CN108107197B - 用于检测和/或分类细胞样品中的癌细胞的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于检测癌细胞和/或将细胞样品中的细胞分类的方法，所述方法包括下述步骤：‑提供细胞样品；‑通过数字全息显微术(DHM)，从所述细胞样品得到全息信息；‑从所述全息信息获得至少一个细胞参数，和；‑将所述细胞样品的细胞分类；其特征在于，通过基于所述细胞参数将评分因子指定给所述细胞样品的细胞，进行所述分类。在第二方面，提供了用于检测癌细胞和/或将细胞样品中的细胞分类的系统，其采用本发明公开的方法。在最后一个方面，同样公开了一种用于更新和/或改进数据库的方法和与其有关的数据库，所述数据库包括与全息信息关联的阈值。

Description

用于检测和/或分类细胞样品中的癌细胞的方法和系统
本案是于2014年3月17日提交的申请号201280045140.X的分案申 请。
技术领域
本发明涉及诊断技术领域，且更具体地涉及用于确定细胞样品的特定 参数的方法和系统，其中通过数字全息显微术得到全息信息。所述方法会 提供分析细胞的非破坏性方式，且可以用于检测细胞样品中的癌细胞和对 存在于细胞样品中的细胞分类。得到全息信息，并比较与细胞参数有关的 阈值数据库。此外，本发明公开了采用本发明的数字全息显微术方法的系 统，以及用于更新和/或改进包括与全息信息关联的阈值的数据库及其有关 数据库的方法。
背景技术
为了诊断患者是否罹患癌症或具有倾向，需要从患者取出细胞样品并 对所述细胞样品进行彻底分析，以便评价是否存在不正常的或异常的细 胞。病理学家或其它熟练的医护人员主要基于样品中的细胞的特定特征 (诸如细胞形态学、某些类型的细胞或蛋白的存在和更多特征)来做出诊 断。这些细胞学试验是基于存在于样品中的细胞的二维呈现，且大部分需 要将细胞固定在基质上和使用染料或染色剂使细胞的特定特征显影。这是 一项费时且麻烦的工作，并且需要良好训练的专科医生。此外，由于使用 许多溶液将细胞固定和染色，该方案不可避免地会导致细胞结构和其中存 储的信息的损失。因而，这可能干扰从样品得到可靠判读和诊断的可能性。 样品的不适当处理可能导致增加的假阴性诊断数目。例如，在每年在美国 进行的超过5000万宫颈细胞学PAP涂片中，已经描述了20-40％的高假阴 性判读率(Williams等人,1998)，经常导致致命的后果。这些假阴性中的大 多数是不适当的样品处理的结果。
自1990年以来，已经开发了许多聚焦于取样、涂片制备或筛选质量 控制的先进技术，并应用于实际工作中以预防在筛选中的假阴性率。基于 它们的方案，可以将这些商业装置分成以下类别：(1)用于更好的载玻片 制备以减少取样误差，诸如基于薄层液体的制品(ThinPrepTM,SurePath, Tripath)；(2)用于减少工作负荷和筛选误差，诸如自动筛选系统(ThinPrep Imaging System,Cytyc,Boxborough,MA)和FocalPoint System(TripathImaging,Burlington,NC)；(3)用于实验室质量控制，诸如再筛选(Papnet)； 和(4)用于质量保证，诸如熟练试验。但是，这些装置中的大多数不是被 设计成如下辅助诊断：通过供给可计算的参数来消除判读误差和观察人员 间的偏差。另外，因为高成本以及技术或语言的间隔，它对于一般的细胞 学实验室而言是不适用的。因而，在没有可再现的和定量的工具的情况下， 对于常规细胞学实验室而言，改善由目视观察造成的诊断偏差仍然是一个 未解决的问题。
因此，癌症诊断领域需要以非破坏性的、无害的和客观的方式分析细 胞样品的方法和装置，或至少提供样品和存在的细胞的状态信息，然后由 专科医生对其进一步处理。优选地，通过三维分析方法得到收集的信息， 以便在分析之前在最小程度上扰乱取样的细胞。此外，三维信息会存储比 常规二维信息多得多的细胞数据。这无疑会导致更可靠的诊断方法，因为 通过分析样品会得到更准确的信息。
US 2010 006 089 7公开了用于细胞样品的非破坏性分析和表征的方 法和装置。该发明利用数字全息显微镜来分析细胞的某些参数和确定样品 中的细胞的数目。US 2010006 089 7没有公开为了将细胞分类为健康细胞 或异常细胞而测量的特定参数。因此，在US 2010 006 089 7中公开的方法 可以在诊断系统中实现，但是仅仅可以在其中充当收集样品信息的额外工 具，且不会充当确定样品是否含有异常细胞的主要确定因素。
麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)的Choi等人(2007)描述了基于断层相显微术(tomographic phase microscopy)来描绘 悬浮的或基底附着的细胞的3D结构和定量折射率测量结果的方法。通过 建立重叠的断层照片，可以重构细胞的3D图像。作者阐明，通过他们描 述的技术得到的折射率数据可以用于表征细胞样品畸变。但是，没有公开 适合用在诊断场合中的特定参数。此外，该技术没有产生实时三维图像， 而是通过叠加用显微镜捕获的几个二维图像来人工地建立3D图像。
Reshetov等人(2010)提出了通过原子力显微术(AFM)来观察甲状腺癌 细胞和研究它们的形态学的方法。作者显示了与良性胶态甲状腺肿细胞相 比，甲状腺癌细胞的细胞核高度、细胞质高度及其比率的差异。该系统的 缺点是，AFM技术的缓慢扫描速度，一次扫描需要几分钟。其它缺点是， AFM可以扫描的有限面积(仅微米等级，在X和Y方向100x100μm，和 在Z方向10μm)以及较差的图像分辨率。此外，已经证实，液体(例如溶 液中的细胞)的成像是使用常规AFM的挑战。这些缺点使得AFM不可能 被广泛地应用在肿瘤细胞学诊断装置中。
本领域仍然需要改进的、非破坏性的以三维方式测量和得到细胞样品 的特定细胞参数的方法，所述方法可以用于诊断分析的细胞样品的状态。 所述方法应当容易地在细胞学筛选和诊断系统中实现，且提供细胞样品的 快速、客观和正确分析，由此限制目前处理和分析每个细胞样品所需要的 熟练训练的人员和人工小时的要求。
发明内容
本发明提供了用于以非破坏性的、快速的、廉价的和客观的方式分析 细胞样品和键长存在于所述样品中的癌细胞的方法和系统。在本发明中， 将通过数字全息显微镜(DHM)分析所述细胞样品，并且给从业人员提供数 字报告以及关于所述细胞样品的诊断信息，所述数字报告包括一组与存在 于细胞样品中的细胞有关的细胞参数。这会给从业人员或病理学家提供通 过考虑提供的细胞样品参数而以无偏见方式评价粗样品的机会。诊断可以 仅仅基于由所述系统提供的报告，或者如果合乎需要的话，从业人员或病 理学家可以通过更常规的诊断方式来进行。DHM会提供高度特异性的和 灵敏的分析细胞样品的方法，这经常是目前已知的其它分析方法的一个问 题。例如，PAP涂片试验(一种众所周知的用于分析子宫颈细胞样品的试 验)尽管是高度特异性的，但是缺乏灵敏度。这会增加应当尽力避免的假 阴性结果的风险。
在第一方面，本发明公开了如在权利要求1中公开的一种用于检测癌 细胞和/或将细胞样品中的细胞分类的方法。优选地，所述细胞样品是液体 细胞样品。
通过得到三维图像，数字全息显微术能够在不需要标志物或染料的情 况下研究活细胞，且能够定量分析研究的细胞以及所述细胞的不同亚群。 在最近几年中，由于数字传感器和计算机的开发的增加，已经增加了数字 全息显微术(DHM)的可能性。所述方法在不使用任何染色法的情况下使细 胞显影直到细胞和隔室可辨别性的程度，这允许有效地分割细胞、计数它 们的数目和根据它们的组织学起源将它们可靠地分类。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，得到至少一个从全息信 息获得的细胞参数。基于所述细胞参数，将评分因子(Scoring Factor)指 定至所述细胞样品的细胞。所述评分因子决定了所述细胞的分类。数字全 息显微术能够实现定量多焦点相位差成像，后者已经被发现适合用于技术 检查和定量三维细胞成像。通过DHM得到的全息信息保留足够的信息， 以便为诊断目的将细胞分类。
在一个更优选的实施方案中，至少一个从得到的全息信息获得的细胞 参数包括光学细胞核高度。发明人已经发现，从全息信息获得的光学细胞 核高度是用于检测癌细胞的非常可靠的参数。发现了光学细胞核高度可以 与所述细胞的恶性肿瘤状态相关联。
在另一个更优选的实施方案中，至少一个从得到的全息信息获得的细 胞参数包括细胞核直径、染色质结构、细胞大小、细胞形式和细胞形态学。 这些参数都会导致存在于细胞样品中的细胞的适当分类。
在一个优选的实施方案中，在获得至少一个细胞参数以后，将评分因 子Sc指定给每个细胞、细胞类型和/或细胞样品，所述评分因子Sc由此决 定所述细胞、细胞类型和/或细胞样品的分类。通过这样做，客观地评价每 个细胞，而且确保已经以相同的客观方式评价了诊断所必需的所有细胞。 与从业人员对细胞样品的分析相比，这是一个巨大益处，因为这些分析经 常是更主观的，且取决于从业人员的技能和知识、以及采用的分析方法和在该分析之前对样品进行的处理。优选地，将给从业人员提供关于细胞样 品中的所述细胞的分类的数字报告。在接收所述数字报告和其中阐述的诊 断信息以后，所述从业人员可以决定是否必要执行额外分析，例如筛查病 毒感染的存在，例如HPV检测。所述额外分析技术优选地是基于以下组 一个成员或多个的成员组合的检测：细胞周期蛋白依赖性的激酶p14Arf、 p15INK4b、p16INK4a、p18INKc、p19INK4d、p21WAF1/CIP1和p27Kip1； 细胞增殖标志物Ki67、Ki-S5、Ki-S2、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、 MCM6、MCM7、Pomfil2、Unc-53、在复制过程中涉及的激酶或磷酸酶、 CDC6、CDC7、CDC7蛋白激酶、Dbf4、CDC14、CDC14蛋白磷酸酶、CDC45、MCM10、在持续复制叉中涉及的蛋白、拓扑异构酶、拓扑异构 酶2α、PCNA、DNA聚合酶、DNA聚合酶δ、复制蛋白A(RPA)、复制因 子C(RFC)或FEN 1；HPV基因型诸如HPV基因型6、HPV基因型11、HPV 基因型16、HPV基因型18、HPV基因型31、HPV基因型40、HPV基因 型58、HPV基因型58、HPV基因型c*31、HPV基因型33、HPV基因型 54、HPV基因型c*33、HPV基因型35、HPV基因型39、HPV基因型40、 HPV基因型42、HPV基因型43、HPV基因型44、HPV基因型45、HPV 基因型51、HPV基因型52、HPV基因型53、HPV基因型56、HPV基因 型74、HPV基因型c*56、HPV基因型58、HPV基因型c*58、HPV基因 型59、HPV基因型66、HPV基因型68、HPV基因型70、HPV c*68；HPV 病毒蛋白E1-E7、L1-L2。所述检测可能提示蛋白或肽的存在的检测，或 者DNA、cDNA或RNA的检测。
通过在细胞样品的任何处理之前给从业人员提供诊断信息，可以避免 费时的操作，而且为诊断实验室或服务节省人工小时成本。
优选地，所述指定的评分因子是基于所述至少一个细胞参数和阈值数 据库的比较。该阈值数据库包括与每个获得的细胞参数关联的阈值，因而 这些阈值指示所述细胞样品的细胞的状态。在一个优选的实施方案中，所 述阈值数据库存储在外部服务器上。在一个甚至更优选的实施方案中，通 过使用在所述外部服务器上的查询，指定所述评分因子。
在根据本发明的方法的另一个优选步骤中，将给从业人员提供数字报 告，所述数字报告包括评分因子和细胞样品中所述细胞的分类。更优选地， 在所述数字报告中提供所述细胞样品的二维和三维图像。基于通过DHM 得到的全息信息，可以重构得自细胞样品的三维和二维图像。这又是胜过 当前已知技术的一个优点，在所述当前已知技术中，首先从细胞样品(大 部分是在诸如显微镜载玻片等载体上的细胞样品)获得图像，此后计算定 量信息。根据本发明的方法和系统会在得到所有必要的定量信息(其为全 息信息)以后重构图像，从而提供更可靠的数据源。
优选地，根据本发明的方法在所述将细胞分类之前实现鉴定步骤，从 而鉴定样品中所述细胞的细胞类型。基于所述从全息信息获得的细胞参数, 更优选地基于细胞大小，鉴定细胞样品中的细胞的细胞类型。优选地，这 发生在将所述细胞分类之前。更优选地，仅将细胞亚群分类，由此将所述 细胞亚群与在所述细胞样品中鉴定的具体细胞类型相关联。通过在分类之 前鉴定细胞类型，可以随后仅对细胞样品的可靠诊断所必需的那些细胞亚群分类。这将在以后给从业人员提供数字报告，所述数字报告仅包括最基 础的数据，且忽视冗余信息。此外，通过仅将基本细胞分类，在每个样品 的分析过程中节省大量的时间。
在一个优选的实施方案中，所述细胞样品是宫颈样品，优选液体细胞 样品。在一个更优选的实施方案中，所述细胞样品中的所述细胞包括表面 鳞状细胞、中间鳞状细胞、基底细胞、副底层细胞、红血细胞、巨噬细胞、 淋巴细胞和微生物。在本发明的另一个优选的实施方案中，仅所述表面鳞 状细胞、中间鳞状细胞、基底细胞和副底层细胞被指定评分因子。
在另一个方面，本发明提供了在权利要求16中描述的系统，其采用 根据本发明的方法检测癌细胞和/或将细胞样品中的细胞分类。
在一个优选的实施方案中，所述系统包括服务器，优选外部服务器。 所述服务器提供了所述细胞参数与阈值数据库的比较的算法。
在另一个优选的实施方案中，所述系统包括可替换的样品瓶，所述样 品瓶包括鉴定标记。优选地，所述标记包括RFID。在RFID标记上的信息 被电子地存储，且是可重新程序化的。以此方式，从业人员可以根据他的 偏好和根据分析样品的实验室所用的操作而添加或改变存储在RFID上的 信息。
在第三方面，本发明涉及在权利要求21中要求保护的方法，其用于 更新和/或改进包括与全息信息关联的阈值的数据库。
在最后一个方面，本发明同样公开了包括根据权利要求28所述的全 息信息的对象的数据库。
附图说明
图1描绘了本发明的一个实施方案的示意图，其中通过细胞参数来鉴 定细胞样品(在本实施例中，为宫颈样品)的细胞。
图2描绘了根据本发明的实施方案的一个示例性决策树，其用于将细 胞样品中的细胞分类。
图3描绘了通过DHM得到的细胞样品中的细胞的三维图像。图3A 描绘了细胞的相位差图像，而图3B显示了通过DHM得到的相同细胞领 域的三维图像。图3C是通过DHM得到的细胞的顶视图。
图4A描绘了通过根据本发明的方法得到的结果的图形概貌，其是关 于具有等于或高于CIN1的诊断状态的子宫颈细胞。
图4B描绘了通过根据本发明的方法得到的结果的图形概貌，其是关 于具有等于或高于CIN2的诊断状态的子宫颈细胞。
具体实施方式
本发明提供了用于以非破坏性方式检测癌细胞和提供关于在样品中 存在的细胞的信息的方法和系统。在本发明中，通过数字全息显微镜(DHM) 从细胞样品得到全息信息，并且基于从该信息的分析接收到的某些细胞参 数的测量和分析，将给从业人员或病理学家提供关于存在于样品中的细胞 的状态的数字报告。后者会提供关于细胞状态和是否存在异常或恶性细胞 的无偏见报告。将给从业人员提供快速的且客观的诊断报告，此后其可以 决定是否需要通过常规诊断方法进一步分析细胞样品。如普遍公认的，早 期检测对于患者的存活机会而言是最重要的。根据本发明的方法和系统会 提供这样的检测工具：其可以以无偏见方式确保得自患者的细胞样品中的 癌性或恶化前细胞的早期检测。
除非另有定义，否则在公开本发明时使用的所有术语(包括技术和科 学术语)具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。借助于进 一步引导，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
本文中使用的下述术语具有下述含义：
本文中使用的“一个”、“一种”和“所述”表示单数和复数指示物，除非 上下文另外清楚地指明。作为例子，“一个隔室”表示一个或超过一个隔室。
本文中关于可测量的值(诸如参数、量、时间持续期间等)使用的“约” 意在包括指定值的±20％或更小的变化，优选±10％或更小，更优选±5％或 更小，甚至更优选±1％或更小，和更优选±0.1％或更小，只要这样的变化 可适当执行公开的发明。但是，应当理解，也具体地公开修饰词“约”所修 饰的值本身。
本文中使用的“包括”、“包括”和“含有”与“包括”、“包括”或“含有”同 义，且是包括性或开放式术语，其指定后面的项目(例如组分)的存在， 并且不排斥或排除本领域已知的或其中公开的额外未列举的组分、特 征、元件、成员、步骤的存在。
用端点对数字范围的列举包括在该范围内包括的所有数字和分数，以 及列举的端点。
除非另有定义，在这里和在本说明书中的表述“重量％”(重量百分数) 表示，基于制剂的总重量，各个组分的相对重量。
在第一方面，本发明提供了一种用于检测癌细胞和/或将细胞样品中 的细胞分类的方法，所述方法包括下述步骤：
-提供细胞样品；
-通过数字全息显微术(DHM)，从所述细胞样品得到全息信息；
-从所述全息信息获得至少一个细胞参数，和；
-将所述细胞样品的细胞分类；
其特征在于，通过基于所述细胞参数将评分因子指定给所述细胞样 品的细胞，进行所述分类。
本文中使用的术语“样品”表示从化学反应(诸如催化反应)得到的任 意样本、土壤样本、包括微生物和/或昆虫的样本、法医样本或得自罪案现 场的样本，例如，但不限于毛发样本、体液、水样本、昆虫学样本。
本文中使用的术语“细胞样品”表示从生物学生物体(优选活生物体) 得到的任意样本，其包括得自所述生物学生物体的细胞。该术语也涉及从 非存活的(即死亡的)生物学生物体、尤其是死亡不久的生物体得到的样 本。在本发明的优选的实施方案中，细胞样品可以获自动物，优选哺乳动 物，例如猫、狗、猪、马、牛、绵羊、山羊、兔、大鼠、小鼠、猴。特别优选的是得自人类的样品。
在一个实施方案中，所述细胞样品包括在基质(诸如显微镜玻璃)上 的细胞。在另一个实施方案中，所述细胞样品包括组织样品，诸如活组织 检查样品。在另一个实施方案中，所述细胞样品是液体细胞样品。就本发 明的目的而言，术语“液体细胞样品”应理解为处于混悬液状态的细胞样 品。所述混悬液可能取决于细胞样品(例如血液、排泄物…)的性质或得到 的样品的保存性质，例如通过加入缓冲溶液或醇。
在一个实施方案中，所述细胞样品是组织样品、活组织检查样品、得 自口腔的刷或刮样品、乳头分泌物、皮肤病变和眼刷、细针抽吸样品、涂 片样品、取自呼吸道和胃肠道的粘液状样本和体液，诸如浆液性渗出物或 尿液或脑脊液。
在一个优选的实施方案中，所述样品是涂片样品。
在另一个优选的实施方案中，所述涂片样品是宫颈样品。
本文中使用的术语“全息信息”表示，通过数字全息显微镜(DHM)可以 从对象或样品得到的信息(通常是相位和振幅信息)的总和。具体地，所 述全息信息可以包括3D和/或2D图像和其中含有的任意信息。考虑到本 发明，所述样品优选地包括液体细胞样品。
数字全息显微术(DHM)是允许在不需要逐层扫描样品的情况下记录 3D样品或对象的技术。在这方面，DHM是优于共焦显微术的技术。在 DHM中，通过数字照相机(诸如CCD-或CMOS-照相机)记录全息表现， 然后可以将其在计算机上进行存储或处理。
为了得到全息表现或全息图，传统上使用高相干的或部分地相干的光 源(诸如激光)来照射样品。在最基础的装备中，将来自所述光源的光分 成2个光束：一个物体光束和一个参考光束。所述物体光束经由光学系统 发送至样品并与它相互作用，由此根据物体的光学特性和3D形状而改变 光的相位和振幅。然后使已经在样品上反射或穿过样品透射的物体光束干 扰参考光束(例如通过镜子和/或分束器的集合)，从而产生干涉图样，将其 以数字格式记录。由于当物体光束和参考光束具有相当的振幅时全息图是 更准确的，可以在参考光束中引入吸收元件，其将它的振幅减小至物体光 束的水平，但是不会改变参考光束的相位，或者至多总体上改变相位，即 不依赖于参考光束穿过吸收元件的位置和方式。记录的干涉图样含有关于 相位和振幅变化的信息，所述相位和振幅变化取决于物体的光学特性和3D 形状。
制备全息图的一种替代方式是使用线内全息技术。线内DHM类似于 更传统的DHM，但是不拆分光束，至少不通过分束器或其它外部光学元 件。线内DHM最优选地用于寻找颗粒(例如细胞)在流体中的非过密溶 液。由此，至少部分地相干的光的一些部分会在不与颗粒相互作用的情况 下穿过样品(参考光束)，并干扰已经与颗粒相互作用的光(物体光束)，从而 产生以数字形式记录并处理的干涉图样。以传输方式使用线内DHM，它 需要具有相对大相干性长度的光，且在样品过厚或过密时不可使用。
另一种DHM技术被称作差别DHM(DDHM)，如例如在欧洲专利EP 1 631 788中所公开的。DDHM与其它技术的不同之处在于，它实际上不利 用参考光束和物体光束。
在本发明中使用的DHM可以包括常规数字全息显微镜(DHM)或差别 数字全息显微镜(DDHM)。应当理解，术语DHM在本申请中的应用暗示 所有类型的数字全息显微镜，而不仅仅限于常规DHM。
DHM在诊断场合中的应用具有许多优点，所述优点使得它成为在诊 断场合中(诸如在本发明中)实现的理想技术。除了明视野图像以外，也 会建立相位移图像。相位移图像是DHM独有的，且会给出关于光学距离 的可计量信息。在反射DHM中，相位移图像会形成物体的形貌图像。
传统上在相位差显微镜中或在干涉差显微镜中观察透明物体，如活的 生物细胞。这些方法会通过用相位移信息扭曲明视野图像来使相位移透明 物体显影。作为扭曲明视野图像的替代，传输DHM会建立单独的相位移 图像，其显示所述物体的光学厚度。因而，数字全息显微术使得显影和定 量透明物体成为可能，并且因此也被称作定量相位差显微术。此外，DHM 允许以三维显示亚细胞结构的图像。
在给定的焦距计算样品图像。但是，由于记录的全息图含有所有必要 的物体波前信息，可能重聚焦不在显微镜物镜的焦平面上的物体。在其中 从多个角度记录物体波前的DHM系统中，可能充分地表征物体的光学特 性和建立物体的断层摄影术图像。
此外，由于一些DHM系统不具有形成图像的透镜，传统光学像差不 适用于那些DHM。通过重构算法的设计来“校正”光学像差。真实地模拟 光学设置的重构算法不会遭受光学像差。在光学显微术系统中，传统上通 过将多个透镜组合成一个复杂的且昂贵的形成图像的显微镜物镜来校正 光学像差。此外，在高放大率时的狭窄焦点深度需要精确机械部件。最后， DHM系统所需要的部件是廉价的光学部件和半导体部件，诸如激光二极 管和图像传感器。与DHM的自动聚焦能力相组合的低部件成本使得制备 非常低成本的DHM系统成为可能。
考虑到本发明，术语‘参数’应理解为与样品相关联的特定特征，其从 通过数字全息显微术得到的全息信息得到或获得。所述参数的类型将高度 取决于样品的性质，且可能与所述样品的定量特征、组合物特征、物理特 征、化学特征、物理化学特征相关，但是不与其排斥。
在一个优选的实施方案中，当所述样品包括细胞样品时，从所述细胞 样品得到与存在于细胞样品中所述细胞和细胞类型有关的细胞参数，所述 细胞参数获自全息信息的定量分析。这些细胞参数将决定细胞样品、细胞 类型和各个细胞的分类。优选地，例如通过与所述DHM连接的计算机， 在自动化的图像或全息图分析过程中可以获得细胞参数。
所述将细胞分类应理解为，根据它们的特征和特性，将细胞分类或排 序在不同组中，由此将所述特征和特性与疾病(诸如癌症)的潜在存在相 联系，并且由此所述特征、特性和排序的组是所述疾病的进展的指示。优 选地，分类可以在自动化过程中进行，例如通过与所述DHM连接的计算 机。
在一个优选的实施方案中，通过定量分析从DHM得到的全息信息所 获得的细胞参数包括光学细胞核高度。在另一个优选的实施方案中，细胞 参数包括细胞质的光学高度，细胞核的光学高度和它们的任意比例，包括 所述光学细胞核高度。在一个优选的实施方案中，后者是将细胞样品中的 所述细胞分类的主要指标和/或参数。术语“光学细胞核高度”应理解为，与 光在高度的方向穿过细胞核所花费的时间成比例的距离，并且取决于作为细胞核的光学特性的物理高度，尤其是它的可能平均化的折射指数。在本 文件中，每当使用绝对数来表示光学细胞核高度时，比例常数是光在在真 空中的速度，除非上下文另外指明。此外，除非另外明确地阐明，在本文 件中参考液体介质的光学高度来表达光学细胞核高度，在该情况下，它与 以下因素成比例：光在高度的方向穿过细胞核所花费的时间与光在液体介 质中穿过相同距离所花费的时间之差。一般而言，可以将光学细胞核高度 定义为用折射率乘以实际物理高度所得到的结果。
发明人已经发现，细胞核的光学高度与细胞的恶性状态相关联。观察 到恶化前的和恶性的细胞与正常的良性细胞相比具有更大的光学高度。这 样，参数光学细胞核高度或包括光学细胞核高度的任意比率可以用于辨别 正常的健康细胞和表现出经常与恶性肿瘤有关的异常特征的细胞。
在另一个优选的实施方案中，从所述全息信息获得的其它细胞参数包 括细胞数量、细胞核尺寸、细胞核体积、细胞核尺寸变异性、细胞核体积 变异性、染色质结构、细胞大小、细胞形式或形状以及细胞形态学或它们 的任意组合诸如比率。
本文中使用的术语“细胞形态学”通常表示细胞的形式、结构和构型， 且可以包括细胞外观的方面，如细胞的内部或外部部分的形状、颜色或图 案。
本文中使用的术语“细胞的形式或形状”表示典型的细胞形式如圆形 细胞，椭圆形细胞，shmoo状细胞，象哑铃的分裂形式，星样细胞形式， 扁平细胞，磷片状细胞，柱状细胞，套叠的细胞，具有凹陷形成的壁的细 胞，具有凸出形成的壁的细胞，伸出物、附加物或纤毛的存在，角或转角 等典型形态学的存在，或本领域技术人员已知的和可以从以下文献获得的 形式：Junqueira等人,2002,Basic Histology,Mcgraw-Hill编。
本文中使用的术语“细胞大小”应理解为细胞的物理尺寸，主要是细胞 的表面积。
术语“细胞核尺寸”应理解为细胞核的表面积和所述细胞核采取的形 式，通常是圆形或椭圆形。
本文中使用的术语“细胞核尺寸变异性”应当视作分析的所有细胞核 尺寸的统计分布的变异性。
本文中使用的术语“染色质结构”应理解为细胞核中的染色质的颗粒 特征。
在本发明的一个实施方案中，参数细胞核尺寸、细胞核尺寸变异性、 染色质结构、细胞大小、细胞形式或形状和细胞形态学是用于分类所述细 胞、细胞类型和细胞样品的仅有细胞参数。
在一个更优选的实施方案中，使用参数光学细胞核高度或包括光学细 胞核高度的任意比率和第二参数将所述细胞、细胞类型和细胞样品分类。
在一个优选的实施方案中，除了参数光学细胞核高度以外，同样地使 用所述得到的参数细胞核尺寸、细胞核体积、细胞核尺寸变异性、细胞核 体积变异性、染色质结构、细胞大小、细胞形式或形状和细胞形态学，以 便将所述细胞、细胞类型和细胞样品分类。
在一个优选的实施方案中，在细胞的分类之前，鉴定细胞样品的细胞。 本领域的任意技术人员会明白，可以基于不同的参数来鉴定细胞。在一个 更优选的实施方案中，通过细胞参数细胞大小进行所述鉴定。可以将采用 根据本发明的方法的系统预设为仅分类存在于所述细胞样品中的某些预 定义的细胞亚群，由此所述细胞亚群与在所述细胞样品中鉴定出的具体细 胞类型相关联，并忽略不属于所述预定义的亚群的分类细胞。在一个优选 的实施方案中，所述预定义的细胞亚群是对于细胞样品的分析和在基于此 的有关诊断而言至关重要的这些细胞，而其它未分析的细胞应当视作多余 的。例如，细胞诸如血细胞对于癌细胞的存在的检测而言是无关的。因此， 在一个优选的实施方案中，仅分类在细胞样品中鉴定出的细胞类型亚群。 例如，在其中细胞样品包括宫颈样品的优选情况下，所述细胞样品中的大 多数细胞可以被鉴定为表面鳞状细胞、中间鳞状细胞、基底细胞和副底层细胞。剩余的细胞包括红血细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和微生物。可以将 根据本发明的方法及其有关的系统预设成仅分类所述表面鳞状细胞、中间 鳞状细胞、基底细胞和副底层细胞和给它们指定评分因子，因为这些细胞 是细胞样品的诊断所必需的细胞。图1描绘了根据本发明的一个实施方案 的决策树，其用鉴定存在于细胞样品中的细胞的细胞类型，其中所述细胞 样品是液体宫颈样品，且其中通过从DHM得到的细胞大小参数来鉴定所 述细胞。优选地，将细胞鉴定为属于某种细胞类型。在宫颈样品的情况下， 这些细胞类型包括表面鳞状细胞、中间鳞状细胞、副底层细胞、基底细胞、 腺细胞和红血细胞、淋巴细胞、巨噬细胞。当检测癌细胞时，后三种类型 的重要性更低。优选地，通过预定义的与细胞大小有关的阈值集合来鉴定 细胞。例如，具有等于或高于45μm的细胞大小的元件或细胞与表面鳞状 细胞相一致；具有在30-45μm之间的细胞大小的细胞与中间鳞状细胞相 一致；具有在15-30μm之间的细胞大小的细胞与基底细胞、副底层细胞 和腺细胞相一致。大于15μm的细胞和元件与红血细胞、淋巴细胞、巨噬 细胞、淋巴细胞和微生物相一致。尽管后者没有分类，优选地计数这些细 胞，因为它们(特别是淋巴细胞)的丰富存在可能指示炎症的存在。
在另一个实施方案中，比较所述得到的细胞参数，并与阈值数据库(其 包括与已知细胞参数有关的阈值集合)关联，以便分类所述细胞。本文中 使用的术语“阈值数据库”表示与样品有关的参考信息或参考参数的任意 合适集合。在所述样品包括细胞样品的情况下，所述阈值数据库包括至少 一个上述参数，且可以包括关于以下方面的数据：细胞大小，细胞形态学， 在确定区域中的细胞的数目，细胞的细胞核的光密度，细胞核的光学高度， 细胞质的光学高度，细胞核和细胞质的光学高度之比，细胞的细胞质和细 胞核之比，细胞的颜色，细胞核的颜色，细胞壁的颜色，内部细胞结构的 数目和形式如液泡的数目和形式、线粒体的数目和形式，分裂有关的结构 如染色体结构，细胞核的形式、大小、形态学和/或细胞核在细胞内的位置， 细胞的结合，细胞的独立程度，细胞的体积，细胞壁长度与细胞大小之比， 图像中相同或类似细胞的数目，或细胞中的破裂、裂隙、孔或可见孔的数目。可以以任意适合形式存储对应的信息。可以以预定义的阈值形式存储 参考参数或参考信息，这允许将测量值与预定义的默认值进行快速且可靠 的比较。一旦不满足这样的阈值，可以产生警报或信息信号，其通知从业 人员或操作员次优或未满足的参数标准。在一个实施方案中，所述阈值数 据库存储不同的阈值集合，所述阈值与相同的得到的参数有关，但是其考 虑样品的对样品的正确分析具有影响的固有特征。例如，可以存储不同的 阈值集合，所述阈值与在样品中使用的介质有关。由于这些介质的折射指 数可以不同，得到的参数也会不同。通过提供不同的考虑所述参数的阈值 集合，会避免异常的样品分析。
在一个实施方案中，基于得到的参数与所述阈值数据库的比较，将评 分因子指定给所述样品的组分的样品。所述评分因子是所述样品的当前状 态、同一性、指纹、质量、性质、类型和/或种类的量度。通过使用查询来 指定所述评分因子。
在一个优选的实施方案中，基于所述至少一个细胞参数和阈值数据库 的比较，将评分因子指定给细胞。所述阈值数据库与全息装置有关。在一 个实施方案中，可以将所述阈值数据库局部地存储在内部服务器上，例如 可由分析所述细胞样品的从业人员直接地进入。以此方式，从业人员可以 查阅存储在他的计算机或内部服务器上的他自己的数据库版本。在一个更 优选的实施方案中，将所述阈值数据库存储在外部服务器上，这需要将得到的全息信息发送至所述外部服务器。通过使用所述内部或外部服务器上 的查询来指定所述评分因子。在另一个更优选的实施方案中，所述数据库 和查询可适用于云计算，且存储在云中和/或在云中计算。图2描绘了根据 本发明的实施方案的决策树，其用于分类存在于液体子宫颈细胞样品中的 细胞。通过考虑从DHM得到的参数，进行分类。在一个优选的实施方案 中，所述分类仅发生在存在于所述细胞样品中的预定义的细胞类型亚群 上。
在另一个实施方案中，基于所述得到的细胞参数和所述得自阈值数据 库的参数的比较，给所述每个细胞、细胞类型和/或细胞样品指定评分因子 Sc，所述评分因子Sc决定了细胞、细胞类型和/或细胞样品的分类，特别 是关于疾病。将评分因子Sc定义为指定给特定细胞、细胞类型或细胞样 品的数值或诊断状态，且所述数值或诊断状态是基于得到的与所述细胞、 细胞类型和/或细胞样品有关的参数与阈值数据库的比较。所述评分因子应 当视作细胞状态的一般指示，优选地关于疾病(诸如癌症)的存在或不存 在。
在一个优选的实施方案中，所述指定的评分因子是可以将细胞、细胞 类型和细胞样品细分成3个亚组的诊断状态：良性的，未确定的，和发育 异常的或恶性的。就本发明的目的而言，术语良性的应理解为正常的且没 有表现出任何异常，并且因此不会被视作疾病存在或具有发展疾病的风险 的指示。术语恶性的或发育异常的应理解为，含有应当视作不正常或异常 的明显特征和特性，特别是相对于细胞、细胞参数或阈值的参考集合。恶 性肿瘤的存在是疾病的存在或发展的明显指示。术语未确定的应理解为是 非典型的，包括良性和恶性的特征。未确定的细胞在样品中的大量存在经 常需要从业人员对样品的二次分析，以便正确地诊断细胞样品。在所述细 胞样品是宫颈样品的情况下，所述未确定的细胞被标记为ASCUS细胞。 ASCUS细胞的存在可能指示细胞的恶化前状态，但是同样可能是阴道或宫颈炎症或感染(诸如HPV感染)的迹象。ASCUS细胞的存在需要病理 学家的进一步诊断试验检查。
在另一个优选的实施方案中，特别是当所述细胞样品是子宫颈细胞样 品时，所述指定的评分因子是可以将细胞、细胞类型和细胞样品细分成多 个亚组的诊断状态，所述亚组是正常的、(宫颈上皮内瘤形成)CIN1、CIN2、 CIN3或CIN4。
在另一个优选的实施方案中，所述评分因子与Bethesda评分(1988, 1991或2001)有关。
在另一个实施方案中，所述评分因子可以与本领域技术人员通常已知 的将癌细胞和癌症类型分期的其它分期系统有关。其它分期系统的例子 是，例如，TNM(肿瘤、结点、转移)分期系统、Ann Arbor分期系统、 Cotswold系统、FIGO系统。
在一个实施方案中，所述指定的评分因子是仅仅基于细胞的光学细胞 核高度或包括所述光学细胞核高度参数的比率。当与光学细胞核高度的预 设阈值比较时，将评分因子指定给鉴定的细胞。在一个优选的实施方案中， 当所述子宫颈细胞表现出在0.1-0.4μm之间的光学细胞核高度时，将其分 类为良性，而将具有在0.5-1μm之间的光学细胞核高度的细胞分类为恶性 的。将具有在0.4-0.5μm之间的值的细胞分类为未确定的。
在另一个实施方案中，可以将评分因子Sc指定为称重因子px的总和， 其中所述称重因子px与通过DHM得到的特定细胞参数直接相关。在一个 实施方案中，评分因子Sc可以由下式定义：
Sc＝pN+pNc+pR+pG+pV
其中px是与因子将细胞定义为恶性的重要性有关的称重因子，且其 中：
-pN是指细胞的细胞核尺寸。如果细胞的细胞核尺寸和细胞质尺寸之 比是正常的，那么pN等于0，否则，pN等于1。
-pNc是指细胞的细胞核和细胞质之比。如果该比率等于0.5，那么pNc 等于1，否则，pNc等于0。
-pR是指细胞的形状。如果该形状是规则的，那么pR等于0，否则， pR等于1。
-pG是指染色质的粒度分析。如果该粒度分析是均匀的，那么pG等 于0，否则，pG等于1。
-pV是指细胞的细胞核尺寸的变异性。如果该变异性是规则的，那么 pV等于0，否则，pV等于1。
针对通过DHM评价的每个细胞，确定所述评分因子。
在图2描绘的一个优选的实施方案中，将所述评分因子定义为：
Sc＝pN+pNc+pR+pG+pV+pH
其中pH是指所述细胞的光学细胞核高度。如果光学高度是规则的， 那么pH是0，否则，pH是1。
在指定的评分因子将所述亚组中的细胞细分为良性、未确定或恶性的 实施方案中，得出下述分类：
-如果Sc等于0，那么所述分析的细胞被认为是良性的；
-如果Sc等于1或2，那么细胞被认为是未确定的，且最后；
-如果所述Sc等于或大于3，那么所述细胞被认为是发育异常的或恶 性的。
本领域技术人员会明白，后者仅仅被理解为本发明的一个实施方案， 并且可以根据优选的分期系统以不同的方式定义所述评分因子。
在另一个实施方案中，本发明可以用于细胞样品中的细胞的指纹法， 其中所述评分因子应理解为标识卡或例如因子(诸如数字)，后者与给予 从业人员的细胞的这类标识卡明确相关，这基于得到的所述细胞的参数与 在数据库中存储的不同细胞类别的参数的比较。后者允许例如基于得到的 参数的集合来鉴定存在于细胞样品中的所有不同细胞。将所述得到的参数 的集合与数据库中的预定义的参数集合进行比较，其中每个预定义的集合 与一个特定的细胞类型或细胞身份相关联。以此方式，指纹法或细胞样品 中的细胞的鉴定是可能的。
在一个优选的实施方案中，基于全息信息和它的加工，将给从业人员 提供数字报告，所述数字报告包括每个分析的细胞的评分因子以及每个细 胞类型的评分因子和与整个细胞样品关联的总评分因子。所述每个细胞类 型和整个细胞样品的评分因子获自指定给各个细胞的各个评分因子。所述 数字报告包括细胞样品的诊断评价，其中术语诊断在本发明的背景下是要 根据细胞的分类(基于通过DHM得到的参数和所述评分因子)来观察恶性的或恶化前的细胞是否存在于细胞样品中。优选地，所述数字报告将恶 性的和/或未确定的细胞的存在信号化给从业人员，也优选地提供关于每个 分类细胞的细胞类型的信息。此外，所述数字报告会给从业人员提供通过 DHM图像分析得到的参数，基于所述参数进行鉴定和分类。优选地，所 述数字报告同样将每个得到的参数与存储在所述阈值数据库中的对应阈 值进行比较。所述数字报告同样包括分析的样品的图像和存在于细胞样品 中所述细胞。优选地，所述图像包括从所述全息信息获得的三维和二维图 像。后者允许从业人员通过所述图像和所述参数和评分因子的组合来视觉 地和客观地评价细胞。所述阈值数据库可以局部地存储在从业人员可进入 的内部服务器上。
在一个优选的实施方案中，将通过DHM在从业人员的实验室中得到 的所述全息信息发送至外部服务器。所述外部服务器可能是在远离从业人 员位置的位置处的服务器上。优选地，所述外部服务器是存储在云中和/ 或在云中计算。所述外部服务器存储阈值数据库和用于分析所述全息信息 的算法、细胞参数。所述全息信息的分析可以包括细胞样品中的细胞的鉴 定、分类和定量。在后续步骤中，将所述分析的结果以数字报告的形式发 送回从业人员。所述数字报告包括细胞样品中的所述细胞的评分因子和分 类，优选地也包括所述细胞样品的二维和三维图像。因而，同时给从业人 员呈现细胞样品、其中存在的细胞和细胞类型、优选以及与其有关的三维 和二维图像的诊断分析。所述数字报告给从业人员呈现诊断工具以评价细 胞样品。在一个优选的实施方案中，借助于散布图给从业人员呈现存在于 细胞样品中的细胞的数字概貌，其中每个分析的细胞呈现为所述散布图中 的斑点或点。在一个优选的实施方案中，所述细胞样品的细胞类型沿着所 述散布图的垂直轴绘制，而与所述细胞有关的评分因子沿着水平轴绘制。 以此方式，从业人员立即获得细胞样品状态和也被指定它们所属的细胞类 型的特定评分因子的细胞的数目的概貌。提供了一种变焦功能，其允许所 述从业人员放大所述散布图，从而允许更详细地分析代表细胞的点。变焦 将会导致与所述细胞和/或细胞群体关联的3D和2D图像向从业人员的呈 现，其由散布图上的所述点来表示。图3描绘了通过DHM得到的与样品 中的细胞有关的图像的一个例子，其可以显示给从业人员。图3A描绘了 细胞的相位差图像，而图3B显示了通过DHM得到的、来自相同细胞领 域的三维图像，其描绘了细胞核的高度。图3C是通过DHM得到的细胞 的顶视图。同时，当放大某个细胞或细胞亚群时，将给从业人员呈现与所 述细胞和/或亚群关联的参数以及与其有关的评分因子。在一个更优选的实 施方案中，进行分析的所述从业人员可以指示，以他的意见，指定给所述 细胞、细胞类型、细胞样品的评分因子是否与他的诊断匹配。该意见将被 再次发送至所述外部服务器，在此处可以将从业人员的意见与由服务器提供的意见进行比较。后者将充当阈值数据库的恒定质量控制和用于分析的 算法，并且提供动态系统作为阈值数据库，并且所述算法将基于所述从业 人员的发现而不断地适应和更新。这样，建立智能的自维持的数据库。
在另一个更优选的实施方案中，根据本发明的方法将允许“协同诊断” 的概念。就本发明而言，术语“协同诊断”应理解为一种诊断方法，其中由 相关目标领域的专家(例如病理学家、医生、科学家等)协作地获得样品(优 选细胞样品)的诊断，其中每个所述专家能够基于通过DHM得到的数据 和数字报告而给出意见或阐述与样品有关的诊断。所述专家可以是独立 的，且不一定在专业上与患者、细胞样品或得到所述细胞样品的从业人员 有关。所述专家可以从远程位置(协同诊断平台)检索数据，并提供关于样 品状态的独立意见/诊断。然后将所述诊断传送至负责样品的最终诊断的从 业人员和/或其它专家(协同诊断平台的成员)。这样，最终的诊断可以是 基于与患者和样品直接有关的从业人员的意见/诊断以及外部专家的意见/ 诊断。
优选地，所述阈值数据库将是智能的自维持的数据库，其基于来自从 业人员和来自提供关于所述样品的意见/诊断的专家的输入。
优选地，就本发明的目的而言，通过DHM得到的每个图像将接受图 像标识。所述图像标识应理解为与得到的图像和/或与图像中的对象独特地 关联的鉴定标签或代码，所述对象优选地是细胞，并充当所述图像和/或图 像的对象的识别工具。更优选地，所述图像标识也包括位置信息，诸如位 置坐标。例如，当对图像内的每个对象进行图像标识时，那么所述图像标 识将包括该图像内的每个对象的坐标信息。将所述图像标识与通过DHM 得到的参数一起发送至外部服务器，其中所述从特定图像和/或图像内的对 象获得的全部参数与图像标识独特地关联。例如，从一个特定图像获得的 所有参数将构成一个图像标识且与其关联，所述图像标识独特地对应于该 一个图像。可替换地，从得到的图像内的一个对象(诸如细胞)获得的所 有参数可以构成图像标识且与其关联，所述图像标识独特地对应于图像内 的对象。当从得到的DHM参数计算所述评分因子时，所述每个得到的评 分因子将随后与用于获得所述评分因子的所述参数的图像标识关联。然后 将评分因子和对应的图像信息传回从业人员。通过将所述评分因子与图像 标识明确地联系，从业人员将能够将呈现的评分因子与基础图像和/或该图 像内的对象(其充当计算的评分因子的基础)直接地关联。优选地，所述 散布图和每个代表细胞的点将与图像标识明确地联系。
在第二方面，本发明公开了用于检测细胞样品中的癌细胞的系统，其 采用根据本发明的方法。
所述系统优选地包括：
-数字全息显微镜(DHM)，其包括照明装置、干涉仪和与服务器连接 的数字记录装置；
-至少一个可替换的样品瓶或样品载体，其包括细胞样品；和
-计算机或印刷机，其能够提供与所述细胞样品有关的数字报告。
在一个实施方案中，所述服务器是内部服务器。在一个优选的实施方 案中，所述服务器是外部服务器，其提供所述细胞参数与阈值数据库的比 较算法。
本发明的系统理想地适合用于以快速的、可靠的、准确的且非常完整 的方式分析大量细胞样品。可以将样品提供在载体(例如显微镜载玻片)上 或在样品瓶中。优选地，所述样品瓶具有已知的尺寸，使得它们容易地装 配在可移动的样品瓶托架中。还确定样品瓶的厚度，使得数字全息显微镜 的前焦平面自动地落入细胞样品内，无需为每个样品重聚焦显微镜。然后 可以将样品瓶托架移动(例如旋转或平移)至这样的位置：装有细胞样品 的样品瓶基本上在干涉仪的物镜的前焦平面中。拍摄必要的全息图像以 后，可以将带有样品瓶的样品瓶托架移动开。与此同时或随后，可以将在 同一个或另一个样品瓶托架中的另一个样品瓶移动至这样的位置：装有细 胞样品的样品瓶基本上在干涉仪的物镜的前焦平面中。在一个优选的实施 方案中，所述系统包括样品瓶，其中所述样品瓶包括所述照明装置的照明 光束可透过的材料。
在另一个实施方案中，将一次用弃的微-光学(D)DHM传感器嵌入在样 品瓶本身中，从而提供用于负载液体细胞样品和通过(D)DHM分析所述瓶 内容物的唯一实体。
在另一个实施方案中，所述用于分析细胞样品的系统包括具有鉴定标 记的样品瓶或样品载体，所述标记可以是固定的标记和/或可编程的标记。 所述标记与患者的身份和/或瓶的标识相关联，且优选地是机器可读的。在 一个实施方案中，所述标记包括条形码标记，其对应于瓶和其中所含的样 品并且独特地进行鉴定。在最优选的实施方案中，所述标记包括RFID标 记。所述RFID标记可以与患者信息和/或与数字代码关联，所述数字代码与所述从业人员的数据库的患者信息相关联。当将与所述细胞样品联系的 全息信息发送至服务器时，也一起发送从所述标记获得的所述鉴定信息。 在一个优选的实施方案中，所述鉴定信息与存储在RFID中的信息和/或由 从业人员提供的信息联系。在一个最优选的实施方案中，所述鉴定信息是 匿名的，且不包括可以与患者身份联系的信息，因此确保它的隐私。所述 鉴定信息可以与瓶联系，例如通过生产商或供应商预设的代码。优选地， 提供的鉴定信息包括所述患者的数字代码、性别、年龄和/或地理位置。优 选地，所述鉴定信息同样可以包括关于所述样品的固有特征的信息。例如， 当所述样品是液体细胞样品时，鉴定信息可能包括关于用于保存和固定细 胞的介质的信息，以及例如关于介质或液体(在例如血液、分泌物或尿的情 况下)的折射指数的信息。该信息对于随后进行的查询而言可以是重要的， 以便获得与样品和样品中的物体有关的所述评分因子。因此，所述阈值数 据库可以存储阈值和参数的集合，其与样品的可以影响正确分析的这些固 有特征(诸如介质的折射率)精确相关。同时地，使用的查询集合也适应样 品的这些固有特征。通过经由鉴定信息或经由从业人员手工地通知系统这 样的特征，将会避免分析中的错误。可替换地，当通知系统这样的固有特 征时，该系统可以将得到的参数校正至存储在数据库中的阈值的‘默认’状 态，从而避免当将所述参数与这些阈值进行比较时的异常结果。
为了使系统维持每个样品瓶或载体与对应的全息信息和数字报告的 关联，优选地提供了身份关联系统。通过识别装置，诸如激光扫描仪条形 码读出器(在标记为条形码的情况下)或RFID读数器(当标记为RFID 标记时)，读出标记。另外，除了最初的样品标记以外，可以添加与得到 的全息信息的日期和时间有关的信息。任选地，也可以将用所述系统分析 样品的细胞学实验室的名称或其它标识符与鉴定信息关联。
在一个更优选的实施方案中，所述用于分析细胞样品的系统包括计算 机或印刷机，其能够基于所述全息信息、得到的其所述参数和所述阈值数 据库的比较而提供报告，其中如前所述，所述报告与所述样品瓶上的所述 标记相关联，与得到的全息信息一起发送至服务器的鉴定信息会保持与样 品、样品瓶或载体的关联，并最终产生数字报告。
显而易见，全息图像的获得需要照明装置。在本实施方案中，来自这 些照明装置的光可以包括空间上和时间上部分地相干的光、以及高度相关 的激光。空间上和时间上部分地相干的光可以由例如LED产生。LED比 激光更廉价，并且产生具有中心在已知波长附近的光谱的光，它是空间上 和在时间上部分地相干的，即不象激光那样相干，但是仍然足够相干以产 生对于即将到来的应用而言必需的质量的全息图像。LED也具有许多不同 波长可得到的优点，并且在尺寸上非常小，且易于使用或在必要时更换。 因此，提供可以使用空间上和时间上部分地相干的光来得到全息图像的方 法和系统，会导致用于执行这样的方法的更有成本效益的装置。
在另一个方面，本发明提供了一种用于更新和/或改进数据库的方法， 所述数据库包括与全息信息关联的阈值，所述方法包括下述步骤：
-得到与样品关联的全息信息，其特征在于，所述全息信息使用数字 全息显微术(DHM)得到；
-从所述全息信息获得至少一个参数；
-将所述参数与存储在数据库中的所述阈值进行比较；
-基于所述参数和所述阈值的所述比较，计算评分因子；
-将所述评分因子报告给从业人员；
-得到所述从业人员关于所述评分因子的反馈；和
-基于所述反馈，更新所述数据库。
后者允许不断地更新和优化用于计算所述评分因子的阈值，从而产生 更可靠的结果。这样，建立智能的自维持的数据库。本发明的方法同样可 能是‘协同诊断’概念的一部分，其中关于样品的输入由与直接涉及样品的 从业人员和由独立专家(协同诊断平台的成员)得到。
优选地，将所述全息信息发送至服务器，用于所述获得至少一个参数 和/或计算所述评分因子。所述服务器会提供用于获得至少一个参数和/或 计算评分因子的查询。在另一个实施方案中，所述数据库和查询可应用于 云计算，且被存储在云中和/或在云中计算。在一个优选的实施方案中，可 以基于所述从业人员的反馈来改进这些查询(智能的自维持的数据库)
在一个优选的实施方案中，所述样本是细胞样品，更优选液体细胞样 品。
在一个更优选的实施方案中，与样品关联的鉴定信息同样存储在所述 数据库中。所述鉴定信息可以包括取样日期、样品的性质、分析样品的实 验室。在从活实体(诸如人类动物)采取样本的情况下，所述鉴定信息可 以包括与所述实体的身份联系的信息。
在另一个优选的实施方案中，与所述全息信息和/或参数关联的图像标 识存储在所述数据库中。
优选地，基于计算的评分因子，鉴定和/或分类存在于所述细胞样品中 的所述细胞。
在另一个方面，本发明涉及对象的数据库，所述数据库包括：
-使用数字全息显微镜从包括所述对象的样品得到的全息信息和/或 从其获得的参数；
-与所述阈值有关的阈值和查询，其用于分析所述全息信息和/或参 数；
-从所述全息信息和/或参数获得的评分因子；
-图像标识；
-鉴定信息；
其特征在于，基于从第三方接收的反馈信息，更新所述数据库的阈值 和查询。
所述第三方应理解为这样的一方：其接收与分析的样品有关的评分因 子和数字报告，并且其将基于接收的信息和得自全息信息分析的结果而进 一步分析所述样品。所述第三方能够自动地分析所述样品，并将数据库分 析的结果与它自己的发现进行比较。优选地，所述第三方能够将反馈发送 至外部服务器和数据库。基于该反馈，可以更新或改进用于分析全息信息 和/或与其有关的参数的查询和阈值。
优选地，所述全息信息和/或从其获得的参数与鉴定信息和/或图像标 识关联。
现在将参考非限制性的实验数据和实施例更详细地描述本发明。
实施例1
使用部分地相干的激光，利用全息数字显微镜(DHM)，在新的
Figure BDA0001551908570000241
诊断智能软件上分析16位选定的患者，所述患者预先通过基于
Figure BDA0001551908570000242
液体的细胞学做出诊断，并通过针对CIN2/3的HPV
Figure BDA0001551908570000243
测 定或组织学诊断进行确认。
DHM能够实现定量多焦点相位差成像，已经发现其适合用于定量和 定性检查和用于3-维细胞成像。以自动化的方式鉴定和测量188个细胞。 在3D全息图像中提取细胞核/细胞比率(NCR)和光学高度差(OHD)。所述 光学高度差是细胞核顶部高度减去细胞质平均高度之差。在2组中单独地 确定NCR和OHD：CIN1或CIN 2/3患者。
将这些结果与得自具有正常细胞学诊断的患者的正常细胞或者在异 常涂片内的正常细胞进行比较。将数据输入总数据表中，并执行统计ROC 分析和曲线下面积(AreaUnder de Curve，AUC)。
Figure BDA0001551908570000251
得到的结果的图形概貌显示在图4A和4B中。通过该客观工具进行 的细胞群体分析揭示了发育异常的细胞中增加的NCR和OHD。在OHD 和诊断之间可以观察到关联。该关联允许将自动评分算法应用于液体细胞 样品中的涂片，无需额外的昂贵制备即可做出细胞学诊断。补充性的试验 诸如HPV分析是可能的。
尽管本文已经描述了被视作本发明的示例性和优选的实施方案的内 容，本领域技术人员从本文中的教导会明白本发明的其它改变。

Claims (15)

1.一种用于将细胞样品中的细胞分类的方法的系统，所述方法包括下述步骤：
-提供细胞样品；
-通过数字全息显微术(DHM)，从所述细胞样品得到全息信息；
-从所述全息信息获得至少一个细胞参数，和；
-将所述细胞样品的细胞分类；
其中基于所述细胞参数进行所述分类，
其特征在于，所述至少一个细胞参数包括所述细胞的细胞核的特性，
所述系统包括：
-数字全息显微镜(DHM)，其包括照明装置、干涉仪和与服务器连接的数字记录装置；
-至少一个可替换的样品瓶或样品载体，其包括细胞样品；和
-计算机或印刷机，其能够提供与所述细胞样品有关的数字报告，其中与所述细胞样品有关的数字报告包括所述细胞样品的细胞的分类，
其中所述细胞样品是液体细胞样品和在获得所述全息信息期间所述细胞在所述液体细胞样品中保持悬浮。
2.根据权利要求1所述的系统，所述至少一个细胞参数包括所述细胞的细胞核的光学高度。
3.根据权利要求2所述的系统，所述至少一个细胞参数另外包括所述细胞核的光学高度的任意比例。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，从得到的全息信息获得的所述至少一个细胞参数另外包括光学细胞核高度。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，从得到的全息信息获得的所述至少一个细胞参数另外包括细胞核直径、染色质结构、细胞大小、细胞形式和细胞形态学。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，通过基于所述细胞参数将评分因子指定给所述细胞样品的细胞，进行所述分类。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述方法包括基于所述细胞参数检测所述细胞样品中的癌细胞的步骤。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，将所述细胞样品的细胞分类是基于所述至少一个细胞参数和阈值数据库的比较。
9.根据权利要求1所述的系统，其中所述方法另外包括进行额外分析的步骤，其中所述额外分析包括筛查所述细胞样品中拓扑异构酶2α的存在。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述方法另外包括进行额外分析的步骤，其中所述额外分析包括筛查所述细胞样品中一种或多种HPV基因型和/或HPV病毒蛋白和/或以下列表中的一种或多种的存在：p16INK4a蛋白、Ki67、拓扑异构酶2α、MCM2；
所述一种或多种HPV基因型包括以下列表中的一种或多种：HPV基因型6、HPV基因型11、HPV基因型16、HPV基因型18、HPV基因型31、HPV基因型40、HPV基因型58、HPV基因型c*31、HPV基因型33、HPV基因型54、HPV基因型c*33、HPV基因型35、HPV基因型39、HPV基因型42、HPV基因型43、HPV基因型44、HPV基因型45、HPV基因型51、HPV基因型52、HPV基因型53、HPV基因型56、HPV基因型74、HPV基因型c*56、HPV基因型c*58、HPV基因型59、HPV基因型66、HPV基因型68、HPV基因型70、HPV c*68；
所述HPV病毒蛋白包括以下列表中的一种或多种：HPV病毒蛋白E1-E7、L1-L2。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述方法另外包括下述步骤：在所述将细胞分类之前，鉴定样品中所述细胞的细胞类型。
12.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述细胞样品是宫颈样品。
13.根据权利要求1所述的系统，其中给所述服务器提供用于所述细胞参数与阈值数据库的比较的算法。
14.根据权利要求1所述的系统，其中所述可替换的样品瓶或样品载体包括鉴定标记。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述鉴定标记包括RFID。
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