CN107077732A - 用于对数字显微镜计算聚焦变化的系统及方法 - Google Patents

用于对数字显微镜计算聚焦变化的系统及方法 Download PDF

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Abstract

一种数字显微镜的方法，包含：获取代表一细胞样本的至少一部分的一系列的多个图像的一数据，所述图像通过使用一数字显微镜执行一深度扫描来撷取，所述系列的图像与所述细胞样本的一系列的多个深度水平相关联，其中所述部分包含一映射场域，且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；使用所述图像计算所述映射场域内对于所述聚焦分析区域的至少二个的一聚焦配置，而产生在所述映射场域内代表聚焦变化的一数据。

Description

用于对数字显微镜计算聚焦变化的系统及方法
技术领域
本发明的主题是涉及一种显微镜领域，特别是关于一种对一数字显微镜计算聚焦变化。
背景技术
以下列出被认为与本发明的主题相关的参考文献。
本文参考文献的确认不应被推断为是指与本发明主题的可专利性以任何方式相关。
1987年10月13日公开的美国专利第4,700,298号(Palcic等人)；1989年2月7日公开的美国专利第4,803,352号(Bierleutgeb)；1999年8月3日公开的美国专利第5,932,872号(Price)；及2013年1-13期的显微镜学期刊(Journal of Microscopy)，一种基于视觉的自动疟疾诊断系统(Vink等人)。
发明内容
根据本发明公开的主题的某些方面，提供了一种数字显微镜的方法，包含：在被包含于或操作上耦合至一数字显微镜的一存储器中，获取代表一细胞样本的至少一部分的至少一图像的一数据，所述至少一图像是通过所述数字显微镜获取，其中所述部分包含一映射场域，而且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；及通过处理操作上连接至所述数字显微镜的多个资源，及使用所获取的数据，来计算用于至少二聚焦分析区域的每一个的聚焦配置，而产生在所述映射场域内代表聚焦变化的一数据。
根据本发明公开的主题的某些方面，提供了一种数字显微镜，包含：一存储器，配置以获得代表一细胞样本的至少一部分的至少一图像的一数据，其中所述部分包含一映射场域，而且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；及一个或以上的处理资源，配置以通过使用所获取的数据，来计算用于在所述映射场域内的至少二聚焦分析区域中的每一个的一聚焦配置，而产生代表在所述映射场域内的多个聚焦变化的数据。
根据本发明公开的主题的某些方面，提供了一种程序存储装置，能够由一机器读取，通过所述机器执行多个方法步骤而明确地具体化执行多个指令的一程序，所述多个方法步骤包含：在被包含于或操作上耦合至一数字显微镜的一存储器中，获取代表一细胞样本的至少一部分的至少一图像的一数据，所述至少一图像是通过所述数字显微镜获取，其中所述部分包含一映射场域，而且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；及使用所获取的数据，计算用于至少二聚焦分析区域的每一个的一聚焦配置，而产生代表在所述映射场域内的聚焦变化的一数据。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，所获取的数据为代表所述映像场域的一系列的多个图像，所述多个图像通过使用所述数字显微镜执行一深度扫描而被撷取，所述系列的多个图像与所述细胞样本相应的一系列的多个深度水平相关联。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，所述计算包含：对所述获取的数据操作一统计函数。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，所述计算包含：检测与图像对比度的一下降相对应的至少一深度水平，所述检测到的深度水平使得在所述检测到的深度水平处的一图像对比度低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平前的一深度水平相关联的一图像对比度，及低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平后的一深度水平相关联的一图像对比度。所述图像对比度由以下多个对比函数的任一个进行计算：变异、标准差及多个导数的绝对值的和。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，所述映射场域及在所述样本中的至少一诊断场域具有基本或精确相同的尺寸及形状。所述诊断场域及所述映射场域中的至少一个是最大场域，所述最大场域可以通过所述显微镜在对所述样本分析所选择的一放大倍数下被撷取。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，至少一聚焦场域覆盖所述细胞样本的一区域，所述区域小于由至少一诊断场域所覆盖的区域及由所述映射场域所覆盖的区域。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，使用代表聚焦变化的所述数据，来分析在所述细胞样本中的至少一诊断场域的至少一图像。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，对于所述映射场域的所述至少二聚焦分析区域的每一个计算一信赖度分数，所述信赖度分数为代表在一对于区域的所述至少一图像上被执行的一诊断分析的一准确性。所述至少一诊断场域的至少一图像在一特定聚焦配置下被取得，且使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的所述多个聚焦分析区域中的至少二个相关联，并使用所述信赖度分数对所述多个聚焦分析区域的每一个进行所述分析。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，使用代表多个聚焦变化的所述数据，来定义在所述细胞样本中的一个或以上的诊断场域的一尺寸或一形状的至少一个。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，还提供在一特定聚焦配置下，撷取一给定的诊断场域的至少一图像；分析所述至少一图像，以检测一病原体候选物；使所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的所述多个聚焦分析区域中的至少二个相关联；及在一图像聚焦配置下，撷取所述病原体候选物的至少一附加图像，所述图像聚焦配置是利用与在所述诊断场域中的所述病原体候选物的位置相关联的所述多个聚焦分析区域中的至少一个的聚焦配置来计算出的。只有在所述诊断场域的一区域中检测到所述病原体候选物，所述撷取至少一附加图像才被执行，其中所述诊断场域与所述映射场域的一给定的聚焦分析区域相关联，而所述映射场域与一聚焦配置相关联，且所述聚焦配置通过至少一阈值不同于所述特定聚焦配置。所述图像聚焦配置为所述多个聚焦分析区域中的至少一个的所述聚焦配置。
根据另一方面，且可选地组合本发明公开的主题的其他方面，还提供在一特定聚焦配置下，撷取一给定的诊断场域的至少一图像；使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的多个聚焦分析区域中的至少二个相关联；及选择所述诊断场域的一部分用于分析，使得在所述特定聚焦配置以及在所述部分中的所述多个聚焦分析区域的所述聚焦配置之间的所述聚焦变化低于一特定值。
本发明还提供一种确定在一细胞样本中的一参考深度水平的方法。所述方法包含：获取数据代表一系列的多个图像，所述多个图像是通过使用所述数字显微镜执行一深度扫描而被撷取，所述系列的多个图像与所述细胞样本相应的一系列的多个深度水平相关联。对检测与图像对比度的一下降相对应的至少一深度水平处理所述数据；及识别所述检测的深度水平为所述参考深度水平。
在一些实施例中，所述检测到的深度水平使得在所述检测到的深度水平处的一图像对比度低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平前的一深度水平相关联的一图像对比度，及低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平后的一深度水平相关联的一图像对比度。
在一些实施例中，所述方法还包含计算图像对比度而使用一对比函数随着所述图像对比度递增，其中检测与图像对比度中的一下降相对应的至少一深度水平包含检测在一对比曲线中的一井(well)表示图像对比度而作为一深度水平函数。
在一些实施例中，所检测的深度水平相对应于在所述对比曲线的所述井的一底部。
在一些实施例中，所述方法还包含计算图像对比度而使用一对比函数随着所述图像对比度递减，其中检测与图像对比度中的一下降相对应的至少一深度水平包含检测在一对比曲线中的一顶板(roof)表示图像对比度而作为一深度水平函数。
在一些实施例中，所检测的深度水平相对应于在所述对比曲线的所述顶板的一顶部。
在一些实施例中，所述系列的多个深度水平的跨度为5至1000微米。
在一些实施例中，所述系列的多个深度水平的跨度为小于50微米。
在一些实施例中，聚焦所述显微镜在一调查水平还包含将所述数字显微镜的一聚焦平面从所述参考深度水平移动一特定值。
在一些实施例中，一图像的所述图像对比度由以下多个对比函数的任一个进行计算：变异、标准差及多个导数的绝对值的和。
此外，应当理解的是，用语“井”用于表示曲线从递减(弯曲向下)至递增(弯曲向上)的曲线的点或区域。可以理解的是，用语井是指对比度的一下降。在下文中，通常认为对比度函数使得两个图像之间的对比度递减而产生对比度函数值的一下降(所述对比度函数是所述图像对比度的一递增函数)。然而，要注意的是，如果对比度函数是对比度减少的函数，在所述对比函数中的对比的一减少会产生一增加，从而使一井转变成一顶板。应当理解的是，通过将所述函数乘以-1，可以将递减函数转换为对比度的递增函数。因此，本发明也适用于所述对比度的递减函数。还可以理解的是，将本发明教示应用于对比度的递减函数的另一种方式是确定将一顶板替换掉一井而用于所述对比的一递减对比函数(即多个对比函数使得所述对比的一降低产生对比函数值的增加)，其中所述顶板是指曲线从递增(弯曲向上)至递减(弯曲向下)的曲线的点或区域。然而，由于在本领域中大多数对比度函数随着对比度而递增，所以本发明一般而言并不限于此。
此外，应当指出的是，用语“井的底部”应该被理解为所述井的最小点，而且用语“顶板的顶部”应该被理解为顶板内的最大点。还要理解的是，用语“系列(series)”是指有序值的集合，特别地，一系列深度水平可以按照递减顺序排列。
还应当理解的是，本发明还适用于通常在本领域中分类为表示清晰度的函数，并且应将“对比度函数”理解为通常指的是对比度及/或清晰度函数，用于评估图像的对比度及/或锐度。
附图说明
为了认识本发明的主题，并且理解它如何在实施例中能够实现，现在仅通过参考附图的非限制性示例来描述，其中：
图1A是能够结合本发明的主题的一些实施例所使用的样本载体的一上视图。
图1B是如图1A所示的一上视图的样本载体的一些横截面视图。
图2A是根据本发明的主题的一些实施例包含多个诊断场域、多个聚焦场域及多个映射场域的一样本室的一上视图。
图2B是根据本发明的主题的一些实施例在一映射场域中的聚焦分析区域的一些替代形状及分布的一示意图。
图3A是根据本发明的主题的一些实施例对于一映射场域的多个聚焦分析区域被计算的多个聚焦配置的原始数据表示的三维图的一示意图。
图3B是根据本发明的主题的一些实施例与图3A所示的原始数据相匹配的一平面的三维图的一示意图。
图4是根据本发明的主题的一些实施例用于计算一数字显微镜的聚焦配置的一系统的一框图。
图5是根据本发明的主题的一些实施例用于图像化及分析一生物细胞样本的操作序列的示例的一流程图。
图6是根据本发明的主题的一些实施例包含一质量信赖度分数的一影射场域的一示意图。
图7是根据本发明的主题的一些实施例对一细胞样本图像化的方法步骤的一流程图。
图8是根据本发明的主题的一些实施例的一图像变异计算的一示意图。
图9是根据本发明的一些实施例
图10A是根据本发明的主题的一些实施例通过细胞样本的深度扫描获得的一聚焦曲线及一聚焦函数的计算的一示意图。
图10B是在X轴上具有一倾斜图像并划分为多个诊断场域的一示意图。
图11是在X轴及Y轴上具有一倾斜图像并划分为多个诊断场域的一示意图。
图12是一相关函数的非限制性示例的一示意图。
图13是一映射场域的二个或以上的聚焦分析区域中的对象的外观变化的非限制性示例的一示意图。
具体实施方式
在下面的详细描述中，叙述了许多具体细节，以便提供对本发明的详细的理解。然而，本领域技术人员将理解的是，可以在没有这些具体细节的情况下实施本发明。在其他情况下，未详细描述公知的方法，程序及组件，以免模糊本发明。
在所显示的附图及说明中，相同的附图标记表示对于不同实施例或构造是相同的那些部件。
在许多情况下，通过一显微镜分析的一生物细胞样本大于所需放大倍数下显微镜的光学场域。因此，在一些情况下，获取多个图像，每一图像沿着平行于所述显微镜的聚焦平面的XY平面具有不同的位置。这些图像中的每一个在生物样本内呈现“诊断场域”。可以分析的图像或其部分，以便检测所述疑似包含在所述细胞样本中的病原体的存在及/或用于表征所述细胞样本的组成(例如在完整的血球细胞计数中)。
为了使撷取的图像清晰，显微镜需要聚焦在所述细胞样本上。可以通过将所述显微镜的聚焦平面与待图像化的样本的调查平面重叠来进行聚焦。例如，可以通过改变保持生物细胞样本的样本载体及显微镜的镜片之间的距离及/或通过调整透镜的性质或本领域已知的任何其它方式来对显微镜聚焦。
如本文所使用的，一聚焦配置是指所述显微镜的一结构，特征在于所述显微镜聚焦平面及一调查平面在所述细胞样本中的多个相对位置。可选地，所述聚焦配置可以由这些相对位置之间的距离来定义。可选地，任何给定的聚焦分析区域的聚焦配置可以是一个值，所述值与给定的聚焦分析区域的调查平面与另一聚焦点分析区域的调查平面之间的距离相关联，例如先前分析的聚焦分析区域。一显微镜的一聚焦配置可以例如通过改变一个或以上的方法来操纵：(a)所述显微镜物件镜片与细胞样本之间的距离；(b)所述显微镜镜片的一个或以上的特性。要注意的是，可以利用其他方式操纵所述聚焦配置，包括本领域已知的方式来控制所述显微镜相对于所述细胞样本调查平面的聚焦平面的位置。
一聚焦配置可以通过分析数据代表一细胞样本或一部分的一系列重叠图像来选择，通过使用一数字显微镜执行一深度扫描来撷取，所述系列的多个图像与所述细胞样本的一系列的多个深度水平相关联。分析可以包括通过将聚焦函数应用于数据来选择一聚焦配置，如本文进一步详细描述的。所选择的聚焦配置可以表示一图形化聚焦配置，即一聚焦配置是用于撷取样本的至少一个图像。
选择一图像化聚焦配置可能被认为是聚焦。选择图像化聚焦配置可以包括选择一参考聚焦配置，并从计算一图像化聚焦配置(例如通过增加或减少固定值或百分比)如本文进一步详细描述的。
由于各种原因，例如所述显微镜设置中的容差和一些样本载体的制造及/或曲率，所述样本载体中的调查平面不一定完全平行于所述显微镜的聚焦平面。另外，在给定的放大倍数下，聚焦平面不一定是完全平坦的。因此，适用于一样本中的一个位置(例如笛卡尔(X，Y)位置)的所述聚焦配置可能不同于适用于同一样本中的另一位置的聚焦配置。
图1A显示一样本载体的一上视图，可以与本发明的一些实施例结合使用，以及图1B显示如图1A的上视图的样本载体的一些横截面视图。所述横截面可以例如沿着如图1A所示的线A-A截取。
所述样本载体100可以包括一个或多个室，每一个室被配置成容纳一细胞样本。在所显示的示例中，显示出十个室，即室101-110，然而，这仅是非限制性的示例，并且还要考虑所述室的任何其它数量及构造。
如本文所使用的一样本载体(sample carrier)可以是本领域已知的，且用于保持一生物细胞样本的任何载体。举例包括一载体载玻片(carrier slides)、实验室容器(laboratory receptacles)、盘(dishes)、板(plates)、多孔板(multi-well plates)、试管(test tubes)(例如具有平底)、微流体细胞(microfluidic ceils)及筒(cartridges)等，只要具有允许图像化的至少一个透明面即可。
可以理解的是，在所显示的示例中，在所述样本载体200的横截面视图中，室203-205都是平坦的，这使得它们能够平行于上面放置的样本载体200的表面及/或平行至所述显微镜的聚焦平面上。然而，通过观察所述样本载体220及240，可以理解的是它们是弯曲的。
因此，弯曲的所述样本载体220及240(分别为室221-225及241-245)中的室，相对于保持样本保持器220或240的表面及/或相对于不同的角度(即不是平行的)至显微镜的聚焦平面具有不同的角度。虽然所述室243可以基本上平行于这个表面及/或至这种聚焦平面，所述室244将具有相对于表面及/或聚焦平面的角度，并且所述室245将相对于所述表面及/或至聚焦平面具有更尖锐的角度。应该注意的是，为了说明的目的，图中的弯曲非常明显。实际上，相对于保持相应的样本载体的表面及/或相对于所述显微镜的聚焦平面的全部或部分所述室的角度，有时可能较难甚至无法被肉眼检测，但是可能仍然具有在显微镜放大的情况下对聚焦有显着的影响。应进一步注意的是，虽然图中所显示的弯曲部位在纵向轴线上，但是这当然不是限制性的，并且弯曲部可以附加地或替代地在横向轴线上。此外，所述载体的内部底面可以具有与外部底面不同的轮廓，使得即使所述载体平行于保持相应样本载体的表面及/或相对于所述显微镜的聚焦平面，内部的细胞样本可能位于相对弯曲的表面上，从而具有弯曲的调查平面。
在某些情况下，无论所述样本载体的任何弯曲，所述显微镜的设置及/或制造中的差异也可能导致(或促使)所述样本载体中的调查位置不平行于显微镜的聚焦平面。此外，所述显微镜的聚焦平面本身可能不会位于给定的放大倍率上。上述两种或更多种情况的任何一种或任何组合，和/或导致样本载体中的调查平面不平行于显微镜聚焦平面的任何其他原因，可选地，导致在细胞样本中适用于一个位置(例如笛卡尔(X，Y)位置)的聚焦配置之间的差异，以及适用于相同细胞样本或相同室中的另一位置或室的相同部分或多个室的聚焦配置，如本文进一步详细描述的。
参照图2A所示，为包括多个诊断场域、多个聚焦场域及多个映射场域的样本室的一上视图，根据本发明的主题的一些实施例。可选地，一给定的图像精确地覆盖一给定的诊断场域、聚焦场域或映射场域。在一些实施例中，将给定的诊断场域、聚焦场域或映射场域定义为特定图像的一个或多个部分。可选地，组合多个图像或其部分以定义诊断场域、聚焦场域或映射场域。
样本室300包括多个诊断场域(例如诊断场域301,302等)。诊所述断场域是覆盖所述样本室300的一部分的区域，其包含待图像化的细胞样本，并且在所述显微镜的至少一个照明配置下图像化为单一个图像，以进行各种目的的分析，包括诊断、病原体的检测、血球细胞计数等。可选地，拍摄单个诊断场域的多个图像用于分析，每个图像包含整个诊断场域。应当注意的是，虽然图中所显示的样本室300包括多个诊断场域(即36个诊断场域)，在某些情况下，样本室可以包括任何配置中的单个诊断场域或任何其它数量的诊断场域。同样地，尽管所述样本室、诊断场域、聚焦场域及映射场域在图2A中被描绘为矩形的形状，也可以使用任何其它形状，覆盖所述室的整个表面或仅一个或多个部分。
对于每个诊断场域，在所述示例中将相应的聚焦场域显示为灰色矩形(例如：分别在诊断场域301、302中的聚焦场域311、312)。所述聚焦场域是覆盖用于计算获取至少一个诊断场域的图像的聚焦配置的样本室300的一部分的区域，如本文进一步详细描述的。应当注意的是，尽管所述聚焦区域(例如：聚焦场域311,312)被显示为诊断场域的一部分，但是在某些情况下，所述聚焦场域可以与所述诊断场域相同。另外，尽管所述聚焦场域(例如：聚焦场域311、312)被显示为与所述诊断场域完全重叠，但是在某些情况下，所述聚焦场域可以仅部分地与诊断场域重叠，而在其他情况下，也不存在这样的重叠。另外，尽管在所显示的示例中，每个诊断场域在其中具有对应的聚焦场域(用于诊断场域301的聚焦场域311、用于诊断场域302的聚焦场域312)，但是在某些情况下可能存在更少或更多的聚焦场域。此外，单一个聚焦场域可以重叠或部分重叠多个诊断场域。此外，如本文所示，可以使用给定的聚焦场域来计算要用于获取多于一个诊断场域的图像的聚焦配置，包括对于一个或多个不与给定聚焦场域重叠的诊断场域。
图中还显示映射场域350及355的示例。所述映射场域是覆盖样本室300的一部分的区域，用于获得表示在样本保持器的至少一部分内的聚焦变化的数据(例如，在由映像场域覆盖的部分内)这里将进一步详细描述。如这里进一步详细描述的，这样的数据可以进一步用于外推的附加数据，表示在映射场域外部的部分中的聚焦变化。
在图中显示的，所述映射场域355被显示为与诊断场域302正下方显示的诊断场域相同或基本相同，而所述映射场域350被显示部分地重叠4个诊断场域。应当注意的是，所述映射场域不一定与所述诊断场域的形状及/或尺寸相同，而且不一定与任何给定的诊断场域重叠。然而，在一些情况下，它们可以具有与诊断场域相同的形状及/或尺寸，或者与诊断场域基本相同的形状及/或尺寸。可选地，至少一个诊断场域也用作映射场域。应当注意的是，在一些情况下，至少一个诊断场域及至少一个映射场域是所获取的最大场域(即图像化区域)，通过所述显微镜所选择的放大倍数分析细胞样本。
每个映射场域包括多个聚焦分析区域。为了说明，如图2A的右侧所示。为映像场域350的放大视图，包括多个聚焦分析区域(例如：聚焦分析区域351、352、353等)。所述聚焦分析区域是覆盖所述映射场域的一部分的区域，对于所述区域计算相应的聚焦配置，如本文进一步详细描述。
应当注意的是，在一些情况下，至少一个聚焦场域覆盖所述细胞样本的区域小于由至少一个诊断场域及至少一个映射场域覆盖的区域。
如图2B所示，为根据本发明的主题的一些实施例的映射场域内的聚焦分析区域的一些备选形状及分布的示意图。在图中，所述映射场域360、370及380被描绘为矩形。所述映射场域360被分割成3X3格或矩形的形状聚焦分析区域a-i。然而，所述聚焦分析区域可以具有任何形状，并且可以在任何映射场域中包括任何数量的聚焦分析区域。在一些情况下，所述映射场域可以包括单个聚焦分析区域，并且在一些情况下(非限制性)，这样的单一个聚焦分析区域可以与映射场域重叠。虽然聚焦分析区域不需要覆盖整个映像场域(例如：在映像场域370及380中显示)，但是它们可以这样进行(例如：在映射场域360中显示)。可选地，一些或全部聚焦分析区域可以部分地与一个或多个其它聚焦分析区域重叠。应当注意的是，在某些情况下，聚焦分析区域的数量及/或尺寸与表示聚焦变化的数据的准确度之间存在直接的关系。然而，聚焦分析区域的数量及背景噪音之间也可能存在直接的关系，并且分析映像场域的聚焦变化的所需时间可以与聚焦分析区域的数量成比例地增加。在一些非限制性情况下，给定的映射场域内的聚焦分析范围的数量可以在2至1000个聚焦分析区域之间。在更具体的情况下，在给定的映射场域内的聚焦分析范围的数量可以在9至120个聚焦分析区域之间。
图3A根据本发明的主题的一些实施例针对映射场域的聚焦分析区域计算所表示的聚焦配置的原始数据的三维图的示意图。
在这个例子中，分析了代表样本载体表面的500μm及700μm的映像场域的一系列图像的数据。数据通过使用数字显微镜执行深度扫描(尤其是关于图5详细描述)撷取的图像来代表。在图中，所述映射场域分为35个相同的矩形聚焦分析区域。
在图中，XY平面是平行于所述显微镜的聚焦平面的一平面。在一个理想的情况下，一个无法诊断的场域应该有一个完全平行于XY平面的一聚焦变化图。在所述示例中，所述聚焦配置被描绘为样本中所述显微镜对象镜片与调查平面之间的距离的函数。具有最高聚焦配置的场域的聚焦配置被设置为0，并且相对于显示所有其它的场域。在所述示例中，为所显示的映射场域中的聚焦分析区域所计算的聚焦配置，其中沿z轴变化高达2.5微米。
应当注意的是，三维图仅用于说明，并且基于作为对于每个对应聚焦分析区域计算的聚焦配置的实际原始数据。应注意的是，聚焦配置实际上可以由单个计算的数量表示，例如：表示显微镜聚焦平面的相对位置及细胞样本中的调查平面的数字。
当观察样本室内的单个映射场域时，预期将基本平坦且线性，但可能相对于所述显微镜的聚焦平面形成一定角度。可以理解的是，在所显示的示例中，明显偏离预期，这种偏差主要由光学变形(透镜的性质)及一些背景噪声造成。因此，在某些情况下，平面可以与原始数据相匹配。这可以例如使用最小二乘回归来执行，其中其找到最小化和的平面z＝ax+by+c的方程式。平面与原始数据之间的垂直距离的平方。根据本发明的主题的一些实施例，图3B显示与原始数据匹配如图3A所示的平面三维图。
通过将平面与原始数据相匹配，可能会降低噪声，但可能会失去一些有关光纤失真的信息。在某些情况下，例如：其中使用亮场图像进行聚焦发现，而使用荧光图像进行诊断(单独或与亮场图像一起)，亮场的光学失真可能会被忽略。
图4是根据本发明的主题的一些实施例用于计算一数字显微镜的聚焦配置的一系统的一框图。
根据本发明的主题的一些示例，所述系统400的全部或部分可以包括在一数字显微镜内，或者与一数字显微镜连接。
系统400可以包括一个或以上的处理资源410。所述一个或以上的处理资源410可以是处理单元、微处理器、微控制器或任何其它计算设备或模块，包括多个及/或并行及/或分布式的处理单元，适于独立地或协作地处理用于控制相关系统400资源的数据并且用于启用与系统400资源相关的操作。
根据本发明的主题的一些示例，系统400可以包括(或以其他方式相关联)一数据存储库420，而被配置为存储数据，包括与聚焦配置有关的数据，由显微镜获取的图像等。所述数据存储库420可以是任何易失性及/或非易失性存储器，例如：硬盘驱动器(HDD)的磁性介质、固态硬盘(SSD)、闪存存储器(FLASH memory)或闪存驱动器(FLASH drives)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、电池支持的DRAM或SRAM、随机存取存储器(RAM)等。
根据本发明的主题的一些示例，所述处理资源410可以包括(或以其他方式与其相关联)一个或多个以下模块：图像获取模块430、聚焦计算模块440及分析模块450。
在一些情况下，图像获取模块430可被配置来控制所述数字显微镜，以获取细胞样本及/或其部分的图像，如本文进一步详细描述。
在一些情况下，聚焦计算模块440可以被配置来计算用于通过所述数字显微镜获取细胞样本或其部分的图像的聚焦配置，如本文进一步详细描述的。
在一些情况下，分析模块450可以被配置来分析由所述数字显微镜获取的图像，如本文进一步详细描述。
请参照图5所示，为根据本发明的主题的一些实施例用于对生物细胞样本进行图像化及分析的操作序列的一个示例的流程图。
根据本发明的主题的一些示例，系统400可以被配置为获得表示放置在数字显微镜载台上的一样本保持器的一样本室内的聚焦场域的一系列图像(也称为一组图像)的数据，通过将所述数字显微镜聚焦在显微镜的光轴(例如Z轴)的相应的一系列多个深度水平下撷取的图像(框510)。如本文所示，一聚焦场域是覆盖来计算用于获取至少一个诊断场域的图像的聚焦配置的样本室300的一部分的区域。通过将一数字显微镜沿着显微镜的光轴在相应的一系列多个深度水平上聚焦来撷取图像的过程也被称为深度扫描。
可以利用例如通过本领域公知的方法改变显微镜的聚焦平面及主要在容纳细胞样本的样本架之间的距离来执行深度扫描。在一些情况下，可以使用与所述系统400的处理资源410连接的显微镜的图像传感器单元来获得一组图像。在某些情况下，可以使用亮场照明进行深度扫描。
应当注意的是，用语“获得表示一系列多个图像的数据”包括通过对细胞样本的一部分进行图像化，以获取一组多个图像(深度扫描)及相应的图像的实际拍摄中的一个或两个数据(例如利用图像获取模块430)，并且还从计算机存储介质(例如数据存储库420)上载/下载由数字显微镜预先获取的场域的一组图像及/或与所述组相关的数据。在某些情况下，图像化的细胞样本的部分是样本内的一场域(例如：焦点场域、映射场域、诊断场域等)。可选地，可以全部或部分地撷取图像化的场域。可选地，覆盖映射场域内的一个聚焦分析区域的一个或多个图像可以与覆盖相同映射场域内的另一聚焦分析区域的一个或多个图像分离地撷取，例如通过执行多个深度扫描，每个深度扫描用于不同的部分的样本。
此外，用语深度水平(depth level)可以被理解为沿着显微镜的光轴对应于可选地位于细胞样本或样本保持器/室内的位置的坐标值。可以任意选择轴的实际方向及轴的原点来量化深度。所述图像能够以任何顺序获得，并且可以沿着相继的图像对之间的轴具有相等的距离，或者在变化的距离处，即可以用固定步骤或可变步骤执行深度扫描。例如：轴的原点可以位于面对显微镜的对象镜片的细胞样本的外表面，并且可以选择坐标轴的方向，使得当面对细胞样本进展时坐标增加。还应当理解的是，由于一系列多个深度水平可以被理解为沿轴线的有序集合，能够定义一系列深度水平的端点深度水平(以下称为端点)。如本文所使用的，用语扫描深度间隔是指两个端点的深度水平之间的一系列深度水平。一系列深度水平的一个端点水平，例如一组最小深度水平，可以被称为第一扫描深度水平，并且一组的另一端，例如最大深度水平，可以被称为第二扫描深度水平。在这种情况下，扫描深度间隔是指包括在第一及第二扫描深度水平之间的深度水平。
在一些情况下，可以预先提供估计的参考深度水平。例如细胞样本可以包括待调查的多个诊断场域，并且可以使用为一个或多个先前诊断场域确定的参考深度水平来估计后续诊断场域的估计参考水平。在这些情况下，可以选择扫描深度间隔以覆盖估计的深度参考水平，即估计的深度参考水平与第一及第二扫描深度水平之间的距离可以高于一特定阈值。在一些情况下，深度扫描间隔的跨度可以是大约5微米至1000微米。在一些情况下，所述深度扫描间隔的跨度可以在150微米及250微米之间，或小于50微米，甚至在10微米及30微米之间。可选地，估计的深度水平大约在深度扫描间隔的跨度的中点。
在一些情况下，利用一系列的多个图像及相关联的深度水平(或代表的数据)来计算要用于对一个或多个诊断场域进行图像化的聚焦配置(框520)。可以通过对一系列的多个图像及相应的相关联深度水平操作任何预期的聚焦函数来计算聚焦配置，例如：利用聚焦计算模块440。这种聚焦函数的几个非限制性实例在下文中公开：Groen，Frans CA，IanT.Young及Guido Ligthart，“用于自动聚焦算法的不同聚焦函数的比较”，Cytometry 6.2(1985):81-91。本文提供了另外的示例，参考图7-9，以及2013年5月23日提交的美国临时申请第61/826,718号，其通过引用并入本文。在某些情况下，聚焦函数可以是统计函数。
应当注意的是，在某些情况下，聚焦场域越小，可以进行聚焦配置越快。因此，在某些情况下，聚焦场域可以小于诊断场域。另一方面，聚焦场域越小，计算出的聚焦配置的精度可能会降低(这可能对诊断场域分析的准确性产生负面影响)。应当注意，在一些非限制性情况下，聚焦场域的大小可以在诊断场域的大小的1％至50％之间。在更具体的情况下，聚焦场域的大小可以在诊断场域大小的1％至25％之间。在更具体的情况下，聚焦场域的大小可以在诊断场域大小的1％至10％之间。在更具体的情况下，聚焦场域的大小可以在诊断场域大小的1％到5％之间。在更具体的情况下，聚焦场域的大小可以在诊断场域大小的1到3％之间。
在某些情况下，聚焦场域可以至少部分地重叠使用聚焦场域计算的配置将获取的一个或多个诊断场域。要注意的是，与使用聚焦配置相比，使用与给定诊断场域至少部分重叠的聚焦场域计算，以便对给定诊断场域进行图像化的聚焦配置可以产生更好的分析精度，这是使用不与给定诊断场域重叠的聚焦场域计算的。
在某些情况下，使用包含在相应的诊断场域内的聚焦场域来计算一个或多个诊断场域的聚焦配置。应当注意，在一些情况下，聚焦场域可以与多个诊断场域中的一个相同(即具有相同的大小及形状并覆盖细胞样本的相同面积)。
根据本发明的主题的一些示例，系统400可以被配置为针对相应聚焦场域计算的聚焦配置或计算的图像化聚焦配置撷取一个或多个诊断场域的至少一个图像(例如：通过从对相应聚焦场域计算的聚焦配置中增加或减去固定值或百分比)(框530)，例如：利用图像获取模块430。可选地，系统400还可以被配置为分析诊断场域的图像(框540)，例如：利用分析模块450。
在执行图像分析之前的任何时间，可以获得代表一个或多个映射场域内的聚焦变化的数据。为此，系统400(例如：利用图像获取模块430)可以被配置为获得表示细胞样本的至少一部分的一系列的多个图像(也称为一组图像)的数据，所述部分包含位于数字显微镜台上的样本架的样本室内的一个或多个映射场域(框550)。通过将所述数字显微镜聚焦在所述显微镜的光轴(例如Z轴)的相应的一系列的多个深度水平来撷取多个图像。应当注意的是，获得代表一系列的多个图像的数据的过程，类似于上述关于框510描述的处理过程，除了关于框510描述的图像化部分是聚焦场域，而关于框550描述的图像化部分是映射场域。可选地，映射场域不作为整体图像化，而是分别对其中不同部分进行图像化，每个在多个不同的深度水平(例如：一个或多个聚焦分析区域可以与一个或多个其他聚焦分析区域分开图像化)。这可以提供跨越映射场域的深度扫描，即使一个扫描包括在不同深度水平拍摄的图像而不是另一个扫描。例如：可以在单个映射场域内为样本的不同子部分执行多个深度扫描，例如：每个深度扫描可涉及一个或多个聚焦分析区域。如本文所示，映射场域是覆盖样本室300的一部分的区域，所述部分用于获得代表样本室的至少一部分内的聚焦变化的数据(例如：在由映射场域覆盖的部分内)。为此，每个映射场域包括多个聚焦分析区域。如本文所示，聚焦分析区域是覆盖相应的聚焦配置被计算的映像场域的一部分的区域。
在一些情况下，使用一系列的多个图像及相关联的深度水平(或代表的数据)来计算至少两个聚焦分析区域的聚焦配置，其中所述映像场域产生代表映射场域内的聚焦变化的数据(框560)。应当注意的是，如图2B所示，考虑在映射场域内的聚焦分析区域的任何分布。可以通过对一系列的多个图像及各自相关联的深度水平(例如：图像)操作任何预期的聚焦函数来计算聚焦配置。例如：利用聚焦计算模块440。关于框520提供的非限制性示例也适用此目的。
在一些情况下，可以使用映射场域的单个图像或包含至少两个聚焦分析区域的部分来计算聚焦配置。例如，所述系统可以获得代表细胞样本的一部分的图像的数据，所述图像包括具有多个聚焦分析区域的映射场域，并且可以比较映射场域中至少两个聚焦分析区域中描绘的对象的外观。在不同聚焦分析区域中给定类型的物体的外观的某些变化，有时可归因于相对物体相对于显微镜的聚焦平面的z轴位置的差异。例如：相对于显微镜的聚焦平面位于不同高度的图像中描绘的细胞(如红血球细胞)可以表现出外观上的差异，例如：宽度、轮廓线的锐度、颜色、强度等。可以分析这些外观变化并用于计算映射场域的不同聚焦分析区域的聚焦配置，从而产生代表映射场域内的聚焦变化的数据，如下面参考图11所详细描述的。如本文所用，“获得代表图像的数据”包括通过对细胞样本的一部分进行图像化以获取图像及相应数据的图像的实际捕撷取中的一个或两个，(例如：利用图像获取模块430)，并且还从计算机存储介质(例如：数据存储库420)上载/下载图像，例如由数字显微镜预先获取的图像及/或与其相关的数据。
作为非限制性示例，所述系统可以使用跨越不同聚焦分析区域的图像之间的强度或强度相关数据的变化来计算，估计或以其他方式获得与聚焦配置相关的信息：
1.获得提供已知强度相关数据的相关函数，例如：在多个聚焦配置中的每一处的强度统计(例如：变异)。能够以本领域已知的任何方式获得相关函数(例如：在类似于图9的图形的形式或表示相同相关性的数学方程式)。可选地，相关函数可以预先获得并存储在存储器中，例如：数据储存库420。可选地，可以通过撷取或其它方式获得映像场域的至少一部分的一系列的多个深度扫描图像来即时生成相关函数，并且对于一系列的多个深度扫描图像中的每个图像计算强度统计量，基本上如下所参照图8详细描述的。由于某些强度统计(例如：变异)可能受其中出现的细胞数量的影响，所获得的相关函数可选地归一化或以其他方式校正为细胞的数量或浓度(例如：红血球细胞数)。任选地，可以根据所述区域中的细胞的数量或浓度，以及根据所产生相关函数的图像中的细胞数量或细胞浓度，来调整每个聚焦分析区域的强度统计量。此外，某些强度统计(例如：变异)可能受到正在分析的图像中撷取的样本载体的表面积的影响。因此，所获得的相关函数可选地归一化或以其他方式校正到表面积。可选地，每个聚焦分析区域的强度统计量可以根据所述区域跨越的表面积及根据所产生相关函数的图像覆盖的样本载体的表面积进行调整。
2.对于两个或多个聚焦分析区域中的每一个计算相对于参考强度相关数据的强度相关数据，如下面参照图8所详细描述。可选地，所述计算提供不同聚焦分析区域之间的相对值，而不对一些或任何聚焦分析区域提供绝对值。
3.对于两个或多个聚焦分析区域中的每一个估计基于每个相应聚焦分析区域的相关函数及计算的强度相关数据的聚焦配置，如下面参照图8所详细描述。这些值可以是绝对的(例如：关于图像化模块及/或样本采集器的给定位置及/或配置)及/或可以是与不同聚焦分析区域之间的变化程度相关的相对值。
如图11所示，为具有聚焦分析区域1101-1109的一映射场域1100的非限制性示例。如图12所示，为相关函数的非限制性示例，其中聚焦分析区域1101-1109中的每一个被映像至代表聚焦配置的扫描深度水平Zn。
在一些实施例中(如在图12的示例中，其中相关性提供“良好”相关函数)，如果相关函数具有对应于一计算值的多个聚焦配置，则可以应用以下一个或多个：
(a)变化的方向可能是无关紧要的，因此例如两个对称的结果能够以相同的方式处理。当变化值足够高以排除样本载体时尤其如此，而且当变化程度(载体内底面的角度)比其方向更受关注时；或
(b)可以使用来自图像的数据来定义变化的方向(例如Z\v.Z5)及/或在具有相同方向的多个值之间进行选择(在所述示例中未示出)。作为非限制性示例，由于滑移是连续的，因此可以相对于从限定点的距离来估计变化程度。在这种情况下，所述曲线的形状可以通过多个场域来跟随(及/或外插及/或内插)。
作为进一步的非限制性实例，图13显示出红血球细胞的图像1102a、1105a、1108a，分别在聚焦分析区域1102、1105及1108内撷取的图像。在图像1105a中，所述细胞看起来几乎是透明的。代表细胞位于Z3深处或附近。在图像1102a及1108a中，细胞看起来以环形形状为边界。环形的外观及颜色表示变化的方向以及变化的程度，并且可以更精确地定义聚焦配置。
应当注意的是，代表在样本室的至少一部分内的聚焦变化的数据，涉及细胞样本相对于显微镜的聚焦平面的调查平面的映射。以能够确定适用于一个聚焦分析区域的聚焦配置与其他聚焦分析区域之间的差异的任何形式来描绘及/或表示所述数据。
如本文所示，当观察样本室内的单个映射场域时，预期它将基本平坦且线性，但可能相对于显微镜的聚焦平面成一角度。然而，由于各种原因，包括光学失真及背景噪音，在某些情况下，这种预期不能实现。因此，在某些情况下，如图3A及3B所示，平面可以与代表焦点变化的原始数据相匹配。这可以例如使用最小二乘回归来执行，有一平面方程式z＝ax+by+c，这最小化平面与代表聚焦变化的原始数据之间的垂直距离的平方和。需要注意的是，考虑揭露如图2A所示映射场域的任何分布。还要注意的是，当假设聚焦分析区域的大小恒定时，映射场域覆盖的区域越大，可以增强计算的聚焦配置的精度(其可以对诊断场域分析的准确性及/或确定细胞样本内的诊断场域分布具有积极的影响)。还可以理解的是，由映射场域覆盖的区域越大，计算聚焦分析区域的聚焦配置所需的时间越多。应当注意的是，在一些非限制性情况下，映射场域覆盖多达50％的诊断场域的面积。此外，在一些非限制性情况下，映射场域覆盖多达10％诊断场域的面积。此外，在一些非限制性情况下，映射场域覆盖高达1％诊断场域的面积。
在某些情况下，可以使用代表给定映射场域内的焦点变化的数据，以便使用各种已知的方法及/或技术来推断未被映射场域覆盖的区域中的聚焦变化的信息。
一旦计算了代表给定映射场域内的聚焦变化的数据，则可以被存储，例如：在数据储存库420中。所述数据可以由绝对值(例如：指示显微镜及显微镜检查平面的相对位置的值)或相对值(例如：给定位置处的聚焦配置与给定参考焦点配置之间的差异)来表示。在一些情况下，代表给定映射场域中的聚焦变化的数据可以由数学公式或任何类型的映射表示，能够确定样本采集器内的给定位置的聚焦配置。
还要注意的是，代表聚焦变化的数据也可以用于内插及/或外推代表聚焦变化的附加数据，也可以在未被任何映射场域覆盖的区域内。
在一些情况下，系统400可以被配置为在检测到超过给定阈值的任何计算的聚焦配置时所提供的错误通知。超过这样的给定阈值可以代表例如与以下各项(或多于一个的组合)相关的问题：显微镜、样本载体、样本载体在显微镜台内的定位或细胞样本。
如图5所示，一旦计算了指示一个或多个映射场域内的聚焦变化的数据，如本文进一步详细描述的，可以使用以下一个或多个中的一个或多个来使用：(a)控制对于框530详细描述的一个或多个诊断场域的至少一个图像的撷取；及(b)分析一个或多个诊断场域的图像。
在一些情况下，系统400可以被配置为撷取每个诊断场域的多个图像用于其分析/诊断。在某些情况下，可以使用一个或多个映射场域计算的聚焦配置撷取图像，如本文所详细描述。
在一些情况下，可以在考虑到诊断场域内的聚焦变化程度的情况下，确定针对每个诊断场域撷取的图像的数量(例如：相对于框530的详细描述)。可以基于为一个或多个映射场域的聚焦分析区域计算的聚焦配置来确定聚焦变化的程度(例如：一个或多个映射场域覆盖与诊断场域覆盖的区域最接近或重叠的区域)。
例如，如果聚焦变化程度(如第一聚焦分析区域的聚焦配置与第二聚焦分析区域的聚焦配置之间的差异)不超过给定阈值，可以仅获得诊断场域的单个图像，而在其他情况下，可以使用不同的聚焦配置获取诊断场域的两个或更多个图像。应当注意，虽然这可能增加获取图像并分析它们所需的时间，但是它可以提高诊断的准确性，因此可能对某些应用来说是优选的。
根据本发明的主题的一些示例，所述系统400可以被配置为计算至少两个聚焦分析区域的聚焦信赖度分数(在某些情况下，对于每个聚焦分析区域)，及/或可以提供这种聚焦信赖度分的函数(例如：给定某个焦点分析区域的代表)。所述聚焦信赖度分数可以代表向对应聚焦分析区域计算的聚焦配置的信赖度。所述聚焦信赖度分数可以用任何比例表示(例如：0-1,0-100,1-10或任何其它分数)。
在一些情况下，聚焦信赖度分数可以在下面的一个或多个中进一步使用：(a)控制撷取一个或多个诊断场域的至少一个图像，详细参照框510；及(b)分析一个或多个诊断场域的图像，如本文进一步详细描述的。
在某些情况下，可以使用各种计算机视觉及分类算法分析图像。在某些情况下，这样的算法可以计算用其计算的分类的分类信赖度分数。在某些情况下，这样的算法可以计算分类信赖度分数，代表计算分类的正确性的信赖水平。在某些情况下，这样的分类信赖度分数可以乘以与诊断场域的相应区域相关的聚焦分析区域的聚焦信赖度分数(在某些情况下，使用任何方法及/或技术，聚焦分析区域与诊断场域的相应区域相关)。还应注意的是，这种乘法可以补偿由于聚焦质量差导致的潜在的分类偏差。
例如，检测信赖度图(或函数)可以为每个网格区域(或聚焦分析区域)提供置信度分数。信赖度分数可以表示诊断场域的诊断图像的一部分的质量或清晰度。在图像化聚焦配置下撷取诊断图像，可以使用如本文所述的聚焦场域，根据一聚焦步骤来选择。然而，由于诊断平面可能不完全平行于显微镜的聚焦平面，因此某些网格区域(或聚焦分析区域)可能在某种程度上失焦(或具有较低的图像质量)。所述聚焦变化的程度与用于图像化特定网格区域(单独使用)的聚焦配置与被选择用于对包围网格区域的诊断区域进行图像化的实际图像聚焦配置之间的差异相关。因此，信赖度分数可以是被选择用于图像化诊断区域的图像聚焦配置(例如：基于如聚焦区域)之间的距离，与仅在给定网格区域中将被应用的聚焦配置之间的距离的函数图像化。这样的距离可以对图像的质量产生影响，并且随后对相应网格区域(或聚焦分析区域)上的诊断图像执行诊断分析的准确性。信赖度分数可以定义潜在的预期计算机的视觉及分类算法(本文，算式)的质量作为所述区域聚焦质量的函数。所述信赖度分数能够以多种方式用于/集成至算式中。
可选地，能够以更复杂的方式将聚焦信赖度分数集成至算式中。其中一个例子是使用聚焦信赖度分数作为分类算法中特征坐标的分类器。在某些情况下，聚焦分析区域具有过远的聚焦配置(例如根据给定的阈值，在某些情况下可以由聚焦深度(DOF)定义)。从对正在分析的给定诊断场域的聚焦场域计算的图像聚焦配置能够可选地被分类算法忽略。例如：对于给定场域，对于高于或低于图像聚焦配置的至少一个DOF的聚焦区域可能会被忽略。
DOF被称为在图像中看起来可以接受锐化的场景中最近及最远物体之间的距离，DOF主要是显微镜对象镜片的特性及放大倍数，后者由感兴趣的分辨率决定。例如：对于一个大小约为1微米的物件(如裂殖体或某些血小板)，通常需要至少0.5微米的分辨率；同样地，对于大约2微米的对象，通常需要至少为1微米的分辨率。这也决定了放大率，并且至少20X的放大倍数将被用于大约0.5微米的分辨率，而至少10倍的放大率将用于大约1微米的分辨率。在这方面应注意的是，选择透镜以提供预期的倍率。所述透镜的特征在于数值孔径(NA)。例如，用于20倍放大的透镜可以具有约0.4-0.5的数值孔径(NA)，而用于10倍放大的透镜可具有大约0.2-0.25的明显较小的数值孔径(NA)。
根据Shillaber方程式，DOF涉及给定光的波长(λ)及中等折射率(Ri)的NA：
以下是使用500纳米的光及空气作为显微镜物件镜片及物体之间的介质(Ri＝1.00)的几种市售显微镜对象镜片的DOF的非限制性实例：
在某些情况下，在诊断场域的与一个或多个聚焦分析区域相关的区域内(在某些情况下，为了所述目的，聚焦分析区域与诊断场域的相应区域使用任何方法及/或技术相关)识别疑似病原体候选物时(例如当诊断病原体存在的血球细胞样本或当计数细胞样本中的白血球细胞时)，具有的一聚焦信赖分数低于给定阈值，或具有与用于通过至少阈值获取诊断场域的图像或图像的特定聚焦配置不同的对应聚焦配置，更严格的审查可以用于分析疑似对象。例如：可以在具有改进的聚焦信赖度分数(例如：确认或否定识别)的计算的聚焦配置的所述位置处获取新图像或一组图像。
在某些情况下，聚焦配置的数据可用于选择诊断场域的一部分进行分析，使得获取诊断场域的图像或图像的特定聚焦配置之间的聚焦变化，并且聚焦分析区域在所述部分内的聚焦配置低于特定阈值，例如：2-5微米(非限制)或±0.5-1的DOF。
应当注意的是，在一些情况下，信赖度分数可用于确定一个或多个诊断场域的大小及/或形状。在图10A及10B中，一显微镜的一光学平面是平行于所显示的XY平面，z轴是所述显微镜的光轴。如图10A所示的示例，所述映射场域120沿着X轴倾斜，所述诊断场域可以是所述图像的较窄的多个条带。如果倾斜在Y轴上，所述条带将垂直于X轴。在图10B中，在X轴及Y轴都倾斜的情况下，所述诊断场域有时可以定义为L形，如所述诊断场域130所示。应当注意的是，这仅仅是示例，所述诊断场域的尺寸及/或形状能够以其他方式确定。这种替代方案的一个示例是使用信赖度分数来确定矩形或椭圆形或任何其它形状的尺寸。
应当注意的是，如图5所示，一些框可以被集成至一个统一的框中，或者可以被分解成几个框，及/或可以添加更多的框。还要注意的是，一些框是可选的。还应注意的是，尽管参照实现它们的系统组件也描述了流程图，但是这绝不是固定的，并且框可以由除了本文所描述的组件之外的组件执行。
参照图6所示，为根据本发明的主题的一些实施例包括质量信赖度分数的映射场域的示意图。
在所显示的示例中，矩形的诊断场域610分为十二个聚焦分析区域(由3X4表示)。每个聚焦分析区域具有对应的聚焦配置，其中在所显示的示例中，聚焦配置是相对的，然而，如上所述，这绝对不是限制。除了聚焦配置之外，每个聚焦分析区域具有相应的聚焦信赖度分数，其值范围为零(例如：对于具有不太准确的聚焦配置的区域)到一个(例如：对于具有最可能准确的聚焦配置的区域)。应当注意的是，所描绘的图示仅作为示例而非限制。
图7是根据本发明的主题的一些实施例对一细胞样本图像化的方法步骤的一流程图。图像化方法包括在第一阶段中，确定细胞样本内的参考深度水平的方法，以及在第二阶段中将数字显微镜聚焦在从深度参考水平导出的调查水平上。确定参考深度水平的方法可以由所述系统400(例如：利用聚焦计算模块440)来执行。有益地，所述系统400或其部分可以属于显微镜的一自动对焦系统。所述细胞样本可以包含红血球细胞，并且可以任选地是包含红血球细胞的一细胞单层。
在700中，获得代表通过将数字显微镜聚焦在细胞样本内相应的一系列的多个深度水平而撷取光的一系列的多个图像(也称为一组图像)。在一些实施例中，获得一系列的多个图像包括用数字显微镜深入扫描细胞样本，例如通过使用与计算模块连接的显微镜的图像传感器单元，以便将深度图像(即在深度扫描期间撷取的图像)提供给计算模块。在一些实施例中，可以用亮场照明进行深度扫描。
所述组(系列)的图像可以被理解为对应于沿着Z轴(显微镜的光轴)的不同位置的细胞样本的一系列切片。每个图像可以与深度水平相关联。可选地，一个或多个图像与在细胞样本中的细胞之上或之下的细胞样本内的深度水平相关联。可选地，一个或多个图像与细胞样本上方或下方的深度水平相关联。所述组图像可以由细胞样本的深度扫描产生。这样的深度扫描可以例如通过使用本领域公知的方法改变显微镜的聚焦平面及主要在容纳细胞样本的样本载体之间的距离来获得。
此外，用语深度水平可以被理解为沿着显微镜的光轴对应于可选地位于细胞样本内的位置的坐标值。可以任意选择轴的实际方向及轴的原点来量化深度。所述图像能够以任何顺序获得，并且可以沿着相继的图像对之间的轴具有相等的距离，或者在变化的距离处，即可以用固定步骤或可变步骤执行深度扫描。例如：轴的原点可以位于细胞样本面向显微镜目标的外表面，并且可以选择坐标轴的方向，使得当朝向细胞样本进行时坐标增加。还应当理解的是，由于一系列的深度水平可以被理解为沿着轴的有序集合，所以可以定义一系列的深度水平的端点深度水平(以下称为端点)。如本文所使用的，用语扫描深度间隔是指两个端点的深度水平之间的一系列的深度水平。一系列的深度水平的一个端点水平，例如：所述组的最小深度水平，可被称为第一扫描深度水平，并且所述组的另一端点，例如：最大深度水平，可以被称为第二扫描深度水平。在这种情况下，扫描深度间隔是指包括在第一及第二扫描深度水平之间的深度水平。
在一些实施例中，可以预先提供估计的参考深度水平。例如：所述细胞样本可以包括待调查的多个场域，并且可以使用为一个或多个先前场确定的参考深度水平来估计后续场域的估计参考水平。在这些实施例中，可以选择扫描深度间隔以覆盖所估计的深度参考水平，即估计的深度参考水平与第一及第二扫描深度水平之间的距离可以在特定阈值之上。在一些实施例中，深度扫描间隔的跨度可以为大约5微米至1000微米。在一些实施例中，深度扫描间隔的跨度可以在150微米至250微米之间，或小于50微米，甚至10至30微米。可选地，估计的深度水平大约在深度扫描间隔的跨度的中点。
在710中，处理一系列的多个图像及相关联的深度水平(或代表的数据)，用于检测与图像对比度下降相对应的至少一个深度水平，并将检测到的深度水平识别为参考深度水平。检测到的深度水平可以使得检测到的深度水平的图像对比度低于在一系列的深度水平中的参考深度水平(即相邻深度水平)之前及之后的深度水平处的图像对比度。所述图像对比度的下降可以被理解为在深度水平上的图像对比度的下降(即作为深度水平的函数)。要注意的是，当用于计算图像对比度的对比度函数随着对比度而增加时，可以通过检测表示图像对比度的对比度曲线的深度作为深度水平的函数来执行710。
可以通过对图像应用对比度功能来提供图像的图像对比度。当对比度函数值至少与先前和后续相邻的对比度函数值相差时，认为在对比度曲线上形成一个井。如本文所使用的，描述了通过变异计算提供图像对比度的一些实施例。应当理解的是，可以考虑其他功能来确定图像的对比度。与细胞样本中的一系列的深度水平相关联的一组图像，能够分析作为深度水平的函数的图像参数的变化。
在一些实施例中，可以对所获得的一组图像中的每个图像计算图像变异。如图8所示的示例，为图像I的图像变异计算，包含像素强度Iij的n*p像素(n,p为整数)，其中l≤i≤n及l≤j≤p，所述变异可以表示如下：
Var(I)＝E[Iij-E(I))2]
其中E(I)是示例图像上的像素强度Iij的平均值。在一些实施例中，可以针对所述组图像的每个图像计算变异相关值。应当理解的是，变异相关值包括能够导出图像变异的图像变异变换，即等于图像变异计算的变换，例如：标准差。
应当理解的是，本发明的实现不需要产生代表对比度函数在深度水平上的变化的实际曲线，而是要搜索井(如果对比度对照随着对比度而减小，则为顶板)，可以使用图像代表数据在数学上进行。
在一些实施方案中，细胞样本可主要包含红血球细胞。在一些实施方案中，细胞样本可以基本上是细胞的单层，其中至少80％的细胞或甚至至少90％的细胞与保持细胞样本的表面直接接触。在图像化血液样本的上下文中，申请人发现，基于确定对应于深度扫描的最小变异(对比度及/或锐度)的参考深度水平的所提出的方法可能是特别有益的。
实际上，所提出的方法可以使用亮场照明进行，并且可以提供适当的结果，以便使用荧光照明来进一步调查。这可能导致聚焦时间缩短，因为对荧光图像进行聚焦通常比使用亮场时要慢，因为获得荧光图像通常需要较长的曝光时间。此外，获得用于聚焦目的的荧光图像可能是有问题的，因为已知荧光成像降低了由于光漂白引起的样本的荧光响应。
将基于对比度函数及/或基于锐度函数应用于主要包含红血球细胞(例如血液样本)的样本的亮场显微镜下，可以产生与图9中所示相似的图形。参照图9，显示表示扫描深度水平上的图像变异(图像对比度)的变化的曲线。所述曲线显着地包括一个井37，它包围了两个最大值38、39(在这个例子中是一个鞍点，它是局部最小值，但不是绝对值)。
申请人发现，对应于井37的深度水平提供了有效的参考水平，在不同的显微镜对象上提供了坚固且一致的结果，包括不同形式的亮场照明及不同形式的样本制备(干薄涂片、湿涂片及微流体的制备)。此外，基于井37位置的聚焦位置提供了荧光图像化的基线。
因此，在参考深度水平或其附近的图像化可以提供有效的寄生虫检测。申请人还发现，所提出的确定对比度函数最小值的方法产生的聚焦的一致性可以解释如下：围绕所述井37的最大值38、39通常彼此相差1微米。因此，井37是陡峭的，即使对于大约十分之一微米的深度水平的移动也引起对比度函数的可辨别的偏移。应当理解，在细胞样本内具有一致的参考水平使得能够建立可靠的自动诊断。
如图7所示，在720中，基于所确定的参考水平，数字显微镜可以集中在调查水平。在一些实施例中，调查水平可以等于参考水平。在一些实施例中，调查水平可以相对于参考水平偏移特定值。例如：所述值可以在0.2-3微米，或约1-2微米或约1.5微米的范围内。在一些实施例中，切换到与参考深度值不同的调查水平能够增加图像的对比度及/或锐度，同时保持由前述确定参考深度水平的方法提供的一致性。如上所述，将显微镜聚焦在调查水平可能可以调查细胞样本。在一些实施例中，可以用荧光照明及/或用亮场照明进行调查。在一些实施例中，调查水平将提供清晰的图像(或甚至最清晰及/或最高对比度图像)。
应当理解的是，本发明的主题在其应用上不限于在此包含或在附图中示出的描述中阐述的细节。本发明的的主题能够具有其他实施例并且以各种方式被实践及执行。因此，应当理解的是，这里使用的措辞及用语是为了描述的目的，不应被视为限制。因此，本领域技术人员将理解的是，本发明所基于的概念可以容易地用作设计用于执行本发明的主题的若干目的的其他结构、方法及系统的基础。
还将理解的是，根据本发明的主题的系统可以至少部分地被实现为适当编程的计算机。同样地，本发明的主题考虑了计算机可读取的用于执行所公开的方法的计算机程序。本发明的主题进一步考虑了机器可读存储器，其有形地体现了由机器执行的用于执行所公开的方法的指令程序。
除非另有明确规定，不然从上述讨论可以看出，应当理解的是，在整个说明书中，利用如“获得(obtaining)”、“计算(calculating)”、“检测(detecting)”，“分析(analyzing)”、“相关(correlating)”、“撷取(capturing)”、“选择(selecting)”等用语的讨论，包括以下操作及/或过程操作及/或将数据转换成其他数据的计算机，所述数据表示为物理量，例如电子数量，及/或表示物理对象的所述数据。用语“计算机(computer)”、“处理器(processor)”及“控制器(controller)”应被广泛地解释为涵盖具有数据处理能力的任何种类的电子设备，包括作为非限制性示例的个人计算机、服务器、计算系统、通信设备、处理器(例如数字信号处理器(DSP))、微控制器、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)等，任何其他电子计算设备，或任何其他的组合。
根据本文的教示的操作可以由专门为预期目的而构造的计算机或由专门配置用于预期目的通用计算机执行，所述计算机程序存储在非暂时的计算机可读存储介质。用语“非暂时性(non-transitory)”在本文中用于排除短暂的、传播的信号，但是包括适用于所述应用的任何易失性或非易失性计算机存储器技术。
如本文所使用的，用语“例如(for example)”，“例如(such as)”，“例如(forinstance)”及其变化描述了本发明的主题的非限制性实施例。说明书中对“一种情况(onecase)”，“某些情况(some cases)”，“其他情况(other cases)”或其变化的引用，意思是结合实施例描述的特定特征、结构或特性，包括在目前的至少一个实施例中揭露的主题。
应当理解的是，除非另有特别说明，为了清楚起见，在单独实施例的上文中描述的本发明的主题的某些特征也可以在单一个实施例中被组合提供。相反地，为了简洁起见，在单一个实施例的文中描述的本发明的主题的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合被提供。
在本发明的主题的实施例中，与图5-7相比，更少、更多及/或不同的阶段可被执行。在本发明的主题的实施例中，图5-7所示的一个或多个阶段能够以不同的顺序执行，及/或可以同时执行一个或多个阶段。图4显示根据本发明的主题的实施例的系统架构的一示意图。图4中的每个模块可以由执行本文定义及解释的功能的软件、硬件及/或软件的任何组合组成。图4中的模块可以集中在一个位置或分散在多个位置上。在本发明的主题的其它实施例中，所述系统可以包括比图4所示的更少、更多及/或不同的模块。

Claims (34)

1.一种数字显微镜的方法，其特征在于：所述方法包含：
在被包含于或操作上耦合至一数字显微镜的一存储器中，获取代表一细胞样本的至少一部分的至少一图像的一数据，所述至少一图像是通过所述数字显微镜获取，其中所述部分包含一映射场域，而且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；及
通过处理操作上连接至所述数字显微镜的多个资源，及使用所获取的数据，来计算用于至少二聚焦分析区域的每一个的聚焦配置，而产生在所述映射场域内代表聚焦变化的一数据。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所获取的数据为代表所述映像场域的一系列的多个图像，所述多个图像通过使用所述数字显微镜执行一深度扫描而被撷取，所述系列的多个图像与所述细胞样本相应的一系列的多个深度水平相关联。
3.如上述权利要求1及2任一项所述的方法，其特征在于：所述计算包含：对所述获取的数据操作一统计函数。
4.如上述权利要求1至3任一项所述的方法，其特征在于：所述计算包含：检测与图像对比度的一下降相对应的至少一深度水平，所述检测到的深度水平使得在所述检测到的深度水平处的一图像对比度低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平前的一深度水平相关联的一图像对比度，及低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平后的一深度水平相关联的一图像对比度。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述图像对比度由以下多个对比函数的任一个进行计算：变异、标准差及多个导数的绝对值的和。
6.如上述权利要求1至5任一项所述的方法，其特征在于：所述映射场域及在所述样本中的至少一诊断场域具有基本或精确相同的尺寸及形状。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述诊断场域及所述映射场域中的至少一个是最大场域，所述最大场域可以通过所述显微镜在对所述样本分析所选择的一放大倍数下被撷取。
8.如上述权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于：至少一聚焦场域覆盖所述细胞样本的一区域，所述区域小于由至少一诊断场域所覆盖的区域及由所述映射场域所覆盖的区域。
9.如上述权利要求1至8任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包含：使用代表聚焦变化的所述数据，来分析在所述细胞样本中的至少一诊断场域的至少一图像。
10.如上述权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包含：对于所述映射场域的所述至少二聚焦分析区域的每一个计算一信赖度分数，所述信赖度分数为代表在一对于区域的所述至少一图像上被执行的一诊断分析的一准确性。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述至少一诊断场域的至少一图像在一特定聚焦配置下被取得，其中所述方法还包含：使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的所述多个聚焦分析区域中的至少二个相关联，并使用所述信赖度分数对所述多个聚焦分析区域的每一个进行所述分析。
12.如上述权利要求1至11任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包含：使用代表多个聚焦变化的所述数据，来定义在所述细胞样本中的一个或以上的诊断场域的一尺寸或一形状的至少一个。
13.如上述权利要求1至12任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包含：
在一特定聚焦配置下，撷取一给定的诊断场域的至少一图像；
分析所述至少一图像，以检测一病原体候选物；
使所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的所述多个聚焦分析区域中的至少二个相关联；及
在一图像聚焦配置下，撷取所述病原体候选物的至少一附加图像，所述图像聚焦配置是利用与在所述诊断场域中的所述病原体候选物的位置相关联的所述多个聚焦分析区域中的至少一个的聚焦配置来计算出的。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于：只有在所述诊断场域的一区域中检测到所述病原体候选物，所述撷取至少一附加图像才被执行，其中所述诊断场域与所述映射场域的一给定的聚焦分析区域相关联，而所述映射场域与一聚焦配置相关联，且所述聚焦配置通过至少一阈值不同于所述特定聚焦配置。
15.如上述权利要求13及14任一项所述的方法，其特征在于：所述图像聚焦配置为所述多个聚焦分析区域中的至少一个的所述聚焦配置。
16.如上述权利要求1及15任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包含：
在一特定聚焦配置下，撷取一给定的诊断场域的至少一图像；
使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的多个聚焦分析区域中的至少二个相关联；及
选择所述诊断场域的一部分用于分析，使得在所述特定聚焦配置以及在所述部分中的所述多个聚焦分析区域的所述聚焦配置之间的所述聚焦变化低于一特定值。
17.一种数字显微镜，其特征在于：所述数字显微镜包含：
一存储器，配置以获得代表一细胞样本的至少一部分的至少一图像的一数据，其中所述部分包含一映射场域，而且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；及
一个或以上的处理资源，配置以通过使用所获取的数据，来计算用于在所述映射场域内的至少二聚焦分析区域中的每一个的一聚焦配置，而产生代表在所述映射场域内的多个聚焦变化的数据。
18.如权利要求17所述的数字显微镜，其特征在于：所获取的数据为代表一系列的多个图像，所述多个图像是通过使用所述数字显微镜执行一深度扫描而被撷取，所述系列的多个图像与所述细胞样本相应的一系列的多个深度水平相关联。
19.如上述权利要求17及18任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源被配置用以通过对所述获取的数据操作一统计函数以计算所述多个聚焦配置。
20.如上述权利要求18及19任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源被配置用以通过检测与图像对比度的一下降相对应的至少一深度水平来计算所述多个聚焦配置，其中所述检测到的深度水平使得在所述检测到的深度水平处的一图像对比度低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平前的一深度水平相关联的一图像对比度，及低于在所述系列的多个深度水平中与紧邻在所述检测到的深度水平后的一深度水平相关联的一图像对比度。
21.如权利要求20所述的数字显微镜，其特征在于：所述图像对比度由以下多个对比函数的任一个进行计算：变异、标准差及多个导数的绝对值的和。
22.如上述权利要求17-21任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述映射场域及在所述样本中的至少一诊断场域具有基本或精确相同的尺寸及形状。
23.如权利要求22所述的数字显微镜，其特征在于：所述诊断场域及所述映射场域中的至少一个是最大场域，所述最大场域可以通过所述显微镜在对所述样本分析所选择的一放大倍数下被撷取。
24.如上述权利要求17-23任一项所述的数字显微镜，其特征在于：至少一聚焦场域覆盖所述细胞样本的一区域，所述区域小于由至少一诊断场域所覆盖的区域及由所述映射场域所覆盖的区域。
25.如上述权利要求17-24任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源还被配置用以在使用代表聚焦变化的所述数据，来分析在所述细胞样本中至少一诊断场域的至少一图像。
26.如权利要求25所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源还被配置用以对于所述映射场域的所述至少二聚焦分析区域的每一个计算一信赖度分数，所述信赖度分数为代表在一对于区域的所述至少一图像上被执行的一诊断分析的一准确性。
27.如权利要求25所述的数字显微镜，其特征在于：所述至少一诊断场域的至少一图像在特定聚焦配置下被取得，其中所述一个或以上的处理资源还被配置用以使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的所述多个聚焦分析区域中的至少二个相关联，并使用所述信赖度分数对所述多个聚焦分析区域的每一个进行所述分析。
28.如上述权利要求17-27任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源还被配置用以使用代表多个聚焦变化的所述数据，来定义在所述细胞样本中的一个或以上的诊断场域的一尺寸或一形状的至少一个。
29.如上述权利要求17-28任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源还被配置用以：
在一特定聚焦配置下，撷取一给定的诊断场域的至少一图像；
分析所述至少一图像，以检测一病原体候选物；
使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的所述多个聚焦分析区域中的至少二个相关联；及
在一图像聚焦配置下，撷取所述病原体候选物的至少一附加图像，所述图像聚焦配置是利用与在所述诊断场域中的所述病原体候选物的位置相关联的所述多个聚焦分析区域中的至少一个来计算出的。
30.如权利要求29所述的数字显微镜，其特征在于：只有在所述诊断场域的一区域中检测到所述病原体候选物，所述撷取至少一附加图像才被执行，其中所述诊断场域与所述映射场域的一给定的聚焦分析区域相关联，而所述映射场域与一聚焦配置相关联，而且所述聚焦配置通过至少一阈值不同于所述特定聚焦配置。
31.如上述权利要求29-30任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述图像聚焦配置为所述多个聚焦分析区域中的至少一个的所述聚焦配置。
32.如上述权利要求17-31任一项所述的数字显微镜，其特征在于：所述一个或以上的处理资源还被配置用以：
在一特定聚焦配置下，撷取一给定的诊断场域的至少一图像；
使在所述至少一图像内的多个区域与所述映射场域的多个聚焦分析区域中的至少二个相关联；及
选择所述诊断场域的一部分用于分析，使得在所述特定聚焦配置以及在所述部分中的所述多个聚焦分析区域的所述聚焦配置之间的所述聚焦变化低于一特定值。
33.一种程序存储装置，能够由一机器读取，通过所述机器执行多个方法步骤而明确地具体化执行多个指令的一程序，其特征在于：所述多个方法步骤包含：
在被包含于或操作上耦合至一数字显微镜的一存储器中，获取代表一细胞样本的至少一部分的至少一图像的一数据，所述至少一图像是通过所述数字显微镜获取，其中所述部分包含一映射场域，而且所述映射场域包含多个聚焦分析区域；及
使用所获取的数据，计算用于至少二聚焦分析区域的每一个的一聚焦配置，而产生代表在所述映射场域内的聚焦变化的一数据。
34.如权利要求33所述的程序存储装置，其特征在于：所获取的数据为代表一系列的多个图像，所述多个图像通过使用所述数字显微镜执行一深度扫描而被撷取，所述系列的多个图像与所述细胞样本相应的一系列的多个深度水平相关联。
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