JP5997256B2 - 細胞の体積および成分の計測 - Google Patents
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Description
この出願は、2011年4月15日に出願された米国仮特許出願第61/476,170号、2011年4月15日に出願された米国仮特許出願第61/476,179号、2011年7月22日に出願された米国仮特許出願第61/510,614号、2011年7月22日に出願された米国仮特許出願第61/510,710号、および2012年1月23日に出願された米国仮特許出願第61/589,672号に対する、米国特許法第119条(e)に基づく優先権を主張する。以上の出願の各々の全内容をここに引用により援用する。
この開示は、赤血球、血小板、および白血球を含むがこれらに限定されない血液細胞の体積および成分の計測に関する。
赤血球(RBC)または血小板などの血液細胞の体積は、他の生理学的におよび治療的に関連の量を測定するのに用いることができる重要な測定基準(metric)である。たとえば、患者が貧血を患っているか否かを判定するのに、患者の赤血球の平均細胞体積計測値を用いることができる。血液細胞成分の計測は、さまざまな診断目的のために用いることができる別の重要な測定基準である。たとえば、患者の赤血球の平均細胞ヘモグロビン含有量も、患者が貧血を患っているか否かを判定するのに用いることができる。そして、細胞の体積およびヘモグロビンなどの成分のそのような関連の量を、患者の病状の同定および可能な治療経過の評価を含むさまざまな診断目的のために用いることができる。
一般的に、第1の局面では、開示は、赤血球(red blood cell)のヘモグロビン含有量値を測定する方法を特徴とし、方法は:(a)複数の照射波長の入射光で細胞(cell)を照射することと;(b)各照射波長に対応する細胞の少なくとも1つの二次元画像を得ることと;(c)各照射波長毎に、細胞について平均光学濃度および最大光学濃度を測定することと;(d)細胞の面積を測定することと;(e)各照射波長毎に、細胞の面積ならびに照射波長に対応する細胞についての平均光学濃度および最大光学濃度に基づいて細胞の体積を測定することと;(f)各照射波長毎に、細胞の面積および照射波長に対応する細胞についての平均光学濃度に基づいて細胞についての積分光学濃度を測定することと;(g)細胞の面積と、照射波長の各々に対応する細胞の体積と、照射波長の各々に対応する細胞についての積分光学濃度との重み付けられた組合せに基づいて細胞のヘモグロビン含有量値を測定することとを含む。
方法は、血液の試料からの複数の血小板または細胞についてステップ(a)から(g)を繰返して複数の血小板または細胞の各々毎に体積を測定することと、複数の血小板の各々毎に体積から試料について平均血小板体積または平均細胞体積を測定することとを含むことができる。方法は、血小板または細胞に対応する血小板または細胞の各画像中の画素の組を同定することを含むことができる。画素の組を同定することは、血小板の中央領域に対応する第1の組の画素を同定することと、血小板の非中央領域に対応する第2の組の画素を同定することと、第1の組の画素と第2の組の画素とを合体させて血小板に対応する画素の組を形成することとを含むことができる。方法は、異なる照射波長に対応する少なくとも2つの画像中の画素の組の各構成要素毎の強度値に基づいて第2の組の画素を同定することを含むことができる。
方法は、複数の細胞または血小板の各々1つ毎に、細胞または血小板の凸包を定めることと、凸包によって囲まれる面積を測定することと、細胞または血小板の面積に対する凸包によって囲まれる面積の比率がしきい値を超えた場合に平均細胞体積または平均血小板体積の測定から細胞または血小板を排除することとを含むことができる。
−スライドガラス上の血液塗抹標本を調製し、次に顕微鏡下で塗抹標本を評価することに典型的に係る−血液試料の手作業での分析には多数の欠点があり、そのために、そのような方法を高スループット環境で用いることが不適となってしまっている。人間の技術者による血液塗抹標本の調製には、系統誤差、特に、塗抹標本全体にわたる血液の不均一な分布の傾向がある。しばしば、そのような塗抹標本のある領域は他の領域よりも厚みが大きく、このことは、大きな妥協(たとえば、塗抹標本全体のうち小さな領域しか検査しないこと、この領域は典型的には塗抹標本毎に大きさおよび場所が異なっている)を受入れられない場合は、ユーザによる正確な定量的分析が困難になってしまう。さらに、血液試料に染料を塗布する場合、人為ミスの結果として、試料毎の染色手順のばらつきが起こる可能性がある。このようなばらつきは今度は、試料中の細胞成分の量の潜在的なばらつきに必ずしも対応しているわけではない試料からとられる定量的計測値のばらつきを生じさせる可能性がある。さらに、人間の技術者による個別の血液塗抹標本の調製は時間がかかるプロセスであり、結果的に、大量の調製溶液(たとえば、染料、濯ぎ溶液、バッファ溶液、固定剤)の使用を招く可能性がある。そのような溶液の消費はコストが高くつく可能性がある。さらに、これらの溶液の大量の生成は、溶液の廃棄量の処分に関する困難およびコストも導入してしまう。
赤血球または血小板などの任意の細胞の体積は三次元の量である。細胞の二次元画像から導出される情報に基づいて細胞体積を測定することは、本明細書で扱う課題の1つである。二次元画像から細胞体積の計測値を得ることは、画像から導出される情報から、画像の二次元平面を横断する方向へ細胞の形状を推定することに係る。すべての細胞が同じ形状であるならば、体積を測定することは比較的単純明快であろう。いずれのそのような細胞の体積も、(二次元画像から得ることができる)細胞の断面積の3/2乗に比例するであろう。しかしながら、細胞は均一に形作られているわけではないので、上記の仮定はすべての事例で信頼性があるわけではなく、また診断目的には十分正確ではない。
図2は、生体試料からの細胞の細胞体積および成分の自動化された計測を行なうための、(より大きな試料処理および分析システムの一部であり得る)システム100の概略図を示す。システム100は、照射源102、検出器106、および電子制御システム108を含む。電子制御システム108は、ディスプレイ110、ヒューマンインターフェイスユニット112、および電子プロセッサ114を含むことができる。電子制御システム108は、制御線120および122をそれぞれ介して照射源102および検出器106に接続される。
本明細書中に開示するシステムおよび方法は、試料(たとえば血液試料)中の細胞の画像を取得し、画像に基づいて細胞体積および細胞の成分の量などの量を測定する。図3Aは、これらの量を測定するためのさまざまなステップを含むフローチャート300を示す。第1のステップ302で、代表細胞の組を選択する。代表組中の細胞の画像は、試料についての細胞の量のその後の測定のために用いられるものである。次のステップ304で、代表組中の細胞の画像に基づいてさまざまな画像特徴を定める。以下に論じるように、画像特徴は、検出器によって直接に計測される強度値および画像データから算出される他の値を含むことができる。ステップ306で、ステップ304で定めた画像特徴に基づいて、細胞体積および細胞の成分(たとえばヘモグロビン)の量などの細胞測定基準を算出する。プロセスはステップ308で終了する。フローチャート300中のステップの各々を以下により詳細に説明する。
細胞測定基準を算出する前に、本明細書中に開示するシステムおよび方法は、調製した生体試料中の複数の細胞から、以降の分析のための代表細胞の組を同定する。たとえば、血液試料について以下にさらに記載するように、そのようなシステムおよび方法は、試料画像から得られる光学濃度計測値を用いて、体積および成分分析に好適な赤血球の代表組を同定する。このプロセスは典型的に、白血球および血小板、重なったまたは形の崩れた赤血球、ならびに非細胞人工産物および破片などの他の細胞の種類を区別して、以降の分析から排除することに係る。
画像中の各画素毎に、最大可能画素強度に対する画素強度の比率(たとえば、8ビット分解能での画素強度/255)は、画素の空間的場所で透過した光の一部を表わす。式(1)の対数を取ることにより、透過光の一部を光学濃度(OD)単位で表わすことができる。
このプロセスを試料画像中の各画素毎に繰返すことができる。このようにして、各画像中の各画素での光学濃度が、画素に対応する場所の試料中の吸収材料の合計量(たとえば、吸収係数と厚みとの積)に対応する。
本明細書中に開示するシステムおよび方法は、画像の特徴の組合せを用いて、細胞の体積および成分の値を算出する。組合せは典型的に、多種多様な試料について正確で再現可能な結果を生じると発明者らが発見したそのような画像の特徴の線形結合を含む(が、それらに限定されない)。
式中、Aは細胞の面積であり、ODmean(c)は、細胞を色cの光で照射する場合の細胞中の画素の平均光学濃度である。異なる照射波長で細胞の画像が得られる場合、各照射波長で細胞についてIOD(c)の値を算出することができる。図6は、フローチャート320と関連して説明したプロセスを通して同定された代表細胞600の、色cの照射光で得られる概略的な画像を示す。細胞600の画像は複数の画素を含む。細胞600中の画素の平均光学濃度ODmean(c)は、画像中の画素数で除算した図6中の画素強度の和に対応する。
細胞体積および細胞の成分量などの細胞の測定基準は、以上で開示した代表細胞について算出される特徴のいくつかまたはすべての重み付けられた組合せに基づいて算出可能である。一般的に、測定基準Mを以下に従って定めることができる。
ある実施形態では、測定された細胞体積、成分量、平均細胞体積、および平均成分濃度を、たとえばディスプレイ110を用いてシステムオペレータに表示することができる。結果は、細胞毎に、または試料全体について平均した結果として、表示することができる。また、(たとえば個別の細胞についての)算出された数値結果を細胞の1つ以上の画像の上に重ねることができる。一般的に、システムオペレータは、ヒューマンインターフェイスユニット112(たとえば、キーボードおよび/またはマウスおよび/または任意の他の入力装置)を用いて結果を表示する態様に対して制御を行なうことができる。システムオペレータは、インターフェイスユニット112およびディスプレイ110を通して、本明細書中に開示する方法と関連付けられる他のパラメータ、条件、および選択肢のうち任意のものに対して制御を行なうこともできる。
以上説明したように、この開示は、例示的な目的のため、細胞体積および赤血球中の細胞成分量の測定に注目している。しかしながら、本明細書中に開示するシステムおよび方法は、他の種類の細胞についての体積および細胞成分量を測定することもできる。特に、式(8)を用いて、さまざまな異なる種類の細胞について細胞の測定基準の値を測定することができる。
本明細書中に開示するシステムおよび方法を、さまざまな異なる自動化試料調製システムとともに用いることができる。図10は、自動化試料調製システム1000の実施形態の概略図を示す。システム1000は、基板を格納する、基板上に試料を置く、基板上に調製された試料を検査する、および調製された試料を格納するための複数のサブシステムを含む。
本明細書中に記載の方法ステップおよび手順は、ハードウェアで、またはソフトウェアで、またはその両方の組合せで実現可能である。特に、電子プロセッサ114は、以上で論じた方法のいずれかを行なうソフトウェアおよび/またはハードウェア命令を含むことができる。方法は、本明細書中に記載の方法ステップおよび図に従って、標準的なプログラミング技術を用いてコンピュータプログラムで実現可能である。プログラムコードを入力データに適用して本明細書中に記載の機能を実行する。出力情報は、たとえば遠隔モニタのため、プリンタ、または表示装置、またはウェブサイトへのアクセスを有するコンピュータモニタ上のウェブページなど、1つ以上の出力装置に適用される。
以上の説明は例示を意図しており、添付の請求項の範囲によって規定される開示の範囲を限定しないことを理解すべきである。その他の局面、利点および変形は、以下の請求項の範囲に含まれる。たとえば、以上の説明および図2の概略図は試料からの透過光の計測を論じるが、本明細書中に開示する方法およびシステムを、試料の画像が試料から反射される光に対応する場合にも用いることができる。ある試料は自然に反射性であってもよく、または反射マーカでタグ付け可能であり、これにより、反射光は細胞の成分の量および/または体積を測定するのに便利な方法を提供する。いくつかの実施形態では、反射コーティングを有する顕微鏡スライドなどの基板の上に試料104を位置決め可能である。反射コーティングは、一旦透過した光を2度目に試料を通して向けるように機能することができ、これにより、計測された「反射」光は実際は、試料を通って2回透過された入射光に対応する。
各試料毎の予備的細胞ヘモグロビン値を表2の「H」欄に報告する。次に、各試料毎の予備的細胞ヘモグロビン値を、参照システムを用いて測定した対応の平均細胞ヘモグロビン値に変倍した。この変倍プロセスは、報告された各試料毎の参照平均細胞ヘモグロビン値に予備的細胞ヘモグロビン値を相関させる回帰分析を行なうことを含んだ。最適な相関は、黄色の重み付け因子を変倍することおよび以下のような予備的細胞ヘモグロビン計測値を算出するのに用いた上記式に切片値を加算することに対応した。
以上の式を利用して、各試料毎に平均細胞ヘモグロビン値を算出して、表2の「実験MCH」欄に報告する。次に、実験システムで処理した新しい試料にこの式を適用して、そのような試料を参照系で処理することなくMCH値を算出することができた。
Claims (84)
- 血液試料について平均細胞体積を測定するための方法であって、
複数の照射波長の入射光で前記試料を照射し、前記複数の照射波長の各々で前記試料の二次元画像を得ることと、
前記画像の各々に現われる複数の細胞を同定することと、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する積分光学濃度を測定することと、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度に基づいて細胞体積を測定することと、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞体積から前記血液試料についての前記平均細胞体積を測定することとを備える、方法。 - 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する体積を測定することと、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度および前記体積に基づいて前記細胞体積を測定することとをさらに備える、請求項1に記載の方法。 - 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の面積を測定することと、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の前記面積および前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度に基づいて前記細胞体積を測定することとをさらに備える、請求項1に記載の方法。 - 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の面積を測定することと、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の前記面積ならびに前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度および体積に基づいて前記細胞体積を測定することとをさらに備える、請求項2に記載の方法。 - 前記二次元画像は、前記試料から反射されるまたは前記試料を透過する入射光に対応する、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の細胞を同定することは、前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞に対応する各画像中の第1の組の画素を同定することを備える、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の細胞を同定することは、前記複数の細胞の各々1つ毎に、各画像中の前記第1の組の画素から前記細胞の周領域に対応する画素を除去することを備える、請求項6に記載の方法。
- 前記細胞の前記周領域の厚みは0.5ミクロン以上である、請求項7に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記第1の組の画素に基づいて前記細胞の面積を測定することをさらに備える、請求項6に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記第1の組の画素に基づいて前記細胞の周を定めることと、前記面積に対する2乗した前記周の比率がしきい値を超える場合は前記平均細胞体積の測定から前記細胞を排除することとをさらに備える、請求項9に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の凸包を測定することと、前記凸包で囲まれる面積を測定することと、前記細胞の前記面積に対する、前記凸包によって囲まれる前記面積の比率がしきい値を超える場合は前記平均細胞体積の測定から前記細胞を排除することとをさらに備える、請求項6に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の前記面積が選択された面積範囲外にある場合は前記平均細胞体積の測定から前記細胞を排除することをさらに備える、請求項9に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度を測定することは、
前記細胞の面積を測定することと、
前記複数の照射波長の各々毎に、前記画像の対応の1つに基づいて前記細胞についての平均光学濃度を測定することと、
前記細胞の前記面積および前記波長に対応する前記細胞についての前記平均光学濃度に基づいて各波長に対応する前記積分光学濃度を測定することとを備える、請求項1に記載の方法。 - 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記体積を測定することは、
前記複数の照射波長の各々毎に、前記細胞についての平均光学濃度および最大光学濃度を測定することと、
前記複数の照射波長の各々毎に、前記波長に対応する前記最大光学濃度に対する前記平均光学濃度の比率に基づいて前記細胞の前記体積を測定することとを備える、請求項2に記載の方法。 - 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記体積を測定することは、
前記複数の照射波長の各々毎に、前記細胞についての平均光学濃度および最大光学濃度を測定することと、
前記複数の照射波長の各々毎に、前記波長に対応する前記最大光学濃度と前記波長での補正係数との和に対する前記平均光学濃度の比率に基づいて前記細胞の前記体積を測定することとを備える、請求項2に記載の方法。 - 前記最大光学濃度と前記補正係数との前記和に対する前記平均光学濃度の前記比率にオフセット値を加算して、各照射波長で前記細胞の前記体積を測定することをさらに備える、請求項15に記載の方法。
- 血液試料の参照の組から前記補正係数の値および前記オフセット値を定めすることをさらに備える、請求項16に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度の重み付け線形結合に基づいて細胞体積が測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度と前記体積との重み付け線形結合に基づいて細胞体積が測定される、請求項2に記載の方法。
- 前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記面積と、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度および体積との重み付け線形結合に基づいて細胞体積が測定される、請求項4に記載の方法。
- 血液試料の参照の組から前記重み付け線形結合の重み付け係数を定めることをさらに備える、請求項18に記載の方法。
- 血液試料の参照の組から前記重み付け線形結合の重み付け係数を定めることをさらに備える、請求項19に記載の方法。
- 血液試料の参照の組から前記重み付け線形結合の重み付け係数を定めることをさらに備える、請求項20に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は少なくとも3つの波長を備える、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項24に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は少なくとも4つの照射波長を備える、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、620nmから750nmの間の少なくとも1つの波長と、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項26に記載の方法。
- 自動化血液分析装置の動作条件を判定する方法であって、
前記装置が請求項1に記載の前記方法を用いて対照組成物についての平均細胞体積を測定するように前記装置を動作させることと、
前記対照組成物についての前記平均細胞体積の参照値と前記平均細胞体積の測定値とを比較して前記装置の前記動作条件を判定することとを備える、方法。 - 前記対照組成物についての前記平均細胞体積の前記測定値と前記参照値との間の差を求めることと、
前記差がしきい値を超える場合は前記装置を再校正することとをさらに備える、請求項28に記載の方法。 - 前記装置を再校正することは、血液試料の参照の組から、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度に基づいて前記細胞体積を測定するのに用いる複数の重み係数を定めることを備える、請求項29に記載の方法。
- 血液試料について平均細胞体積を測定するためのシステムであって、
複数の照射波長の入射光を前記試料に向けるように構成される照射源と、
前記複数の照射波長の各々で前記試料の二次元画像を得るように構成される検出器と、
前記画像の各々に現われる複数の細胞を同定し、前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する積分光学濃度を測定し、前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度に基づいて細胞体積を測定し、前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞体積から前記血液試料についての前記平均細胞体積を測定するように構成される電子プロセッサとを備える、システム。 - 自動化血液試料調製システムをさらに備える、請求項31に記載のシステム。
- 前記複数の照射波長は、620nmから750nmの間の少なくとも1つの波長と、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項31に記載のシステム。
- 前記電子プロセッサは、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する体積を測定し、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度および前記体積に基づいて前記細胞体積を測定するようにさらに構成される、請求項31に記載のシステム。 - 前記電子プロセッサは、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の面積を測定し、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記面積および前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度に基づいて前記細胞体積を測定するようにさらに構成される、請求項31に記載のシステム。 - 前記電子プロセッサは、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞の面積を測定し、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記面積ならびに前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度および体積に基づいて前記細胞体積を測定するようにさらに構成される、請求項34に記載のシステム。 - その上にコンピュータ可読命令をエンコードしたコンピュータ可読記憶装置であって、プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに
各々が血液試料に入射する照射光の異なる波長に対応する、前記血液試料の複数の画像を受信させ、
前記画像の各々に現われる複数の細胞を同定させ、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、複数の照射波長の各々に対応する積分光学濃度を測定させ、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記複数の照射波長の各々に対応する前記積分光学濃度に基づいて細胞体積を測定させ、
前記複数の細胞の各々1つ毎に、前記細胞体積から前記血液試料についての平均細胞体積を測定させる、コンピュータ可読記憶装置。 - 赤血球のヘモグロビン含有量値を測定する方法であって、
(a) 複数の照射波長の入射光で細胞を照射することと、
(b) 各照射波長に対応する前記細胞の少なくとも1つの二次元画像を得ることと、
(c) 各照射波長毎に、前記細胞についての平均光学濃度および最大光学濃度を測定することと、
(d) 前記細胞の面積を測定することと、
(e) 各照射波長毎に、前記細胞の前記面積ならびに前記照射波長に対応する前記細胞についての前記平均光学濃度および最大光学濃度に基づいて前記細胞の体積を測定することと、
(f) 各照射波長毎に、前記細胞の前記面積および前記照射波長に対応する前記細胞についての前記平均光学濃度に基づいて前記細胞についての積分光学濃度を測定することと、
(g) 前記細胞の前記面積と、前記照射波長の各々に対応する前記細胞の前記体積と、前記照射波長の各々に対応する前記細胞についての前記積分光学濃度との重み付けられた組合せに基づいて前記細胞の前記ヘモグロビン含有量値を測定することとを備える、方法。 - 血液の試料からの複数の赤血球についてステップ(a)から(g)を繰返して、前記複数の赤血球の各々1つ毎にヘモグロビン含有量値を測定することと、
前記複数の赤血球の各々1つ毎に前記ヘモグロビン含有量値から前記試料についての平均細胞ヘモグロビンの値を測定することとをさらに備える、請求項38に記載の方法。 - 前記細胞に対応する前記細胞の各画像中の第1の組の画素を同定することをさらに備える、請求項39に記載の方法。
- 前記第1の組の画素から前記細胞の周領域に対応する画素を除去することによって、前記細胞に対応する各画像中の第2の組の画素を同定することをさらに備える、請求項40に記載の方法。
- 前記第1の組の画素に基づいて前記細胞の前記面積を測定することをさらに備える、請求項40に記載の方法。
- 前記第1の組の画素に基づいて前記細胞の周を定めることと、前記面積に対する2乗した前記周の比率がしきい値を超える場合に前記平均細胞ヘモグロビンの値の測定から前記細胞を排除することとをさらに備える、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞の凸包を定めることと、前記凸包によって囲まれる面積を測定することと、前記細胞の前記面積に対する、前記凸包によって囲まれる前記面積の比率がしきい値を超えた場合に前記平均細胞ヘモグロビンの値の測定から前記細胞を排除することとをさらに備える、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞の前記面積が選択された面積範囲外にある場合は前記平均細胞ヘモグロビンの値の測定から前記細胞を排除することをさらに備える、請求項39に記載の方法。
- 前記照射波長に対応する前記最大光学濃度に対する前記平均光学濃度の比率に基づいて各照射波長で前記細胞の前記体積を測定することをさらに備える、請求項38に記載の方法。
- 前記照射波長での前記最大光学濃度と補正係数との和に対する前記平均光学濃度の比率に基づいて各照射波長で前記細胞の前記体積を測定することをさらに備える、請求項38に記載の方法。
- 前記最大光学濃度と前記補正係数との前記和に対する前記平均光学濃度の前記比率にオフセット値を加算して各照射波長で前記細胞の前記体積を測定することをさらに備える、請求項47に記載の方法。
- 血液試料の参照の組から前記補正係数の値および前記オフセット値を定めることをさらに備える、請求項48に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は少なくとも3つの照射波長を備える、請求項38に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項50に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は少なくとも4つの照射波長を備える、請求項38に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、620nmから750nmの間の少なくとも1つの波長と、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項52に記載の方法。
- 自動化血液分析装置の動作条件を判定する方法であって、
前記装置が請求項39に記載の前記方法を用いて、対照組成物についての平均細胞ヘモグロビンの値を測定するように前記装置を動作させることと、
前記対照組成物についての前記平均細胞ヘモグロビンの参照値と測定された前記平均細胞ヘモグロビンの値とを比較して前記装置の前記動作条件を判定することとを備える、方法。 - 前記対照組成物についての測定された前記平均細胞ヘモグロビンの値と前記参照値との間の差を求めることと、
前記差がしきい値を超える場合は前記装置を再校正することとをさらに備える、請求項54に記載の方法。 - 前記装置を再校正することは、血液試料の参照の組から、前記細胞の前記面積、前記照射波長の各々に対応する前記細胞の前記体積、および前記照射波長の各々に対応する前記細胞についての前記積分光学濃度に基づいて前記細胞の前記ヘモグロビン含有量値を測定するのに用いられる複数の重み係数を定めることを備える、請求項55に記載の方法。
- 赤血球のヘモグロビン含有量値を測定するためのシステムであって、
複数の照射波長の入射光で細胞を照射するように構成される照射源と、
各照射波長に対応する前記細胞の少なくとも1つの二次元画像を得るように構成される検出器と、
(a) 各照射波長で前記細胞についての平均光学濃度および最大光学濃度を測定し、
(b) 前記細胞の面積を測定し、
(c) 各照射波長毎に、前記細胞の前記面積ならびに前記照射波長に対応する前記細胞についての前記平均光学濃度および最大光学濃度に基づいて前記細胞の体積を測定し、
(d) 各照射波長毎に、前記細胞の前記面積および前記照射波長に対応する前記細胞についての前記平均光学濃度に基づいて前記細胞の積分光学濃度を測定し、
(e) 前記細胞の前記面積と、前記照射波長の各々に対応する前記細胞の前記体積と、前記照射波長の各々に対応する前記細胞についての前記積分光学濃度との重み付けられた組合せに基づいて前記細胞の前記ヘモグロビン含有量値を測定するように構成される電子プロセッサとを備える、システム。 - 前記電子プロセッサは、血液の試料からの複数の赤血球についてステップ(a)から(e)を繰返して前記複数の赤血球の各々毎にヘモグロビン含有量値を測定し、
前記複数の赤血球の各々毎に、前記ヘモグロビン含有量値から前記試料についての平均細胞ヘモグロビンの値を測定するようにさらに構成される、請求項57に記載のシステム。 - 前記複数の照射波長は、620nmから750nmの間の少なくとも1つの波長と、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項57に記載のシステム。
- 自動化血液試料調製システムをさらに備える、請求項57に記載のシステム。
- 血小板の体積を測定する方法であって、
(a) 複数の照射波長の入射光で前記血小板を照射することと、
(b) 各照射波長に対応する前記血小板の少なくとも1つの二次元画像を得ることと、
(c) 各照射波長毎に、前記血小板についての平均光学濃度および最大光学濃度を測定することと、
(d) 前記血小板の面積を測定することと、
(e) 各照射波長毎に、前記血小板の前記面積ならびに前記照射波長に対応する前記血小板についての前記平均光学濃度および最大光学濃度に基づいて前記血小板の体積を測定することと、
(f) 各々の照射波長毎に、前記血小板の前記面積および前記照射波長に対応する前記血小板についての前記平均光学濃度に基づいて前記血小板についての積分光学濃度を測定することと、
(g) 前記血小板の前記面積と、前記照射波長の各々に対応する前記血小板の前記体積と、前記照射波長の各々に対応する前記血小板についての前記積分光学濃度との重み付けられた組合せに基づいて前記血小板の前記体積を測定することとを備える、方法。 - 血液の試料からの複数の血小板についてステップ(a)から(g)を繰返して前記複数の血小板の各々毎に体積を測定することと、
前記複数の血小板の各々毎に前記体積から前記試料の平均血小板体積を測定することとをさらに備える、請求項61に記載の方法。 - 前記血小板に対応する前記血小板の各画像中の画素の組を同定することをさらに備える、請求項61に記載の方法。
- 前記画素の組を同定することは、
前記血小板の中央領域に対応する第1の組の画素を同定することと、
前記血小板の非中央領域に対応する第2の組の画素を同定することと、
前記第1および第2の組の画素を合体させて前記血小板に対応する前記画素の組を形成することとを備える、請求項63に記載の方法。 - 異なる照射波長に対応する少なくとも2つの画像中の前記画素の組の各構成要素毎の強度値に基づいて前記第2の組の画素を同定することをさらに備える、請求項64に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、電磁スペクトルの青色領域の照射波長と、前記電磁スペクトルの黄色領域の照射波長とを備え、前記方法は、前記青色領域の前記照射波長に対応する前記血小板の画像と、前記黄色領域の前記照射波長に対応する前記血小板の画像とを得ることを備える、請求項62に記載の方法。
- 前記黄色領域の前記照射波長に対応する前記画像中の前記血小板についての積分光学濃度が600よりも大きい場合は前記平均血小板体積の測定から前記血小板を排除することをさらに備える、請求項66に記載の方法。
- 前記青色領域の前記照射波長に対応する前記画像中の前記血小板についての積分光学濃度が200よりも大きい場合は前記平均血小板体積の測定から前記血小板を排除することをさらに備える、請求項66に記載の方法。
- 前記画素の組に基づいて前記血小板の前記面積を測定することをさらに備える、請求項63に記載の方法。
- 前記照射波長に対応する前記最大光学濃度に対する前記平均光学濃度の比率に基づいて各照射波長で前記血小板の前記体積を測定することをさらに備える、請求項61に記載の方法。
- 前記照射波長での前記最大光学濃度と補正係数との和に対する前記平均光学濃度の比率に基づいて各照射波長で前記血小板の前記体積を測定することをさらに備える、請求項61に記載の方法。
- 前記最大光学濃度と補正係数との和に対する前記平均光学濃度の比率にオフセット値を加算して、各照射波長で前記血小板の前記体積を測定することをさらに備える、請求項70に記載の方法。
- 血液試料の参照の組から前記補正係数の値および前記オフセット値を定めることをさらに備える、請求項72に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は少なくとも3つの照射波長を備える、請求項61に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項74に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は少なくとも4つの照射波長を備える、請求項61に記載の方法。
- 前記複数の照射波長は、620nmから750nmの間の少なくとも1つの波長と、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項76に記載の方法。
- 自動化血液分析装置の動作条件を判定する方法であって、
前記装置が請求項62に記載の前記方法を用いて対照組成物についての平均血小板体積を測定するように前記装置を動作させることと、
前記対照組成物についての前記平均血小板体積の参照値と前記平均血小板体積の測定値とを比較して前記装置の前記動作条件を判定することとを備える、方法。 - 前記対照組成物の前記平均血小板体積の前記測定値と前記参照値との間の差を求めることと、
前記差がしきい値を超える場合は前記装置を再校正することとをさらに備える、請求項78に記載の方法。 - 前記装置を再校正することは、血液試料の参照の組から、前記血小板の前記面積、前記照射波長の各々に対応する前記血小板の前記体積、および前記照射波長の各々に対応する前記血小板についての前記積分光学濃度に基づいて前記血小板の前記体積を測定するのに用いられる複数の重み係数を定めることを備える、請求項79に記載の方法。
- 血小板の体積を測定するためのシステムであって、
複数の照射波長の入射光で前記血小板を照射するように構成される照射源と、
各照射波長に対応する前記血小板の少なくとも1つの二次元画像を得るように構成される検出器と、
(a) 各照射波長で前記血小板についての平均光学濃度および最大光学濃度を測定し、
(b) 前記血小板の面積を測定し、
(c) 各照射波長毎に、前記血小板の前記面積ならびに前記照射波長に対応する前記血小板についての前記平均光学濃度および最大光学濃度に基づいて前記血小板の体積を測定し、
(d) 各照射波長毎に、前記血小板の前記面積および前記照射波長に対応する前記血小板についての前記平均光学濃度に基づいて前記血小板についての積分光学濃度を測定し、
(e) 前記血小板の前記面積と、前記照射波長の各々に対応する前記血小板の前記体積と、前記照射波長の各々に対応する前記血小板についての前記積分光学濃度との重み付けられた組合せに基づいて前記血小板の前記体積を測定するように構成される電子プロセッサとを備える、システム。 - 前記電子プロセッサは、
血液の試料からの複数の血小板についてステップ(a)から(e)を繰返して前記複数の血小板の各々毎に体積を測定し、
前記複数の血小板の各々毎に、前記体積から前記試料についての平均血小板体積を測定するようにさらに構成される、請求項81に記載のシステム。 - 前記複数の照射波長は、575nmから600nmの間の少なくとも1つの波長と、525nmから570nmの間の少なくとも1つの波長と、400nmから475nmの間の少なくとも1つの波長とを備える、請求項81に記載のシステム。
- 自動化血液試料調製システムをさらに備える、請求項81に記載のシステム。
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