CN103068801A - 硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法 - Google Patents

硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述适用于调节血液尿酸水平的化合物、含有该化合物的制剂及其使用方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物用于治疗或预防与尿酸水平异常相关的病症。

Description

硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法
交叉引用
本申请要求2010年6月16日提交的美国临时申请61/355,491的优先权，该临时申请通过全文引用并入本文。
背景技术
尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、凯-赛二氏综合征(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。
发明内容
在某些实施方案中，本文提供了例如用于在有需要的个体中调节血清尿酸水平(sUA)或治疗痛风或高尿酸血症的化合物、方法和组合物。在一些实施方案中，此类组合物包含有效量的式I化合物，且此类方法包括向有需要的个体施用有效量的式I化合物：
Figure BDA00002588485600011
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或者Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环；
在具体实例中：
(i)如果X2和X4都是N，则X1不可以是C(卤素)；或
如果X2和X4都是N，则R4不可以是Cl；或
如果X2和X4都是N，则Y2不可以是C-Cl；
(ii)如果X1和X2都是N，则X3不可以是C-Cl；且
(iii)式(I)化合物不是1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)环丙烷甲酸。
在某些实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X1、X2、X3或X4中的一个是N。本文提供的某些具体实施方案描述了式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物：
在一些实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X1、X2、X3或X4中的两个是N。本文提供的某些具体实施方案描述了式(I-E)、(I-F)或(I-G)的化合物：
Figure BDA00002588485600032
本文提供的其他具体实施方案描述了式(I-H)、(I-I)或(I-J)的化合物：
在本文的一些实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R3是H、CH3、OCH3、CF3、F或Cl；且R4是H、CH3、OCH3、CF3、F或Cl。在某些具体实施方案中，R3和R4都是H。
本文提供的一些实施方案描述了式(I)化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
本文提供的某些实施方案描述了式(I)化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地取代的6元芳族环。本文提供的某些具体实施方案描述了式(I-K)的化合物：
Figure BDA00002588485600041
其中n是1、2、3或4；且
各R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR5′、CONH2、CONHR5或SO2NH2；其中R5′是H或C1-3烷基。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中Ra是H或CH3；且Rb是H或CH3。在具体实施方案中，Ra和Rb都是CH3。本文提供的某些具体实施方案描述了式(I-L)的化合物：
Figure BDA00002588485600042
在进一步或另外的实施方案中，X1是CH；X2是N；X3是CH；且X4是CH。在又进一步或另外的实施方案中，Y1是CR1；且Y2是CR2。
本文提供的某些具体实施方案描述了式(I-B)的化合物，其选自：
Figure BDA00002588485600043
Figure BDA00002588485600051
Figure BDA00002588485600061
本文提供的其他具体实施方案描述了式(I-M)的化合物：
Figure BDA00002588485600062
在某些具体实施方案中，R1、R3和R4都是H。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环。在某些实施方案中，Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环。在某些具体实施方案中，Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3元环。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中M是H。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中M是C1-C3烷基。在其他实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中M是药学上可接受的阳离子。在具体实施方案中，药学上可接受的阳离子是Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、四甲铵、四乙铵、甲基氨基、二甲基氨基、三甲基氨基或三乙基氨基。
在一些实施方案中，本文也提供降低人的血清尿酸水平的方法，其包括向人施用有效量的式(I)化合物。本文提供的其他实施方案描述了治疗患有痛风的人的高尿酸血症的方法，其包括向人施用有效量的式(I)化合物。本文提供的一些实施方案描述了治疗人的高尿酸血症的方法，其包括向人施用有效量的式(I)化合物。本文提供的某些实施方案描述了治疗人的痛风的方法，其包括向人施用有效量的式(I)化合物。
在某些实施方案中，本文也提供治疗或预防个体的以组织或器官尿酸水平异常为特征的病状的方法，其包括向个体施用有效量的式(I)化合物。在具体实施方案中，病状是痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症或其组合。在某些具体实施方案中，病状是痛风。
在一些实施方案中，所述任何方法进一步包括施用有效治疗痛风的第二药剂。在某些实施方案中，第二药剂是URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。在某些具体实施方案中，第二药剂是别嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)、FYX-051或其组合。
发明详述
本发明的新颖特征在所附权利要求书中详细阐述。通过参考阐述了其中利用本发明原理的说明性实施方案的以下详细描述，将获得对本发明的特征和优点的更佳理解。
尽管已在本文中显示和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员而言，这些实施方案仅作为示例提供将是显然的。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到众多变化、改变和替代。应当理解，本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。预期以下权利要求限定了本发明的范围，并且因此涵盖了这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。
本文使用的章节标题仅出于组织目的，并不解释为限制所述主题。
某些化学术语
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与请求保护的主题所属领域技术人员所通常理解的相同的含义。在本文中的术语存在多个定义的情况下，以本章节中的定义为准。
应了解，以上一般性描述和以下详细描述仅是示例性和说明“外特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意到，除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个指示物。也应注意到，除非另外说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式例如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
标准化学术语的定义可在参考著作中找到，包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版”A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。除非另有说明，否则使用本领域技能内的质谱法、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法以及药理学的常规方法。除非提供具体定义，否则本文使用的命名法为标准定义。化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及个体的治疗可使用标准技术。反应和纯化技术例如可使用制造商规范的试剂盒执行或如本领域中通常完成的或如本文所述的来执行。上述技术和程序一般可通过本领域熟知的以及如本说明书通篇引用和论述的各种通用和更具体的参考文献中所述的常规方法来执行。在本说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
当取代基团用其自左至右书写的常规化学式表示时，它们同样涵盖由自右至左书写结构得到的化学上相同的取代基。作为一个非限制性实例，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则通用化学术语(诸如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”)的使用等同于其任选地取代的形式。举例而言，本文使用的“烷基”包括任选地取代的烷基。
在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个立体中心。在一些实施方案中，立体中心呈R构型、S构型或其组合。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个双键。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个双键，其中各双键以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合存在。呈示一个特定立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应理解为包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文提供的化合物包括所有单独构型的立体异构、区域异构、非对映异构、对映异构和差向异构形式及其相应混合物。用于使特定立体中心反转或保持不变的技术和用于解析立体异构体的混合物的技术见于例如Furniss等人(编)，VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY第5版，Longman Scientificand Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；和Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128中。
本文使用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常识别为嵌入分子中或附接于分子上的化学实体。
本文使用的术语“反应物”是指用于产生共价键的亲核试剂或亲电子试剂。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间或两个部分(当由所述键连接的原子视为较大子结构的一部分时)之间的化学键。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。举例而言，“任选地取代的烷基”是指如下所定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选地取代的基团可未取代(例如-CH2CH3)、完全取代(例如-CF2CF3)、单取代(例如-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任何程度取代(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员应了解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不欲引入任何在空间上不切实际和/或在合成上不可行的取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选地取代的环烷基，任选地取代的环烷基又定义为包括任选地取代的烷基，如此可能无限循环)。因此，任何所述取代基一般应理解为具有约1,000道尔顿且更通常至多约500道尔顿的最大分子量(但明显需要大分子取代基的情况除外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等)。
在某些非限制性实例中，“任选地取代的”表明所述基团任选地被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、全卤代烷基、卤代、环烷基、环烯基、杂脂环基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、氰基烷基、羧基、巯基、氨基、氨基酸、稠合环烷基、螺环烷基、稠合杂芳基、稠合芳基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰胺基、膦酸酯、酰胺基、醚、烷基酯或其组合。在具体实例中，指定为“任选地取代”的基团表明所述基团任选地被以下基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、甲基硫醇、硫醇、叠氮基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1，3-丁二烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基、氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氯-1-氟-1-碘乙基、氟乙基、溴乙基、氯乙基、碘乙基、氟丙基、溴丙基、氯丙基、碘丙基、氟乙烯基、氯乙烯基、溴乙烯基、碘乙烯基、氟乙炔基、氯乙炔基、溴乙炔基、碘乙炔基、三氟乙烯基、三氯乙烯基、三溴乙烯基、三氟丙炔基、三氯丙炔基、三溴丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺环丙基、螺环丁基、螺环戊基、吡啶基、吡喃基、四氢呋喃基、硫代呋喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、氧杂吖丙啶基、双环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、噁唑基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、噁唑烷基、噻唑烷基、十氢化萘基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶并、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA00002588485600111
基、二氮杂
Figure BDA00002588485600112
基、硫氮杂
Figure BDA00002588485600113
基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、环己烯基、环戊二烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、呋喃基、噻吩基、吖啶基、苯基、苯甲基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、吡啶基-N-氧化物、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基磺酰基、三氟甲基磺酰基、次膦酸、羧酸、酰胺基、氨基、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、氨基乙基二甲胺、氨基乙基二乙胺、甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯或其组合。
本文使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例来说，“C1-C4”表明在所述部分中存在一至四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子以及范围C1-C2与C1-C3的基团。因此，仅举例来说，“C1-C4烷基”表明在烷基中存在一至四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。每当在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指给定范围内的各个整数；例如，“1至10个碳原子”是指所述基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文中与诸如烷基、烯基或炔基的术语组合使用的术语“低级”(即“低级烷基”、“低级烯基”或“低级炔基”)是指具有1至约6个碳原子、更优选1至3个碳原子的任选地取代的直链或任选地取代的支链饱和单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基。
本文中单独或组合使用的术语“烃”是指仅含有碳和氢原子的化合物或化学基团。
本文中单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳或氢以外的原子。杂原子可独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，所述两个或两个以上杂原子可彼此相同，或所述两个或两个以上杂原子中的一些或全部可各自与其他杂原子不同。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子、更优选1至6个碳原子的任选地取代的直链或任选地取代的支链饱和单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”的数值范围是指所述烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“烷基”。
本文中单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自上文定义的单价烷基的双价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
本文中单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原子的任选地取代的直链或任选地取代的支链单价烃基。所述基团关于双键可以为顺式或反式构象，且应理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1，3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”的数值范围是指所述烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“烯基”。
本文中单独或组合使用的术语“亚烯基”是指衍生自上文定义的单价烯基的双价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
本文中单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原子的任选地取代的直链或任选地取代的支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，诸如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”的数值范围是指所述炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“炔基”。
本文中单独或组合使用的术语“亚炔基”是指衍生自上文定义的单价炔基的双价基团。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2-C≡C-)等。
本文中单独或组合使用的术语“脂族”是指任选地取代的、直链或支链的、非环状的饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳族烃。因此，所述术语包括烷基、烯基和炔基全体。
本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别是指如上所述的任选地取代的烷基、烯基和炔基结构，其中一个或多个主干链碳原子(和适当时任何相关氢原子)各自独立地被替换成杂原子(即除碳以外的原子，诸如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)或杂原子基团，诸如但不限于-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等。
本文中单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指如上所定义的任选地取代的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴或碘原子或其组合。在一些实施方案中，两个或两个以上的氢原子可被替换成彼此相同的卤素原子(例如二氟甲基)；在其他实施方案中，两个或两个以上的氢原子可被替换成彼此不完全相同的卤素原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限制性实例是溴乙烯基。卤代炔基的非限制性实例是氯乙炔基。
本文中单独或组合使用的术语“全卤代”是指其中所有氢原子都被替换成氟、氯、溴、碘或其组合的基团。因此，作为一个非限制性实例，术语“全卤代烷基”是指其中所有H原子都已被替换成氟、氯、溴或碘或其组合的如本文所定义的烷基。全卤代烷基的一个非限制性实例是溴、氯、氟甲基。全卤代烯基的一个非限制性实例是三氯乙烯基。全卤代炔基的一个非限制性实例是三溴丙炔基。
本文中单独或组合使用的术语“碳链”是指为直链、环状或其任何组合的任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基。如果所述链为连接基团的一部分且所述连接基团包含一个或多个环作为核心主链的一部分，则出于计算链长度的目的，“链”仅包括构成指定环的底部或顶部而非底部与顶部两者的那些碳原子，且如果环的顶部与底部在长度上不相等，则在确定链长度时将使用较短距离。如果所述链含有杂原子作为主链的一部分，则这些原子不计算为碳链长度的一部分。
本文中单独或组合使用的术语“环”、“环状”和“元环”是指任何共价封闭结构，包括如本文中所述的脂环、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合环系统。环可任选地取代。环可形成稠合环系统的一部分。术语“元”意在表示构成环的主干原子的数目。因此，仅举例来说，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是五元环。
本文中单独或组合使用的术语“稠合”是指两个或两个以上的环共享一个或多个键的环状结构。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至约15个环碳原子或3至约10个环碳原子但可包括额外的非环碳原子作为取代基(例如甲基环丙基)的任选地取代的饱和单价烃基环。每当在本文中出现时，诸如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”的数值范围是指所述环烷基可由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，即是环丙基、环丁基、环戊基或环庚基，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“环烷基”。所述术语包括稠合、非稠合、桥联和螺基团。稠合环烷基可含有2至4个稠合环，其中连接的环是环烷基环且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、十氢化萘基和双环[2.2.1]庚基和金刚烷基环系统。说明性实例包括但不限于以下部分：
Figure BDA00002588485600171
等。
本文中单独或组合使用的术语“环烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子或3至约10个环碳原子的任选地取代的单价非芳族烃基环。所述术语包括稠合、非稠合、桥联和螺基团。稠合环烯基可含有2至4个稠合环，其中连接的环是环烯基环且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合环系统可在作为碳-碳单键或碳-碳双键的键上稠合。环烯基的实例包括但不限于环己烯基、环戊二烯基和双环[2.2.1]庚-2-烯环系统。说明性实例包括但不限于以下部分：
Figure BDA00002588485600172
等。
本文中单独或组合使用的术语“脂环基”或“脂环”是指含有3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子或3至约10个环碳原子的任选地取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳族烃环系统。因此，此类术语包括环烷基和环烯基全体。
本文中单独或组合使用的术语“非芳族杂环基”和“杂脂环基”是指含有3至约20个环碳原子的任选地取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和单价非芳族环，其中一个或多个环原子为除碳以外的原子，独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在环中存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，所述两个或两个以上杂原子可彼此相同，或所述两个或两个以上杂原子中的一些或全部可各自与其他不同。此类术语包括稠合、非稠合、桥联和螺基团。稠合非芳族杂环基可含有2至4个稠合环，其中连接环为非芳族杂环且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合环系统可在单键或双键上稠合以及在碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键上稠合。此类术语也包括具有3至约12个主干环原子以及具有3至约10个主干环原子的基团。非芳族杂环亚单位可经由杂原子或碳原子连接至其母体分子。同样，可经由杂原子或碳原子进行额外的取代。作为一个非限制性实例，咪唑烷非芳族杂环可经由其任一N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或其任何碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)连接至母体分子。在某些实施方案中，非芳族杂环含有一个或多个羰基或硫羰基，诸如含有氧代的基团和含有硫代的基团。实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶并、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA00002588485600181
基、二氮杂
Figure BDA00002588485600182
基、硫氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
等。此类术语也包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
本文使用的术语“芳族”是指具有含有4n+2个π电子(其中n为整数)的非定域π电子体系的平面、环状或多环的环部分。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上原子形成。芳族可任选地取代且可以是单环或稠合环的多环。术语芳族涵盖全含碳的环(例如苯基)和含有一个或多个杂原子的环(例如吡啶)。
本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指具有6至约20个环碳原子的任选地取代的芳族烃基，且包括稠合和非稠合芳环。稠合芳环基团含有2至4个稠合环，其中连接环为芳环，且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。此外，术语芳基包括含有6至约12个环碳原子以及含有6至约10个环碳原子的稠合和非稠合环。单环芳基的一个非限制性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；且非稠合联芳基包括联苯基。
本文中单独或组合使用的术语“亚芳基”是指衍生自上文定义的单价芳基的双价基团。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有约5至约20个主干环原子的任选地取代的单价芳族基团，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡的杂原子，但不限于这些原子，且其限制条件为所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。在环中存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，所述两个或两个以上杂原子可彼此相同，或所述两个或两个以上杂原子中的一些或全部可各自与其他不同。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选地取代的稠合和非稠合杂芳基。术语杂芳基也包括具有5至约12个主干环原子以及具有5至约10个主干环原子的稠合和非稠合杂芳基。可经由碳原子或杂原子键合至杂芳基。因此，作为一个非限制性实例，咪唑基可经由其碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)中的任一个连接至母体分子。同样，杂芳基可经由其任何或所有碳原子和/或其任何或所有杂原子进一步取代。稠合杂芳基可含有2至4个稠合环，其中连接环为杂芳族环且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。单环杂芳基的一个非限制性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；且非稠合联杂芳基包括联吡啶基。杂芳基的进一步的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及其氧化物，诸如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
Figure BDA00002588485600211
等。
本文中单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指衍生自上文定义的单价杂芳基的双价基团。实例包括但不限于吡啶基和嘧啶基。
本文中单独或组合使用的术语“杂环基”是指杂脂环基和杂芳基全体。在本文中，每当指示杂环中的碳原子数目(例如C1-C6杂环)时，环中必须存在至少一个非碳原子(杂原子)。诸如“C1-C6杂环”的名称仅指环中的碳原子数目而并非指环中的原子总数。诸如“4-6元杂环”的名称是指环中含有的原子总数(即4、5或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子且其余2至4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或两个以上杂原子的杂环，那些两个或两个以上杂原子可彼此相同或不同。杂环可任选地取代。非芳族杂环基包括在环中仅具有3个原子的基团，而芳族杂环基在环中必须具有至少5个原子。可经由杂原子或碳原子键合(即连接至母体分子或进一步取代)至杂环。
本文中单独或组合使用的术语“碳环基”是指脂环基和芳基全体；即全碳共价封闭环结构，其可以是饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳族的。碳环可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的碳原子形成。碳环可任选地取代。所述术语将碳环与环主链含有至少一个不同于碳的原子的杂环区分开来。
本文中单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指单价基团-OH。
本文中单独或组合使用的术语“氰基”是指单价基团-CN。
本文中单独或组合使用的术语“氰基甲基”是指单价基团-CH2CN。
本文中单独或组合使用的术语“硝基”是指单价基团-NO2。
本文中单独或组合使用的术语“氧基”是指双价基团-O-。
本文中单独或组合使用的术语“氧代”是指双价基团＝O。
本文中单独或组合使用的术语“羰基”是指双价基团-C(＝O)-，其也可写作-C(O)-。
本文中单独或组合使用的术语“羧基”是指-C(O)OH部分，其也可写作-COOH。
本文中单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，-O-烷基，包括基团-O-脂族基和-O-碳环基，其中烷基、脂族基和碳环基可任选地取代，且其中术语烷基、脂族基和碳环基如本文所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指双价基团-S(＝O)-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰基”是指双价基团-S(＝O)2-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰胺”和“磺酰胺基”是指双价基团-S(＝O)2-NH-和-NH-S(＝O)2-。
本文中单独或组合使用的术语“氨基磺酰胺”和“氨基磺酰胺基”是指双价基团-NH-S(＝O)2-NH-。
应了解，在依次使用两个或两个以上基团来定义连接至结构的取代基的情形中，首先提及的基团视为末端且最后提及的基团视为连接至所讨论的结构。因此，举例而言，基团芳基烷基经由烷基连接至所讨论的结构。
本文使用的术语“氨基酸”是指由氨基、羧基、H原子和独特R基团(或侧链)组成的基团或化合物。“氨基酸”包括α-氨基酸、β-氨基酸、δ-氨基酸和γ-氨基酸。α-氨基酸由氨基、羧基、H原子和键合至α-碳原子的独特R基团组成。“氨基酸”包括天然氨基酸、非天然氨基酸、氨基酸类似物、氨基酸模拟物等。
在一个方面，术语“氨基酸”是指天然存在的20种氨基酸(即α-氨基酸)中的一种，如下所示。氨基酸由氨基、羧基、H原子和独特R基团(或侧链)组成，它们全都键合至α-碳原子。由于在α-碳原子上含有三个不同基团，所以氨基酸含有手性中心，且因此可以作为2种旋光对映异构体D-和L-中的任一种存在。天然存在的酸作为其L-衍生物而被发现。
Figure BDA00002588485600231
在另一方面，氨基酸是“非天然氨基酸”、“氨基酸类似物”、“氨基酸模拟物”。本文使用的“非天然氨基酸”、“氨基酸类似物”、“氨基酸模拟物”等是指并非20种天然氨基酸中之一的氨基酸。这些术语是指其中基本氨基酸分子已以一定方式修饰的氨基酸。此类修饰包括但不限于侧链变化、氨基-CH-羧基主链上的取代或改变、D-对映异构体、其组合等。
Figure BDA00002588485600232
这些术语也包括但不限于天然存在但非天然地并入生长中的多肽链中的氨基酸，诸如但不限于N-乙酰基葡糖胺基-L-丝氨酸、N-乙酰基葡糖胺基-L-苏氨酸、O-磷酸酪氨酸等。此外，这些术语也包括但不限于并不天然存在而可合成获得或可通过修饰天然、天然存在的氨基酸或非天然氨基酸获得的氨基酸。
侧链变化的说明性实例包括但不限于O-叔丁基-丝氨酸、羟基脯氨酸、4-氯苯丙氨酸、高丝氨酸、甲硫氨酸亚砜、噻吩丙氨酸等。
Figure BDA00002588485600241
主链改变的说明性实例包括但不限于β-氨基酸(诸如β-丙氨酸)、高脯氨酸、氨基的烷基化、α-碳原子上的取代、硫代羧基等。
肽可以是天然或非天然的，且由连接在一起的氨基酸组成。本文使用的术语“天然肽”、“天然多肽”、“天然蛋白质”等是指由共价肽键连接的天然氨基酸残基的聚合物，且包括任何长度的氨基酸链，包括全长蛋白质。本文使用的术语“非天然肽”、“肽模拟物”、“肽类似物”、“非天然多肽”、“非天然蛋白质”等是指任何长度的氨基酸残基聚合物，包括全长蛋白质，其中的一个或多个氨基酸是非天然氨基酸，和/或其中的一个或多个氨基酸由除天然肽键以外的化学方式连接。可用作天然肽键的替代物的连接基团的说明性实例包括但不限于亚乙基(-CH2-CH2-)、亚乙炔基(-CH＝CH-)、酮基亚甲基(-C(＝O)CH2-或-CH2C(＝O)-)、氨基亚甲基(-CH2-NH-或-NH-CH2-)、亚甲基醚(-CH2-O-或-O-CH2-)、硫醚(-CH2-S-或-S-CH2-)、硫代酰胺(-C(＝S)NH-或-NH-C(＝S)-)、酯(-C(＝O)O-或O-C(＝O)-)、四唑、噻唑等。
“核苷”是由核碱基(通常简称为碱基)结合至核糖或脱氧核糖上而组成的糖基胺。核苷可以是天然核苷或非天然核苷。本文使用的术语“天然核苷”是指结合至核糖或脱氧核糖上的核碱基。这些核苷的实例包括胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷、胸苷和肌苷。
本文使用的术语“非天然核苷”、“核苷类似物”等是指并非所述6种核苷中之一的核苷。这些术语是指其中基本核苷分子已以一定方式修饰的核苷。此类修饰包括但不限于碱基修饰、糖修饰、碱基与糖之间的连接的改变、备选的立体化学的使用；其组合等。
本文使用的术语“核苷酸”、“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“核酸”、“核酸聚合物”等是指处于单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸、脱氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸及其聚合物，包括但不限于：(i)与参考核酸具有类似结合性质且以类似于天然存在的核苷酸的方式代谢的天然核苷酸类似物；(ii)寡核苷酸类似物，包括但不限于PNA(肽核酸)、用于反义技术中的DNA类似物(硫代磷酸酯、氨基磷酸酯等)。
本文使用的术语“脂质”是指任何天然存在的脂溶性(亲脂性)分子，诸如脂肪、油、蜡、胆固醇、固醇、脂溶性维生素(诸如维生素A、D、E和K)、甘油单酯、甘油二酯、磷脂、脂肪酸、脂肪酸酯等。脂质可以是天然或非天然的。在一个方面，脂质是脂肪酸。脂肪酸是饱和或不饱和的。饱和脂肪酸包括但不限于月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸。不饱和脂肪酸包括但不限于棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸。
“磷脂”是一种类型的两性脂质。磷脂是一类脂质且含有甘油主链，其中甘油主链的2个羟基经脂肪酸(饱和、不饱和、天然、非天然)酯化，且第三个羟基用于与磷酸形成磷酸酯。所得磷脂酸的磷酸酯部分进一步经乙醇胺、胆碱或丝氨酸酯化。磷脂是天然或非天然的。天然磷脂包括但不限于缩醛磷脂、心磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、甘油磷脂、甘油磷酸、卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇(3，4)-二磷酸、磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸、磷脂酰肌醇(3，5)-二磷酸、磷脂酰肌醇(4，5)-二磷酸、磷脂酰肌醇3-磷酸、磷脂酰肌醇4-磷酸、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌肌醇甘露糖苷、磷脂酰丝氨酸、血小板活化因子、鞘磷脂、鞘氨醇磷脂。“非天然磷脂”包含甘油二酯、磷酸酯基团和天然产生的简单有机分子，诸如胆碱。
本文使用的“糖苷”是指包含任何亲水性糖(例如蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、葡糖醛酸等)的基团。糖苷是经由糖苷键键合的任何糖基团。糖苷包括天然糖苷和非天然糖苷。糖苷包括不对称碳并以L-形式或D-形式存在。天然糖苷优先以D-形式存在。糖苷包括单糖、二糖和多糖。单糖的实例包括但不限于丙糖(例如甘油醛、二羟基丙酮)、丁糖(例如赤藓糖、苏糖、赤藓酮糖)、戊糖(例如阿拉伯糖、来苏糖、核糖、脱氧核糖、木糖、核酮糖、木酮糖)、己糖(阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔罗糖、果糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖)、庚糖(甘露庚酮糖、景天庚酮糖)、辛糖(例如辛酮糖、2-酮基-3-脱氧-甘露-辛酸酯)、壬糖(例如斯洛糖(sialose))。二糖包括但不限于蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、曲二糖、黑曲霉糖、异麦芽糖、β，β-海藻糖、槐二糖、海带二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖(gentiobiulose)、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、芸香糖、芸香酮糖(rutinulose)、木二糖。多糖包括聚糖。氮杂糖也包括在术语“糖苷”内。
术语“聚乙二醇”是指直链或支链的聚合聚醚多醇。
某些药学术语
术语“患者”、“对象”或“个体”可互换使用。如本文使用的，它们是指罹患病症的个体等，涵盖哺乳动物和非哺乳动物。这些术语均不需要个体处于医学专家的医护和/或管理下。哺乳动物是哺乳动物纲中的任何成员，包括但不限于人类；非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿和猴的种；农畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一些实施方案中，个体是哺乳动物。在优选实施方案中，个体是人类。
本文使用的术语“治疗”及其他语法等同物包括减轻、减退或缓解疾病或病状或其一种或多种症状，预防额外的症状，缓解或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，使疾病或病状消退，缓解由疾病或病状引起的病状或终止疾病或病状的症状，且意在包括预防。这些术语进一步包括获得治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或缓解所治疗的潜在病症。再者，治疗益处经由根除或缓解一个或多个与潜在病症相关的生理症状而获得，由此观察到个体的改善，但个体仍被该潜在病症所困扰。对于预防益处，向处于发展特定疾病的风险中的个体或向即使尚未诊断为疾病但报告该疾病的一种或多种生理症状的个体施用组合物。
本文使用的术语“施用”、“给药”及其类似术语是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可用于本文所述的化合物和方法的施用技术。在优选实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效的量”是指将在一定程度上缓解所治疗疾病或病状的一或多种症状的至少一种所施用药剂或化合物的足够量。结果可以是疾病的指征、症状或病因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他所需变化。举例而言，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文所公开的化合物的组合物提供疾病的临床显著减轻所需要的量。适当的“有效”量在个体与个体之间可能不同。在任何个别的情况下，适当的“有效”量可使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
本文中关于制剂、组合物或成分所用的术语“可接受的”是指对所治疗个体的一般健康状况不产生持续有害作用。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指不会消除本文所述化合物的生物活性或性质且相对无毒的材料，诸如载体或稀释剂，即，可向个体施用所述材料而不会导致不良生物效应或不会与含有它的组合物中的任何组分以有害方式相互作用。
本文使用的术语“前药”是指在对个体施用和随后吸收后经由诸如通过代谢途径转化等某些过程转化成有活性或活性更强的物质的药物前体。因此，所述术语涵盖在施用给接受者时能够直接或间接提供本发明化合物或其药学活性代谢物或残余物的化合物的任何衍生物。一些前药在前药上存在使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，即生成活性药物。前药通常因其在某些情形下可能比母体药物更易于施用而有益。它们例如可通过口服施用而具有生物可用性，而母体药物则不行。尤其有利的衍生物或前药是当向个体施用本发明化合物时增强此类化合物的生物可用性(例如通过允许口服施用的化合物更易于吸收至血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物或前药。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性且在生物学上或其他方面并非不合需要的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，且因此可与许多无机或有机碱和无机与有机酸中的任一种反应形成药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离碱形式的经纯化的化合物分别与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。
本文使用的术语“药学组合物”是指任选地与至少一种药学上可接受的化学组分(诸如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等)混合的生物活性化合物。
本文使用的术语“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或药剂。
本文使用的术语“药物组合”、“施用额外的治疗”、“施用额外的治疗剂”及其类似术语是指由混合或组合超过一种活性成分得到的药物治疗，且包括此类活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指至少一种本文所述的化合物和至少一种辅剂同时以单一实体或剂量的形式对个体施用。术语“非固定组合”是指至少一种本文所述的化合物和至少一种辅剂作为单独的实体同时、并行或以可变间隔时限依次对个体施用，其中所述施用提供两种或两种以上化合物在个体体内的有效水平。这些组合也适用于混合疗法，例如三种或三种以上活性成分的施用。
本文使用的术语“共施用”、“组合施用”及其语法等同物或其类似术语意在涵盖向单一个体施用所选治疗剂，且意在包括通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文所述的化合物将与其他药剂共施用。这些术语涵盖向动物施用两种或两种以上药剂以使此类药剂和/或其代谢物同时存在于动物中。其包括以单独的组合物同时施用，以单独的组合物在不同时间施用和/或以同时存在此类药剂的组合物施用。因此，在一些实施方案中，本发明化合物和其他药剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，本发明化合物和其他药剂混合于组合物中。
本文使用的术语“代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的衍生物。
本文使用的术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
本文使用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可使化合物产生特定结构变化。举例而言，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化经活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基上。关于代谢的进一步信息可自The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得。
化合物
本文描述了式(I)化合物、其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
一个实施方案提供了式(I)化合物：
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中如果X2和X4都是N，则X1不是C(卤素)。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且X1是N、CH或C(C1-C4烷基)。在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是N，X4是CH且X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。在更进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是CH，X4是N且X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且X1是N。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且X1是CH。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且X1是C(C1-C4烷基)。在更进一步的或备选的实施方案中，X2是CH或N，且X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。在更进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X4是CH或N，且X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X2和X4都是CH，且X1是N。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且X1是CH。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且X1是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X2是CH，X4是N，且X1是N。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N且X1是CH。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且X1是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X2是N，X4是CH，且X1是N。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且X1是CH。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且X1是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X2是N且X1是N。在一些实施方案中，X2是N且X1是CH。在某些实施方案中，X2是N且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X2是N且X1是C(C1-C4烷基)。在进一步的或备选的实施方案中，X2是CH且X1是N。在一些实施方案中，X2是CH且X1是CH。在某些实施方案中，X2是CH且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X2是CH且X1是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X4是N且X1是N。在一些实施方案中，X4是N且X1是CH。在某些实施方案中，X4是N且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X4是N且X1是C(C1-C4烷基)。在进一步的或备选的实施方案中，X4是CH且X1是N。在一些实施方案中，X4是CH且X1是CH。在某些实施方案中，X4是CH且X1是C(卤素)。在其他实施方案中，X4是CH且X1是C(C1-C4烷基)。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中如果X2和X4都是N，则R4不是Cl。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是CH，且R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且R4是H、氟、碘、溴、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是H、氟、氯、碘、溴、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是H、氟、氯、碘、溴、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是H、氟、氯、碘、溴、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且R4是H。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且R4是氟。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且R4是碘。在某些实施方案中，X2和X4都是N，且R4是溴。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且R4是-CN。在某些特定的实施方案中，X2和X4都是N，且R4是C1至C6烷基。在一些情况下，X2和X4都是N，且R4是C1至C6烷氧基。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是CH，且R4是H。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是氟。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是氯。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是碘。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是溴。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是-CN。在某些特定的实施方案中，X2和X4都是CH，且R4是C1至C6烷基。在一些情况下，X2和X4都是CH，且R4是C1至C6烷氧基。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是CH，X4是N，且R4是H。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是氟。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是氯。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是碘。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是溴。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是-CN。在某些特定的实施方案中，X2是CH，X4是N，且R4是C1至C6烷基。在一些情况下，X2是CH，X4是N，且R4是C1至C6烷氧基。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是N，X4是CH，且R4是H。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是氟。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是氯。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是碘。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是溴。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是-CN。在某些特定的实施方案中，X2是N，X4是CH，且R4是C1至C6烷基。在一些情况下，X2是N，X4是CH，且R4是C1至C6烷氧基。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中如果X2和X4都是N，则Y2不是C-Cl。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且Y2是N或CR2，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基。在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是CH，且Y2是N或CR2，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是N或CR2，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是N或CR2，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是N，且Y2是N。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是甲基。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是乙基。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是丙基。在某些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是异丙基。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是叔丁基。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是环丙基。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是环丁基。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是CF3。在特定实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是OH。在某些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是OCH3。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是乙氧基。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是SH。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是SCH3。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是SCH2CH3。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是CH2OH。在某些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是C(CH3)2OH。在进一步或额外的实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是F。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是CN。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是COOH。在某些特定实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是COOR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在一些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是CONH2。在其他实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是CONHR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在某些实施方案中，X2和X4都是N，且Y2是CR2，其中R2是SO2NH2。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2和X4都是CH，且Y2是N。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是甲基。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是乙基。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是丙基。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是异丙基。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是叔丁基。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是环丙基。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是环丁基。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是CF3。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是OH。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是OCH3。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是乙氧基。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是SH。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是SCH3。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是SCH2CH3。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是CH2OH。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是C(CH3)2OH。在一些情况下，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是F。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是Cl。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是CN。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是COOH。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是COOR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在某些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是CONH2。在一些实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是CONHR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在其他实施方案中，X2和X4都是CH，且Y2是CR2，其中R2是SO2NH2。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是CH，X4是N，且Y2是N。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是甲基。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是乙基。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是丙基。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是异丙基。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是叔丁基。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是环丙基。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是环丁基。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是CF3。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是OH。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是OCH3。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是乙氧基。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是SH。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，其中R2是SCH3。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是SCH2CH3。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是CH2OH。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是C(CH3)2OH。在一些情况下，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是F。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是Cl。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是CN。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是COOH。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是COOR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在某些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是CONH2。在一些实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是CONHR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在其他实施方案中，X2是CH，X4是N，且Y2是CR2，其中R2是SO2NH2。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是N，X4是CH，且Y2是N。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是甲基。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是乙基。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是丙基。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是异丙基。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是叔丁基。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是环丙基。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是环丁基。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是CF3。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是OH。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是OCH3。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是乙氧基。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是SH。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，其中R2是SCH3。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是SCH2CH3。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是CH2OH。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是C(CH3)2OH。在一些情况下，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是F。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是Cl。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是CN。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是COOH。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是COOR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在某些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是CONH2。在一些实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是CONHR2′，其中R2′是H或C1-3烷基。在其他实施方案中，X2是N，X4是CH，且Y2是CR2，其中R2是SO2NH2。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中如果X1和X2都是N，则X3不是C-Cl。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X1和X2都是N，且X3是N、CH、C-F或C(C1-C4烷基)。在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X1是N，X2是CH，且X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。在更进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X1是CH，X2是N，且X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。在某些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X1和X2都是N，且X3是N。在一些实施方案中，X1和X2都是N，且X3是CH。在一些实施方案中，X1和X2都是N，且X3是C-F。在一些实施方案中，X1和X2都是N，且X3是C-Br。在一些实施方案中，X1和X2都是N，且X3是C-I。在其他实施方案中，X1和X2都是N，且X3是C(C1-C4烷基)。在更进一步的或备选的实施方案中，X1是CH或N，且X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。在更进一步的或备选的实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中X2是CH或N，且X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是N。在一些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是CH。在某些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是C-F。在某些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是C-I。在其他实施方案中，X1和X2都是CH，且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是N。在一些实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是CH。在某些实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是C-F。在某些实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是C-I。在其他实施方案中，X1是CH，X2是N，且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是N。在一些实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是CH。在某些实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是C-F。在某些实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是C-I。在其他实施方案中，X1是N，X2是CH，且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1是N且X3是N。在一些实施方案中，X1是N且X3是CH。在某些实施方案中，X1是N且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1是N且X3是C-F。在某些实施方案中，X1是N且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1是N且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1是N且X3是C-I。在其他实施方案中，X1是N且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1是CH且X3是N。在一些实施方案中，X1是CH且X3是CH。在某些实施方案中，X1是CH且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1是CH且X3是C-F。在某些实施方案中，X1是CH且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1是CH且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1是CH且X3是C-I。在其他实施方案中，X1是CH且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1是C(卤素)且X3是N。在一些实施方案中，X1是C(卤素)且X3是CH。在某些实施方案中，X1是C(卤素)且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1是C(卤素)且X3是C-F。在某些实施方案中，X1是C(卤素)且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1是C(卤素)且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1是C(卤素)且X3是C-I。在其他实施方案中，X1是C(卤素)且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是N。在一些实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是CH。在某些实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是C-F。在某些实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是C-Br。在某些实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是C-I。在其他实施方案中，X1是C(C1-C4烷基)且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X2是CH且X3是N。在一些实施方案中，X2是CH且X3是CH。在某些实施方案中，X2是CH且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X2是CH且X3是C-F。在某些实施方案中，X2是CH且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X2是CH且X3是C-Br。在某些实施方案中，X2是CH且X3是C-I。在其他实施方案中，X2是CH且X3是C(C1-C4烷基)。
在进一步的或备选的实施方案中，X2是N且X3是N。在一些实施方案中，X2是N且X3是CH。在某些实施方案中，X2是N且X3是C(卤素)。在某些实施方案中，X2是N且X3是C-F。在某些实施方案中，X2是N且X3是C-Cl。在某些实施方案中，X2是N且X3是C-Br。在某些实施方案中，X2是N且X3是C-I。在其他实施方案中，X2是N且X3是C(C1-C4烷基)。
在某些实施方案中，式(I)化合物不是1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)环丙基甲酸。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中X1、X2、X3或X4中的一个是N。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其具有式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的结构：
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中X1、X2、X3或X4中的两个是N。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其具有式(I-E)、(I-F)或(I-G)的结构：
Figure BDA00002588485600442
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其具有式(I-H)、(I-I)或(I-J)的结构：
Figure BDA00002588485600443
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R3是H、CH3、OCH3、CF3、F或Cl；且R4是H、CH3、OCH3、CF3、F或Cl。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R3和R4都是H。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地取代的6元芳族环。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其具有式(I-K)的结构：
Figure BDA00002588485600451
其中n是1、2、3或4；且
各R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR5′、CONH2、CONHR5′或SO2NH2；其中R5′是H或C1-3烷基。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中Ra是H或CH3；且Rb是H或CH3。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb都是CH3。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其具有式(I-L)的结构：
Figure BDA00002588485600452
另一个实施方案提供了式(I-L)的化合物，其中X1是CH；X2是N；X3是CH；且X4是CH。
另一个实施方案提供了式(I-L)的化合物，其中Y1是CR1；且Y2是CR2。
另一个实施方案提供了式(I-L)的化合物，其选自：
Figure BDA00002588485600461
Figure BDA00002588485600471
Figure BDA00002588485600481
。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其具有式(I-M)的结构：
Figure BDA00002588485600482
另一个实施方案提供了式(I-M)的化合物，其中R1、R3和R4都是H。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3元环。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中M是H。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中M是C1-C3烷基。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中M是药学上可接受的阳离子。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中药学上可接受的阳离子是Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、四甲铵、四乙铵、甲基氨基、二甲基氨基、三甲基氨基或三乙基氨基。
合成程序
另一方面，提供合成本文所述的化合物的方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物可通过下文描述的方法制备。以下程序和实例意在说明这些方法。程序和实例均不应理解为以任何方式限制本发明。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过任何合适的方法合成。
在一些实施方案中，用于合成如本文所述的化合物的起始材料自商业来源获得，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、SigmaChemical Co.(St.Louis，Mo.)。在一些实施方案中，用于合成如本文所述的化合物的起始材料使用在例如以下文献中所述的技术和材料来合成：March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，(Wiley1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，A卷和B卷(Plenum 2000，2001)；以及Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版，(Wiley 1999)(所有文献的公开内容均通过引用并入本文中)。在一些实施方案中，利用以下合成方法。
通过亲电子试剂与亲核试剂的反应形成共价键
本文所述的化合物可使用各种亲电子试剂或亲核试剂修饰，以形成新官能团或取代基。标题为“共价键及其前体的实例”的下表列举了共价键和产生它们的前体官能团的所选实例，并且可用作对可用的多种亲电子试剂和亲核试剂组合的指导。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。
共价键及其前体的实例
Figure BDA00002588485600491
Figure BDA00002588485600501
Figure BDA00002588485600511
保护基的使用
在本文所述的反应的一些实施方案中，必须保护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免其不当参与反应，其中这些官能团是最终产物所需的。保护基用于阻断一些或所有反应性部分并且防止此类基团参与化学反应直至保护基移除。优选地，各保护基可通过不同方式移除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足了差别移除的要求。保护基可通过酸、碱和氢解移除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团具有酸不稳定性，并且在一些实施方案中，用于在用Cbz基团(其可通过氢解移除)和Fmoc基团(其具有碱不稳定性)保护的氨基存在下保护羧基和羟基反应性部分。在一些实施方案中，羧酸和羟基反应性部分在用诸如叔丁基氨基甲酸酯的酸不稳定性基团或用对酸和碱均稳定但可水解移除的氨基甲酸酯阻断的胺存在下，用诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基的碱不稳定性基团阻断。
在一些实施方案中，羧酸和羟基反应性部分也用可水解移除的保护基诸如苯甲基阻断，而能够与酸形成氢键的胺基团用碱不稳定性基团诸如Fmoc阻断。在一些实施方案中，羧酸反应性部分通过转化成如本文例示的简单酯化合物而加以保护，或其用氧化可移除的保护基诸如2，4-二甲氧基苯甲基阻断，而共存的氨基用氟化物不稳定性甲硅烷基氨基甲酸酯阻断。
烯丙基阻断基团因此在酸和碱保护基存在下适用，这是因为前者是稳定的并且可随后由金属或π酸催化剂移除。举例而言，烯丙基阻断的羧酸可在酸不稳定性氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定性乙酸酯胺保护基的存在下用Pd催化的反应脱保护。在一些实施方案中，本文所公开的化合物或其中间体形式连接至树脂。只要残基连接至树脂，官能团就被阻断而不能反应。一旦自树脂释放，官能团就可用于反应。
在一些实施方案中，保护基或阻断基团选自：
Figure BDA00002588485600521
其他保护基以及适用于创造保护基及其移除的技术的详细描述在以下文献中描述：Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，它们的公开内容通过引用并入本文中。
制备式I化合物
本文描述了制备式I化合物的过程。在一些实施方案中，根据以下描述的程序执行本发明化合物的合成。一般而言，通过亲核取代反应连接硫代乙酸侧链，并通过硼酸与芳基溴化物的Pd(0)介导的偶合来构建联芳基键。所得联芳基化合物可经由标准技术加工成所需的式(I)化合物。方案I-A-a至方案I-H-a说明了一些预期的合成方法，但不应视为限制适用于制备式I化合物的合成方法的范围。
方案I-A-a：
Figure BDA00002588485600522
方案I-A-b：
Figure BDA00002588485600531
可使用类似技术合成如下所示的吡啶衍生物。
方案I-B-a：
Figure BDA00002588485600532
方案I-B-b：
Figure BDA00002588485600533
方案I-B-c：
Figure BDA00002588485600534
方案I-C：
方案I-D-a：
Figure BDA00002588485600541
方案I-D-b：
方案I-D-c：
Figure BDA00002588485600543
方案I-E-a：
Figure BDA00002588485600544
方案I-E-b：
Figure BDA00002588485600551
方案I-F-a：
Figure BDA00002588485600552
方案I-F-b：
Figure BDA00002588485600553
方案I-G-a：
方案I-G-b：
Figure BDA00002588485600555
方案I-H-a：
Figure BDA00002588485600561
本文公开的化合物的进一步的化合物形式
异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、同侧、对侧、E型(E)和Z型(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化得到的对映异构体和/或非对映异构体的混合物适用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其个别的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的复合物(例如结晶的非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会引起外消旋的任何实用方式回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了其中一个或多个原子被替换成具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的事实以外，该同位素标记的化合物与本文所述化合物相同。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中并入了放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物，适用于药物和/或基质组织分布测定。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而尤其优选。此外，用重同位素(诸如氘，即2H)取代产生了由较高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机或有机碱和无机与有机酸中的任一种反应形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机物、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸单氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸虽然本身并非药学上可接受的，但用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物也包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产物。本文所述的化合物可制备为当存在于母体化合物中的酸性质子被替换成金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)或与有机碱配位时形成的药学上可接受的盐。也可通过使本文所述化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备碱加成盐，该碱包括但不限于有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等；和无机碱，诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，公开的化合物的盐形式可使用起始材料或中间体的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的过程期间制备或形成。仅举例来说，可方便地使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，通过由水性/有机溶剂混合物中再结晶来制备本文所述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。一般而言，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式等同。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以多晶型物的形式存在。本发明提供通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素使单一晶体形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药的形式存在。本发明提供通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供以药物组合物形式施用此类前药来治疗疾病的方法。
前药一般为药物前体，其在施用于个体且随后吸收后经由诸如通过代谢途径转化的某一过程转化为具有活性或活性更强的物质。一些前药在前药上具有使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，即产生活性药物。因为在一些情况下前药比母体药物更易于施用，前药通常为适用的。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母体药物则不能。在某些情况下，前药在药物组合物中也具有比母体药物改善的溶解度。前药的一个实例是但不限于如本文所述的化合物，其以酯的形式(“前药”)施用以促进跨过其中水溶性对移动性不利的细胞膜输送，但其随后一旦在水溶性有利的细胞内部则代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽经代谢以显露活性部分。(参见例如Bundgaard，“Design and Applicationof Prodrugs”，A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和Bundgaard编，1991，第5章，113-191，其通过引用并入本文中)。
在一些实施方案中，前药设计成可逆性药物衍生物，以用作提高药物向位点特异性组织输送的调节剂。迄今为止，前药的设计是为了提高靶向以水为主要溶剂的区域的治疗性化合物的有效水溶性。
另外，本文所述化合物的前药衍生物可通过本文所述或本领域已知的方法制备(关于更多细节，请参见Saulnier等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，1994，4，1985)。仅举例而言，可通过使未衍生化的化合物与诸如但不限于氯甲酸1，1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯基酯等合适的氨基甲酰化试剂反应来制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求书的范围内。实际上，一些本文所述的化合物为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡核苷酸共价连接至本发明化合物的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药也包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分中并入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如AdvancedDrug Delivery Reviews 1996，19，115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
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以及磺酰胺和磷酰胺。
在某些情况下，任何芳族环部分上的位点易于进行各种代谢反应，因此芳族环结构上适当取代基的引入可减少、最小化或消除这种代谢途径。
药物组合物
本文描述了药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含有效量的式I的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，药物组合物包含有效量的式I的化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物以及至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物用于治疗病症。在一些实施方案中，药物组合物用于治疗哺乳动物的病症。在一些实施方案中，药物组合物用于治疗人类的病症。
施用方式
在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物单独地或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂在药物组合物中组合施用。本文所述化合物和组合物的施用可通过能使化合物递送至作用部位的任何方法实施。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括经口、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂及直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外及皮下)、吸入、经皮、经黏膜、舌下、颊内及局部(包括表皮外、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用来递送，但最合适的途径可取决于例如接受者的病状和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可局部施用至需要治疗的区域，例如，通过在手术期间进行局部输注、局部施涂(诸如乳膏或软膏)、注射、导管或植入物，所述植入物由例如多孔、非多孔或凝胶状材料制成，包括膜，诸如硅橡胶(silastic)膜，或纤维。也可通过直接注射于患病组织或器官的部位进行施用。
在一些实施方案中，适于口服施用的制剂以如下形式提供：离散单元，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。在一些实施方案中，活性成分以大丸剂、药糖剂或糊剂形式提供。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软密封胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂经包衣或刻痕并且配制，以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。用于口服施用的所有制剂应为适于该施用的剂量。推入配合式胶囊可含有活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣药丸核心具有合适的包衣。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加至片剂或糖衣药丸包衣中以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物制剂配制为用于经由注射例如通过快速浓注或连续输注来肠胃外施用。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型(例如在安瓿或多剂量容器中)形式提供。组合物可采用诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制用剂。制剂可在单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中提供，且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的药剂。
药物制剂也可配制为储库型制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或经由肌肉注射施用。因此，例如，化合物可与适合的聚合或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶衍生物，例如配制为微溶盐。
对于颊内或舌下施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂、口含剂、锭剂或凝胶的形式。这些组合物可包含在诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的调味基质中的活性成分。
药物制剂也可配制为直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常规栓剂基质。
药物制剂可局部地施用，即非全身性施用。这包括将本发明化合物外部施涂于表皮或口腔以及将这种化合物滴入耳、眼和鼻中，以使化合物不明显进入血流中。相比之下，全身性施用是指经口、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适于局部施用的药物制剂包括适于穿过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，诸如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于眼、耳或鼻施用的滴剂。用于局部施用时，活性成分按重量计可占制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而，其可占制剂的多达10％w/w，但优选地占制剂的小于5％w/w，更优选0.1％至1％w/w。
用于经吸入施用的药物制剂方便地自吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的适宜方式递送。加压包可包含合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送经计量的量来确定。或者，对于经吸入或吹入施用而言，药物制剂可采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型提供，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，可借助于吸入器或吹入器从其施用粉末。
应当理解，除上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物也可包含在关于所述制剂类型的领域中常规的其他药剂，例如适于口服施用的化合物和组合物可包含调味剂。
制剂
本文所述的化合物或组合物可在诸如脂质体的载体中递送。本文所述的化合物和药物组合物也可在控制释放系统中递送，或控制释放系统可置于治疗目标附近。在一个实施方案中，可使用泵。
本文所述的药物组合物也可含有呈以下适于口服使用的形式的活性成分，例如片剂、糖锭、口含剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预期口服使用的组合物任选地根据已知方法制备，且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂所组成的群的药剂，以便提供药学上精致且可口的制剂。片剂含有活性成分与适于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂的混合物。例如，这些赋形剂可以是：惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可没有包衣或通过已知技术包覆包衣以遮蔽药物味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，适当时可使用水溶性味道遮蔽物质，诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟物质，诸如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。供口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合。
水性悬浮液含有活性物质与适于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一或多种甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
合适的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水以及各种有机溶剂。必要时，药物组合物可含有其他成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。因此，对于口服施用，含有诸如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可连同诸如淀粉、海藻酸以及某些复合硅酸盐的各种崩解剂以及诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶的粘合剂一起使用。另外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石的润滑剂通常适用于制片目的。类似类型的固体组合物也可以以软和硬填充明胶胶囊使用。因此，优选的物质包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当希望水性悬浮液或酏剂用于口服施用时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料以及必要时与乳化剂或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合的稀释剂组合。
油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或诸如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文所述的甜味剂及调味剂来提供可口的口服制剂。可通过添加诸如丁基羟基茴香醚或α-生育酚的抗氧化剂来保存这些组合物。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂由上文己提及的那些物质举例说明。也可存在例如甜味剂、调味剂和着色剂的其他赋形剂。可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存这些组合物。
药物组合物也可呈水包油型乳液的形式。油相可以是例如橄榄油或花生油的植物油或例如液体石蜡的矿物油，或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可用诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂配制。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可呈无菌可注射水溶液的形式。可采用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏液以及等渗氯化钠溶液。无菌可注射制剂也可以是活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油型微乳液。例如，可首先将活性成分溶解于大豆油与卵磷脂的混合物中。接着将油性溶液引入水与甘油的混合物中并进行处理以形成微乳液。可通过局部快速浓注将可注射溶液或微乳液引入个体的血流中。或者，可能有利的是以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳液。为维持这种恒定浓度，可利用连续静脉内递送装置。这种装置的一个实例为Deltec CADD-PLUSTM 5400型静脉内泵。药物组合物可呈用于肌肉内和皮下施用的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸也可用于制备注射剂。
药物组合物也可以以用于直肠施用的药物的栓剂形式施用。可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，该非刺激性赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融从而释放药物。此类物质包括可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，可使用含有本发明的化合物或组合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文中所用的局部施用可包括漱口剂及漱口水。
药物组合物可经由局部使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形式施用，或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片施用。对于以经皮递送系统形式施用，在整个施用方案期间，施用剂量当然为连续的而非间歇性的。
制剂可以方便地以单位剂型提供，并且可通过制药领域中熟知的任何方法制备。所有方法包括使本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或上述两者均一且密切地结合，然后在需要时使产物成形为所需的制剂来制备所述制剂。
剂型
药物组合物，例如，可呈现适于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液；适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部施用的形式，如软膏或乳膏；或适于直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可呈现适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物可包括常规的药用载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明化合物。另外，它可包括其他医用或药用药剂、载体、佐剂等。
示例性胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的溶液或悬浮液。必要时，此类剂型可以适当地缓冲。
剂量
首先根据所治疗的哺乳动物确定所施用的药物组合物的量。例如，当药物组合物施用人类个体时，日剂量通常由处方医师确定，其中剂量一般根据以下因素变化：个体的年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况及反应、个体症状的严重性、所治疗的确切适应症或病状、所治疗的适应症或病状的严重性、施用时间、施用途径、组合物配置、排出率、药物组合及处方医师的判断。同时，施用途径可根据病状及其严重性而变化。优选地，药物组合物呈单位剂型。以该形式，制剂再分成含有适量(例如有效量)的活性组分的单位剂量以达到所需目的。针对具体情况确定适当的剂量在本领域的技术范围内。一般而言，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量直至达到这种情况下的最佳效果。为方便起见，可将总日剂量进行划分并在一天当中按需逐份施用。施用本文所述的化合物及(如适用)其他治疗剂和/或疗法的量及频率将根据主治医师(内科医师)考虑诸如上述因素后的判断来调节。因此，药物组合物的施用量可广泛变化。施用量可在每天每公斤体重约0.001mg与每公斤体重约100mg之间(以单次或分次剂量施用)，更优选为每天每公斤体重至少约0.1mg。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg至约7000mg化合物，优选地包括例如约0.05mg至约2500mg。单位剂量制剂中活性化合物的量可根据具体应用在约0.1mg至1000mg、优选约1mg至300mg、更优选10mg至200mg之间变化或调整。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能远远足够，而在其他情况下可能在不引起任何有害副作用下采用较大剂量，例如通过将这种较大剂量分成若干小剂量，以供在一天内施用。施用量将根据所用化合物的特定IC50值而变化。在该化合物不是唯一治疗的组合应用中，可施用较少量的化合物并且仍具有治疗或预防效果。
联合疗法
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药可以作为单一疗法施用。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药也可与另一种或多种疗法联合施用。
例如，通过佐剂的施用可提高一种本文所述的化合物的疗效(即，佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但与另一治疗剂联合时，对个体的总体治疗益处得到提高)。或者，仅举例而言，通过施用一种本文所述的化合物与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)可提高个体体验到的益处。仅举例而言，在涉及一种本文所述化合物的施用的痛风治疗中，可通过也向个体提供另一种用于痛风的治疗剂获得增加的治疗益处。或者，仅举例而言，如果个体在接受一种本文所述化合物时所体验到的副作用之一是恶心，则联合施用抗恶心剂与该化合物将是适当的。或者，其他疗法可包括但不限于物理疗法、精神疗法、放射疗法、将敷布施用于患病区域、休息、改变饮食等。不管所治疗的疾病、病症或病状如何，个体所体验到的总体益处可以是两种疗法或治疗剂的益处的加和，或者个体可能体验到协同益处。
在本文所述的化合物与其他治疗剂联合施用的情况下，本文所述的化合物不必与其他治疗剂在同一药物组合物中施用，而可因不同的物理及化学特征而通过不同途径施用。例如，化合物/组合物可经口施用以产生及维持其良好的血液水平，而其他治疗剂可以静脉内施用。因此，本文所述的化合物可与其他治疗剂并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)、连续施用或分开施用。初始施用可根据本领域已知的已经确立的方案进行，接着，基于所观察到的效果，熟练的临床医师可对剂量、施用方式及施用时间进行修改。
化合物和其他治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断及其对个体的病状的判断以及适当的治疗方案。在一些实施方案中，其他药剂为URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质运载蛋白家族2(促进型葡萄糖转运体)成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或其组合。在某些情况下，URAT1为介导尿酸盐转运的离子交换剂。在某些情况下，URAT I介导近端小管中的尿酸盐转运。在某些情况下，URAT I将在近端小管中的尿酸盐交换为乳酸盐及烟酸盐。在某些情况下，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步氧化为尿酸。在某些情况下，黄嘌呤脱氢酶催化黄嘌呤、NAD+和H2O转化为尿酸盐、NADH和H+。在一些实施方案中，其他药剂为别嘌呤醇、非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)、FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、醋氨酚、类固醇、非固醇类抗炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、秋水仙素、糖皮质激素、雄激素、cox-2抑制剂、PPAR促效剂、萘普生、司维拉姆、诺美婷(sibutmaine)、曲格列酮、吡格列酮(proglitazone)、另一种尿酸降低剂、氯沙坦、纤维酸、苯碘达隆、水杨酸盐(salisylate)、氨氯地平(anlodipine)、维生素C或其组合。
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疾病
本文描述对罹患疾病的个体治疗该疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
本文还描述对处于发展疾病的风险中的个体预防或延迟所述疾病发作的方法，其包括向所述个体施用有效预防或延迟所述疾病发作的量的组合物，该组合物包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
本文进一步描述用于预防或治疗人类或其他哺乳动物中尿酸水平异常发挥作用的任何疾病或病症的方法，该疾病或病症包括但不限于：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、痛风发作、痛风石性痛风、肾功能衰竭或其组合。本文所公开的方法扩展至这种用途及用于制备治疗这种疾病或病症的药剂的化合物的应用。此外，本文所公开的方法扩展至向人类施用有效量的本文所公开的化合物以便治疗任何这样的疾病或病症。
可根据本发明方法用本文所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的个体包括，例如，已诊断为患有痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、痛风发作、痛风石性痛风、肾功能衰竭或其组合的个体。
在一些实施方案中，向具有异常尿酸水平的个体施用足以调节异常尿酸水平(例如至医学上可接受的水平)的量的至少一种本文所公开的化合物。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平超过医学上可接受的范围(即高尿酸血症)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平在女性个体中超过360μmol/L(6mg/dL)或在男性个体中超过400μmol/L(6.8mg/dL)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中尿液中的尿酸水平超过医学上可接受的范围(即高尿酸尿症)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中尿液中的尿酸水平超过800mg/天(在男性个体中)和大于750mg/天(在女性个体中)。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患心血管病症。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和/或心肌梗塞。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)显示(a)c反应蛋白(CRP)水平高于约3.0mg/L；(b)高半胱氨酸水平高于约15.9mmol/L；(c)LDL水平高于约160mg/dL；(d)HDL水平低于约40mg/dL；和/或(e)血清肌酐水平高于约1.5mg/dL。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患糖尿病。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患I型糖尿病。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患II型糖尿病。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患胰腺中胰岛的β细胞减少。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患胰岛素抗性和/或胰岛素敏感性降低。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)显示(a)空腹血糖水平≥126mg/dL；(b)葡萄糖耐量试验后2小时血糖水平≥200mg/dL；和/或(c)高血糖症的症状及偶测血糖水平≥200mg/dL(11.1mmol/l)。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患代谢综合征。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患(a)糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常和/或胰岛素抗性，(b)以下中的至少两个：(i)血压：≥140/90mmHg；(ii)血脂异常：甘油三酯(TG)：≥1.695mmol/L，且高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.9mmol/L(男性)，≤1.0mmol/L(女性)；(iii)向心性肥胖：腰：臀比＞0.90(男性)；＞0.85(女性)，和/或身体质量指数＞30kg/m2；及(iv)微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20mg/min或白蛋白：肌酐比≥30mg/g。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患胰岛素抗性(即非糖尿病个体中的空腹胰岛素值的前25％)，和(b)以下中的至少两个：(i)向心性肥胖：腰围≥94cm(男性)，≥80cm(女性)；(ii)血脂异常：TG≥2.0mmol/L和/或HDL-C＜1.0mmol/L，或因血脂异常而接受治疗；(iii)高血压：血压≥140/90mmHg或抗高血压药物治疗；及(iv)空腹血糖≥6.1mmol/L。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)显示以下中的至少三个：(a)腰围增加：人类≥40英寸(男性)和≥35英寸(女性)；(b)甘油三酯升高：≥150mg/dL；(c)HDL降低：＜40mg/dL(男性)和＜50mg/dL(女性)；(d)血压升高：≥130/85mmHg或使用高血压药物治疗；及(e)空腹葡萄糖水平升高：≥100mg/dL(5.6mmol/L)或使用高血糖症药物治疗。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)罹患肾病或肾功能衰竭。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)显示少尿症(尿产生减少)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，且(2)每天尿产生量低于400mL(成年人)，尿产生量低于0.5mL/kg/h(儿童)，或尿产生量低于1mL/kg/h(婴儿)。
尿酸
在某些情况下，来源于食物或组织转换(细胞核苷酸经历连续转换)的嘌呤(腺嘌呤、鸟嘌呤)在人体中代谢成为其最终氧化产物尿酸。在某些情况下，鸟嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下又进一步氧化为尿酸；腺苷转化为肌苷，肌苷进一步氧化为次黄嘌呤。在某些情况下，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，且进一步氧化为尿酸。在某些情况下，作为反向过程的一部分，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)补救鸟嘌呤和次黄嘌呤。
在某些情况下，尿酸的酮式与烯醇形式保持平衡，烯醇形式在生理pH值下丢失一个质子形成尿酸盐。在某些情况下，(例如在血清条件(pH 7.40，37℃)下)，约98％的尿酸离子化为尿酸单钠盐。在某些情况下，尿酸盐是强还原剂和有效的抗氧化剂。在人类中，血浆中约一半抗氧化能力来自尿酸。
Figure BDA00002588485600752
在某些情况下，大部分尿酸溶解于血液中并传递至肾，在肾中其通过肾小球过滤及肾小管分泌而排出。在某些情况下，相当一部分尿酸由肾小管再吸收。尿酸转运系统的一种特别特征在于，尽管肾小管功能的净活动为尿酸再吸收，但分子在其通过肾单位期间同时得到分泌及再吸收。在某些情况下，再吸收在近端小管的S1及S3段中占优势而分泌在S2段中占优势。在某些情况下，双向转运导致抑制尿酸转运的药物减少而不是增加尿酸的排出，从而降低其治疗效用。在某些情况下，成年人中的正常尿酸水平(5.1+/-0.93mg/dL)接近尿酸盐溶解度的极限值(在37℃下为约7mg/dL)，其产生精妙的生理性尿酸盐平衡。在某些情况下，女性的正常尿酸范围低于男性范围约1mg/dL。
高尿酸血症
在某些情况下，高尿酸血症的特征在于血液尿酸水平持续长时间地高于正常水平。在某些情况下，血液尿酸盐水平增加可归因于尿酸产生增加(约10-20％)和/或尿酸的肾排出减少(约80-90％)。在某些情况下，高尿酸血症的病因可包括：
·肥胖症/体重增加
·酒精过量饮用
·饮食中嘌呤摄入过量(食物，诸如贝类、鱼卵、扇贝、豌豆、扁豆、菜豆及红肉，尤其是内脏-脑、肾、肚、肝)
·某些药物，包括低剂量阿司匹林、利尿剂、烟酸、环孢菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、某些高血压药物及某些癌症化疗剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂
·特定疾病状况，尤其是与高细胞转换率相关的疾病状况(诸如恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癣)，也包括高血压、血红蛋白病症、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、各种肾病、骨髓增生性病症及淋巴组织增生性病症、甲状旁腺功能亢进、肾脏病、与胰岛素抗性及糖尿病相关的病状、和移植接受者中的病状，也可能包括心脏病
·遗传性酶缺陷
·肾功能异常(例如ATP转换增加，肾小球尿酸盐过滤减少)
·暴露于铅(铅中毒或“铅中毒性痛风”)。
在某些情况下，高尿酸血症可能无症状，但与以下病状有关：
·痛风
·痛风性关节炎
·泌尿道中的尿酸结石(尿石症)
·尿酸在软组织中的沉积(痛风石)
·尿酸在肾中的沉积(尿酸性肾病)
·肾功能受损，可能引起慢性及急性肾功能衰竭
痛风
患病率
痛风的患病率比过去的二十年有所增加，在美国影响多达20岁及20岁以上人群的2.7％，总共有510余万美国成年人患病。痛风在男性中比在女性中更常见(3.8％或340万男性对比1.6％或170万女性)，男性通常在40多岁及50多岁时发病(但痛风发作可能在青春期后出现，能观察到尿酸水平增加)。据观察痛风的患病率在1990年至1999年期间从千分之2.9增至千分之5.2，大多数增加出现在65岁以上的人群中。痛风发作在女性绝经期之后更常见。在某些情况下，痛风是关节炎最常见的一种形式，占所有关节炎病例的约5％。在某些情况下，肾功能衰竭和尿石症出现在10-18％患有痛风的个体中，并且是该疾病的发病率及死亡率的常见原因。
主要病因
在大多数情况下，痛风与高尿酸血症有关。在某些情况下，对于任何指定的血浆尿酸盐浓度，罹患痛风的个体比无痛风个体少排出约40％的尿酸。在某些情况下，尿酸盐水平增加直至达到饱和点。在某些情况下，当达到饱和点时，出现尿酸盐结晶沉淀。在某些情况下，这些硬化的结晶沉积物(痛风石)在关节和皮肤中形成，造成关节炎症(关节炎)。在某些情况下，在关节液(滑液)中和/或关节滑膜(滑液膜)中形成沉积物。这些沉积物的常见区域为大脚趾、脚、踝和手(较少见区域包括耳和眼)。在某些情况下，患病关节周围的皮肤变红且发亮，同时患病区域压痛且触痛。在某些情况下，痛风发作的频率增加。在某些情况下，未经治疗的急性痛风发作导致永久性关节损伤和残疾。在某些情况下，尿酸盐的组织沉积导致：急性炎症性关节炎、慢性关节炎、尿酸盐结晶在肾实质中沉积及尿石症。在某些情况下，痛风性关节炎的发病率在血清尿酸盐水平为7至8.9mg/dL的个体中增加5倍且在水平＞9mg/dL(530μmol/L)的个体中增加高达50倍。在某些情况下，患有痛风的个体发生肾功能不全和晚期肾病(即“痛风性肾病”)。在某些情况下，痛风性肾病的特征在于慢性间质性肾病，其由尿酸单钠在髓质中沉积而促发。
在某些情况下，痛风包括急性、单关节、炎症性关节炎的疼痛性发作、尿酸盐结晶在关节中的沉积、尿酸盐结晶在肾实质中的沉积、尿石症(结石在泌尿道中的形成)和肾石病(肾结石的形成)。在某些情况下，继发性痛风在患有癌症，尤其是白血病的个体中发生，并且在患有其他血液病症(例如红细胞增多症、髓样化生等)的个体中发生。
症状
在某些情况下，痛风发作发生极快，首次发作常常在夜晚出现。在某些情况下，症状包括突发性严重关节疼痛及关节区域极度压痛、关节肿胀及关节周围皮肤呈亮红或紫色。在某些情况下，发作罕见地持续5-10天，在发作之间无症状。在某些情况下，发作变得更频繁且可持续较长时间，当病症未加以控制时尤其如此。在某些情况下，发作损害患病关节，导致僵硬、肿胀、运动受限和/或持续性轻度至中度疼痛。
治疗
在某些情况下，通过减少尿酸的产生来治疗痛风。在某些情况下，通过增加尿酸的排出来治疗痛风。在某些情况下，利用以下药物来治疗痛风：URAT 1、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运体(URAT)抑制剂、葡萄糖转运体(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质运载蛋白家族2(促进型葡萄糖转运体)成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或其组合。一般而言，痛风治疗的目标为i)减少急性发作的疼痛、肿胀和持续时间，及ii)预防以后发作及关节损伤。在某些情况下，使用治疗组合成功地治疗痛风发作。在某些情况下，痛风是最易治疗的关节炎形式之一。
i)治疗痛风发作。在某些情况下，与痛风急性发作相关的疼痛和肿胀可用以下药物处理：例如醋氨酚、类固醇、非固醇类抗炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或秋水仙素。在某些情况下，适当的药物使痛风在12至24小时内得到控制并且在几天之后停止治疗。在某些情况下，药物与休息、流体摄取增加、冰敷、抬高和/或保护患病区域联合使用。在某些情况下，上述治疗并不预防复发性发作，并且不影响异常尿酸代谢的潜在病症。
ii)预防以后发作。在某些情况下，使血清尿酸水平降至饱和水平以下是预防再次痛风发作的目标。在一些情况下，通过减少尿酸产生(例如别嘌呤醇)或用排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆)增加尿酸排出来实现此目标。
在某些情况下，别嘌呤醇抑制尿酸形成，使血清和尿中的尿酸水平均得到降低并且在2至3个月以后变得十分有效。
Figure BDA00002588485600791
在某些情况下，别嘌呤醇为次黄嘌呤的结构类似物(不同之处仅在于位置7和8处的碳与氮原子的转位)，其抑制黄嘌呤氧化酶的作用，黄嘌呤氧化酶为负责次黄嘌呤转化为黄嘌呤及黄嘌呤转化为尿酸的酶。在某些情况下，其代谢成为相应的黄嘌呤类似物——别黄嘌呤(羟嘌呤醇)，后者也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。在某些情况下，别黄嘌呤尽管在抑制黄嘌呤氧化酶上更有效，但因口服生物利用度较低而在药学上不太接受。在某些情况下，已有关于使用别嘌呤醇由于超敏反应、骨髓抑制、肝炎和血管炎而导致致命反应的报道。在某些情况下，副作用的总发生率可以是用该药物治疗的所有个体的20％。在引入别嘌呤醇之后的20年中，尿酸代谢病症的治疗没有明显进展。
在某些情况下，排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆)增加尿酸排出。在某些情况下，丙磺舒使肾小管分泌的尿酸增加，并且当长期使用时，动员尿酸盐的体内储存。在某些情况下，25-50％用丙磺舒治疗的个体未能实现血清尿酸水平降至＜6mg/dL。在某些情况下，对丙磺舒不敏感是由药物耐受不良、伴随的水杨酸盐摄取及肾损伤而引起的。在某些情况下，三分之一的个体发生对丙磺舒的耐受不良。在某些情况下，排尿酸剂的施用也导致尿结石、胃肠道梗阻、黄疸及贫血。
铅中毒或“铅中毒性痛风”
在某些情况下，过度暴露于铅(铅中毒)导致“铅中毒性痛风”，一种铅诱发的高尿酸血症，原因在于铅抑制肾小管尿酸盐输送而导致尿酸的肾排出减少。在某些情况下，超过50％的罹患铅性肾病的个体患有痛风。在某些情况下，铅中毒性痛风的急性发作在膝中比在大脚趾中更常出现。在某些情况下，肾病在铅中毒性痛风中比在原发性痛风中更常见且更严重。在某些情况下，治疗由使个体避免进一步暴露于铅、使用螯合剂移除铅及控制急性痛风性关节炎和高尿酸血症组成。在某些情况下，铅中毒性痛风的特征在于其发作频率比原发性痛风低。在某些情况下，铅相关性痛风出现在停经前女性中，其较少出现非铅相关性痛风。
莱-萘二氏综合征
在某些情况下，莱-萘二氏综合征(LNS或萘恩综合征)在100,000例活产中约有一例患病。在某些情况下，LNS由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的遗传性缺乏造成。在某些情况下，LNS为X连锁的隐性疾病。在某些情况下，LNS存在于新生男婴中。在某些情况下，该病症导致严重痛风、肌肉控制不良及中度精神发育不全，其在出生后的第一年中出现。在某些情况下，该病症也导致在出生第二年开始出现自残行为(例如咬唇及手指、撞头)。在某些情况下，该病症也在关节中导致痛风样肿胀及严重的肾问题。在某些情况下，该病症导致神经学症状，包括扮鬼脸、非自主扭动以及类似于亨廷顿氏病中所见的手臂及腿的重复运动。患有LNS的个体预后不良。在某些情况下，未经治疗的患有LNS的个体的预期寿命短于约5年。在某些情况下，经治疗的患有LNS的个体的预期寿命长于约40岁。
高尿酸血症及其他疾病
在某些情况下，高尿酸血症见于患有心血管疾病(CVD)和/或肾病的个体中。在某些情况下，高尿酸血症见于出现以下情况的个体中：高血压前期、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、周边动脉、颈动脉及冠状动脉病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化应激、肾素水平升高、内皮素水平升高和/或C反应蛋白水平升高。在某些情况下，高尿酸血症见于患有肥胖症(例如向心性肥胖)、高血压、高脂血症和/或空腹血糖降低的个体中。在某些情况下，高尿酸血症见于患有代谢综合征的个体中。在某些情况下，痛风性关节炎指示急性心肌梗塞的风险增加。在一些实施方案中，向个体施用本文所述的化合物适用于降低与同高尿酸血症有关的疾病或病状相关的临床事件的可能性，该疾病或病状包括但不限于：高血压前期、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、周边动脉、颈动脉及冠状动脉病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化应激、肾素水平升高、内皮素水平升高和/或C-反应蛋白水平升高。
一个实施方案提供治疗或预防个体中以组织或器官尿酸水平异常为特征的病状的方法，包括向该个体施用有效量的式(I)化合物。另一个实施方案提供方法，其中病状为痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症或其组合。另一个实施方案提供其中病状为痛风的方法。
另一个实施方案提供进一步包括施用有效治疗痛风的第二药剂的方法。另一个实施方案提供方法，其中第二药剂为URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。另一个实施方案提供方法，其中第二药剂为别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051或其组合。
在一些实施方案中，向罹患需要用作为利尿剂的化合物治疗的疾病或病状的个体施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，向罹患需要用作为利尿剂的化合物治疗的疾病或病状的个体施用本文所述的化合物，其中该利尿剂引起尿酸盐的肾潴留。在一些实施方案中，该疾病或病状为充血性心力衰竭或原发性高血压。
在一些实施方案中，向个体施用本文所述的化合物适用于改善运动性或改善生活质量。
在一些实施方案中，向个体施用本文所述的化合物适用于治疗或减少癌症治疗的副作用。
在一些实施方案中，向个体施用本文所述的化合物适用于降低顺铂的肾毒性。
试剂盒
本文所述的化合物、组合物及方法提供用于治疗诸如本文所述的病症的试剂金。这些试剂盒包含在容器中的一种或多种本文所述的化合物或组合物，且任选地包含教导根据本文所述的各种方法和方式使用该试剂盒的说明书。这些试剂盒也可包括信息，诸如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等等，其指示或确定组合物的活性和/或优点，以及/或者其描述适用于医护提供者的配量、施用、副作用、药物相互作用或其他信息。此类信息可基于各种研究的结果，例如，使用涉及活体内模型的实验动物的研究以及基于人类临床试验的研究。本文所述的试剂盒可提供、销售和/或推广至健康提供者，包括医师、护士、药剂师、配方官员(formulary official)等。在一些实施方案中，也可直接向消费者销售试剂盒。
本文所述的化合物可用于诊断和用作研究试剂。例如，本文所述的化合物单独或与其他化合物组合可在差示和/或组合分析中用作阐明在细胞及组织内表达的基因的表达模式的工具。作为一个非限制性实例，将用一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式与未用化合物处理的对照细胞或组织进行比较，并且分析所产生的模式的差示基因表达水平，因为这些模式涉及到例如所研究的基因的疾病相关性、信号传导路径、细胞定位、表达水平、大小、结构或功能。可在存在或不存在影响表达模式的其他化合物的情况下对受刺激或未受刺激的细胞进行这些分析。
除适用于人类治疗外，本发明的化合物和制剂也适用于伴侣动物、外来动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
以下所提供的实施例和制备进一步阐明并例示本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解，以下实施例和制备的范围不以任何方式限制本发明的范围。在以下实施例中，除非另有说明，否则具有单个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，否则具有两个或两个以上手性中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物的形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
I.化学合成
实施例1：式(I-A)的化合物的制备
式(I-A)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-A-a：
方案I-A-b：
Figure BDA00002588485600842
实施例1A：2-(3-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸
Figure BDA00002588485600843
步骤A：4-(3-氟吡啶-2-基)苯甲腈
将2-溴-3-氟吡啶(1.05g，6.0mmol)、4-氰基苯硼酸(0.882g，6.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.138g，0.12mmol)和碳酸钠水溶液(2M，6mL)在二氧杂环己烷(6mL)中的混合物脱气15分钟。密封混合物，加热至80℃维持12小时，用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到4-(3-氟吡啶-2-基)苯甲腈(1.16g，89％)。
步骤B：4-(3-巯基吡啶-2-基)苯甲腈
在微波辐射下，将4-(3-氟吡啶-2-基)苯甲腈(0.198g，1.0mmol)、Na2S(0.39g，5mmol)、N-甲基吗啉(0.5mL)和DMF(2mL)的混合物加热至160℃维持30分钟。在反应完成后，用水洗涤混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到4-(3-巯基吡啶-2-基)苯甲腈(0.18g，85％)。
步骤C：2-(2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯
在室温下将4-(3-巯基吡啶-2-基)苯甲腈(0.18g，0.85mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.195g，1mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。在反应完成后，用水洗涤反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到2-(2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.137g，49％)。
步骤D：2-(2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸
在60℃下，将2-(2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.137g，0.42mmol)、氢氧化钠水溶液(1M，1mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌12小时。浓缩反应混合物以移除甲醇，酸化并过滤，得到为白色粉末的2-(2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸(0.121g，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)12.72(bs，COOH)，8.71((d，J＝3.2Hz，1H)，8.04(d，J＝6.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(dd，J＝6.4，3.2Hz，1H)，1，22(s，6H)。
m/z(M+1)298.99
实施例1B-1V
根据实施例1A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485600861
实施例2：式(I-B)的化合物的制备
式(I-B)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-B-a：
Figure BDA00002588485600871
方案I-B-b：
Figure BDA00002588485600872
方案I-B-c：
Figure BDA00002588485600873
实施例2A：2-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸
步骤A：3-溴吡啶-4-硫醇
在130℃下，将3-溴-4-氯吡啶(10.0g，52mmol)和硫化钠(12.2g，156mmol)在DMF(100mL)中的混合物搅拌2小时。在冰水浴中冷却反应物，同时在剧烈搅拌下滴加HCl水溶液(6N，45mL)。所得黄色糊状物在水浴(80℃)上使用旋转蒸发浓缩至干。所得黄色固体用甲醇(4×50mL)萃取，浓缩合并的萃取物，得到黄色固体(9.5g，96％)。
步骤B：2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯
在60℃下，将3-溴吡啶-4-硫醇(步骤A，4.75g，25mmol)、2-溴异丁酸乙酯(9.75g，50mmol)和碳酸钠(7.95g，75mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。用水(2×100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(2×100mL)反萃取水性洗涤液。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过正相色谱法(含0-25％乙酸乙酯的己烷的梯度)纯化，得到为浅黄色油状的2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(6.6g，88％)。
步骤C：2-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯
向4-氰基苯硼酸(49mg，0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg，5％mol)的混合物中添加含有新纯化的2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(步骤B，67mg，0.22mmol)的THF(1mL)、乙腈(0.5mL)和碳酸钠(1M水溶液，0.5mL)的溶液。通过氮气鼓泡1分钟使所得混合物脱气，随后在微波辐射下加热至150℃维持30分钟。将混合物加载至5g的ISCO加样柱上，并且在12g的ISCO柱上用含0-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到2-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.049g，70％)。
步骤D：2-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸
向2-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(步骤C，49mg，0.15mmol)中加入甲醇(0.8mL)和氢氧化钠(2M水溶液，0.8mL)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。通过旋转蒸发缩减体积(约0.8mL)。在搅拌下向残余物中加入HCl(6N水溶液)，直至pH值达到6，导致形成白色沉淀物，过滤分离该沉淀物。用水(6×1mL)洗涤固体，风干1小时并在真空下干燥(P2O5)过夜，得到白色粉末(28mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.46(s，6H)7.44(d，J＝5.39Hz，1H)7.60-7.70(m，2H)7.98(d，J＝8.29Hz，2H)8.44(s，1H)8.56(d，J＝5.18Hz，1H)13.14(br.s.，1H)。
MS(m/z)，M+1，299.
实施例2B-2JJJ
根据实施例2A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485600881
Figure BDA00002588485600891
Figure BDA00002588485600901
Figure BDA00002588485600911
Figure BDA00002588485600931
Figure BDA00002588485600941
Figure BDA00002588485600951
Figure BDA00002588485600961
Figure BDA00002588485600971
实施例3：式(I-C)的化合物的制备
式(I-C)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-C：
Figure BDA00002588485600972
实施例3A：2-(4-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸
步骤A：4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲腈
称取4-氰基苯硼酸(1.77g，12mmol)和Pd(dppf)Cl2(400mg，5％mol)置于20mL微波反应瓶中。加入含有4-氯-3-氟吡啶(1.31g，10mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)和碳酸钠水溶液(2M，0.8mL)的溶液。通过N2鼓泡1分钟使所得悬浮液脱气。接着在微波辐射下将混合物加热至150℃维持30分钟。将混合物加载至5g的ISCO加样柱上，在40g的ISCO柱上用含0-80％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到为白色粉末的2-(4-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(1.08g，54％)。
步骤B：4-(3-巯基吡啶-4-基)苯甲腈
在130℃下，将4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲腈(1.08g，5.4mmol)和硫化钠(0.84g，10.8mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌0.5小时。在冰水浴中冷却反应物，同时在剧烈搅拌下滴加HCl水溶液(6N，2.5mL)。所得黄色糊状物在水浴(80℃)上使用旋转蒸发浓缩至干。所得黄色固体用甲醇(4×20mL)萃取。将合并的萃取物浓缩至干，得到黄色固体(1.1g，96％)。
步骤C：2-(4-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯
在60℃下，将4-(3-巯基吡啶-4-基)苯甲腈(1.1g，5.2mmol)、2-溴异丁酸乙酯(2.0g，10.4mmol)和碳酸钠(1.6g，15.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物在水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。用水(2×20rmL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(2×20mL)反萃取水性洗涤液。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过正相色谱法使用含0-25％乙酸乙酯的己烷的梯度纯化，得到浅黄色油状的2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.25g，15％)。
步骤D：2-(4-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸
将甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)添加至2-(4-(4-氰基苯基)吡啶-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.25g，0.77mmol)中，并在环境温度下搅拌2小时。通过旋转蒸发缩减体积(约1mL)，在搅拌下用HCl水溶液(6N)处理所得残余物至pH 6，导致形成白色沉淀物，过滤分离该沉淀物。用水(6×1mL)洗涤固体，风干1小时并经P2O5真空干燥过夜，得到白色粉末(0.072mg，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(s，6H)7.50(d，J＝4.98Hz，1H)7.67(d，J＝8.29Hz，2H)7.97(d，J＝8.29Hz，2H)8.69(d，J＝4.98Hz，1H)8.73(s，1H)12.65(br，1H)。
MS(m/z)，M+1，299。
实施例3B-3Z
根据实施例3A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485601001
实施例4：式(I-D)的化合物的制备
式(I-D)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-D-a：
Figure BDA00002588485601002
方案I-D-b：
Figure BDA00002588485601011
方案I-D-c：
Figure BDA00002588485601012
实施例4A：2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸
步骤A：4-溴-1-萘甲腈
将1，4-二溴萘(24.06g，84mmol)和氰化铜(6.02g，67mmol)在DMF(85mL)中的混合物加热至125℃过夜。部分浓缩混合物以移除DMF，用氢氧化铵水溶液洗涤所得残余物并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并通过色谱法纯化，得到4-溴-1-萘甲腈(5.13g，26％)。
步骤B：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-萘甲腈
将4-溴-1-萘甲腈(4.58g，19.7mmol)、双(频哪醇)二硼(5.00g，19.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.49g，0.6mmol)和乙酸钾(5.78g，59.1mmol)在DMSO中的混合物加热至80℃维持5小时。用1M HCl水溶液洗涤反应混合物，用乙酸乙酯萃取并通过色谱法纯化，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-萘甲腈(2.00g，36％)。
步骤C：3-溴吡啶-2-硫醇
在微波辐射下，将3-溴-2-氯吡啶(0.769g，4mmol)和硫化钠(0.336g，6mmol)在DMF(3mL)中的混合物在130℃下加热0.5小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)并分离各层。使水层酸化至pH 6，导致形成沉淀物，过滤分离该沉淀物并真空干燥，得到为黄色固体的产物(0.42g，55％)。
步骤D：2-(3-溴吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯
将3-溴吡啶-2-硫醇(189mg，1mmol)、2-溴异丁酸乙酯(390mg，2mmol)和碳酸钠(159mg，1.5mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热至70℃维持1小时。用1M HCl水溶液中和反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经Mg2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到2-(3-溴吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.271g，89％)。
步骤E：2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯
将2-(3-溴吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(271mg，0.89mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-萘甲腈(248mg，0.89mmol)、四三苯基膦钯(51mg，0.044mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1.5mL，3mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物脱气并加热至80℃维持5小时。用水洗涤混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经Mg2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.121g，36％)。
步骤F：2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸
在室温下，将含有2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(121mg，0.32mmol)的氢氧化钠水溶液(1M，2mL)和甲醇(5mL)的混合物搅拌5小时。部分移除甲醇并酸化所得残余物，导致产物2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸沉淀。通过过滤分离并真空干燥固体产物(0.065g，0.187mmol，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.47(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，1.49(s，6H)。MS(m/z)，M+1，349.08。
实施例4B、4C
根据实施例4A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485601031
实施例4D-4Z
根据实施例4A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485601032
Figure BDA00002588485601041
实施例5：式(I-E)的化合物的制备
式(I-E)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-E-a：
方案I-E-b：
Figure BDA00002588485601052
实施例5A：2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡嗪-2-基硫基)乙酸
步骤A：4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-萘甲腈
将2，3-二氯吡嗪(2.98g，2mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-萘甲腈(0.558g，2mmol)、四三苯基膦钯(0.069g，0.06mmol)和碳酸钠水溶液(2M，3mL，6mmol)在二氧杂环己烷(7mL)中的混合物加热至80℃维持12小时。冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取并通过色谱法纯化，得到4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-萘甲腈(0.36g，68％)。
步骤B：2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡嗪-2-基硫基)乙酸甲酯
在微波辐射下，将4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-萘甲腈(0.16g，0.6mmol)、巯基乙酸甲酯(0.127g，1.2mmol)和碳酸钠(0.082g，0.78mmol)在DMF(1mL)中的混合物加热至130℃维持1小时。用水洗涤混合物，用乙酸乙酯萃取并通过色谱法纯化，得到2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡嗪-2-基硫基)乙酸甲酯(0.127g，63％)。
步骤C：2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡嗪-2-基硫基)乙酸
在室温下，将2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡嗪-2-基硫基)乙酸甲酯(0.125g，0.37mmol)、氢氧化钠水溶液(1M，0.5mL)和甲醇(1mL)的混合物搅拌12小时。移除甲醇，用水洗涤混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。固体残余物从乙酸乙酯和己烷中再结晶，得到2-(3-(4-氰基萘-1-基)吡嗪-2-基硫基)乙酸(0.102g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)12.60(bs，OH)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝84Hz，1H)，3.95(s，2H)。
MS(m/z)，M+1＝322.08。
实施例5B-5Z
根据实施例5A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485601071
实施例6：式(I-F)的化合物的制备
式(I-F)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-F-a：
Figure BDA00002588485601081
方案I-F-b：
实施例6A：2-(5-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-4-基硫基)乙酸
步骤A：2-(5-溴嘧啶-4-基硫基)乙酸甲酯
在微波辐射下，将4-氯-5-溴嘧啶(0.193g，1.0mmol)、2-巯基乙酸甲酯(0.116g，1.1mmol)和碳酸钠(0.159g，1.5mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物加热至150℃维持20分钟。用水洗涤混合物，用乙酸乙酯萃取并通过色谱法纯化，得到2-(5-溴嘧啶-4-基硫基)乙酸甲酯(0.22g，84％)。
步骤B：2-(5-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-4-基硫基)乙酸
将2-(5-溴嘧啶-4-基硫基)乙酸甲酯(220mg，0.84mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-萘甲腈(237mg，0.85mmol)、四三苯基膦钯(46mg，0.04mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1.5mL，3mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物加热至100℃维持5小时。将反应混合物冷却至室温并加入氢氧化钠水溶液(1M，30mL)。用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤混合物，并使水层酸化至pH 4，导致形成沉淀物，过滤分离沉淀物并真空干燥，得到2-(5-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-4-基硫基)乙酸(143mg，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.80(bs，OH)，9.15(s，1H)，8.56(s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6，Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(s，2H)。
MS(m/z)，M+1，322.08。
实施例6B：2-(5-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸
Figure BDA00002588485601091
根据实施例6A中所述的程序，在步骤A中使用2-巯基-2-甲基丙酸甲酯替代2-巯基乙酸甲酯来制备2-(5-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.70(bs，OH)，9.07(s，1H)，8.53(s，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6，Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99(s，2H)。
MS(m/z)，M+1，350.08。
实施例6C-6F
Figure BDA00002588485601101
实施例6G-6DD
根据实施例6A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485601102
Figure BDA00002588485601111
实施例7：式(I-G)的化合物的制备
式(I-G)的化合物可根据以下所示的通用方案来制备：
方案I-G-a：
Figure BDA00002588485601121
方案I-G-b：
Figure BDA00002588485601122
实施例7A：2-(4-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-5-基硫基)乙酸
Figure BDA00002588485601123
步骤A：4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-萘甲腈
将4-氯-5-溴嘧啶(193mg，1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-萘甲腈(279mg，1mmol)、四三苯基膦钯(0.023g，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1.5mL，3mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物加热至80℃维持12小时。将反应混合物冷却至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取并通过色谱法纯化，得到4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-萘甲腈(214mg，69％)。
步骤B：2-(4-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-5-基硫基)乙酸甲酯
在微波辐射下，将4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-萘甲腈(45mg，0.14mmol)、巯基乙酸甲酯(74mg，0.7mmol)和碳酸钾(27mg，0.2mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物加热至160℃维持0.5小时。用水洗涤混合物，用乙酸乙酯萃取并通过色谱法纯化，得到2-(4-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-5-基硫基)乙酸甲酯(22mg，47％)。
步骤C：2-(4-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-5-基硫基)乙酸
在室温下，将2-(4-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-5-基硫基)乙酸甲酯(22mg，0.065mmol)、氢氧化钠水溶液(1M，0.5mL)和甲醇(1mL)的混合物搅拌2小时。移除甲醇并加入氢氧化钠水溶液(1M，1mL)和乙酸乙酯(3mL)。移除水层，酸化并用乙酸乙酯萃取。将第二有机层浓缩至干，得到2-(4-(4-氰基萘-1-基)嘧啶-5-基硫基)乙酸(19mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃)9.26(s，1H)，9.03(s，1H)，8.71(bs，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.55-7.66(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(s，2H)。
MS(m/z)，M+1＝322.08。
实施例7B-7Z
根据实施例7A中所述的程序制备下表中的化合物。
Figure BDA00002588485601131
Figure BDA00002588485601141
II.生物学评估
实施例8：用URAT1-模型试验评估
如ATCC所述，使HEK293人胚肾细胞(ATCC#CRL-1573)在EMEM组织培养基中，在5％CO2及95％空气气氛下繁殖。如制造商所述，使用L2000转染试剂(Invitrogen)，用模型URAT1构建体转染HEK293细胞。24小时后，将经转染的细胞分至10cm组织培养板中并生长1天，之后用含有最终浓度为0.5mg/ml的G418(Gibco)的新鲜生长培养基置换该培养基。约8天后选择抗药性集落，并接着检测14C-尿酸转运活性。将HEK293/URAT1-模型细胞以每孔125,000个细胞的密度接种于已用聚-D-赖氨酸包被的96孔板上。
使细胞在培养箱中在37℃下生长过夜(20-26小时)。使板达到室温，并用250μl洗涤缓冲液(125mM葡糖酸钠、10mM Hepes pH 7.3)洗涤一次将培养基洗出。将化合物或载体与14C-尿酸一起添加于检测缓冲液中，使得最终浓度为125μM尿酸且比活性为54mCi/mmol。检测缓冲液为125mM葡糖酸钠、4.8mM葡糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mMHEPES，pH 7.3。在室温下温育该板10分钟，接着用50μl洗涤缓冲液洗涤3次，并用250μl洗涤缓冲液洗涤3次。添加Microscint 20闪烁液并在室温下温育该板过夜至平衡。接着在TopCount读板器上读取该板，得到EC50值。(参见Enomoto等人，Nature，2002，417，447-451和Anzai等人，J.Biol.Chem.，2004，279，45942-45950)。
如本文所述的化合物根据如上对于URAT-1模型所述的方案进行检测；结果示于下表中，其中：
■A表示EC50值在≤10μM至＞0.5μM的范围内；
■B表示EC50值在≤0.5μM至＞0.05μM的范围内；且
■C表示EC50值在≤0.05μM至＞0.001μM的范围内。
Figure BDA00002588485601151
Figure BDA00002588485601161
Figure BDA00002588485601171
Figure BDA00002588485601181
Figure BDA00002588485601201
Figure BDA00002588485601211
Figure BDA00002588485601221
Figure BDA00002588485601231
Figure BDA00002588485601241
本文所述的实施例和实施方案仅出于说明性目的，并且对本领域技术人员提出的各种修改和变化将包括在本申请的精神和范围内及随附的权利要求书的范围内。

Claims (36)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA00002588485500011
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环是饱和环、不饱和环或芳族环；
且其限制条件为：
(i)如果X2和X4都是N，则X1不可以是C(卤素)；或
如果X2和X4都是N，则R4不可以是Cl；或
如果X2和X4都是N，则Y2不可以是C-Cl；
(ii)如果X1和X2都是N，则X3不可以是C-Cl；且
(iii)限制条件为该式(I)的化合物不是1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基硫基)环丙烷甲酸。
2.权利要求1的化合物，其中X1、X2、X3或X4中之一是N。
3.权利要求2的化合物，其具有式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)：
Figure FDA00002588485500021
4.权利要求1的化合物，其中X1、X2、X3或X4中的两个是N。
5.权利要求4的化合物，其具有式(I-E)、(I-F)或(I-G)：
Figure FDA00002588485500022
6.权利要求4的化合物，其具有式(I-H)、(I-I)或(I-J)：
Figure FDA00002588485500023
7.权利要求1的化合物，其中
R3是H、CH3、OCH3、CF3、F或Cl；且
R4是H、CH3、OCH3、CF3、F或Cl。
8.权利要求7的化合物，其中R3和R4都是H。
9.权利要求1的化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
10.权利要求1的化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地取代的6元芳族环。
11.权利要求10的化合物，其具有式(I-K)：
Figure FDA00002588485500031
其中n是1、2、3或4；且
各R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR5′、CONH2、CONHR5′或SO2NH2；其中R5′是H或C1-3烷基。
12.权利要求1的化合物，其中
Ra是H或CH3；且
Rb是H或CH3。
13.权利要求12的化合物，其中Ra和Rb都是CH3。
14.权利要求13的化合物，其具有式(I-L)：
15.权利要求14的化合物，其中
X1是CH；
X2是N；
X3是CH；且
X4是CH。
16.权利要求15的化合物，其中
Y1是CR1；且
Y2是CR2。
17.权利要求3的化合物，其具有式(I-B)，系选自由以下组成的群：
Figure FDA00002588485500041
Figure FDA00002588485500051
Figure FDA00002588485500061
18.权利要求16的化合物，其具有式(I-M)：
Figure FDA00002588485500062
19.权利要求18的化合物，其中R1、R3和R4都是H。
20.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地合有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环。
21.权利要求20的化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环。
22.权利要求21的化合物，其中Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3元环。
23.权利要求1的化合物，其中M是H。
24.权利要求1的化合物，其中M是C1-C3烷基。
25.权利要求1的化合物，其中M是药学上可接受的阳离子。
26.权利要求25的化合物，其中所述药学上可接受的阳离子是Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、四甲铵、四乙铵、甲氨基、二甲氨基、三甲氨基或三乙氨基。
27.一种降低人的血清尿酸水平的方法，包括向人施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA00002588485500071
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
28.一种治疗患有痛风的人的高尿酸血症的方法，包括向人施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA00002588485500081
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
29.一种治疗人的高尿酸血症的方法，包括向人施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA00002588485500091
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
30.一种治疗人的痛风的方法，包括向人施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA00002588485500101
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
31.一种用于治疗或预防个体的以组织或器官尿酸水平异常为特征的病状的方法，包括向个体施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA00002588485500111
其中：
Ra和Rb选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
X1是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X2是N或CH；
X3是N、CH、C(卤素)或C(C1-C4烷基)；
X4是N或CH；其中X1、X2、X3或X4中的至少一个是N；
Y1是N或CR1；
Y2是N或CR2；
R1是H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、Cl、F、CN、COOH、COOR2′、CONH2、CONHR2′或SO2NH2；其中R2′是H或C1-3烷基；
R3是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；且
R4是H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选地含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的任选地取代的5元或6元环，其中所述5元或6元环可以是饱和环、不饱和环或芳族环。
32.权利要求31的方法，其中所述病状是痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症或其组合。
33.权利要求31的方法，其中所述病状是痛风。
34.权利要求27至31中任一项的方法，进一步包括施用有效治疗痛风的第二药剂。
35.权利要求34的方法，其中所述第二药剂是URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。
36.权利要求34的方法，其中所述第二药剂是别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051或其组合。
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