CN103261392A

CN103261392A - 医疗器具的清洁方法

Info

Publication number: CN103261392A
Application number: CN2010800707953A
Authority: CN
Inventors: 矶部和雄; 西尾正也; 阪井达哉
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: US20130296213A1; WO2012090306A1; CN103261392B; US9353334B2

Abstract

本发明涉及一种医疗器具的清洁方法，所述清洁方法使用处理液，所述处理液含有0.004～1质量%的烷醇胺（A）、0.002～1质量%的非离子表面活性剂（B）、0.004～10质量%的多元醇（C）、有效量的碱性蛋白酶（D）以及水（E），并且pH为9以上。

Description

医疗器具的清洁方法

技术领域

本发明涉及具有高清洁能力，与医疗器具清洗机的适合性优异，并且医疗器具的金属防腐蚀性优异的医疗器具的清洁方法。

背景技术

剪刀、钳子、镊子等钢制器具以及硬性和软性内视镜等的医疗器具在检查、治疗、手术等中使用之后附着有血液、体液等。这些污垢中可能混合有异常朊病毒等具有病原性的蛋白质、细菌、病毒等，需要确实地清洁并消毒·灭菌之后再使用。此时，在清洁不充分并且残留污垢的情况下，可以说不能获得消毒和灭菌所期待的程度的效果，不能达成完全的消毒或灭菌。另外，清洁工序中残留的蛋白质，由于以后的工序中所用的戊二醛或过氧乙酸等消毒剂或者用高压蒸汽或环氧乙烷等的灭菌处理从而引起蛋白质变性，成为非常顽固难以除去的污垢。

在医疗现场使用这些清洁剂的清洁性通常以目视来进行判定，如果残留目视能够确认的污垢则进行再清洁。然而，在最近的研究中，在使用市售的中性酶清洁剂或者碱性清洁剂清洁医疗现场使用的器具的情况下，大部分器具都没有目视残留污垢，但是用荧光染色剂染色之后，如果使用荧光显微镜详细地观察，则可以明确残留粘着的蛋白质污垢（Journal of Hospital Infection(2008)68,52-58）。

一直以来，作为能够去除蛋白质污垢的医疗器具清洁液，使用稀释中性酶清洁剂而得到的中性～弱碱性的酶清洁液。

如日本特开2001-31999那样，已知有使用中性～弱碱性的酶清洁剂的方法。然而，在该方法中，如果不使用烷醇胺，则不能得到充分的清洁能力；另一方面，如果添加烷醇胺，则有铝等轻金属类腐蚀的问题。由于内视镜等医疗器具是非常高价的装置，因此，在清洁中不能发生腐蚀。

如日本特开平2-45599和日本特表平9-512586那样，公开了组合有离子性表面活性剂和非离子表面活性剂、烷醇胺以及蛋白酶的清洁液。然而，如果添加离子性表面活性剂，则存在虽然清洁能力比较高，但是如果用于医疗器具清洁机，则在清洁中发生显著起泡，泡沫从清洁槽中溢出，或者由于泡沫造成水流或超声波等物理力难以传递至医疗器具，反而由于清洁能力降低因而不能得到充分的清洁能力的问题。如果降低离子性表面活性剂的添加量，则泡沫减少的同时，清洁能力也降低，不能得到充分的清洁能力。因此，在该配方中，如果为了提高清洁性而进一步将碱度设定得较高，会产生轻金属腐蚀的问题。

另外，如日本特表2008-530279那样，已知有在医疗器具清洁剂中含有腐蚀抑制物质的清洁剂组合物。在该方法中，不仅对于粘着的血液污垢清洁能力不充分，而且难以完全地防止由于腐蚀抑制剂金属盐而造成的残渣的产生，从而难以适用于插入体内并且要求非常高的安全性的医疗器具的清洁。

日本特开2008-133340公开有自动食器清洗机用的液体清洁剂组合物，其含有选自甘油、乙二醇以及丙二醇中的水溶性溶剂、酶、水溶性钙盐、烷醇胺化合物以及水。

发明内容

本发明涉及一种医疗器具的清洁方法，所述清洁方法使用处理液，所述处理液含有：

0.004～1质量%的烷醇胺（A）、

0.002～1质量%的非离子表面活性剂（B）、

0.004～10质量%的多元醇（C）、

有效量的碱性蛋白酶（D）、以及

水（E），

并且pH为9以上。

本发明的清洁方法包括使所述处理液与医疗器具接触。

具体实施方式

如上述背景技术所述，在体液或血液的清洁中，至此还没有具有能够去除粘着的蛋白质污垢的高清洁能力，并且医疗器具的金属防腐蚀性优异的医疗器具用的清洁方法。

本发明的目的在于提供蛋白质等清洁能力优异，与医疗器具清洁机适合性优异，并且能够抑制医疗器具的腐蚀的医疗器具清洁方法。

本发明者们为了达成上述目的，进行了专门探讨，其结果得到本发明。

根据本发明，可以提供蛋白质等的清洁能力优异，与医疗器具清洁机的适合性优异，并且能够抑制医疗器具的腐蚀的医疗器具清洁方法。

<（A）成分>

本发明的（A）成分为烷醇胺。作为烷醇胺，可以列举通式N(R¹)(R²)(R³)所表示的化合物。R¹为含有1～3个OH基的碳原子数为1～8的烃基，R²、R³分别独立地为氢原子、碳原子数为1～4的烷基或者碳原子数为1～4的烷醇基。R¹优选为碳原子数为2～4的烷醇基，作为R²、R³优选为氢原子。作为所述通式的烷醇胺，可以列举单乙醇胺、单丙醇胺、单异丙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基丙醇胺、N-二甲基乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、三羟基氨基甲烷等，其中，从清洁能力的观点出发，优选单乙醇胺、单丙醇胺、单异丙醇胺、三羟基氨基甲烷，最优选单乙醇胺。

另外，在本发明中也可以并用（A）成分以外的碱剂[以下称为（A’）成分]。作为（A’）成分，可以配合选自烷基胺、季铵等有机碱化合物、碱金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐中的一种以上。作为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐，可以列举氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、1号硅酸钾、1号硅酸钠、2号硅酸钾、2号硅酸钠、正硅酸钾、正硅酸钾等。

（A）成分和（A’）成分的合计中的（A）成分的比率，从蛋白质污垢的除去效果的观点出发，优选为50质量%以上，进一步优选为60质量%以上，更加优选为70质量%以上，更加优选为80质量%以上，特别优选为90质量%以上。

在本发明所使用的处理液中，（A）成分的含量，从蛋白质污垢的除去效果以及成本或对基材的影响性的观点出发，优选为0.004～1质量%，进一步优选为0.01～0.5质量%，更加优选为0.008～0.2质量%，进一步更优选为0.01～0.1质量%。

另外，在使用（A’）成分的情况下，从进一步提高蛋白质污垢的除去效果的观点出发，本发明所使用的处理液中（A’）成分的含量优选为0.05质量%以下，进一步优选为0.02质量%以下，更加优选为0.01质量%以下，进一步更优选为0.001质量%以下。

<（B）成分>

本发明的（B）成分是非离子表面活性剂。作为（B）成分的非离子表面活性剂，可以列举聚氧化烯烷基醚、聚亚烷基二醇、烷基氧化胺、聚氧化烯烷基苯基醚、脂肪酸聚氧乙烯酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、脂肪酸、聚氧化烯山梨糖醇酐酯、脂肪酸糖酯、烷基多糖、烷基甘油基醚、脂肪酸烷醇酰胺等。从蛋白质污垢的除去效果的观点出发，优选选自下述（1）～（4）中的1种以上的非离子表面活性剂。

（1）下述通式（1-1）所表示的聚氧化烯醚

RO-(AO)_s-H （1-1）

（R表示碳原子数为6～24的烃基，A表示碳原子数为2～4的亚烷基。s表示烯烃氧基的平均加成摩尔数，并且为1～40的数。）

（2）下述通式（2-1）～（2-2）所表示的聚亚烷基二醇

HO-(EO)_o-(PO)_p-(EO)_q-H (2-1)

HO-(PO)_p-(EO)_q-(PO)_r-H (2-2)

（EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，o、p、q、r表示平均加成摩尔数，并且分别独立地为3～100的数。）

（3）具有碳原子数为6～16的烃基的烷基氧化胺

（4）具有碳原子数为6～12的烃基的烷基甘油基醚

在（1）的聚氧化烯醚中，通式（1-1）的R基为直链或支链的烃基并且为饱和或不饱和的烃基，从清洁性、泡沫特性的观点出发，优选直链或支链的烷基或烯基，进一步优选直链或支链的烷基。R基的碳原子数为6～24，优选为6～18，进一步优选为8～14，更加优选为8～10。A为碳原子数为2～4的亚烷基，从清洁性、泡沫特性的观点出发，优选碳原子数为2或3。s表示烯烃氧基的平均加成摩尔数，为1～40的数，优选为2～30，进一步优选为5～20。另外，在包含多个烯烃基（alkanediyl）的情况下，加成方式可以是嵌段加成，也可以是无规加成，也可以是两者混合。

作为（1）的优选的聚氧化烯醚，可以列举下述通式（1-1-1）所表示的聚氧化烯醚。

RO-[(EO)_l/(PO)_m]-H (1-1-1)

（R为碳原子数为6～18的烃基，EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，l、m表示EO和PO的平均加成摩尔数，l、m独立地为1～20的数。“/”是表示EO和PO为无规或嵌段的记号。另外，不限EO和PO的加成顺序。）

通式（1-1-1）所表示的聚氧化烯醚的R基可以是直链或支链，优选烷基或者烯基，进一步优选烷基。R基的碳原子数为6～18，优选为6～14，进一步更优选为7～10。R基特别优选为具有支链的碳链为8～10的烷基。另外，l、m独立地为1～20的数，优选为2～15的数，进一步优选为3～10的数。另外，l和m的比优选为3/1～1/3，进一步优选为2/1～1/2。EO以及PO的加成方式可以是无规加成，也可以是嵌段加成。

此外，作为特别优选的（1）的聚氧化烯醚，可以列举下述通式（1-1-2）、（1-1-3）所表示的聚氧化烯醚。

RO-(EO)_la-(PO)_m-(EO)_lb-H (1-1-2)

（R为碳原子数为6～18的烃基，EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，la、lb、m表示EO和PO的平均加成摩尔数，la、lb、m独立地为1～20的数，并且la+lb为2～20。EO和PO的加成方式是以EO-PO-EO的顺序嵌段加成。）

RO-[(EO)_l/(PO)_m]-H (1-1-3)

（R表示具有支链的碳原子数为7～10的烷基，EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，l、m表示EO和PO的平均加成摩尔数，l、m独立地为3～10的数。“/”是表示EO和PO为无规或嵌段的记号。另外，不限EO和PO的加成顺序。）

通式（1-1-2）所表示的聚氧化烯醚的R基是直链或者支链，优选烷基或者烯基，进一步优选支链的烷基。R基的碳原子数为6～18，优选为6～14，进一步更优选为7～10。另外，la、lb、m独立地为1～20的数，优选为2～15的数，进一步优选为3～10的数，并且la+lb为2～20，进一步优选为2～15。另外，（la+lb）和m的比优选为3/1～1/3，进一步优选为2/1～1/2。

另外，通式（1-1-3）所表示的聚氧化烯烷基醚例如可以从BASF公司以商品名称为Plurafac购得。

另外，通式（1-1-3）所表示的聚氧化烯烷基醚中，也可以使用EO和PO是无规的下述通式（1-1-3’）所表示的非离子表面活性剂。

RO-[(EO)_l\(PO)_m]-H (1-1-3’)

（R表示具有支链的碳原子数为7～10的烷基，EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，l、m表示EO以及PO的平均加成摩尔数，l、m独立地为3～10的数，“﹨”是表示EO和PO为无规的记号。）

（2）的通式（2-1）、（2-2）所表示的聚亚烷基二醇中，EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，o、p、q、r为平均加成摩尔数，并且分别独立地为3～100的数，进一步优选为5～30的数。另外，(o+q)/p的比或者q/(p+r)的比优选为3/1～1/3，进一步优选为2/1～1/2。通式（2-1）、（2-2）所表示的聚亚烷基二醇例如可以从BASF公司以Pluronic、Pluronic R的商品名称购得。

（3）的氧化胺具有至少1个碳原子数为6～16的烃基，优选碳原子数为6～14，进一步优选碳原子数为8～12。烃基为烷基或者烯基，优选为直链或者支链烷基，进一步优选为具有直链烷基的氧化胺。另外，碳原子数为6～16的烃基以外的取代基优选为碳原子数为1～3的烷基。具体来说，可以列举己基氧化胺、庚基氧化胺、辛基氧化胺、2-乙基己基氧化胺、异壬基氧化胺、癸基氧化胺、十二烷基氧化胺等。

（4）的甘油基醚是具有碳原子数为6～12的烃基的甘油基醚，烃基优选碳原子数为6～10，进一步优选碳原子数为8～10。烃基为烷基或者烯基，优选直链或者支链烷基，进一步优选直链烷基。

通常，关于医疗器具清洁机、特别是内视镜清洁机，对清洁时的水温不进行温度控制的情况较多。在常温下进行清洁的情况下，特别是在即使泡沫不成为问题的情况下，如果水温变低，则泡沫难以消失。

另一方面，为了提高清洁能力，清洁机中常将高压喷出的水循环，变得非常容易起泡。如果起泡，则由于泡沫而缓和超声波或水流的物理力，从而变得难以传播至医疗器具表面使清洁能力降低。不仅如此，引起医疗器具的清洁机所具备的用于感知清洁水的供给和排出的水位传感器的误感知，使清洁停止。另外，在使用RO水或离子交换水等硬度极低的水时，也可以发现同样的问题。因此，优选即使在使用5°的低硬度水的情况下也可以抑制起泡。

从这样的观点以及蛋白质污垢的除去效果的观点出发，作为非离子表面活性剂，在（1）～（4）的非离子表面活性剂中，优选选自（1）～（3）中的1种以上的非离子表面活性剂，也可以适当并用（1）～（3）。另外，进一步优选选自（1）中的1种以上的非离子表面活性剂。其中，（1）的非离子表面活性剂中，优选通式（1-1-2）中的R为碳原子数为6～14的烃基、优选为碳原子数为7～10的支链烷基的非离子表面活性剂，以及通式（1-1-3）的非离子表面活性剂，特别优选通式（1-1-3）的非离子表面活性剂。

从蛋白质污垢的除去效果以及成本的观点出发，本发明的处理液中的（B）成分的含量优选为0.002～1质量%，进一步优选为0.005～0.5质量%，更加优选为0.008～0.3质量%，进一步更优选为0.01～0.1质量%。

<（C）成分>

本发明的（C）成分是多元醇。

在使用烷醇胺清洁医疗器具的情况下，在将如耐酸铝这样的在碱中腐蚀性高的轻金属用于医疗器具的情况下，有可能使之腐蚀。作为医疗器具，也存在大量如内视镜那样非常高价的装置，有如果由于清洁使部件腐蚀而变得不能使用的大问题。该腐蚀可以通过在清洁处理液中配合多元醇来抑制腐蚀。

本发明的多元醇是在分子中具有2个以上、优选为3～10个、进一步优选为4～10个羟基，并且不含氮原子的分子。具体来说，可以列举以碳原子数为2～10的直链、支链或者环状的烃为基本骨架的多元醇、或者以糖骨架为基本骨架的多元醇，是至少2个以上的氢原子被羟基取代的多元醇、或者它们的1～4分子通过醚键而缩合的多元醇。作为本发明的多元醇，也可以具有酮基或者醛基等其它官能团，优选没有其它官能团。作为多元醇，优选以碳原子数为3～6的直链烃为基本骨架的多元醇、以碳原子数为4～12的糖骨架为基本骨架的多元醇。作为具体的多元醇，可以列举乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-丁二醇、二丁二醇、2,4-戊二醇、1,2-戊二醇、1,5-戊二醇、3-甲基-2,4-戊二醇、1,6-己二醇、1,2-己二醇、甘油单烷基醚、甘油、1,2,3-己三醇、己糖醇类（山梨糖醇、蒜糖醇（allitol）、卫矛醇（dulcitol）、半乳糖醇（galactitol）、葡萄糖醇（glucitol）、甘露醇、アリトリトール（arytritol）、艾杜糖醇）、戊糖醇类（木糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇）、丁糖醇类（赤藓糖醇、苏糖醇）、葡萄糖、季戊四醇、海藻糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、肌醇、二甘油、三甘油、四甘油、环己四醇等。从防止医疗器具的腐蚀的观点出发，优选在分子中具有3个以上羟基的化合物，进一步优选具有3～10个，更加优选具有4～10个的化合物。

最优选为可以用下述通式表示的糖醇。

CH₂OH-(CH(OH))_x-CH₂OH

[式中，x是2至6的整数。]

其中，x为3至4，优选己糖醇类、戊糖醇类。

另外，在使用如葡萄糖那样具有还原性的多元醇的情况下，因为与烷醇胺的美拉德反应而有可能着色，所以优选使用在分子中不含具有还原性的醛基的多元醇。从这些观点出发，最优选山梨糖醇、木糖醇。

在本发明中，（C）成分优选至少包含在分子中具有4～10个羟基的化合物（C1）。另外，多元醇（C）优选至少包含在分子中具有4～10个羟基的化合物（C1）[以下称为（C1）成分]、和1种以上的（C1）以外的多元醇（C2）[以下称为（C2）成分]。

在由单剂型高浓度处理液来制造处理液的情况下，（C1）成分或（C1）成分和（C2）成分的组合由于提高更高的防腐蚀效果和酶稳定性，表现出更高的清洁效果，因此优选。作为（C1）成分，作为在分子中具有4～10个羟基的化合物，可以列举己糖醇类（山梨糖醇、蒜糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡萄糖醇、甘露醇、arytritol、艾杜糖醇）、戊糖醇类（木糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇）、丁糖醇类（赤藓糖醇、苏糖醇）、季戊四醇、海藻糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、肌醇、二甘油、三甘油、四甘油、环己四醇等。

从酶稳定性的观点出发，优选分子中具有5～8个羟基的化合物。另外，不含氮原子的化合物的优选的（C1）成分优选为糖类，更优选为糖醇，进一步优选己糖醇类或戊糖醇类。特别优选山梨糖醇、木糖醇。作为（C2）成分，优选碳原子数为3～6并且分子中具有2个OH基的多元醇。例如，可以列举二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-丁二醇、二丁二醇、2,4-戊二醇、1,2-戊二醇、1,5-戊二醇、3-甲基-2,4-戊二醇、1,6-己二醇、1,2-己二醇、甘油单烷基醚、丙二醇等。更加优选碳原子数为4～6并且分子中具有2个羟基的物质，可以列举二丙二醇、3-甲基-1,3-丁二醇、3-甲基-1,3-戊二醇、2-甲基-2,4-戊二醇等。

特别优选二丙二醇、1,3-丁二醇。

在该情况下，（C1）成分/（C2）成分的质量比以（C1）成分/（C2）成分计优选为1/1～1/20，更加优选为1/1～1/10，进一步更优选为1/2～1/5。

作为本发明的处理液中的多元醇（C）的配合量，从防腐蚀效果和成本的观点出发，为0.004～10质量%，优选为0.01～1质量%，进一步优选为0.02～0.5质量%，特别优选为0.05～0.2质量%。

为了使由多元醇产生的防腐蚀效果确实可靠，烷醇胺和多元醇的配合比是重要的，为了得到充分的防腐蚀效果，或者从防腐蚀效果和成本的观点出发，（A）成分的烷醇胺和（C）成分的多元醇的质量比以（A）成分/（C）成分计优选为2/1～1/50，进一步优选为1/1～1/20，特别优选为2/3～1/10。

<（D）成分>

本发明的（D）成分是碱性蛋白酶。作为本发明的（D）成分的碱性蛋白酶优选只要是存在中性至碱性侧的适当pH的蛋白酶，就可以是任意酶，另外，可以将满足该条件的多种碱性蛋白酶组合使用。本发明的（D）成分优选为来自于枯草芽孢杆菌（Bacillus SP）的枯草杆菌蛋白酶，其中，优选来自于嗜碱芽孢杆菌（Bacillus Halodurans）、克劳氏芽孢杆菌（Bacillus clausii）的枯草杆菌蛋白酶。作为市售的碱性蛋白酶，有可以从Novozymes Japan Ltd.购得的Alcalase、Savinase、Everlase、Esperase、Kannase、Ovozyme；可以从Genencor International,Inc.购得的Purafect、Properase等。另外，也可以优选使用日本特开2007-61101中记载的碱性蛋白酶。

另外，本发明的处理液中含有有效量的（D）成分。具体来说，本发明的处理液中（D）成分的含量（蛋白质分解活性），从粘着的蛋白质的除去效果以及成本的观点出发，每1kg处理液优选为0.01～200PU，进一步优选为0.05～100PU，更加优选为0.1～50PU，特别优选为0.5～20PU。

另外，蛋白质分解活性（PU/g）可以通过以下的方法进行测定。

在30℃下将1mL以1w/v%的浓度含有酪朊（Hammerstein，MerckCo.,Ltd.）的50mmol/L硼酸缓冲液（pH10.5）保温5分钟之后，与0.1g的酶溶液混合，在30℃下进行反应15分钟。加入2mL反应停止液（0.11mol/L三氯乙酸-0.22mol/L乙酸钠-0.33mol/L乙酸），室温下放置10分钟。接着，过滤酸变性蛋白质（No.2滤纸，Whatman LTD.制造），在0.5mL滤液中添加2.5mL碱性铜溶液[1w/v%酒石酸钾·钠水溶液：1w/v%硫酸铜水溶液：碳酸钠的0.1mol/L氢氧化钠水溶液溶解物（碳酸钠浓度2w/v%）=1:1:100（V/V）]，在30℃下保温10分钟。进一步，加入0.25mL稀释苯酚试剂[将苯酚试剂（关东化学公司制造）用离子交换水稀释为2倍的溶液]，在30℃下保温30分钟之后，测定该样品在660nm下的吸光度。另外，在上述酶反应体系中混合反应停止液之后，将添加有酶溶液的液体作为空白样同样地测定吸光度。接着，根据样品和空白样的吸光度差，可以得到游离的酸可溶性的蛋白质分解物量（经酪氨酸换算的量），将其除以反应时间（本条件的情况下：15分钟）以及酶溶液量（本条件的情况下：0.1g），可以求得蛋白质分解活性值。另外，1PU是在上述反应条件下1分钟内将相当于1mmol酪氨酸的酸可溶性蛋白质分解物游离的酶量。

<医疗机器清洁用处理液的pH>

本发明中使用的处理液的pH为9以上。除了由于碱成分而提高处理液的污垢清洁性以外，提高碱性蛋白酶的活性也是极其重要的因素。在医疗器具中，软性内视镜由于在短时间内处理以及高温下受到损伤，因此，在常温下进行10分钟左右的清洁。如果pH为9以下，则清洁直至不能通过染色确认蛋白质的水平是在通常的内视镜的清洁条件下不能进行的。另一方面，如果pH过高，则在医疗器具的金属部分发生腐蚀。然而，通过使用本发明的处理液，可以解决这样的问题。因此，在本发明中，从清洁性和金属的防腐蚀的观点出发，处理液的pH为9以上，优选为9.5～13，进一步优选为10～12，进一步更优选为10.2～11。

另外，本发明中使用的处理液的pH是清洁时的值，也可以是在25℃下测定的值。

在本发明中，通过使用（A）成分、（B）成分、（C）成分以及（D）成分共存的规定pH的处理液，可以不使得用于医疗器具的金属腐蚀，当然可以充分地除去血液等污垢在内包括粘着于硬质表面等的污垢的可以目视的部分，还可以充分地除去直接接触于基材表面粘着的蛋白质污垢。另外，（E）的水可以使用例如自来水、RO水、离子交换水蒸馏水或者纯净水等，可以使用构成处理液的余量的量。

<能够配合于本发明的处理液的其它成分>

本发明中使用的处理液可以在不损害本发明的目的的范围内配合金属螯合剂、（B）成分以外的表面活性剂、水溶性溶剂、水溶助长剂、分散剂、pH调节剂、增粘剂、粘度调节剂、香料、着色剂、抗氧化剂、防腐剂、抑泡剂、漂白剂、漂白活化剂等。这些成分也可以配合于高浓度品中。

在本发明的处理液中优选进一步添加金属螯合剂。通过添加金属螯合剂，可以更有效地清洁碱土类金属离子或者由于碱土类金属盐而结合粘着的蛋白质污垢。

作为金属螯合剂，氨基羧酸类、有机酸类、膦酸类、磷酸类、聚羧酸类中的任一种都可以使用。例如，可以列举次氮基三乙酸、亚氨基二乙酸、乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、乙二醇醚二胺四乙酸、羟乙基亚氨基二乙酸、三乙四胺六乙酸、黎豆氨酸等氨基聚乙酸或者它们的盐；二甘醇酸、氧基二琥珀酸、羧甲基氧基琥珀酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、苹果酸、葡萄糖酸、羧甲基琥珀酸、羧甲基酒石酸、谷氨酸二乙酸等有机酸或者它们的盐；氨基三（亚甲基膦酸）、1-羟基乙叉-1,1-二膦酸、乙二胺四（亚甲基膦酸）、二乙三胺五（亚甲基膦酸）等膦酸或者其盐；三聚磷酸等磷酸或者其盐；聚丙烯酸等聚羧酸或者其盐等。其中，优选乙二胺四乙酸、聚丙烯酸或者其盐。

作为这些盐的反离子，可以列举碱金属、季铵、烷醇胺等，从对医疗器具的防腐蚀性的观点出发，优选烷醇胺盐。进一步，优选单乙醇胺盐。在将金属螯合剂用于本发明的处理液，并且进一步使用烷醇胺盐作为其盐的情况下，将相当于烷醇胺的量作为（A）成分来处理。

作为本发明的处理液中的金属螯合剂的配合量，从蛋白质污垢的除去效果以及成本的观点出发，优选为0.002～0.5质量%，进一步优选为0.005～0.3质量%，更加优选为0.01～0.2质量%，进一步更优选为0.02～0.1质量%。

在本发明的处理液中，可以添加（B）成分以外的表面活性剂。作为（B）成分以外的表面活性剂，可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂中的任一种，优选选自脂肪酸盐、烷基醚羧酸盐、烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐中的表面活性剂。进一步优选具有碳原子数为6～8的烷基的表面活性剂。烷基可以是直链或者支链的任一种。作为（B）成分以外的表面活性剂，具体来说，可以列举辛基硫酸盐、辛酸盐、己酸盐等。（B）成分和（B）成分以外的表面活性剂的配合质量比，作为（B）成分质量/（B）成分以外的表面活性剂的质量优选为4/1～1/4，进一步优选为1/2～2/1。

本发明中使用的优选的处理液的组成含有0.01～0.11质量%的烷醇胺（A）、0.01～0.1质量%的非离子表面活性剂（B）、0.02～0.5质量%的多元醇（C）、具有0.5～20PU/kg的活性的碱性蛋白酶（D）。在该组成中最优选进一步含有0.02～0.1质量%的金属螯合剂。

另外，在本发明的处理液中可以含有作为酶稳定剂的水溶性钙盐、硼酸或者其盐、硼砂等硼化合物、甲酸或者其盐。

另外，在本发明的处理液中可以含有水溶性溶剂。作为水溶性溶剂，可以列举乙醇、丙醇等分子中具有1个羟基的醇类；乙二醇乙基醚、丙二醇乙基醚、乙二醇丁基醚、二乙二醇丁基醚等二醇醚类等分子中具有1个羟基的醚类；作为水溶助长剂，可以列举对甲苯磺酸、苯甲酸、二甲苯磺酸或者其盐、尿素等；作为分散剂，可以列举聚乙烯基吡咯烷酮；作为抗氧化剂，可以列举丁基羟基甲苯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠；作为抑泡剂，可以列举平均分子量为500～10000的聚丙二醇、碳原子数为8～18且平均聚丙二醇加成摩尔数为1～10的聚丙二醇烷基醚、硅酮、二氧化硅等。

另外，在本发明的处理液中可以含有pH调节剂。作为pH调节剂，可以列举葡糖酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸等。

<处理液制造用组合物>

本发明中使用的处理液除了在使用时个别添加各成分进行浓度调节的方法以外，可以通过预先调制高浓度的处理液制造用组合物，稀释时稀释成在设定浓度范围内的方法进行调制。作为处理液制造用组合物，可以列举含有全部（A）成分～（D）成分的4种成分的组合物、含有3种成分的组合物、含有2种成分的组合物、只含有1种成分的组合物。处理液制造用组合物优选含有水。通过稀释单独的组合物使用、或者混合多种组合物再稀释使用、分别稀释多种组合物再混合使用的方法来使用这些组合物，可以调制本发明的处理液。在所述组合物含有多种成分的情况下，没有特别地限制，关于（D）成分，从进一步稳定地维持（D）成分的观点出发，优选含有（D）成分并且不含有（A）成分、（B）成分以及（C）成分的组合物；含有（C）成分以及（D）成分并且不含有（A）成分以及（B）成分的组合物。作为更优选的处理液制造用组合物，具体来说，可以列举以下的组合物等。

（I）含有（A）成分、（B）成分、（C）成分以及（D）成分的全部4种成分的组合物；

（II）含有（A）成分、（B）成分以及（C）成分的组合物；

（III）含有（A）成分以及（B）成分的组合物；

（IV）含有（C）成分和（D）成分的组合物；

（V）只含有（D）成分的组合物。

通过单独使用这些或者使用多种，最终可以调制含有全部（A）～（D）成分的处理液。如果（D）成分特别是与碱剂或金属螯合剂混合，则在短时间内酶活性降低，但是从使用时的简便性的观点出发，优选（I）含有全部4种成分的组合物。另外，从酶稳定性的观点出发，优选使用将（II）和（V）的2种组合物组合制得的处理液，或者将（III）和（IV）的2种组合物组合制得的处理液。在将2种以上的处理液制造用组合物组合的情况下，容易配合金属螯合剂等进一步提高清洁能力的成分，从而优选。在本发明中，优选由至少含有多元醇（C）和碱性蛋白酶（D）的处理液制造用组合物和1种以上的该组合物以外的其它处理液制造用组合物来调制处理液。

另外，从溶解性、清洁机适合性、计量的正确性的观点出发，优选处理液制造用组合物为液体。

本发明的处理液制造用组合物中的各成分的浓度，从清洁性、使用时的安全性、成本的观点出发，（A）成分优选为1～30质量%，进一步优选为3～25质量%，特别优选为5～20质量%。从清洁能力、抑泡性、配合稳定性的观点出发，（B）成分优选为1～30质量%，进一步优选为质量%，更加优选为2～20质量%，特别优选为3～10质量%。从酶的保存稳定性和金属防腐蚀性的观点出发，（C）成分优选为10～80质量%，进一步优选为20～75质量%，更加优选为30～70质量%，特别优选为40～60质量%。另外，在本发明的处理液中（D）成分的含量（蛋白质分解活性），从粘着的蛋白质除去效果以及成本的观点出发，在每1g处理液制造用组合物中的含量优选为0.01～200PU，进一步优选为0.05～100PU，更加优选为0.1～50PU，特别优选为0.5～20PU。

稀释处理液制造用组合物制得的处理液与处理液制造用组合物相比，由于（D）成分的稳定性低，因此，稀释优选即将在清洁之前进行，也就是，即将使处理液与医疗器具接触之前进行。

另外，在使用医疗器具清洁机的情况下，可以用泵在清洁时供给处理液。

在将2种以上的处理液制造用组合物组合用于清洁的情况下，为了更良好地维持（D）成分的酶活性，优选分别供给成为处理液的水，并进行混合。

在制作含有全部4种成分的处理液制造用组合物的情况下，该组合物中所含的水分量优选为30质量%以下。水分量越低，则酶的高次结构越稳定。此时，（C）成分的多元醇具有酶稳定化效果。

即使在使用2种以上的处理液制造用组合物的情况下，也可以用同样的方法进行酶的稳定化。医疗器具清洁机通常具备储存浓的处理液制造用组合物的罐、以及将浓的处理液制造用组合物供给至清洁槽的泵单元。在具备该罐和泵单元的2系统以上的情况下，可以将2种以上的处理液制造用组合物分别混合于成为处理液的水。另外，也可以在清洁中在处理液中追加添加所希望的成分。在使用处理液制造用组合物的情况下，由于可以将最阻碍酶稳定性的成分与酶分开配合，因此可以提高酶稳定性。另外，在混合2种以上的组合物的情况下，根据清洁时使用的水的温度、硬度、使用的内视镜的种类或污垢的状态，可以最优化处理液的组成，并提高清洁效果。

另外，由于含有（B）成分的非离子表面活性剂的处理液制造用组合物的浊点高，因此，高温下有可能分离。为了防止该分离，可以添加（B）成分以外的表面活性剂。然而，如果添加（B）成分以外的表面活性剂，则清洁医疗器具时由于起泡会产生清洁性降低的问题。为了防止该问题，优选添加具有碳原子数为6～10的烷基的表面活性剂。作为这样的表面活性剂，可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂中的任一种，优选选自脂肪酸盐、烷基醚羧酸盐、烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐中的表面活性剂，更具体来说，可以列举辛基硫酸盐、辛酸盐、己酸盐等。（B）成分和（B）成分以外的表面活性剂的配合质量比，作为（B）成分质量/（B）成分以外的表面活性剂的质量优选为4/1～1/4，进一步优选为1/2～2/1。

另外，处理液制造用组合物可以含有0.01～5质量%的水溶性钙盐、硼酸或者其盐、硼砂等硼化合物、甲酸或者其盐作为酶稳定剂。

本发明中使用的处理液制造用组合物的pH优选为10.5以上，从清洁性和金属的防腐蚀性的观点出发，进一步优选为11.0～13.0，更加优选为11.2～12.5，进一步更优选为11.4～12.0。

另外，本发明的处理液制造用组合物的pH是在25℃下测定处理液制造用组合物原液来求得。

在将处理液制造用组合物供给至医疗器具清洁机并自动地制造处理液的情况下，由于粘度低的容易送液，因此优选粘度低。此时，5℃下的溶液的粘度优选为10000mPa·s以下，进一步优选为1000mPa·s，特别优选为300mPa·s以下。

<处理液的制造方法>

本发明所涉及的处理液制造用组合物可以用水稀释来制造处理液。在处理液制造时，从操作性、经济性的观点出发，优选将1种或2种以上的处理液制造用组合物用水例如自来水、RO水、离子交换水蒸馏水或者纯净水稀释至50～5000倍使用，进一步优选稀释至50～2000倍，更加优选稀释至100～1000倍。在使用多种处理液制造用组合物的情况下，也可以将各个稀释液彼此混合调制处理液。另外，稀释处理液制造用组合物制得的处理液可以成为本发明的处理液的组成，在使用多种处理液制造用组合物的情况下，稀释率可以相同或不同。

<使用处理液的清洁方法>

作为成为本发明的对象的医疗器具，可以列举剪刀、钳子、镊子等钢制器具类；导管、软管、牙垫（bite block）等树脂制器具；硬性或者软性内视镜等。

本发明的清洁方法包括使处理液与医疗器具接触的工序，所述处理液含有0.004～1质量%的（A）成分、0.002～1质量%的（B）成分、0.004～10质量%的（C）成分、有效量的（D）成分以及水（E），并且pH为9以上。该工序例如可以在通过医疗器具清洁机进行医疗器具的清洁处理中采用。因此，作为使用医疗器具清洁机的医疗器具的清洁方法，具有使所述处理液与医疗器具接触的工序的清洁方法是本发明的优选的实施方式。

处理液的接触以与所述医疗器具的附着有来自于血液等的蛋白质污垢的部位接触的方式进行，通过涂布、浸渍、喷雾等的方法可以适用于所述部位。使之接触时的处理液的温度优选为5～50℃，更加优选为10～40℃。另外，处理液的接触时间优选为30秒～30分钟，更加优选为1分钟～15分钟。

实施例

以下的实施例是对本发明的实施进行说明。实施例是对本发明的例示进行的说明，并没有限定本发明。

实施例1以及比较例1

将表1、2的处理液制造用组合物用水以表中的倍率稀释来调制处理液，使用其按照以下的方法评价[I]对来自于血液的蛋白质污垢的清洁效果、[II]清洁机适合性、以及[III]耐酸铝防腐蚀性。对于清洁效果，用目视判定法、蛋白质染色法、荧光染色法的3种方法进行评价。将结果表示于表1、2中。另外，pH使用堀场制作所制造的pH Meter F-21进行测定。

[I]清洁效果

[I-1]目视判定法以及蛋白质染色法

在0.5mL肝素处理羊血液中添加7.5μL硫酸鱼精蛋白之后，立刻搅拌。将其以10μL/cm²的比例均匀地涂布于聚碳酸酯板上，在室温下干燥2小时，作为试验片。

在100mL的玻璃制烧杯中加入100mL表1、2的处理液，设定为30℃。将试验片浸渍20分钟之后，用离子交换水轻轻地冲洗。清洁的效果用目视判定是否有血液残留（目视判定法）之后，在Coomassie蛋白质检测试剂（Coomassie Protein Assay Reagent）（蛋白质定量试剂盒所附的试剂，Thermo Scientific公司制造）中浸渍3分钟之后，用离子交换水充分冲洗之后，在染色状态下根据下述的判定标准进行判定（蛋白质染色法）。蛋白质染色法进行5次试验，将其平均值表示于表1、2中。

*目视判定标准

A：没有发现血液残留。

B：发现一点点血液残留。

C：发现大量血液残留。

*染色后的判定标准

5：几乎没有被染色。

4：血液涂布面的大致半面以下被淡淡地染色。

3：血液涂布面的大致半面以上被淡淡地染色。

2：血液涂布面的大致半面以下被浓郁地染色。

1：血液涂布面的大致半面以上被浓郁地染色。

如果评价分数为3以上，则无法目视的蛋白质量也是少量，再使用时是没有问题的水平，判断经过了良好地清洁。

[I-2]荧光染色法

将与[I-1]同样地清洁的试验片用SYPRO Ruby Protein Gel Stain（SIGMA公司制造）染色处理10分钟之后，用蒸馏水充分冲洗干燥之后，通过用荧光显微镜（KEYENCE CORPORATION制造，Biozero）使用20倍的物镜，改变曝光时间照射470nm的激发光，检测510nm以上的反射光，由此在监视器上观察，用下述的标准进行判定。在越短的曝光时间内发色，则意味着蛋白质量越多。

判定标准

5：曝光时间为3秒时几乎没有发现发色。

4：曝光时间为3秒时部分发色。

3：曝光时间为0.3秒以下时没有发现发色或者仅部分发色，但是大于0.3秒且小于3秒时几乎全面发色。

2：曝光时间为0.03秒以下时没有发现发色或者仅部分发色，但是大于0.03秒且为0.3秒时几乎全面发色。

1：在曝光时间为0.03秒时几乎全面发色。

[II]清洁机适合性

将Olympus Medical Systems Co.制造的内视镜清洁消毒器OER-3的清洁时间设定为10分钟，将处理液投入清洁槽，确认工作状态，用以下的标准进行评价。

4：即使将供给水温设定为5℃也没有发现在清洁工序中成为问题的起泡。

3：在将供给水温设定为5℃的情况下，其起泡稍有增加，但是没有泡沫溢出或者传感器检测到异常而停止。

2：在将供给水温设定为5℃的情况下，有泡沫溢出或者传感器检测到异常而停止，但是如果将供给水温设定为35℃则完全没有问题可以进行清洁。

1：即使将供给水温设定为35℃，也因为泡沫溢出或者传感器检测到异常而停止，所以不能进行清洁。

评价结果为1的处理液不能用于医疗器具的清洁，但是关于2以上的处理液，只要至少进行处理液的温度调节就可以用于医疗器具的清洁。

[III]耐酸铝防腐蚀性

在50mL容量的玻璃制螺纹管No.7中加入20mL处理液，将预先称重的长50mm、宽20mm、厚1mm的耐酸铝标准试验板（NipponTestpanel Co.,Ltd.制造）在约一半被浸渍的状态下在50℃下保存4天。保存后，取出试验板，在流水中充分清洗之后，使之充分干燥后，称重并测定质量变化的绝对值。该试验方法是通过高温的促进试验，将质量变化为7mg以下的试验板在通常35℃以下10分钟左右的清洁中判断为在耐酸铝的防腐蚀方面没有大的问题。

表1：

(※)0.025质量%的该碱性蛋白酶[12(PU/g)]相当于每1kg处理液3PU的使用量

表2：

表中的成分是以下的物质。

·非离子表面活性剂A：在通式（1-1-3）中，R为具有支链的碳原子数为9的烷基、l=9.0、m=5.2、并且EO和PO为无规排列的非离子表面活性剂（Plurafac LF901（BASF Japan制造），该表面活性剂也是通式（1-1-3’）所表示的非离子表面活性剂）

·非离子表面活性剂B：在通式（1-1-2）中，R为碳原子数为12～14的直链烷基、la=3.0、m=1.5、lb=3.0的非离子表面活性剂（EMULGENLS106（花王株式会社制造））

·非离子表面活性剂C：PENETOL GE-EH（2-乙基己基甘油基醚，花王株式会社制造）

·非离子表面活性剂D：AMPHITOL20N（月桂基二甲基氧化胺，花王株式会社制造）

·碱性蛋白酶：Savinase16L[Novozymes Co.,Ltd.制造，12（PU/g）]

如表1、2所示，在使用含有（A）成分、（B）成分、（C）成分以及（D）成分并且pH为9以上的处理液的实施例中，可以有效地除去粘着于基材表面的蛋白质污垢。特别是，在本例中采用的荧光染色法可以确认用现有的判定法（酰胺黑染色或邻甲苯胺法等）不能判别的少量的蛋白质污垢的存在，在本发明的方法中，可知即使用这样高精度的评价方法也几乎不能确认有蛋白质污垢的存在，可以得到优异的清洁效果。

另一方面，通常认为pH越高的碱性，蛋白质污垢溶解性越高，清洁性提高，但是如比较例1-1～1-4可知在不含（A）成分的情况下或者不是以（A）成分而是以碱剂使pH在碱性范围的体系中，不能完全地除去粘着于基材表面的蛋白质污垢。

另外，如果不含有（B）成分，则如比较例1-5那样可知不能完全地除去粘着于基材表面的污垢。另外，如果使用阴离子表面活性剂，则如比较例1-6那样，清洁能力降低，并且清洁机适合性显著恶化。

如果不含有（C）成分，则如比较例1-7那样，会腐蚀耐酸铝。

另外，如果不含有作为（D）成分的碱性蛋白酶，则如比较例1-8那样，虽然能够除去可见水平的污垢，但是几乎不能除去粘着于基材表面的蛋白质污垢。

另外，即使在含有（A）成分、（B）成分、（C）成分以及（D）成分的情况下，如果使用硼酸使pH在中性附近，则如比较例1-9那样，清洁性显著降低。

实施例2以及比较例2

使用表3的处理液，进行与实施例1等同样的评价。将结果表示于表3中。另外，表3中的成分与实施例1等相同，pH使用堀场制作所制造的pH Meter F-21进行测定。

表3：

在表3中表示通过改变了成分的含量的处理液得到的结果。如果（A）成分的含量少，则如比较例2-1那样清洁能力不足；如果（A）成分的含量过多，则如比较例2-2那样发生耐酸铝的腐蚀。另外，如果（B）成分的含量少，则如比较例2-3那样清洁能力不足；如果其过多，则如比较例2-4那样由于起泡而使清洁机适合性降低。另外，如果（C）成分的含量少，则如比较例2-5那样耐酸铝的质量变化大，发生腐蚀。

实施例3以及比较例3

用以下的方法评价表4的处理液制造用组合物的酶的保存稳定性。另外，将表4的处理液制造用组合物用水以表中的倍率稀释来调制处理液，使用它们进行与实施例1等同样的评价。将结果表示于表4中。另外，实施例3-2以将分别稀释3-2a、3-2b得到的物质作为处理液的组成的方式进行混合调制处理液。实施例3-3也同样地以将分别稀释3-3a、3-3b得到的物质作为处理液的组成的方式进行混合调制处理液。另外，表4中的成分与实施例1等相同，pH使用堀场制作所制造的pHMeter F-21进行测定。

<酶的保存稳定性>

将预先测定了酶活性的表4的处理液制造用组合物在50℃下保存2周，再次测定酶活性。与保存前的酶活性进行比较，与初期比较将残留活性以%表示。酶活性的测定方法为本文记载的“蛋白质分解活性”的测定法（但是，“酶溶液”替换为“处理液制造用组合物”）。

表4：

*都是用由在50℃下保存2周之后的处理液制造用高浓度组合物调制的处理液进行评价

比较例3-1酶活性降低，并且清洁能力也降低，而实施例表现出良好的酶稳定性，并且清洁能力良好。特别是双剂型的实施例3-2、3-3中酶稳定性特别良好，即使在保存后也具有高清洁能力。

本发明的清洁方法的作用机理还不明确，但是认为通过单乙醇胺和非离子表面活性剂的作用，从而使粘着的污垢容易受到碱性蛋白酶的作用，并且由于非离子表面活性剂可以有效地分散已经分散除去的蛋白质污垢。

Claims

1.一种医疗器具的清洁方法，其中，

所述清洁方法使用处理液，

所述处理液含有：

0.004～1质量%的烷醇胺（A）、

0.002～1质量%的非离子表面活性剂（B）、

0.004～10质量%的多元醇（C）、

有效量的碱性蛋白酶（D）、以及

水（E），

并且pH为9以上。

2.如权利要求1所述的医疗器具的清洁方法，其中，

用水将1种或2种以上的处理液制造用组合物稀释至50～5000倍来调制处理液。

3.如权利要求2所述的医疗器具的清洁方法，其中，

由至少含有多元醇（C）和碱性蛋白酶（D）的处理液制造用组合物、和1种以上的该组合物以外的其它处理液制造用组合物来调制处理液。

4.如权利要求1～3中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

在即将使处理液接触医疗器具之前调制处理液。

5.如权利要求1～4中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

烷醇胺（A）为单乙醇胺。

6.如权利要求1～5中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

非离子表面活性剂（B）为下述通式（1-1-3’）所表示的非离子表面活性剂，

RO-[(EO)_l﹨(PO)_m]-H （1-1-3’）

R表示具有支链的碳原子数为7～10的烷基，EO表示乙烯氧基，PO表示丙烯氧基，l、m表示EO以及PO的平均加成摩尔数并且为3～10，“﹨”是表示EO和PO为无规的记号。

7.如权利要求1～6中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

（A）/（C）的质量比为1/1～1/50。

8.如权利要求1～7中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

多元醇（C）至少包含在分子中具有4～10个羟基的化合物（C1）。

9.如权利要求1～8中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

多元醇（C）至少包含在分子中具有4～10个羟基的化合物（C1）、和1种以上的（C1）以外的多元醇（C2）。

10.如权利要求1～9中任一项所述的医疗器具的清洁方法，其中，

所述处理液进一步含有0.002～0.5质量%的金属螯合剂。