CN104334569B - 富芸香苷提取物及制造它的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从植物获得富芸香苷提取物的方法和由这样获得的Uncaria elliptica的富芸香苷提取物。
Description
技术领域
本发明涉及富芸香苷提取物和制造富芸香苷提取物的方法。
背景技术
芸香苷(rutin)是用作羟乙芦丁(Troxerutin)的原材料的天然类黄酮，其增加毛细管的耐力并降低静脉血管壁的渗透性。临床研究显示，用芸香苷衍生物羟乙芦丁(Venoruton)治疗患者导致血栓形成后综合征(post thrombotic syndrome)的改善。参见Panminerva Medicine，53，第13页，2011。另一个研究发现，芸香苷是最有效的抗血栓形成剂之一。参见The Journal of Clinical Investigation(临床研究期刊)，122，第6号，2012。芸香苷作为用于药剂的原材料正在变得更加重要。
为了从多种植物源，例如槐树(Sophora Japonica)(亚洲)、Fava d′anta(巴西)和Uncaria elliptica(巴西)中提取和纯化芸香苷，典型地使用水和甲醇溶剂。然而，在实践中，得自这样的植物源的富芸香苷提取物具有很多缺点，比如是浓棕色的，且与来自其他源的富芸香苷提取物相比含有更高的铁含量。该棕色归因于在植物中的色素。
发明概述
通过常规的提取和/或纯化方法非常难以消除该棕色和降低铁含量，因为铁似乎紧密地结合至色素中。已经进行了克服这些缺点的尝试。然而，这些尝试未能在保持良好的芸香苷收率的同时减少结合在色素中的铁。
对于适合于大规模的能够制备具有高的芸香苷含量、低的铁含量和减少的着色的富芸香苷提取物的应用的经济方法，存在着需要。
本发明基于以下出人意料的发现：醇和酸的特别的组合，其能够用于从植物获得铁含量和着色低的富芸香苷提取物。
因此，本文描述的是从植物获得富芸香苷提取物的方法。该方法包括：将含有芸香苷的植物提取物溶解在甲醇或乙醇中，以获得粗制芸香苷提取物溶液，所述固态的含有芸香苷的植物提取物含有90重量％至95重量％芸香苷和100至300ppm铁；减少所述粗制芸香苷提取物溶液的体积，以获得浓缩物；通过向所述浓缩物加入所述含有芸香苷的植物提取物的1-15重量％的酸、和任选地加入C1-C4醇、水、或者C1-C4醇和水，从而获得混合物，其中，所述含有芸香苷的植物提取物构成所述混合物的8％至30％(w/v)，并且所述酸选自由以下各项组成的组：抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、没食子酸和苹果酸；允许所述混合物静置，以形成沉淀物；和将所述沉淀物分离，从而获得含有少于20ppm铁的富芸香苷提取物。
所述含有芸香苷的植物提取物可以是由用水、醇或醇的水溶液提取Uncariaelliptica、槐树或Fava d′anta产生的粗制沉淀物形式获得的。
在一些实施方案中，以含有芸香苷的植物提取物的1-10重量％，例如，1-5重量％或2-4重量％，加入酸。在加入水和C1-C4醇的情况下，水与C1-C4醇的比率可以是1∶1至5∶1，例如，1∶1至3∶1。可以分别地、同时地、或者以C1-C4醇水溶液的形式，加入水和C1-C4醇。
本文的特征还在于Uncaria elliptica的富芸香苷提取物，该提取物含有通过HPLC测量得出的97％至99％的芸香苷，和少于20ppm的铁，该提取物在550nm的吸收低于0.2。该提取物还可以含有5重量％至10重量％水。它可以通过上述方法制备。
实施方案描述
在以下说明书中，描述本发明的一个以上实施方案的细节。通过说明书和通过权利要求，本发明的其他特征，目的和优点将是明显的。
本文描述的是一种使用醇和酸的新组合从植物源获得富芸香苷提取物的方法。通过本方法获得的富芸香苷提取物与通过常规方法制备的提取物相比具有明显降低的着色和铁含量。
使用本领域中已知的常规方法，可以由不同植物源，例如槐树(SophoraJaponica)(亚洲)、Fava d′anta(巴西)和Uncaria elliptica(巴西)制备含有芸香苷的固态提取物。这样的方法包括但不限于：在不同溶剂中浸渍、加热、摇动、搅拌或泡制植物材料，例如茎和叶。所用的植物材料可以为整体干燥的植物、粉碎的植物、或者粉末的形式。溶剂包括水、醇(例如甲醇)或醇的水溶液。在提取之后，可以通过过筛、过滤、加压或其他合适的技术，将提取物溶液从固体分离。可以将滤液浓缩并冷却，以允许沉淀物形成，从而获得含有芸香苷的固态提取物。对于各种提取方法的描述，参见例如中国专利1013579；US2006/0099690；和Dighe等，International Journal of Pharma and Bio Sciences(制药和生物科学国际期刊)，2(1)：750-757(2011)。
典型地，通过这些方法制得的含有芸香苷的固态提取物具有高的铁含量，例如，100-300ppm，和严重的着色，例如，黄色或棕色，特别是在源自Uncaria elliptica.的提取物中。芸香苷可以构成这些含有芸香苷的固态提取物的85重量％至90重量％。
可以将这样制得的含有芸香苷的固态提取物溶解在醇溶剂，优选甲醇或乙醇中，以获得粗制芸香苷提取物溶液。例如每1ml的溶剂可以溶解0.05-0.13g的固态提取物。可以将粗制提取物溶液进一步浓缩，例如，在大气压下，以减少它的体积，例如，减少到四分之一至十分之一。可以基于想要的下述混合物的体积和含量，预定粗制提取物溶液的最终体积。
向上述粗制芸香苷提取物溶液中，加入酸和任选地C1-C4醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇，以获得混合物。在混合物中也可以包含水。
所用的酸选自抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、没食子酸和苹果酸。以上述用于制备粗制芸香苷提取物溶液的含有芸香苷的固态提取物的约1-15重量％，例如，1-10重量％或1-5重量％，向粗制芸香苷提取物溶液中加入酸。
混合物必须含有至少一种C1-C4醇。例如，如上所述，可以使用甲醇或乙醇(即，C1-C4醇)并由含有芸香苷的固态提取物制造粗制芸香苷提取物溶液。可以无需向粗制芸香苷提取物溶液中加入附加的C1-C4醇。在一些情况下，为了获得含有8％至30％(w/v)含有芸香苷的固态提取物的混合物，可以例如以含有芸香苷的固态提取物的2-12倍(v/w)添加C1-C4醇、C1-C4醇水溶液，或C1-C4醇和水。添加的附加的C1-C4醇可以与用于制造粗制芸香苷提取物溶液的醇相同或不同。
芸香苷以各种水合物如一水合物、二水合物和三水合物的形式存在。已知的是，无水合物(anhydrate)和一水合物是不稳定的。因此，优选的是在纯化过程中通过与水水合而制备出相对稳定的二水合物或三水合物。因此，可以向粗制芸香苷提取物溶液中加入水。可以独立地加入水。也可以以C1-4醇的水溶液的形式加入水。水与C1-C4醇的比率可以是1∶1至5∶1，例如，1∶1至3∶1。如上所述，最终混合物优选含有8％至30％(w/v)含有芸香苷的固态提取物。
随后，使含有粗制芸香苷提取物溶液、C1-C4醇、酸和任选的水的混合物静置，用于形成沉淀物例如晶体。例如，可以进一步将混合物浓缩，并且将浓缩的混合物搅拌并使其冷却，以形成沉淀物。可以通过任何合适的技术，例如过滤收集沉淀物、用醇和/或水清洗、并干燥。
沉淀物，即富芸香苷提取物，可以含有当通过HPLC测量时97％至99％芸香苷，和少于20ppm的铁，也是，少于10ppm。它还具有低的着色，例如，提取物在550nm的吸收低于0.2。它还可以含有5重量％至10重量％水。富芸香苷提取物可以具有任何粒度，例如，5μm(微米)以下。例如，它可以具有纳米大小的粒子。
通过上述方法制备的富芸香苷提取物可用于多种应用。它可以是作为药物组合物例如药品的制剂。它也可以用作营养补剂或食品添加剂。
实施例
以下的具体实例被解释为仅仅是说明性的，并且无论如何不以任何形式限制公开的其余部分。在没有进一步详细细节的情况下，据信本领域技术人员能够基于本文的描述以本发明的最完整的范围利用本发明。本文引述的全部公开物通过引用将它们的全部结合在此。
通过以下过程，获得在以下实施例1-4中所述的铁含量、纯度和吸光度的值：
(1)铁含量
精确获得1.0g的样品，并硫酸化。向残余物中加入2ml的盐酸。随后将样品干燥，并在加入10ml水和一滴盐酸之后，在沸水中加热。在冷却之后，将体积精确调整至10.0ml，并随后通过0.45微米过滤器过滤。通过ICP分析，测定样品溶液中铁的浓度。
(2)可见光吸收
将1.0g的样品溶解在15ml的二甲基甲酰胺(DMF)中。在用DMF将体积调节至20.0ml之后，将溶液过滤通过0.45微米过滤器。在550nm，在1.0cm的路径长度，测量过滤后的样品的吸收。
(3)HPLC分析
按照欧洲药典专论三水合芦丁，相关物质(EP monograph Rutoside trihydrate，related substances)，通过液相色谱进行HPLC分析。所用的试剂和条件简单陈述如下：
[化学1]
试验溶液：将0.10g的待检测物质溶解在20ml的甲醇中，并用流动相B稀释至100.0ml。
参比溶液(a)：将10.0mg的三水合芦丁CRS溶解在10.0ml的甲醇中。
参比溶液(b)：用流动相B将1.0ml的参比溶液(a)稀释至50.0ml。
柱子(LiChrospher 100RP-8，C8，4.0x 250mm，Agilent)：
-尺寸：1＝0.25m，i.d.＝4.0mm，
-固定相：用于色谱的辛基甲硅烷基硅胶(5μm)
-温度：30℃
流动相：
-流动相A：将5体积的四氢呋喃与95体积的15.6g/l磷酸二氢钠的溶液混合，该磷酸二氢钠的溶液用磷酸调节至pH 3.0。
-流动相B：将40体积的四氢呋喃与60体积的15.6g/l磷酸二氢钠的溶液混合，该磷酸二氢钠的溶液被用磷酸调节至pH 3.0。
[化学2]
梯度时间表
流量：1ml/分钟。
检测：分光光度计，在280nm。
注入量：20μl。
在以下实施例1-4中所用的酸和醇获自Wako Pure Chemical Industries，Ltd(Osaka)：抗坏血酸(最低99.5％一级)；柠檬酸(最低98.0％特级)；苹果酸(最低99.0％特级)；没食子酸(98.0-103.0％一级)；酒石酸(最低99.0％一级)；甲醇(最低99.5％一级)；乙醇(最低99.5％特级)；正丙醇(最低99.7％特级)；正丁醇(最低99.0％特级)。
实施例1：粗制芸香苷提取物溶液的制备
使用常规程序，用水和/或醇提取Uncaria eliptica的茎和叶，以获得含有芸香苷的固态提取物。将三组含有芸香苷的固态提取物(每组50g)溶解在600ml的甲醇中，并在30-35℃(摄氏温度)搅拌两小时。将各溶液在大气压下过滤并浓缩，制备出300ml的粗制芸香苷提取物溶液。
这样制得的含有芸香苷的固态提取物含有85-90％(w/w)芸香苷和100-200ppm铁。当溶解在有机溶剂中时，它变成暗棕色，并且在550nm在DMF中的平均吸光度为0.8-1.3。数据概述于下表1中。
[表1]
| 批号 | 铁(ppm) | 吸收(550nm) | 芸香苷含量(％)，wt/wt | 含水量(％) |
| A | 167 | 1.173 | 88.0 | 9.6 |
| B | 174 | 1.149 | 89.2 | 9.2 |
| C | 160 | 1.048 | 88.6 | 8.9 |
实施例2：与各种溶剂组合的抗坏血酸的影响
(1)甲醇
将三组各自由50g的含有芸香苷的固态提取物溶解在600ml甲醇(MeOH)中获得的粗制芸香苷提取物溶液在大气压下浓缩，以给出300ml的体积。浓缩物各接收0、1.0或5.0g的抗坏血酸，并各自进一步浓缩以给出150ml的体积。在通过冷却结晶之后，通过过滤收集纯化的芸香苷晶体，随后用甲醇清洗。将纯化的芸香苷在60℃(摄氏度)干燥5小时，并如上所述进行分析。结果概述于下表2中。在结晶程序中抗坏血酸的添加以依赖于剂量的方式减少了残留的铁，并降低了在550nm的吸收。
[表2]
*添加剂相对于含有芸香苷的固态提取物的重量的量
(2)乙醇
将两组500ml由25g的含有芸香苷的固态提取物溶解在乙醇(EtOH)中获得的粗制芸香苷提取物溶液各自在大气压下浓缩，以得到100ml的体积。浓缩物各接收25ml含有0或0.5g抗坏血酸的水。在通过搅拌和冷却结晶之后，通过过滤收集纯化的芸香苷晶体，随后用15ml的95％乙醇清洗。将纯化的芸香苷在60℃(摄氏度)干燥5小时，并如上所述进行分析。结果概述于下表3中。抗坏血酸的效果没有如在结晶过程中使用甲醇时的效果(参见上文)那样明显。
[表3]
*添加剂相对于含有芸香苷的固态提取物的重量的量
(3)丙醇
通过将25g的含有芸香苷的固态提取物溶解在300ml MeOH中，制备两组粗制芸香苷提取物溶液。将各提取物在大气压下浓缩，以得到43ml的体积。浓缩物各接收含有0或0.5g抗坏血酸的丙醇水溶液(正丙醇∶水＝1∶1；总计200ml)。在通过搅拌和冷却结晶之后，通过过滤收集纯化的芸香苷晶体。用25ml的正丙醇随后用水清洗芸香苷晶体。将纯化的芸香苷在80℃(摄氏温度)干燥6小时并分析。分析结果概括于下表4中。抗坏血酸减少了残留的铁并降低了纯化的芸香苷在550nm的吸收。
[表4]
*添加剂相对于含有芸香苷的固态提取物的重量的量
(4)丁醇
通过将25g的含有芸香苷的固态提取物溶解在300ml MeOH中，制备四组粗制芸香苷提取物溶液。将各提取物溶液在大气压下浓缩，以得到43ml的体积。浓缩物各接收含有0、0.25、0.5或2.5g抗坏血酸的正丁醇水溶液(水∶正丁醇＝133∶67ml)。在通过搅拌和冷却结晶之后，通过过滤收集纯化的芸香苷晶体，并随后用25ml的正丁醇接着用100ml的水清洗。将纯化的芸香苷在80℃(摄氏温度)干燥6小时并如上所述进行分析。分析结果概括于表5中。抗坏血酸减少了残留的铁并降低了纯化的芸香苷在550nm的吸收。
[表5]
*添加剂相对于含有芸香苷的固态提取物的重量的量
实施例3：与丁醇水溶液组合的各种酸的影响
通过各自将25g如在实施例1中所述获得的含有芸香苷的固态提取物溶解在300mlMeOH中，制备出七组粗制芸香苷提取物溶液。将提取物各在大气压下浓缩以得到43ml的体积。浓缩物各接收含有如在下表6中所示的量的酒石酸、柠檬酸、苹果酸或没食子酸的丁醇水溶液(水∶正丁醇＝133∶67ml)。
在通过搅拌和冷却浓缩物结晶之后，通过过滤收集纯化的芸香苷晶体。用25ml的正丁醇接着用100ml的水清洗纯化的芸香苷。将纯化的芸香苷在80℃(摄氏温度)干燥6小时并如上所述进行分析。结果示于表6中。除了没食子酸之外，所有其他酸都减少了残留的铁并降低了纯化的芸香苷在550nm的吸收。
在实施例2和3中的结果表明，丁醇和抗坏血酸的组合对于减少铁含量和显示在550nm的吸收的黄色方面是最有效的。
[表6]
*添加剂相对于含有芸香苷的固态提取物的重量的量
实施例4：溶剂的影响
使用各种不含任何酸的溶剂获得纯化的芸香苷。观察到的是，丁醇水溶液和乙醇水溶液与其他溶剂相比给出更好的芸香苷收率。参见下表7。
[表7]
其他实施方案
在本说明书中公开的全部特征可以以任意组合方式进行组合。在本说明书中所公开每个特征可以被服务于相同、等价或类似目的的备选特征替换。因此，除非另外清楚地说明，所公开的每个特征仅仅是一般系列的等价或相似特征的实例。
由以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以做出本发明的各种变化和改变以使其适应用途和条件。因此，其他实施方案也在权利要求之内。
Claims (21)
1.一种从植物获得富芸香苷提取物的方法，所述方法包括：
将含有芸香苷的植物提取物溶解在甲醇或乙醇中，以获得粗制芸香苷提取物溶液，所述含有芸香苷的植物提取物含有90重量％至95重量％芸香苷和100至300ppm铁；
减少所述粗制芸香苷提取物溶液的体积，以获得浓缩物；
通过向所述浓缩物加入所述含有芸香苷的植物提取物的1-15重量％的酸、以及任选地加入C1-C4醇、水、或者C1-C4醇和水，从而获得混合物，其中，所述含有芸香苷的植物提取物占所述混合物的8％至30％(w/v)，并且所述酸是抗坏血酸；
使所述混合物静置，以形成沉淀物；以及
将所述沉淀物分离，从而获得含有少于20ppm铁的富芸香苷提取物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述含有芸香苷的植物提取物是以用水、醇或醇的水溶液提取Uncaria elliptica、槐树或Fava d'anta产生的粗制沉淀物形式获得的。
3.权利要求1所述的方法，其中加入所述C1-C4醇和水。
4.权利要求1所述的方法，其中所述酸以所述含有芸香苷的植物提取物的1-10重量％加入。
5.权利要求4所述的方法，其中所述酸以所述含有芸香苷的植物提取物的1-5重量％加入。
6.权利要求5所述的方法，其中所述酸以所述含有芸香苷的植物提取物的2-4％加入。
7.权利要求3所述的方法，其中所述C1-C4醇和水以含有5-80体积％水的C1-C4醇水溶液的形式加入。
8.权利要求3所述的方法，其中水与所述C1-C4醇的比率为按体积计的1:1至5:1。
9.权利要求8所述的方法，其中水与所述C1-C4醇的比率为按体积计的1:1至3:1。
10.权利要求1所述的方法，其中所述C1-C4醇是甲醇且所述酸是抗坏血酸。
11.权利要求1所述的方法，其中所述C1-C4醇是正丁醇或丙醇。
12.权利要求11所述的方法，其中所述酸是抗坏血酸。
13.权利要求12所述的方法，其中所述C1-C4醇是正丁醇。
14.权利要求13所述的方法，其中所述酸以所述含有芸香苷的植物提取物的1-10重量％加入。
15.权利要求14所述的方法，其中所述酸以所述含有芸香苷的植物提取物的1-5重量％加入。
16.权利要求15所述的方法，其中所述酸以所述含有芸香苷的植物提取物的2-4重量％加入。
17.权利要求13所述的方法，其中水与所述C1-C4醇的比率为按体积计的1:1至5:1。
18.权利要求13所述的方法，其中水与所述C1-C4醇的比率为按体积计的1:1至3:1。
19.一种Uncaria elliptica的富芸香苷提取物，所述提取物包含通过HPLC测量得出的97％至99％的芸香苷，和少于20ppm的铁，所述提取物在550nm的吸收小于0.2，其中所述提取物是通过权利要求1所述的方法制备的。
20.权利要求19所述的富芸香苷提取物，其中所述提取物含有通过HPLC测量得出的至少98％的芸香苷，和少于10ppm的铁，所述在550nm的吸收小于0.1。
21.权利要求19所述的富芸香苷提取物，其中所述提取物含有5重量％至10重量％的水。
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