE的同等风味特征，并且几乎感觉不到其冷感感觉以外的其他刺激。牙膏(B)和牙膏(C)都表现出30分钟以上的冷感。
[实施例39]漱口剂赋香评价
根据以下配方制备漱口剂(D)至(F)。
(D)漱口剂基料999.0g+漱口剂风味BASE 0.35g+l-薄荷醇0.35g+乙醇(EtOH)0.3g
(E)漱口剂基料999.0g+漱口剂风味BASE 0.35g+l-薄荷醇0.35g+比较化合物(WS-5)(EtOH中10质量％)0.3g
(F)漱口剂基料999.0g+漱口剂风味BASE 0.35g+l-薄荷醇0.35g+示例性化合物((1R,6S)-10-1)(EtOH中10质量％)0.3g
Figure BDA0002451490100000721
漱口剂风味BASE的配方如下。
表9
Figure BDA0002451490100000722
漱口剂基料的配方如下。
表10
Figure BDA0002451490100000723
[评价]
由三位调香师进行评价。上述三位调香师将20mL漱口剂置于口中并且漱口后吐出，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。
根据上述三位调香师的评价，漱口剂(E)和漱口剂(F)具有比漱口剂(D)更强的冷感效果，并且漱口剂(F)具有等于或强于漱口剂(E)的冷感效果。
另外，与漱口剂(E)相比，漱口剂(F)表现出漱口剂风味BASE的同等薄荷风味特征，并且几乎感觉不到其冷感感觉以外的其他刺激。漱口剂(E)和漱口剂(F)都表现30分钟以上的冷感。
[实施例40]口香糖赋香评价
根据以下配方制备口香糖(G)至(I)。
(G)口香糖基料990.0g+薄荷风味BASE 6.3g+l-薄荷醇0.7g+乙醇(EtOH)3.0g
(H)口香糖基料990.0g+薄荷风味BASE 6.3g+l-薄荷醇0.7g+比较化合物(WS-5)(在EtOH中1质量％)3.0g
(I)口香糖基料990.0g+薄荷风味BASE 6.3g+l-薄荷醇0.7g+示例性化合物((1R,6S)-10-1)(在EtOH中1质量％)3.0g
Figure BDA0002451490100000731
薄荷风味BASE的配方如下。
表11
Figure BDA0002451490100000732
口香糖基料的配方如下。
表12
Figure BDA0002451490100000741
[评价]
由三位调香师进行评价。上述三位调香师将约1g口香糖置于口中，咀嚼约5分钟后吐出。由上述三位调香师评价吐出后口腔中冷感的强度、持续性和品质。
根据上述三位调香师的评价，口香糖(H)和口香糖(I)具有比口香糖(G)更强的冷感效果，并且口香糖(I)具有等于或强于口香糖(H)的冷感效果。
另外，口香糖(I)当被咀嚼时从咀嚼开始就表现出稍微清晰的冷感，流通良好的冷感在口腔内扩散，并且感觉不到杂味或其他刺激。另外，在口香糖(I)吐出后感觉到30分钟以上的冷感。
[实施例41]糖果赋香评价
根据以下制造方法来制备具有以下配方的糖果(J)至(L)。
(J)糖果基料998.0g+草本风味(herb flavor)BASE 0.9g+l-薄荷醇0.8g+乙醇(EtOH)0.3g
(K)糖果基料998.0g+草本风味BASE 0.9g+l-薄荷醇0.8g+比较化合物(WS-5)(EtOH中10质量％)0.3g
(L)糖果基料998.0g+草本风味BASE 0.9g+l-薄荷醇0.8g+示例性化合物((1R,6S)-10-1)(EtOH中10质量％)0.3g
Figure BDA0002451490100000751
草本风味BASE的配方如下。
表13
Figure BDA0002451490100000752
糖果基料的配方如下。
表14
Figure BDA0002451490100000753
[糖果的制法]
将1100.0g上述配方的糖果基料的998.0g加热至150℃。然后，将火熄灭，称量面团(dough)，分别将上述(J)至(L)中所示糖果基料以外的材料与其混合。在将其温度保持在135℃至140℃的同时，将混合物流入模具中并成形。冷却后从模具中移出混合物，制备约3g每粒的糖果(J)至(L)。
[评价]
由三位调香师进行评价。上述三位调香师将一粒糖果含入口中舔舐溶解，在糖果完全消失后，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。
根据上述三位调香师的评价，糖果(K)和糖果(L)具有比糖果(J)更强的冷感效果，并且糖果(L)具有等于或强于糖果(K)的冷感效果。
此外，糖果(L)在其被舔舐时从舔舐开始就表现出清晰(sharp)的清凉感，不久后清凉感变为刺激咽喉后部的清凉感，感觉不到杂味或其他刺激。另外，在糖果(L)完全消失后感觉到30分钟以上的冷感
虽然已详细并参考具体实施方案描述了本发明，但可在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种变更或改变，这对本领域技术人员是显而易见的。本申请基于2017年10月16日递交的日本专利申请No.2017-200504，将其内容通过引用结合在此。

Claims (22)

1.一种冷感剂组合物，其包括由以下通式(1)表示的2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物：
Figure FDA0002451490090000011
其中符号*表示不对称碳原子，
X表示NH、N(ZAr2)、O或S，Z表示单键或可具有取代基的碳数为1至3的亚烷基，Ar2表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基，
Y各自独立地表示可具有取代基的亚甲基，
n表示0至3的整数，和
Ar1表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基或可具有取代基的碳数为2至15的芳香族杂环基。
2.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)。
3.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，并且所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为(1R,6S)-体。
4.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示0或2，并且Z表示单键或可具有取代基的亚乙基。
5.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示0或2，并且Z表示单键或可具有取代基的亚乙基，并且所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为(1R,6S)-体。
6.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示2，并且Z表示可具有取代基的亚乙基。
7.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中在所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物中，X表示NH或N(ZAr2)，n表示2，并且Z表示可具有取代基的亚乙基，并且所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物为(1R,6S)-体。
8.根据权利要求1至7任一项所述的冷感剂组合物，其进一步包括至少一种除所述2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物以外的冷感物质。
9.根据权利要求8所述的冷感剂组合物，其中所述冷感物质是选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：
选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、和反-4-叔丁基环己醇的一种或多种化合物；
选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇的一种或多种糖醇；和
选自日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油的一种或多种天然产物。
10.一种感觉刺激剂组合物，其包括根据权利要求1至9任一项所述的冷感剂组合物。
11.根据权利要求10所述的感觉刺激剂组合物，其进一步包括至少一种温感物质。
12.根据权利要求11所述的感觉刺激剂组合物，其中所述温感物质为选自由以下组成的组的至少一种温感物质：
选自香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚,乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒素、三高辣椒素、去二甲辣椒素、去甲辣椒素、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛的一种或多种化合物；和
选自辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物、和蓼属提取物的一种或多种天然产物。
13.一种香料组合物，其包括根据权利要求10至12任一项所述的感觉刺激剂组合物。
14.根据权利要求13所述的香料组合物，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至90质量％。
15.一种制品，其包括根据权利要求10至12任一项所述的感觉刺激剂组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
16.根据权利要求15所述的制品，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至50质量％。
17.一种制品，其包括根据权利要求13或14所述的香料组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
18.根据权利要求17所述的制品，其中所述香料组合物的含量为0.00001质量％至50质量％。
19.一种制品的制造方法，其包括将制品与根据权利要求10至12任一项所述的感觉刺激剂组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
20.一种制品的制造方法，其包括将制品与根据权利要求13或14所述的香料组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、准药物和药物。
21.一种2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物，其由以下通式(1-1)表示：
Figure FDA0002451490090000051
其中符号*表示不对称碳原子，并且R、R’和R”各自独立地表示氢原子、羟基、或甲氧基。
22.一种2,2,6-三甲基环己烷羧酸衍生物，其由以下结构式(10-1)表示：
Figure FDA0002451490090000052
其中符号*表示不对称碳原子。
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