CN102459185A - 新型甲状腺激素β受体激动剂 - Google Patents

新型甲状腺激素β受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102459185A
CN102459185A CN2010800276558A CN201080027655A CN102459185A CN 102459185 A CN102459185 A CN 102459185A CN 2010800276558 A CN2010800276558 A CN 2010800276558A CN 201080027655 A CN201080027655 A CN 201080027655A CN 102459185 A CN102459185 A CN 102459185A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mixture
methyl
optional substituted
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800276558A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102459185B (zh
Inventor
川田晋司
松本幸尔
新岛麻贵
高桥太一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN102459185A publication Critical patent/CN102459185A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102459185B publication Critical patent/CN102459185B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

公开一种杂环衍生物，所述杂环衍生物具有甲状腺激素β受体激动剂作用，并且因此对于预防或治疗与该作用有关的疾病是有效的。具体公开：一种由通式[I]表示的化合物(其中各符号如说明书中所定义)或其药学上可接受的盐；和包含该化合物作为活性成分的药物制剂。

Description

新型甲状腺激素β受体激动剂
技术领域
本发明涉及一种新型杂环化合物和一种包含所述化合物作为活性成分的新型甲状腺激素β受体激动剂，所述新型甲状腺激素β受体激动剂用于高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、和甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症等。
背景技术
甲状腺激素在活的有机体内以无活性型甲状腺素(T4)的形式合成，释放至血液中，在各靶组织中转化为活性型三碘甲腺原氨酸(T3)，结合至归类为核内受体的甲状腺激素受体(TR)的α受体(TRα)和β受体(TRβ)，起到细胞核内转录因子的作用和提供各靶器官的生理作用特性。T3在靶器官中新陈代谢并主要在胆汁中排泄。在哺乳动物中甲状腺激素的生理作用在生长和分化以及维持生命机能方面如心率、血液中的胆固醇和甘油三酯浓度、以及全身代谢速度和体重等的控制起到非常重要的作用。从病理生理学角度，在甲状腺机能亢进症如格雷夫斯病(Graves’病)中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、急促的呼吸和跳动、骨骼肌减少和骨质疏松症等(非专利文献1、非专利文献2)。相对地，还观察到对于代谢性疾病如血液中的胆固醇降低和基础代谢增加等的治疗有益的现象。反之，在通过垂体障碍和先天性功能障碍等引起的甲状腺功能减退(甲状腺激素缺乏)中观察到心率下降、血液中的胆固醇增加和体重增加。
假设在避免有害事件如增加心跳等的同时特别发挥甲状腺激素的有利方面如血液中的胆固醇降低或基础代谢增加，以及目标在于该化合物的肝脏特别累积，尝试了几种甲状腺激素类似物的研发(非专利文献3、非专利文献4)。然而，作为结果，不能避免主要是对于循环系统的影响，该研发没有取得任何进展(非专利文献5)。
已报导甲状腺激素受体包括TRα和TRβ的受体子类别(包括剪接变异体的TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2和TRβ3的五种)，和各受体显示不同的组织分布。即，已阐明TRα和TRβ二者在肝脏中共存，其中与脂类代谢有关的TRβ占70-80％；在心脏中，TRα受体与心跳增加和心输出量增加有关(非专利文献6、非专利文献7)。
作为TRβ激动剂(拟甲状腺素药(Thyromimetics))，已报导了二苯甲烷衍生物和二芳基醚衍生物(专利文献1-13)、哒嗪衍生物(专利文献14)、吡啶衍生物(专利文献15)和吲哚衍生物(专利文献16)。然而，这些具有与本发明不同的结构。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO97/21993
专利文献2：WO2004/066929
专利文献3：WO2004/093799
专利文献4：WO2000/039077
专利文献5：WO2001/098256
专利文献6：WO2003/018515
专利文献7：WO2003/084915
专利文献8：WO2002/094319
专利文献9：WO2003/064369
专利文献10：JP-A-2002-053564
专利文献11：JP-A-2002-370978
专利文献12：JP-A-2000-256190
专利文献13：WO2007/132475
专利文献14：WO2007/009913
专利文献15：WO2003/094845
专利文献16：WO2002/051805
[非专利文献]
非专利文献1：Physiol.Rev.，81，1097，2001。
非专利文献2：J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.，76，31，2001。
非专利文献3：Curr.Top Med.Chem.，3，1601，2003。
非专利文献4：Nature.324，425，1986。
非专利文献5：Cardiovascular Drug Reviews，23，133，2005。
非专利文献6：Endocrinology，142，544，2001。
非专利文献7：J.Biol.Chem.，267，11794，1992。
发明内容
发明要解决的问题
本发明涉及一种新型杂环化合物和一种包含所述化合物作为活性成分的新型甲状腺激素β受体激动剂，所述新型甲状腺激素β受体激动剂用于高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、以及甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症等。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题，本发明人已尝试进行了深入研究并发现特定的杂环衍生物能够达到期望的目的，结果完成本发明。
本发明涉及下述杂环衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。
本发明包含下述具体实施方案。
(1)一种由式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基或任选取代的氨基甲酰基，
X为任选取代的亚甲基、-O-或-S-，
Q为N或C-R4，
L1为单键、亚甲基、-CH＝CH-、-O-、-CO-、-NR11-、-NR11CO-、-CONR11-、-CH2NR11-或-S-，
L2为单键、-CR6R7-或二价杂环基，
R1和R2相同或不同，并且各自为氢、烷基、链烯基或卤素，
R3和R4相同或不同，并且各自为氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素，
将R1和R3任选地键合以形成碳环或杂环，
R5为羧基、烷氧基羰基，或羧基的生物电子等排基团(bioisosteric group)，
R6和R7相同或不同，并且各自为氢、任选取代的烷基或卤素，或
将R6和R7键合以形成环烷烃或杂环，
R8为羟基、烷酰基氨基或烷基磺酰基氨基，
R9和R10相同或不同，并且各自为氢、烷基或卤素，和
R11为氢或烷基。
(2)(1)中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A的任选取代的烷基的取代基为选自以下基团的相同或不同的1-3个基团：
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的芳基；
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂环基；
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂芳基；
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的环烷基；
羟基；
烷氧基；
卤素；
由1或2个烷基任选取代的氨基；和
氧基，
所述A的任选取代的芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基的取代基为选自以下基团的相同或不同的1-3个基团：
由羟基、烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷基；
由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基；
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基；
由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷氧基；
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基氧基；
卤素；
氰基；
羟基；
氧基；
杂环；
烷基磺酰基；和
单或二烷基氨基甲酰基，
所述A的任选取代的氨基的取代基为相同或不同的1或2个下述基团：
由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷基；
由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基；
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基；
由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷酰基；或
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的芳基，
所述A的任选取代的氨基甲酰基的取代基为相同或不同的1或2个由芳基任选取代的烷基，
所述R6或R7的任选取代的烷基的取代基为烷氧基、羟基或卤素，和
所述X的任选取代的亚甲基的取代基为烷氧基或羟基。
(3)(1)或(2)中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，
Q为C-R4，
R1和R2相同或不同，并且各自为烷基或卤素，
R3和R4相同或不同，并且各自为氢、烷基或卤素，
X为亚甲基、-O-或-S-，
R5为羧基、烷氧基羰基、或羧基的生物电子等排基团，
L1为单键、亚甲基、-CH＝CH-、-O-、-NH-、-NHCO-或-S-，
L2为单键、-CR6R7-或二价杂环基，
R6和R7相同或不同，并且各自为氢、烷基或卤素，或R6和R7与相邻的碳一起形成环烷烃或杂环，
R8为羟基，和
R9和R10为氢。
(4)(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的碳环基。
(5)(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的芳基。
(6)(4)中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的碳环基为任选取代的环烷基。
(7)(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的烷基。
(8)(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的杂环基。
(9)(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的杂芳基。
(10)(1)-(9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为亚甲基。
(11)(1)-(10)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为相同的基团。
(12)(1)-(11)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且各自为烷基。
(13)(1)-(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中将R1和R3键合以形成碳环或杂环。
(14)(1)-(13)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为羟基。
(15)(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酸(实施例3)；
{4-[(6-环戊基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例5)；
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例7)；
{2-溴-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸(实施例13)；
3-({4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例22)；
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例23)；
3-[(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例29)；
3-[(4-{[5-羟基-6-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例30)；
({5-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，4，6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸(实施例45)；
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例52)；
N-[2-氯-4-(6-环己基-5-羟基-吡啶-2-基-甲基)-3，5-二甲基-苯基]氨基-3-氧代丙酸(实施例54)；
3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例60)；
{4-[(6-环己基-4-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例65)；
{4-[(6-环己基-3-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例73)；
{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例92)；
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例131)；
{4-[6-(3-氟-苯基)-5-羟基-吡啶-2-基-甲基]-2，3，5-三甲基-苯氧基}乙酸(实施例171)；
(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸(实施例173)；
3-{2-氟-4-[5-羟基-6-(2，3，4-三氟-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-3，5-二甲基-苯氧基-甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例191)；
3-[(2-氟-4-{[5-羟基-6-(3-吡咯烷-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例206)；
2-{4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈(实施例216)；
3-{2-氟-4-[5-羟基-6-(3-丙氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-3，5-二甲基-苯氧基-甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例236)；
[3，5-二溴-2-氟-4-(5-羟基-6-苯基-吡啶-2-基-甲基)-苯氧基]乙酸(实施例256)；
(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)乙酸(实施例269)或其药学上可接受的盐。
(16)一种药物，其包含(1)-(15)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(17)(16)中所述的药物，所述药物为甲状腺激素β受体激动剂。
(18)(16)中所述的药物，所述药物用于治疗或预防高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症。
(19)一种(1)-(15)任一项所述的化合物的用途，将所述化合物用于生产通过活化甲状腺激素β受体来改善疾病的治疗或预防的药物。
(20)一种通过活化甲状腺激素β受体来改善疾病的治疗或预防的方法，所述方法包括施用(1)-(15)任一项所述的化合物。
(21)一种由式[II]表示的化合物或其盐：
Figure BPA00001481864100101
其中Z1和Z2相同或不同，并且各自为-O-PG(PG为保护基团)，
Z3为A或卤素，
Xa为氧、硫或由下式表示的基团
Figure BPA00001481864100102
其中RX为任选地通过保护基团保护的羟基，并且其它符号如上所述。
发明的效果
本发明的式[I]的杂环衍生物显示甲状腺激素β受体激动剂作用，并能够为对于与该作用有关的疾病的预防或治疗有效的药物，所述药物例如，用于预防、减少和/或治疗以下疾病的药物：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、甲状腺功能减退症、潜在的甲状腺功能减退症、动脉粥样硬化、代谢综合症、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、抑郁症、痴呆症、骨质疏松症、秃头症、指甲疾病、皮肤病、肾脏疾病、慢性肾功能衰竭和/或癌症等，尤其是高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症等。
本发明的式[II]的化合物可用作用于本发明的式[I]的杂环衍生物的中间体。
具体实施方式
以下解释在本说明书中由各术语和各符号表示的基团。
“烷基”的实例包括C1-6、优选C1-4的直链或支链烷基，具体地，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-甲基丙基、戊基和己基等。
“烷氧基羰基”中的烷氧基和“烷氧基”包括C1-6、优选C1-4的直链或支链烷氧基，具体地，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“烷酰基”包括C1-6、优选C1-4的直链或支链烷酰基，具体地，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基等。
“链烯基”包括C2-6、优选C2-4的直链或支链链烯基，具体地，乙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基和3-己烯基等。
“环烷基氧基”中的环烷基和“环烷基”包括C3-8、优选C3-6的环烷基，具体地，环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
“环烷烃”包括C3-8、优选C3-6的环烷烃，具体地，环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷等。
“环烯烃”包括C3-8、优选C3-6的环烯烃，具体地，环丙烯、环丁烯、环戊烯和环己烯等。
“碳环”包括C6-14、优选C6-10的单环式、双环式或三环式非芳香性碳环，其任选地为部分或全部饱和。
“碳环基”包括C3-14、优选C5-10的单环式、双环式或三环式非芳香性碳环基，其任选地为部分或全部饱和。
“芳环”包括C6-14的单环式、双环式或三环式芳环，优选C6-10的单环式或双环式芳环，具体地苯、萘、菲和蒽等。
“芳基羰基”中的芳基和“芳基”包括C6-14的单环式、双环式或三环式芳基，优选C6-10的单环式或双环式芳基。具体地，可以述及苯基、萘基、菲基和蒽基等。
“杂环”包括包含1-4个选自磷原子、氮原子、氧原子和硫原子(特别地，氮原子、氧原子和硫原子)的杂原子的总计5-至12-元单环式或双环式非芳香性杂环，其任选地为部分或全部饱和。
优选的单环式杂环为包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的总计5-至7-元杂环，其任选地为部分或全部饱和。单环式杂环的优选实例为包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的总计5-至7-元杂环，其任选地为部分或全部饱和。其具体实例包括噁唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃、咪唑烷和噁唑烷等。
双环式杂环包括其中将相同或不同的上述单环式杂环稠合的双环式杂环、其中将上述单环式杂环与苯环、单环式杂芳环或环烷烃稠合的双环式杂环，和其中将单环式杂芳环与环烷烃稠合的双环式杂环。双环式杂环的具体实例包括吲哚啉、异吲哚啉、四氢喹啉、四氢苯并呋喃和四氢苯并吡喃等。
“杂环基”包括包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的总计5-至12-元单环式或双环式非芳香性杂环基，其任选地为部分或全部饱和。
单环式杂环基包括包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的总计5-7元杂环基，其任选地为部分或全部饱和。具体实例包括噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基和噁唑烷基等。
双环式杂环基包括其中将相同或不同的上述单环式杂环稠合的8-至12-元双环式杂环基，其中将上述单环式杂环和苯环、单环式杂芳环或环烷烃稠合的8-至12-元双环式杂环基，和其中将单环式杂芳环和环烷烃稠合的8-至12-元双环式杂环基。双环式杂环基的具体实例包括吲哚基、异氮杂茚基、四氢喹啉基、四氢苯并呋喃基和四氢苯并吡喃基等。
“杂芳环”为具有至少一个杂原子(氮、氧或硫)和碳原子的芳环，其包括5-或6-元单环式杂芳环、其中将相同或不同的单环式杂芳环稠合的8-至10-元双环式杂芳环，和其中将单环式杂芳环与苯稠合的8-至10-元双环式杂芳环。
杂芳环的具体实例包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、呋咱、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑等。
“杂芳基”为包含至少一个杂原子(氮、氧或硫)和碳原子的芳族环基，其包括5-或6-元单环式化合物、其中将相同或不同的单环式杂芳环稠合的8-至10-元双环式基团和其中将单环式杂芳环与苯稠合的8-至10-元双环式基团。
杂芳基的具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基等。
“羧基的生物电子等排基团”包括磷酸、磷酸酯和由下式表示的基团
其中R51和R52相同或不同，并且各自为烷酰基氧基、由烷氧基羰基任选取代的烷基或氢，可以将R51和R52键合以形成由通过卤素任选取代的芳基任选取代的杂环，以及R53和R54相同或不同，并且各自为烷基或氢(优选氢)。
各基团的优选形式说明如下。
A的“任选取代的烷基”可以由1-5个，优选1-3个取代基取代，并且所述取代基包括(1)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的芳基，(2)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂环基，(3)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂芳基，(4)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的环烷基，(5)羟基，(6)烷氧基，(7)卤素，(8)由1或2个烷基任选取代的氨基，和(9)氧基。
A的“烷基”为，例如，优选2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-丁基、3-戊基和2-甲基-2-丁基等，更优选2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-丁基和3-戊基，并且A的“取代烷基”中的烷基为，例如，优选甲基、乙基、1-丙基和2-甲基-1-丙基等。
优选的A的“任选取代的烷基”中的取代基包括(1)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的芳基(具体地，4-氟苯基)，(2)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂环基，(3)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂环基，(4)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的环烷基和(5)羟基，其中所述烷基可以由相同或不同的1-3个、优选1-2个基团取代。
A的“取代烷基”为，例如，优选由下式表示的基团：
Figure BPA00001481864100151
其中A1为选自以下的任意基团：(1)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的芳基(具体地，4-氟苯基)，(2)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂环基，(3)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂芳基，(4)由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的环烷基和(5)烷基，
特别地优选由下式表示的基团
Figure BPA00001481864100161
A的“任选取代的碳环基”中碳环基的优选实例包括其中将芳环和环烷烃稠合的双环式基团(具体地，四氢萘基)，和环烷基，特别地优选环烷基。其它之中，C5-C7环烷基是优选的，环己基和环庚基是特别优选的。
A的“任选取代的芳基”和“任选取代的芳基羰基”中优选的芳基包括萘基和苯基。
A的“任选取代的杂环基”中优选的杂环基包括任选地部分或全部饱和的5-或6-元单环式杂环基和任选地部分或全部饱和的9-至12-元双环式杂环基，其每一个具有1-3个杂原子(氮、氧或硫)和碳原子。其具体实例包括吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氧杂环戊基(dioxolanyl)和此类基团与单环式杂芳环或芳环的稠环基团等。
A的“任选取代的杂芳基”中优选的杂芳基包括5-或6-元芳族单环式基团和9-或10-元芳族双环式基团，其每一个具有1至3个杂原子(氧或硫)和碳原子。其具体实例包括呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等。
“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的碳环基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的杂芳基”分别可以具有相同或不同的1-3个取代基，并且所述取代基包括(1)由羟基、烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷基，(2)由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基，(3)由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基，(4)由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷氧基，(5)由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基氧基，(6)卤素，(7)氰基，(8)羟基，(9)氧基，(10)杂环基，(11)烷基磺酰基，和(12)单或二烷基氨基甲酰基等。
A的“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基羰基”和“任选取代的杂芳基”中优选的取代基包括由烷氧基或卤素任选取代的烷基，由卤素任选取代的烷氧基、杂环基、单或二烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、氰基和卤素，具体地甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、吡咯烷基、二甲基氨基甲酰基、甲磺酰基、氰基和卤素等，并且优选卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和氰基。所述芳基和杂芳基可以由相同或不同的1-3个、优选1-2个基团取代。
A的“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”中优选的取代基包括卤素；由羟基、烷氧基或卤素任选取代的烷基；烷氧基；氰基；和羟基，具体地卤素、羟基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基和氰基。所述碳环基和杂环基可以由相同或不同的1-3个、优选1-2个基团取代。
A的“任选取代的氨基”中优选的取代基包括(1)由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷基，(2)由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基，(3)由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基，(4)由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷酰基，(5)由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的芳基，其中优选烷基、环烷基和芳基。具体地，可以述及甲基、环己基和苯基。氨基由相同或不同的1或2个基团任选地取代。
A的“任选取代的氨基甲酰基”中的取代基包括由芳基任选取代的烷基，具体地2-苯基乙基和2-苯基-1-丙基。氨基甲酰基可以由相同或不同的1或2个基团取代。
R1或R2的“烷基”为，例如，特别优选的甲基或乙基。
R1或R2的“链烯基”为，例如，特别优选的乙烯基。
R3或R4的“烷基”为，例如，特别优选的甲基或乙基。
R3或R4的“烷氧基”为，例如，特别优选的甲氧基。
R1和R2优选相同。
优选，R3和R4之一为氢和另一个为烷基或卤素。
通过R1和R3彼此键合形成的碳环包括非芳香性碳环，优选5-或6-元环烷烃或者5-或6-元环烯烃，特别优选环戊烷。
通过R1和R3彼此键合形成的杂环包括包含选自氧、氮和硫中的1或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环，优选包含选自氧、氮和硫中的1个杂原子的5-元非芳香性杂环，特别地优选四氢呋喃。
所述式的具体实例：
Figure BPA00001481864100181
当将R1和R3键合以形成碳环或杂环时包括下式：
Figure BPA00001481864100182
其中X13为亚甲基、氧或硫并且其它符号如上所述。
R5优选羧基或5-氧代-4，5-二-[1，2，4]噁二唑-3-基。
R6或R7的“任选取代的烷基”中的烷基特别优选甲基，并且取代基的实例包括烷氧基、羟基和卤素。
通过R6和R7彼此键合形成的环烷烃特别优选C3-5环烷烃(特别地环丙烷)。
通过R6和R7彼此键合形成的杂环优选C3-7，特别地优选C3-5杂环。其实例包括四氢吡喃和四氢呋喃等。
R8的烷酰基氨基为，例如，乙酰基氨基和甲酰基氨基等。
R8的烷基磺酰基氨基为，例如，甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和正丙基磺酰基氨基等。
R8优选羟基。
R9优选氢或卤素(特别地氟)，特别地优选氢。
R10优选氢或卤素(特别地氟)，特别地优选氢。
R11的烷基包括甲基和乙基。
L1优选-O-。
L2的“二价杂环基”包括优选包含一个或多个氮原子的二价单环式杂环基，并且其实例包括吡咯烷二基(pyrrolidinediyl)、吗啉二基(morpholinediyl)和哌啶二基(piperidinediyl)等。
-L1-L2-R5优选R5(L1和L2各自为单键)或由下式表示的基团中选择出的基团：
Figure BPA00001481864100191
更优选由下式表示的基团：
Figure BPA00001481864100192
X优选任选取代的亚甲基，特别地优选亚甲基。
X的“任选取代的亚甲基”中的取代基包括烷氧基和羟基。
Q优选C-R4。
式[I]的化合物或其药学上可接受的盐包括在实施例中所述的化合物及其药学上可接受的盐，优选
(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酸(实施例3)；
{4-[(6-环戊基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例5)；
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例7)；
{2-溴-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸(实施例13)；
3-({4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例22)；
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例23)；
3-[(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例29)；
3-[(4-{[5-羟基-6-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例30)；
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}乙酸(实施例41)；
({5-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，4，6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸(实施例45)；
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例52)；
3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例60)；
N-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}甘氨酸(实施例62)；
{4-[(6-环己基-4-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例65)；
3-[(4-{[6-(3-乙氧基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例66)；
3-({5-乙基-2-氟-4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例72)；
{4-[(6-环己基-3-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例73)；
6-[4-(3-羟基异噁唑-5-基)-2，3，6-三甲基苄基]-2-异丙基吡啶-3-醇(实施例81)；
{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}乙酸(实施例83)；
3-[(2-氟-4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例87)；
{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸(实施例92)；
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例98)；
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例107)；
3-[({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2，3-二氢-1-苯并吡喃-7-基}氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例117)；
3-({2-氟-4-[(5-羟基-6-哌啶-1-基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例118)；
(4-{[6-(3，4-二氟苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸(实施例120)；
(4-{[5-羟基-6-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸(实施例122)；
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸(实施例131)；
3-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}-2-氟丙酸(实施例136)；
3-{[2-氟-4-({5-羟基-6-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例148)；
({7-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基}氧基)乙酸(实施例152)；
(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸(实施例173)；
(4-{[6-(3-乙基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸(实施例176)；
3-{[2-氟-4-({6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例189)；
3-[(2-氟-4-{[5-羟基-6-(3-吡咯烷-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例206)；
2-{4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈(实施例216)；
3-[(4-{[6-(3-乙基-2-氟苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例249)；
3-[(4-{[6-(3-乙基-4-氟苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例250)；
3-{[2-氟-4-({5-羟基-6-[1-(甲氧基-甲基)环己基]吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮(实施例268)；
(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)乙酸(实施例269)；
(5-乙基-4-{[5-羟基-6-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)乙酸(实施例270)；和
(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-5-乙基-2，3-二甲基苯氧基)乙酸(实施例271)，和其药学上可接受的盐。
在由式[II]表示的化合物中，A和R1-R4的优选形式与在式[I]中的A和R1-R4的那些相同。
Xa优选由下式表示的基团：
Figure BPA00001481864100231
其中符号如上所述。
RX的羟基保护基团包括通常用于保护羟基的那些，例如，在Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green和Peter G.Wuts)中的保护基团(Protective Groups)中描述的羟基保护基团。其具体实例包括烷酰基、三烷基甲硅烷基和烷基等。
Z1或Z2的-O-PG中的PG包括通常用于酚羟基的保护基团，例如，在Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green和Peter G.Wuts)中的保护基团中描述的羟基保护基团。其具体实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苄基、烯丙基和三异丙基甲硅烷基等。在Z1或Z2的-O-PG中，Z1和Z2的PG期望为不同的保护基团。
作为上述中式[I]化合物的盐，可以使用酸加成盐(additionsalt)或碱加成盐，其中所述盐的种类不特别限定，只要其为生理上可接受的即可。
药学上可接受的盐的实例包括，当其具有碱性基团时，包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐等，和有机酸盐例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和马来酸盐等。此外，当其具有酸性基团时，盐的实例包括具有碱性的盐例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(钙盐等)等。
当式[I]的化合物或其盐包含光学活性体时，其可以通过通常的光学拆分手段(optical resolution means)分离为各个光学异构体。可选择地，式[I]的化合物或其盐的光学活性体可以使用光学纯度的原料或立体构型已知的化合物合成。
一种或多种本发明的式[I]的化合物或其盐可以直接给药于病人。优选，将活性成分以及药理学上和药物学上可接受的添加剂混合并以本领域普通技术人员周知的形式的制剂提供。
将本发明的化合物与常规使用的适合的稀释剂和其它添加剂一起制备成适合的给药形式(粉剂、注射液、片剂、胶囊剂或局部外用制剂等)，并且能够取决于其剂型通过适合的给药方法给药于人类或动物(例如，静脉给药、口服给药、经皮给药或局部给药等)。
作为药理学上和药物学上可接受的添加剂，可使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、染料、稀释剂、基剂和等张剂等。
适于口服给药的剂型的实例包括片剂、胶囊、粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、液剂和糖浆等。适于非口服给药的剂型的实例包括注射剂、滴剂和栓剂等。
对于适于口服给药的剂型，可以使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂和基剂等作为添加剂。此外，当将本发明的化合物给药于为治疗目标的病人时，可以组合使用对于目标疾病治疗适合的其它试剂和本发明的化合物。
本发明的药物的给药路线不特别地限定，能够口服或非口服给药。根据被治疗的病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物组合和疾病状态水平，考虑到这些或其它因素，改变剂量。本发明的化合物，其光学异构体和其药物学上可接受的盐为低毒性的并能够安全地使用。其每日剂量取决于病人的条件和体重、化合物的种类和给药路线等变化。非口服地，例如，期望地皮下、静脉、肌肉或直肠内给药约0.0001-1000mg/人/天，优选约0.001-1000mg/人/天，特别地优选0.01-500mg/人/天，并且期望口服给药约0.0001-1000mg/人/天，优选0.01-500mg/人/天。
由式[I]和[II]表示的化合物能够通过以下方法来生产。
除非另有说明，在生产方法、实施例和参照例中的下述符号意思如下。
APCI：大气压化学电离
Ac：乙酰基
BINAP：2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
Bu：丁基
ESI：电喷雾电离
Et：乙基
Me：甲基
MOM：甲氧基甲基
Ms：甲磺酰基
Ph：苯基
Tf：三氟甲磺酰基
TMS：三甲基甲硅烷基
Ts：对甲苯磺酰基
式[II]的化合物能够根据以下方法来生产。
生产方法1
其中PG1和PG2显示不同的保护基团，Aa为任选地与环烷烃稠合的芳基或杂芳基，RX1为乙酰氧基或卤素，Hal为卤素，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(3)能够通过将化合物(2)与例如有机金属试剂例如常规丁基锂试剂反应以使卤素金属交换，并添加通过参考Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，1062获得的化合物(1)而得到。该反应优选在-78℃至室温下在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，醚类溶剂例如四氢呋喃和二乙醚等或烃类溶剂例如甲苯等)中进行。
作为各PG1和PG2，可以选择允许选择性脱保护的保护基团。作为PG1，甲氧基甲基为优选的，作为PG2，1-乙氧基-1-乙基和苄基等是优选的。
此外，化合物(3)能够在没有分离的情况下与用于引入保护基团例如乙酸酐等的试剂反应。
[步骤2]
化合物(5)能够通过将化合物(3)与化合物(4)在碱和钯催化剂的存在下反应来生产。作为钯催化剂，能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。作为所述碱，能够优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等，和有机碱例如三乙胺等，等等。
该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。该溶剂没有特别地限定，只要其不会不利地影响反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
此外，可以使用硼酸例如Aa-B(OH)2及其酯、锡试剂例如Aa-SnBu4、镁试剂例如Aa-MgBr和锌试剂例如Aa-ZnBr代替化合物(4)。
[步骤3]
其中RX1为乙酰氧基的化合物(6)能够通过将化合物(5)乙酰化并将该化合物还原来生产。乙酰化能够借助例如通过将该化合物与乙酸酐在吡啶中在室温下反应的通常使用的方法进行。
其中RX1为卤素的化合物(6)能够通过将化合物(5)卤化来生产。卤化不特别限定，只要其为通常使用的方法即可，例如，氯化优选如下进行：在室温下在碱例如三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，并使用氯化剂如甲基磺酰氯和亚硫酰氯，和在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，酯类溶剂如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷和烃类溶剂如甲苯等)中任选地使用盐例如氯化锂。
[步骤4]
化合物(7)能够通过将化合物(6)还原来生产。所述还原通过包括在钯催化剂的存在下在氢气气氛下反应的催化氢化反应或通过使用三烷基硅烷在酸催化剂的存在下的还原来良好的进行。催化氢化反应优选在室温下在氢气气氛下(1-3atm)、在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，酯类溶剂例如乙酸乙酯，醇类溶剂例如乙醇和醚类溶剂例如四氢呋喃等)中进行。使用三烷基硅烷的还原反应优选在酸催化剂例如BF3·Et2O、三氟乙酸和三氟甲烷磺酸银的存在下，在冰冷却下在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。
通过使用三烷基硅烷的还原方法，步骤3能够在步骤2之前进行，并且其后能够进行步骤2。
生产方法2
Figure BPA00001481864100281
其中各符号如上所述。
[步骤1]
化合物(10)通过以下生产：用烷基锂试剂或烷基镁试剂处理化合物(8)以进行卤素-金属交换反应，和将该化合物与化合物(9)反应。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够适合地使用醚类溶剂如四氢呋喃和烃类溶剂如甲苯等，等等。该反应优选能够在-78℃至室温下进行。
其中Rx为受保护羟基的化合物还能够通过在没有分离的情况下与化合物(9)反应和与用于引入保护基团例如乙酸酐等的试剂反应来生产。
生产方法3
Figure BPA00001481864100291
其中X1H为OH或SH，X1为O或S，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(12)可以通过在过渡金属催化剂例如碘化亚铜(I)等和碱的存在下将化合物(8)与化合物(11)反应来生产。作为所述碱，能够优选使用无机盐例如碳酸钾和碳酸铯等。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够适合地使用二甲亚砜等。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
生产方法4
Figure BPA00001481864100301
其中Ra-Rd相同或不同，并且为取代基例如氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基和任选取代的氨基等，可以将Rd和Rc键合以形成任选取代的环基(例如，杂环和碳环)，并且其它符号如上所述。
[步骤1a]
化合物(16)可以通过将化合物(15)进行包括在钯催化剂的存在下在氢气气氛下还原的催化氢化反应来生产，所述化合物(15)能够由化合物(13)和化合物(14)以与生产方法1步骤2中相同的方式生产。所述催化氢化反应优选在室温下在氢气气氛(1-3atm)下在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，酯类溶剂如乙酸乙酯，醇类溶剂如乙醇和醚类溶剂如四氢呋喃等)中进行。
使用下述化合物(19)代替化合物(14)，还能够合成其中A为任选地与芳环稠合的环烷基或杂环基的由式[1]表示的化合物。
其中Z为任选地与任选取代的芳环稠合的环链烯基，或杂环基。
对应于化合物(14)和化合物(19)，化合物(16)还能够通过使用硼酸试剂、硼酸盐、锡试剂、镁试剂和锌试剂来生产。
[步骤1b]
化合物(17)可以通过以下生产：在一氧化碳、胺(NHRcRd)、碱和钯催化剂的存在下将化合物(13)反应。作为所述钯催化剂，能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。作为所述碱，能够优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等，和有机碱例如三乙胺等，等等。作为所述醇，能够优选使用甲醇和乙醇等。能够使用六羰基钼等代替一氧化碳。
该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定，只要其不会不利地影响反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
[步骤1c]
化合物(18)可以通过将化合物(13)与胺(NHRcRd)反应来生产。还可以使用钯催化剂和碱。对于使用钯催化剂的反应，能够组合使用三(亚苄基丙酮)二钯(0)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和叔丁醇钠等。作为所述碱，能够优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等，和有机碱例如三乙胺等，等等。该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
生产方法5
Figure BPA00001481864100321
其中Rf和Re相同或不同，并且各自为烷基或链烯基，或者Rf和Re可以键合以形成任选取代的碳环或杂环，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(20)可以通过以下生产：用烷基锂试剂或烷基锂和卤化烷基镁的混合试剂处理化合物(13)以进行卤素-金属交换反应，和将该化合物与亲电子试剂(例如，酮：RfC(＝O)Re等)反应。
卤素-金属交换反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，醚类溶剂如四氢呋喃等)中进行。该反应优选能够在-78℃至室温下进行。
生产方法6
Figure BPA00001481864100322
其中Rh和Rg相同或不同，并且各自为烷基或链烯基，Rh和Rg可以键合以形成碳环或杂环，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(22)可以通过借助常规方法使化合物(21)脱卤，和借助常规方法使该化合物链烯基化来生产。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够使用醚类溶剂如四氢呋喃、酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂。
[步骤2]
化合物(23)可以通过在碱的存在下加热化合物(22)来生产。作为所述碱，能够优选使用乙酸钠，和作为所述溶剂，能够优选使用乙酸酐。该反应优选在160℃-240℃下进行，和优选在微波照射下进行。
由式[I]表示的化合物能够由式[II]表示的化合物和通过以下方法来生产。
生产方法7
Figure BPA00001481864100331
其中R5a为任选地由保护基团保护的羧基或任选地由保护基团保护的其生物电子等排基团，LG为离去基团(例如卤素，芳基磺酰基氧基例如甲苯磺酰基氧基，和烷基磺酰基氧基等)，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(26)可以通过在碱的存在下将化合物(24)与化合物(25)反应来生产。该反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，乙腈，酯类溶剂如乙酸乙酯，醚类溶剂如四氢呋喃，和酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺等)中进行。作为所述碱，能够优选使用无机碱例如碳酸铯、碳酸钾等，等等。该反应优选在0℃-80℃、特别地在室温-60℃下进行。
[步骤2]
化合物(27)可以通过借助常规方法使化合物(26)脱保护来生产。
生产方法8
Figure BPA00001481864100341
其中符号如上所述。
[步骤1]
化合物(29)能够由化合物(24)和化合物(28)以与生产方法7，步骤1中相同的方式来生产。
[步骤2]
化合物(30)可以通过将化合物(29)与碳酸氢钠和羟胺盐酸盐反应并且将所得化合物与1，1-羰基二咪唑(CDI)反应来生产。
与羟基胺的反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，醇类溶剂如甲醇等)中进行，和优选在60℃-100℃下进行。
与CDI的反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，醚类溶剂如1，4-二噁烷等)中进行，和优选在80℃-120℃下进行。
[步骤3]
化合物(31)可以通过借助常规方法使化合物(30)的PG1脱保护来生产。
生产方法9
Figure BPA00001481864100351
其中R为烷基，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(32)可以通过在碱的存在下使化合物(24)与三氟甲烷磺酸酐反应来生产。该步骤优选在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，二氯甲烷)中，在碱例如2，6-卢剔啶和二异丙基乙胺等的存在下、在冰冷却下进行。
[步骤2]
化合物(33)可以通过在碱、碘化亚铜(I)和钯催化剂的存在下使化合物(32)与三甲基甲硅烷基乙炔反应(Sonogashira反应)来生产。作为所述钯催化剂，能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。作为所述碱，能够优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等，和有机碱例如三乙胺等，等等。
该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定，只要其不会不利地影响反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
[步骤3]
化合物(34)可以通过在适合的溶剂中用碱(例如，无机碱例如碳酸钾)处理化合物(33)来生产。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够使用醇类溶剂如甲醇等。该反应优选在0℃-室温下进行。
[步骤4]
化合物(35)可以通过以下生产：用碱(例如，金属胺化物(metal amides)例如二异丙基氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lithium hexamethyl disilazide)等，和烷基金属例如丁基锂等)在适合的溶剂中处理化合物(34)，和用烷基卤代碳酸酯(alkylhalocarbonate)处理该化合物。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够使用醚类溶剂如四氢呋喃。该反应优选在-78℃至室温下进行。
[步骤5]
化合物(36)可以通过使化合物(35)与羟胺盐酸盐反应来生产。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够使用10％氢氧化钠水溶液、醇类溶剂如乙醇和非质子溶剂例如二氯甲烷或其混合溶剂。该反应优选在0℃-80℃、特别地在0℃-60℃下进行。
[步骤6]
化合物(37)可以通过借助常规方法使化合物(36)的PG1脱保护来生产。
生产方法10
其中符号如上所述。
化合物(39)可以通过在钯催化剂的存在下使化合物(32)与化合物(38)反应来生产。作为所述钯催化剂，能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。作为添加剂，例如可以添加氯化锂、三乙基氯化铵、氟化铯和碘化亚铜(I)等。
该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定，只要其不会不利地影响反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
[步骤3]
化合物(40)可以通过借助常规方法使化合物(39)的PG1脱保护来生产。
生产方法11
Figure BPA00001481864100381
其中符号如上所述。
[步骤1]
化合物(41)可以通过在钯催化剂的存在下使化合物(32)与二苯甲酮亚胺反应来生产。作为所述钯催化剂，能够组合使用乙酸钯(II)、BINAP和碳酸铯。作为所述碱，能够优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等，和有机碱例如三乙胺等，等等。该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
[步骤2]
化合物(42)可以通过借助常规方法使化合物(41)脱二苯甲酮来生产。脱二苯甲酮能够通过例如使化合物(41)与羟胺盐酸盐在适合的溶剂中、在乙酸钠的存在下、在室温下反应来进行。溶剂不特别地限定，只要其不会不利地影响该反应即可，例如能够适合地使用醇类溶剂。
[步骤3]
化合物(44)可以通过借助常规方法使化合物(42)和化合物(43)酰化，接着水解来生产。
[步骤4]
化合物(45)可以通过借助常规方法使化合物(44)的PG1脱保护来生产。
生产方法12
Figure BPA00001481864100391
其中符号如上所述。
化合物(46)可以通过使化合物(32)在一氧化碳、醇(ROH：R为烷基)、碱和钯催化剂的存在下反应来生产。作为所述钯催化剂，能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。作为所述碱，能够优选使用无机碱例如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等，以及有机碱例如三乙胺等，等等。作为醇，能够优选使用甲醇和乙醇等。能够使用六羰基钼等代替一氧化碳。
该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定，只要其不会不利地影响反应即可，例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿及其混合溶剂。该反应优选在60-150℃、特别地80-120℃下进行。
[步骤2]
化合物(47)可以通过借助常规方法使化合物(46)的PG1脱保护来生产。
生产方法13
Figure BPA00001481864100401
其中R8a为烷酰基或烷基磺酰基，并且其它符号如上所述。
[步骤1]
化合物(49)可以通过借助常规方法使化合物(48)的PG1选择性脱保护和将该化合物与三氟甲烷磺酸酐在碱的存在下反应来生产。与三氟甲烷磺酸酐的反应优选在对于该反应呈惰性的溶剂(例如，二氯甲烷)中在碱例如2，6-卢剔啶的存在下、在冰冷却下进行。
[步骤2]
化合物(50)能够以与生产方法11步骤1和步骤2中相同的方式生产。
[步骤3]
化合物(51)通过借助通常使用的方法使化合物(50)进行烷酰基化或烷基磺酰基化来生产。
生产方法14
在本发明的化合物、合成中间体或起始化合物中包含的官能团能够通过通常使用的技术例如下述方法变换。
(1)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有官能团(羟基、氨基和羧基等)时，该反应能够在用通常用于有机合成化学的保护基团(例如，Organic Synthesis ThirdEdition(Theodora W.Green和Peter G.Wuts)中的保护基团中描述的方法)保护官能团之后进行。目标化合物能够通过在该反应后去除保护基团来获得。羟基-保护基团的实例包括四氢吡喃基、TMS、烷酰基和苯甲酰基等，氨基-保护基团的实例包括Boc和苄基氧基羰基等，以及羰基-保护基团的实例包括烷基例如甲基和乙基等，和苄基等。
(2)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有氨基时，其中任选取代的烷基具有单-或二-取代氨基的化合物能够通过以下来获得：根据需要保护氨基，(i)在碱(氢化钠、三乙胺、碳酸钠和碳酸钾等)的存在下与烷基卤反应或(ii)使用偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦使醇进行Mitsunobu反应，和根据需要使氨基脱保护。
(3)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有氨基时，酰胺通过在肽合成时通常用于酰胺形成的任何常规方法等生产。其实例包括以下方法：包括在缩合剂的存在下与羧酸反应的方法，和包括与酰基卤或酸酐反应的方法。在使用缩合剂的方法中，能够优选使用N-乙基-N’-(3-二乙基氨基丙基)碳二亚胺，N，N’-二环己基碳二亚胺，碘化1-甲基-2-溴吡啶鎓(1-methyl-2-bromopyridinium iodide)，N，N’-羰基二咪唑，叠氮磷酸二苯酯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphate)，4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(4-(4，6-dimethoxy-1，3，5-triazin-2-yl)-4-methylmorphorinium chloride)，和氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸盐(fluoro-N，N，N’，N’-tetramethylformamidiniumhexafluorophosphate)等中任意作为缩合剂。作为溶剂，能够优选单一地或作为混合溶剂使用水、甲醇、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、THF、二噁烷、DMF、二甲基乙酰胺和氯仿等中任意。该反应优选在-78℃至100℃，更优选-25℃至25℃下进行。该反应的进行能够通过添加作为碱的无机碱例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠等或有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶和卢剔啶等，和作为添加剂的N-羟基琥珀酰亚胺、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑、N，N-二甲基氨基吡啶或N-羟基苯并三唑等来促进。在使用酰基卤或酸酐的方法中，能够优选单一地或作为混合溶剂使用二氯甲烷、氯仿、THF和DMF等作为溶剂。该反应优选在-78℃至100℃，更优选-25℃至25℃下进行。该反应在碱例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶和二异丙基乙胺等存在下，优选在-78℃至100℃、更优选-25℃至25℃下进行，作为溶剂，能够优选单一地或作为混合溶剂使用二氯甲烷、氯仿、THF和DMF等中的任意。
(4)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有双键时，其能够通过使用过渡金属(铂、钯、铑、钌、镍)催化剂催化还原转化为对应的单键。
(5)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有酯基时，其能够通过使用碱(氢氧化钠和氢氧化钾等)的水解转化为对应的羧基。
(6)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有氨基甲酰基时，其能够通过与三氟乙酸酐的反应转化为对应的腈。
(7)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有羧基时，其能够通过在缩合剂的存在下与2-卤乙基胺的反应转化为对应的4，5-二氢噁唑-2-基。
(8)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有羟基时，其能够通过用卤化剂处理转化为对应的卤素。此外，当本发明的化合物或起始化合物具有卤素时，其能够通过用醇处理转化为对应的烷氧基。
(9)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有酯时，其能够通过用还原剂(金属还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠和硼氢化锂等，以及乙硼烷等)还原转化为对应的羟基。
(10)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有羟基时，能够通过用氧化剂氧化转化为醛、酮或羧基。
(11)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有羰基或醛时，其能够通过在胺化合物和还原剂(硼氢化钠和氰基硼氢化钠等)存在下的还原性胺化反应转化为任选地单-或二取代的氨甲基。
(12)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有羰基或醛时，其能够通过进行Wittig反应转化为双键。
(13)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有磺胺时，其能够通过在醇(甲醇和乙醇等)中用碱(氢氧化钠和氢氧化钾等)处理转化为对应的磺胺的盐(钠盐和钾盐等)。
(14)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有醛时，其能够通过在醇(甲醇和乙醇等)中、在碱(碳酸氢钠等)的存在下与羟基胺或O-烷基羟基胺反应转化为对应的肟。
(15)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有卤素时，其能够通过用氰化剂处理转化为对应的氰基。
(16)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有卤素时，其能够通过根据Tetrahedron，2041-2075，2002中所述的方法的反应转化为对应的胺。
(17)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有氰基时，其能够通过使用还原剂(二异丁基氢化铝等)转化为醛基。
(18)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有乙烯基时，其能够通过臭氧氧化或锇氧化接着高碘酸盐氧化转化为甲酰基。
(19)生产方法8中化合物(38)的氨基能够通过与在J.Med.Chem.，1983，26，96中描述的方法类似的方法转化为6-氰基-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-基。
(20)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有酚羟基时，其能够通过与在Tetrahedron Lett.，1986，27，1477中描述的方法类似的方法转化为膦酰基甲基氧基。
(21)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有醛基时，其能够通过与在J.Med.Chem.，2002，45，1518中描述的方法类似的方法转化为1，3-噁唑烷-2，4-二酮(dion)-5-基。
(22)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有醛基时，其能够通过与在Eur.J.Med.Chem.，2001，36，31中描述的方法类似的方法转化为1，2，4-噁二唑烷(oxadiazolidine)-3，5-二酮-2-基。
(23)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有醛基时，其能够通过使用氨基脲转化为缩氨基脲，并且缩氨基脲能够通过与在J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，881中描述的方法类似的方法转化为1，2，4-三唑-3-酮-5-基。
(24)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有醛基时，其能够通过使用乙内酰脲和还原剂转化为1，3-咪唑烷-2，4-二酮-5-基。
(25)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有氨基时，其能够通过使用氯乙酰异氰酸酯转化为1，3-咪唑烷-2，4-二酮-1-基。
(26)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有氰基时，其能够通过使用叠氮化钠转化为四唑基。
(27)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有膦酰基时，其能够通过与烷基卤的反应转化为二烷基膦酰基。
(28)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有膦酰基时，膦酸酯或膦酸酰胺通过用卤化剂(例如，三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯等)处理将该基团转化为二卤膦酰基，并将其(same)与期望的醇或期望的胺反应而生产。
(29)当本发明的化合物、合成中间体或起始化合物具有膦酰基时，其能够通过在缩合剂的存在下与醇或胺反应转化为膦酸酯或膦酸酰胺。作为缩合剂的实例，能够优选地使用N-乙基-N’-(3-二乙基氨基丙基)碳二亚胺，N，N’-二环己基碳二亚胺，碘化1-甲基-2-溴吡啶鎓，N，N’-羰基二咪唑，叠氮磷酸二苯酯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物和氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸盐等中的任意。
上述获得的式[I]和[II]的化合物和各合成中间体通过常规化学操作例如萃取、结晶、重结晶和各种色谱法等分离和纯化。
上述获得的式[I]和[II]的化合物的药理学可接受的盐能够使用现有技术生产，和该盐通过常规化学操作例如重结晶等纯化。
本发明的化合物[I]和[II]包括立体异构体的混合物或者为纯的或基本上纯的形式的各立体异构体。例如，当本发明的化合物在任意碳原子处具有一个或多个不对称中心时，化合物[I]和[II]可以包含对映异构体或非对映异构体或其混合物。本发明的化合物涵盖此类异构体及其混合物。此外，当本发明的化合物[I]和[II]具有双键时，可以存在几何异构体(顺式、反式)，和当本发明的化合物[I]和[II]包含不饱和键例如羰基等时，可以存在互变异构体。本发明的化合物涵盖所有此类异构体及其混合物。
实施例
通过参照实施例以下更详细地描述本发明；然而，本发明的范围不限于下述实施例。
实施例1
{4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100461
将化合物2(CAS No.848442-41-1，3.58g，13.1mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，8.8mL，14.1mmol)，并且将混合物搅拌1小时。将化合物1(CAS No.939430-71-4，2.03g，10.0mmol)溶解于四氢呋喃(17mL)，并且将该混合物冷却至-78℃。经30min逐滴添加较早制备的锂试剂。搅拌80min后，将混合物加热至室温。1小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(2.07g，52％)。
MS m/z 396/398[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(508mg，1.28mmol)溶解于二甲氧基乙烷(5mL)中，添加水(0.5mL)、碳酸铯(1.25g，3.85mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(539mg，3.20mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(44mg，0.038mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌11小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(449mg，87％)。
MS m/z 402[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(444mg，1.10mmol)溶解于吡啶(0.54mL)中，添加乙酸酐(0.31mL，9.3mmol)和二甲基氨基吡啶(13.5mg，0.111mmol)。搅拌6.5小时后，添加0.5N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(454mg，93％)。
MS m/z 444[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(450mg，1.01mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)和乙酸(1mL)中，并添加10％Pd/C(200mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌14小时。将混合物通过钠沸石过滤，并且用乙酸乙酯良好地洗涤。将滤液浓缩和将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(225mg，57％)。
MS m/z 388[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(450mg，1.01mmol)溶解于乙醇(4.5mL)和乙酸(0.9mL)中，并将混合物在室温下搅拌14小时。添加乙酸(3.6mL)，并将混合物加热至50℃。1小时后，使该混合物冷却至室温，和用2N氢氧化钠水溶液中和。将滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(213mg，67％)。
MS m/z 316[M+H]+，APCI(+)
将化合物7(20mg，0.063mmol)溶解于乙腈(0.54mL)中，并添加溴乙酸甲酯(29.0mg，0.190mmol)和碳酸铯(124mg，0.380mmol)。搅拌1小时后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化，和将所得化合物8(23.8mg)溶解于甲醇(0.7mL)和四氢呋喃(0.7mL)。添加6N盐酸(0.7mL)，并且将混合物在室温下搅拌1小时，并加热至60℃。2.5小时后，使该混合物冷却至室温，添加4N氢氧化钠水溶液(2mL)，并将混合物加热至60℃。3小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N盐酸中和。将混合物用四氢呋喃萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩和用二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物9(20mg，97％)。
MS m/z 328[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例2
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100491
将化合物1(1.20g，3.04mmol)溶解于乙醇(12mL)和乙酸(2.4mL)中，并将混合物加热至50℃。7小时后，使该混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀出的固体，溶解于乙酸乙酯，和用2N氢氧化钠水溶液中和。将滤液在减压下浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯，和用2N氢氧化钠水溶液中和。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩从而得到化合物2(874mg，89％)。
MS m/z324/326[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(872mg，2.69mmol)溶解于乙腈(16mL)和四氢呋喃(8mL)中，添加苄基溴(552mg，3.23mmol)和碳酸铯(2.63g，8.08mmol)。搅拌4小时后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(971mg，87％)。
MS m/z 414/416[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(969mg，2.34mmol)溶解于吡啶(1.5mL)中，并添加乙酸酐(0.88mL，9.3mmol)和二甲基氨基吡啶(28.6mg，0.234mmol)。搅拌18小时后，添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(1.03g，97％)。
MS m/z 428/430[M-OCOCH3+CH3OH]+，APCI(+)
将化合物4(190mg，0.418mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，添加三乙基硅烷(72.8mg，0.627mmol)，并将混合物冰冷却。缓慢地逐滴添加三氟化硼-二乙醚配合物(88.9mg，0.627mmol)。搅拌10min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，和将混合物用2N盐酸中和，和用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(119mg，72％)。
MS m/z 398/400[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(497mg，1.24mmol)溶解于二甲氧基乙烷(10mL)中，添加水(1mL)、碳酸铯(1.22g，3.74mmol)、环己烯基硼酸频哪醇酯(649mg，3.12mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(72mg，0.062mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌一天后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(480mg，87％)。MS m/z 444[M+H]+，ESI(+)
将化合物6(477mg，1.07mmol)溶解于乙醇(14mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(250mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌9小时，钠沸石过滤，和用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物7(369mg，1.03mmol，97％)。将所得化合物7的一部分(248mg，0.700mmol)溶解于乙腈(0.54mL)中，并添加溴乙酸甲酯(160mg，1.04mmol)和碳酸铯(683mg，2.09mmol)。搅拌2小时后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(242mg，81％)。
MS m/z 428[M+H]+，APCI(+)
将化合物8(239mg，0.559mmol)溶解于甲醇(2.4mL)和四氢呋喃(2.4mL)中。添加6N盐酸(2.4mL)，和将混合物在室温下搅拌5.5小时，并加热至60℃。1小时后，使该混合物冷却至室温，和用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)中，并且添加1N氢氧化钠(1.5mL)。将混合物加热至50℃，和1小时后，使其冷却至室温，用1N盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取，并且将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物9(204mg，99％)。
MS m/z 368[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。通常的盐形成步骤
实施例3
(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864100521
将化合物1(416mg，1.05mmol)溶解于二噁烷(7mL)中，并添加水(2mL)、碳酸钾(435mg，3.15mmol)和2-萘硼酸(271mg，1.57mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(36mg，0.032mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌7.5小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(515mg，99％)。
MS m/z 488[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(510mg，1.04mmol)溶解于吡啶(0.50mL)中，并添加乙酸酐(0.29mL，3.1mmol)和二甲基氨基吡啶(12.8mg，0.105mmol)。搅拌3小时后，添加0.5N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(492mg，89％)。
MS m/z 530[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(497mg，1.01mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，添加三乙基硅烷(0.17g，1.5mmol)，并将混合物冰冷却。缓慢地逐滴添加三氟化硼-二乙醚配合物(0.21mg，1.5mmol)。20min后，缓慢地逐滴添加三乙基硅烷(0.087g，0.95mmol)和三氟化硼-二乙醚配合物(0.11g，0.79mmol)。10min后，缓慢地逐滴添加三乙基硅烷(0.17g，1.9mmol)和三氟化硼-二乙醚配合物(0.22g，1.6mmol)。搅拌10min后，添加水和碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(189mg，47％)。
MS m/z 400[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(86.0mg，0.215mmol)溶解于乙腈(4mL)中，并添加溴乙酸甲酯(65.9mg，0.431mmol)和碳酸铯(280mg，0.861mmol)。搅拌14小时后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(79mg)。向所得化合物5中添加2N盐酸-甲醇溶液(2mL)，并且将混合物在室温下搅拌5.5小时。将混合物加热至60℃，和1.5小时后，使其冷却至室温，并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(57.5mg，63％)。
MS m/z 428[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(57mg，0.135mmol)溶解于甲醇(6mL)中，并添加1N氢氧化钠(1mL)。12.5小时后，将混合物加热至60℃，和1小时后，使该混合物冷却至室温，用1N盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用水和二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物7(41.3mg，74％)。
MS m/z 412[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例4
{4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100541
将2，3，5-三甲基苯酚(3.23g，23.7mmol)溶解于二氯甲烷(48mL)和甲醇(32mL)中，并添加四-正丁基三溴化铵(11.5g，23.9mmol)。20min后，将混合物浓缩，添加水，并且将混合物用二乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物用己烷洗涤从而得到化合物2(4.87g，95％)。
MS m/z 213/215[M-H]-，ESI(-)
将化合物2(4.87g，22.6mmol)溶解于二氯甲烷(48mL)中，并添加乙基乙烯基醚(8.16g，113mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(569mg，2.26mmol)。4小时后，添加三乙胺(11.4g，113mmol)，并且将混合物浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(6.43g，99％)。
MS m/z 304/306[M+NH4]+，APCI(+)
将化合物3(3.39g，11.8mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，并将该混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，8.0mL，12.8mmol)，并且将混合物搅拌1小时。将化合物4(CAS No.939430-71-4，2.07g，10.2mmol)溶解于四氢呋喃(16mL)中，并将该混合物冷却至-78℃。经30min逐滴添加较早制备的锂试剂，和将混合物搅拌45min并加热至室温。1小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(1.73g，41％)。
MS m/z 410/412[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(2.02g，4.94mmol)溶解于乙醇(20mL)中，并添加乙酸(4mL)。在室温下搅拌1天后，将混合物在60℃下搅拌1小时，并使其冷却至室温。浓缩后，将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(1.19g，71％)。
MS m/z 338/340[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(1.19g，3.52mmol)溶解于乙腈(23mL)中，并添加苄基溴(663mg，3.87mmol)和碳酸铯(3.44g，10.5mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(1.39g，93％)。
MS m/z 428/430[M+H]+，APCI(+)
向化合物7(1.39g，3.25mmol)中添加吡啶(1.05mL)、乙酸酐(0.613mL)和二甲基氨基吡啶(39.7mg)。15小时后，添加水和1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(1.40g，92％)。
MS m/z 442/444[M-CH3COO+CH3OH]+，APCI(+)
将化合物8(1.40g，2.99mmol)溶解于二氯甲烷(28mL)中，并添加三乙基硅烷(0.521g，4.48mmol)。在0℃下添加三氟化硼-二乙醚配合物(0.636g，4.48mmol)。10min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物9(996mg，81％)。
MS m/z 412/414[M+H]+，APCI(+)
将化合物9(505mg，1.23mmol)溶解于二甲氧基乙烷(12mL)中，并添加水(1.2mL)、碳酸铯(1.20g，3.68mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(515mg，3.06mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(142mg，0.123mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌17小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物10(503mg，98％)。
MS m/z 418[M+H]+，APCI(+)
将化合物10(500mg，1.20mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(255mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌8小时，通过C盐(celite)过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将所得剩余物溶解于四氢呋喃(12mL)。用氩气吹扫后，添加10％Pd/C(255mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌17小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩和将所得剩余物溶解于四氢呋喃(12mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(255mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌5小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，和将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物11(375mg，95％)。
MS m/z 330[M+H]+，APCI(+)
将化合物11(157mg，0.477mmol)溶解于乙腈(5mL)中，并添加溴乙酸甲酯(109mg，0.715mmol)和碳酸铯(465mg，1.43mmol)。搅拌20小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物12(180mg，94％)。
MS m/z 402[M+H]+，APCI(+)
将化合物12(178mg，0.443mmol)溶解于甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中。添加6N盐酸(2.5mL)，和将混合物在室温下搅拌20小时，并加热至60℃。2小时后，使该混合物冷却至室温，和用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。所得剩余物溶解于甲醇(5mL)，并添加2N氢氧化钠(0.67mL)和将混合物在60℃下加热。2.5小时后，使该混合物冷却至室温，用2N盐酸中和，并且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物13(145mg，95％)。
MS m/z 342[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例5
{4-[(6-环戊基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100581
将化合物1(539mg，1.31mmol)溶解于1，4-二噁烷(8mL)中，并添加水(2mL)、碳酸钾(543mg，3.93mmol)和1-环戊烯硼酸(220mg，1.96mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(45mg，0.039mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌4小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(449mg，77％)。
MS m/z 444[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(446mg，1.01mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(214mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌7小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(349mg，98％)。
MS m/z 356[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(140mg，0.394mmol)溶解于乙腈(4mL)中，并添加溴乙酸甲酯(90mg，0.591mmol)和碳酸铯(385mg，1.18mmol)。搅拌20小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(155mg，92％)。
MS m/z 428[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(153mg，0.358mmol)溶解于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中。添加6N盐酸(2mL)，和将混合物在室温下搅拌18小时，并加热至60℃。2小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(4mL)中，添加2N氢氧化钠(0.5mL)，并将混合物加热至60℃。2.5小时后，使该混合物冷却至室温，并用2N盐酸中和。添加水和饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物5(132mg，100％)。
MS m/z 368[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例6
(4-{[5-羟基-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864100591
将化合物1(522mg，1.27mmol)溶解于1，4-二噁烷(8mL)中，并添加水(2mL)、碳酸钾(525mg，3.80mmol)和2-呋喃硼酸(213mg，1.90mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(44mg，0.038mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌2.5小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(441mg，78％)。
MS m/z 444[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(330mg，0.744mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(158mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌19小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(238mg，89％)。
MS m/z 358[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(124mg，0.347mmol)溶解于乙腈(4mL)中，并添加溴乙酸甲酯(80mg，0.520mmol)和碳酸铯(339mg，1.04mmol)。搅拌5小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(139mg，93％)。
MS m/z 430[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(116mg，0.270mmol)溶解于甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中。添加6N盐酸(1.5mL)，并将混合物加热至40℃。搅拌2.5小时后，将混合物在室温下搅拌16小时，并且再次加热至40℃。3小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(3mL)中，并添加2N氢氧化钠(0.4mL)。将混合物加热至40℃，和5小时后，使其冷却至室温，用1N盐酸中和。添加水和饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物5(73mg，73％)。
MS m/z 370[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例7
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100611
将化合物1(313mg，0.762mmol)溶解于二甲氧基乙烷(6mL)中，并添加碳酸铯(744mg，2.28mmol)和环己烯基硼酸频哪醇酯(396mg，1.90mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(44.0mg，0.0380mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌7小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(331mg，95％)。
MS m/z 474[M+NH4]+，APCI(+)
将化合物2(331mg，0.725mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(165mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌7小时，通过钠沸石过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物3。
MS m/z 370[M+H]+，APCI(+)
将化合物3溶解于乙腈(3mL)中，并添加溴乙酸甲酯(94.4mg，0.617mmol)和碳酸铯(402mg，1.23mmol)。搅拌30min后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(134mg，76％)。
MS m/z 442[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(131mg，0.297mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中。添加6N盐酸(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌15小时。将混合物加热至60℃，和1小时后，使其冷却至室温，并且用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(5mL)中，并添加2N氢氧化钠(0.5mL)。将混合物加热至60℃，和2小时后，使其冷却至室温，并且用2N盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取，并且将萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚洗涤从而得到化合物5(85.1mg，75％)。
MS m/z 382[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例8
(4-{[5-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864100621
将化合物1(564mg，1.37mmol)溶解于二甲氧基乙烷(14mL)中，并添加水(1.4mL)、碳酸铯(1.34g，4.11mmol)和二氢吡喃基硼酸频哪醇酯(719mg，3.42mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(158mg，0.137mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌5.5小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(375mg，60％)。
MS m/z 460[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(372mg，0.809mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(172mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌7小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，和将所得剩余物溶解于四氢呋喃(8mL)中。用氩气吹扫后，添加10％Pd/C(172mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌15小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(254mg，84％)。
MS m/z 372[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(104mg，0.280mmol)溶解于乙腈(3mL)中，并添加溴乙酸甲酯(64mg，0.420mmol)和碳酸铯(274mg，0.840mmol)。搅拌20小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(125mg，100％)。
MS m/z 444[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(123mg，0.277mmol)溶解于甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中。添加6N盐酸(1.5mL)，并将混合物加热至40℃。搅拌2.5小时后，将混合物在室温下搅拌16小时，和再次加热至40℃。3小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(3mL)中，并添加2N氢氧化钠(0.4mL)。将混合物加热至40℃，和5小时后，使其冷却至室温，并且用1N盐酸中和。添加水和饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物5(106mg，99％)。MS m/z 384[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例9
{4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)氧基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100641
将化合物1(CAS No.199168-10-0，3.41g，11.4mmol)和化合物2(CAS No.36592-80-0，2.76g，11.4mmol)溶解于二甲亚砜(17mL)中。添加碳酸钾(3.15g，22.8mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加碘化亚铜(1.08g，5.7mmol)，并将混合物加热至90℃。1天后，使该混合物冷却至室温，并且添加水和乙酸乙酯。添加氯化铵，并且将混合物充分搅拌，通过钠沸石过滤，和用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(3.23g，68％)。
MS m/z 414/416[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(1.14g，2.76mmol)溶解于二甲氧基乙烷(11mL)中，并添加水(1mL)、碳酸铯(2.70g，8.29mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.16g，6.91mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(95.9mg，0.0829mmol)，并且将混合物在回流下加热。21.5小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(616mg，53％)。
MS m/z 420[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(370mg，0.913mmol)溶解于乙醇(4mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(185mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌17.5小时，通过钠沸石过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物5。将所得化合物5溶解于乙腈(6mL)中，和添加溴乙酸甲酯(209mg，1.36mmol)和碳酸铯(890mg，2.73mmol)。搅拌15.5小时后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(292mg，79％)。MS m/z 404[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(290mg，0.719mmol)溶解于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中。添加6N盐酸(3mL)，和1天后，添加4N氢氧化钠水溶液(5mL)，并将混合物加热至60℃。6小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚洗涤。将所得剩余物溶解于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，并且添加6N盐酸(3mL)。将混合物加热至60℃，和2小时后，使其冷却至室温，并且用4N氢氧化钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚洗涤从而得到化合物7(180mg，73％)。
MS m/z 344[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例10
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)氧基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100661
该化合物通过与实施例9中的方法类似的方法合成。
MS m/z 384[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例11
{2-氟-4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
将化合物1(500mg，1.59mmol)溶解于乙腈(10mL)中，并添加苄基溴(299mg，1.75mmol)和碳酸铯(777mg，2.38mmol)。搅拌2小时后，将混合物过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(642mg，100％)。
MS m/z 406[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(300mg，0.740mmol)、乙酸银(207mg，0.815mmol)和碘(207mg，0.816mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。在室温下在遮光条件下，将混合物搅拌3小时，添加乙酸银(25mg，0.150mmol)和碘(38mg，0.150mmol)，并且将混合物在室温下在遮光条件下再搅拌2小时。将混合物过滤，添加氯仿，并且将混合物用硫代硫酸钠饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(355mg，90％)。
MS m/z 532[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(354mg，0.666mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(845mg，2.68mmol)溶解于四氢呋喃(7mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.59M己烷溶液，1.7mL，2.70mmol)，并且将混合物搅拌1小时。在-78℃下添加氯化铵饱和水溶液，并将混合物加热至室温。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(158mg，56％)。
MS m/z 424[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(158mg，0.374mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加5％Pd/C(100mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌8小时，通过钠沸石过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩以得到化合物5。将所得化合物5溶解于乙腈(4mL)中，并且添加溴乙酸甲酯(100mg，0.977mmol)和碳酸铯(210mg，0.645mmol)。搅拌3小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取和用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(122mg，80％)。
MS m/z 406[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(122mg，0.300mmol)溶解于甲醇(1.4mL)和四氢呋喃(1.4mL)中。添加6N盐酸(1.4mL)，并且将混合物在50℃下搅拌1小时。使该混合物冷却至室温，并且用1N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(1.4mL)和四氢呋喃(1.4mL)中，并添加1N氢氧化钠(1.4mL)添加，和将混合物在50℃下搅拌1小时。使该混合物冷却至室温，用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物从甲醇中重结晶从而得到化合物7(51mg，42％)。
MS m/z 346[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例12
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100691
将2-氟-4-硝基酚(25.4g，162mmol)溶解于二氯甲烷(270mL)中，添加三乙胺(17.2g，170mmol)，并将混合物冰冷却。经10min逐滴添加甲基磺酰氯(19.4g，170mmol)。搅拌20min后，添加氯仿。将有机层用1N盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物从乙酸乙酯-己烷混合溶剂中重结晶从而得到化合物2(28.7g，76％)。将滤液浓缩，并且将所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化从而得到化合物2(8.80g，23％)。
MS m/z 253[M+NH4]+，APCI(+)
将化合物2(33.2g，141mmol)溶解于二氯甲烷(280mL)中，添加锌粉(92.3g，1.41mol)，并将混合物冰冷却。经2小时逐滴添加乙酸(59.3g，0.988mol)。将混合物搅拌5min，通过C盐过滤，以及用氯仿和乙酸乙酯充分洗涤。将滤液用碳酸氢钠饱和水溶液中和，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用氯仿-己烷混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物3(12.4g，43％)。将滤液浓缩从而得到化合物3(15.8g，54％)。
MS m/z 206[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(14.6g，71.1mmol)溶解于二氯甲烷(120mL)和甲醇(120mL)中，并添加碳酸钙(15.7g，157mmol)，并将混合物冰冷却。将溴(22.7g，142mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，和经20min逐滴添加。搅拌5min后，将混合物加热至室温。15小时后，将混合物通过C盐过滤。向滤液中添加硫代硫酸钠饱和水溶液，并且将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液中和。浓缩后，将剩余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物从乙酸乙酯-己烷混合溶剂中重结晶从而得到化合物4(19.7g，76％)。将滤液浓缩，并且将所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化从而得到化合物4(4.66g，18％)。
MS m/z360/362/364[M-H]-，ESI(-)
将化合物4(12.4g，34.2mmol)溶解于1，4-二噁烷(170mL)中，并且添加碳酸钾(11.8g，85.4mmol)和三甲基环硼氧烷(3.22g，25.6mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(1.39g，1.71mmol)，并将混合物加热至110℃。搅拌1小时后，添加三甲基环硼氧烷(3.22g，25.6mmol)，并且将混合物进一步搅拌1小时和添加三甲基环硼氧烷(3.22g，25.6mmol)。搅拌16小时后，添加三甲基环硼氧烷(3.22g，25.6mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(1.39g，1.71mmol)。搅拌3小时后，添加三甲基环硼氧烷(4.29g，34.2mmol)。将混合物进一步搅拌3小时，并且添加三甲基环硼氧烷(4.29g，34.2mmol)。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温，C盐过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(5.30g，66％)。
MS m/z 234[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(6.95g，29.8mmol)溶解于乙腈(150mL)中，添加硫酸(7.31g，74.5mmol)并且将混合物冰冷却。将亚硝酸钠(4.11g，59.6mmol)溶解于水(15mL)中，并且在用冰冷却后，将混合物经10min逐滴添加。搅拌30min后，逐滴添加经冰冷却的碘化钾(19.8g，119mmol)水溶液(15mL)。搅拌5min后，添加冷水(75mL)，并将混合物加热至室温。搅拌40min后，添加硫代硫酸钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(8.96g，87％)。
MS m/z 362[M+NH4]+，APCI(+)
将化合物6(11.8g，34.3mmol)溶解于二氯甲烷(170mL)中，并添加悬浮于甲醇(40mL)中的氢氧化钾(5.77g，103mmol)。1小时后，将该混合物用1N盐酸中和，并且用氯仿萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(7.98g，88％)。
MS m/z 265[M-H]-，ESI(-)
将化合物7(7.98g，30.0mmol)溶解于乙腈(150mL)中，并添加苄基溴(5.13g，30.0mmol)和碳酸铯(11.7g，36.0mmol)。搅拌15小时后，将混合物通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(10.4g，97％)。
MS m/z 357[M+H]+，APCI(+)
将化合物8(10.4g，29.2mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，冷却至-78℃，经15min逐滴添加正丁基锂(1.3M己烷溶液，33.7mL，43.8mmol)，并将混合物搅拌25min。经5min逐滴添加二甲基甲酰胺(10.7g，146mmol)。搅拌5min后，将混合物加热至室温。1小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物9(6.24g，83％)。
MS m/z 259[M+H]+，APCI(+)
将化合物10(7.60g，25.4mmol)溶解于甲苯(180mL)中，将该混合物冷却至-78℃，经10min逐滴添加正丁基锂(1.65M己烷溶液，15.4mL，25.4mmol)，并将混合物搅拌1小时。将化合物9(6.24g，24.2mmol)溶解于甲苯(70mL)中，并且将混合物经35min逐滴添加。15min后，添加氯化铵饱和水溶液，并将混合物加热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物11(8.78g，84％)。
MS m/z 432/434[M+H]+，APCI(+)
将化合物11(8.78g，20.3mmol)溶解于吡啶(35mL)中，并且添加乙酸酐(35mL)。搅拌14小时后，将反应混合物浓缩，并且将剩余物用甲苯共沸干燥。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物12(9.60g，100％)。
MS m/z 414/416[M+H-CH3CO2H]+，ESI(+)
将化合物12(9.60g，20.3mmol)溶解于二氯甲烷(130mL)中，添加三乙基硅烷(5.89g，50.6mmol)并且将混合物冰冷却。经5min逐滴添加三氟化硼-二乙醚配合物(7.19g，50.6mmol)。搅拌20min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物溶解于乙腈(100mL)中，并添加氯甲基甲基醚(1.30g，16.2mmol)和碳酸铯(13.2g，40.5mmol)。搅拌16小时后，将混合物通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物13(7.67g，91％)。
MS m/z 416/418[M+H]+，APCI(+)
将化合物13(296mg，0.712mmol)溶解于1，4-二噁烷(4mL)中，并添加水(1mL)、碳酸钾(295mg，2.14mmol)和1-环己烯硼酸(134mg，1.07mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(25mg，0.021mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌40min后，使该混合物冷却至室温，通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。向滤液中添加饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物14(329mg，100％)。
MS m/z 462[M+H]+，APCI(+)
将化合物14(326mg，0.706mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加5％Pd/C(301mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌1小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于乙腈(4mL)，和添加溴乙酸甲酯(156mg，1.02mmol)和碳酸铯(665mg，2.04mmol)。搅拌18小时后，将混合物通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物15(282mg，90％)。
MS m/z 446[M+H]+，APCI(+)
将化合物15(280mg，0.628mmol)溶解于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中。添加6N盐酸(3mL)，并将混合物加热至60℃。2小时后，使该混合物冷却至室温，和用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(6mL)中，并添加2N氢氧化钠(0.9mL)。将混合物加热至60℃，和2小时后，使其冷却至室温，用1N盐酸中和。添加水和饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取，并且将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物16(232mg，95％)。
MS m/z 386[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例13
{2-溴-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100741
将化合物1(200mg，0.563mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，并且将该混合物冷却至-50℃。通过小份添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(82.1mg，0.281mmol)。搅拌3小时后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(144mg，59％)。
MS m/z 434/436[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(260mg，0.598mmol)溶解于乙腈(5.2mL)中，并添加碳酸铯(584mg，1.79mmol)和溴乙酸甲酯(137mg，0.897mmol)。搅拌4小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(252mg)。将所得化合物3溶解于甲醇(4.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)中。添加6N盐酸(4.0mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌1.5小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于甲醇(5.0mL)中。添加2N氢氧化钠(1.0mL)，并将混合物加热至60℃，和搅拌2小时。在使其冷却至室温后，将该混合物用2N盐酸中和，并且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶液悬浮洗涤从而得到化合物4(206mg，88％)。
MS m/z446/448[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例14
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}丙酸
Figure BPA00001481864100751
将化合物1(200mg，0.563mmol)溶解于乙腈(4.0mL)中，并添加碳酸铯(275mg，0.844mmol)和2-溴丙酸乙酯(250mg，0.995mmol)。搅拌4小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(213mg，83％)。
MS m/z 456[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(213mg，0.468mmol)溶解于甲醇(2.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)中。添加6N盐酸(2.0mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌1.5小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于甲醇(4.3mL)中。添加2N氢氧化钠(1.0mL)，并将混合物加热至60℃，和搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，并且用2N盐酸中和，和用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物3(173mg，97％)。MS m/z 382[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例15
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}丙酸
Figure BPA00001481864100761
该化合物通过与实施例14中的方法类似的方法由实施例7的化合物3合成。
MS m/z 396[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例16
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure BPA00001481864100771
将化合物1(200mg，0.563mmol)溶解于乙腈(4.0mL)中，并添加碳酸铯(275mg，0.844mmol)和2-溴异丁酸乙酯(158mg，0.788mmol)。将混合物在回流下加热，和搅拌4小时后，使其冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(264mg，62％)。MS m/z 470[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(163mg，0.348mmol)溶解于甲醇(2.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)中。添加6N盐酸(2.0mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌1.5小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，和用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于甲醇(3.3mL)中。添加2N氢氧化钠(1.0mL)，并将混合物加热至60℃和搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，用2N盐酸中和，和用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物3(128mg，93％)。
MS m/z 396[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例17
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure BPA00001481864100781
该化合物通过与实施例16中的方法类似的方法由实施例7的化合物3合成。
MS m/z 410[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例18
1-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}环丙烷羧酸
将化合物1(400mg，1.13mmol)溶解于乙腈(8.0mL)中，并添加碳酸铯(550mg，1.69mmol)和2，4-二溴丁酸乙酯(462mg，1.69mmol)。搅拌整夜后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(414mg，67％)。
MS m/z 548/550[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(414mg，0.755mmol)溶解于四氢呋喃(8.3mL)中，并添加叔丁醇钾(127mg，1.13mmol)。将混合物在回流下加热，并且搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，并且添加碳酸铯(738mg，2.26mmol)和碘乙烷(177mg，1.13mmol)。搅拌整夜后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(211mg，60％)。
MS m/z 468[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(207mg，0.443mmol)溶解于甲醇(4.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)中。添加6N盐酸(4.0mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于甲醇(5.0mL)中。添加2N氢氧化钠(1.0mL)，并将混合物加热至60℃和搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，用2N盐酸中和，和用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物4(125mg，71％)。
MS m/z 394[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例19
({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)(氧代)乙酸
Figure BPA00001481864100801
将化合物1(4.00g，11.3mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中并且冰冷却。添加二异丙基乙胺(4.36g，33.8mmol)和三氟甲烷磺酸酐(4.76g，16.9mmol)。搅拌4小时后，将混合物搅拌整夜同时使其加温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(4.76g，87％)。MS m/z 488[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(4.75g，9.73mmol)溶解于四氢呋喃(95mL)中，并添加碳酸铯(4.76g，14.6mmol)、二苯甲酮亚胺(2.12g，11.7mmol)，(R)-BINAP(937mg，1.46mmol)和乙酸钯(219mg，0.973mmol)。将该混合物用氩气吹扫，在回流下加热，并且搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(2.08g，40％)。
MS m/z 519[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(2.08g，4.01mmol)溶解于甲醇(20mL)和二甲基甲酰胺(20mL)中。添加羟胺盐酸盐(557mg，8.02mmol)和乙酸钠(987mg，12.0mmol)。搅拌整夜后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(1.14g，80％)。
MS m/z 355[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(300mg，0.846mmol)溶解于二氯甲烷(6.0mL)中并且冰冷却。添加三乙胺(103mg，1.02mmol)和草酰氯单乙酯(142mg，1.02mmol)。搅拌整夜同时使其加温至室温后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(359mg，93％)。
MS m/z 455[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(359mg，0.789mmol)溶解于二氯甲烷(3.5mL)。添加苯硫基甲烷(980mg，7.89mmol)和三氟甲烷磺酸(3.5mL)。搅拌4小时后，将混合物加热至40℃，并且搅拌30min。使该混合物冷却至室温和浓缩。添加水，并且将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液中和，并且用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(330mg，100％)。
MS m/z 411[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(330mg，0.804mmol)溶解于甲醇(6.6mL)和四氢呋喃(4.0mL)中。添加1N氢氧化钠(2.0mL)，并且将混合物搅拌整夜，用1N盐酸中和，和用乙酸乙酯-二乙醚-丙酮-甲醇混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二氯甲烷-己烷混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物7(258mg，84％)。
MS m/z 381[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例20
({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}氨基)(氧代)乙酸
Figure BPA00001481864100821
该化合物通过与实施例19中的方法类似的方法由实施例7的化合物3合成。
MS m/z 395[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例21
3-({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864100822
将化合物1(919mg，2.92mmol)溶解于二氯甲烷(18.4mL)中并且冰冷却。添加二异丙基乙胺(1.13g，8.74mmol)和三氟甲烷磺酸酐(863mg，3.06mmol)。搅拌整夜同时使其加温至室温后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(1.00g，77％)。
MS m/z 448[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(1.00g，2.24mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，并添加碳酸铯(1.10g，3.36mmol)、二苯甲酮亚胺(488mg，2.69mmol)、(R)-BINAP(216mg，0.336mmol)和乙酸钯(50.3mg，0.224mmol)添加，并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在回流下加热，并且搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(488mg，46％)。
MS m/z 479[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(482mg，1.01mmol)溶解于甲醇(4.8mL)和四氢呋喃(4.8mL)中。添加6N盐酸(5.5mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于四氢呋喃(9.6mL)中并且冰冷却。添加1N氢氧化钠(6.0mL)，并且通过小份添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(910mg，6.04mmol)。搅拌2小时后，将混合物搅拌整夜同时使其加温至室温。冰冷却后，添加10N氢氧化钠(3.0mL)，并且将混合物搅拌2小时。添加水，并且将水层用乙酸乙酯洗涤，用2N盐酸中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚-己烷混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物6(188mg，61％)。
MS m/z 355[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例22
3-({4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
化合物3通过与实施例2的化合物7的方法类似的方法合成。
化合物8通过与实施例21中的方法类似的方法由化合物3合成。
MS m/z 389[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例23
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864100842
该化合物通过与实施例21中的方法类似的方法由实施例2的化合物7合成。
MS m/z 395[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例24
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864100851
该化合物通过与实施例21中的方法类似的方法由实施例7的化合物3合成。
MS m/z 409[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例25
(2E)-3-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}丙烯酸
Figure BPA00001481864100852
在氩气气氛下，将化合物1(295mg，0.588mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中，并添加三乙胺(65mg，0.647mmol)和丙烯酸甲酯(253mg，2.94mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(27mg，0.065mmol)和乙酸钯(13mg，0.059mmol)。将混合物紧密密封并且在100℃下搅拌整夜。添加丙烯酸甲酯(127mg，1.47mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(27mg，0.065mmol)和乙酸钯(13mg，0.059mmol)。将混合物紧密密封并且在100℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加氯仿和5％盐酸并且将混合物搅拌，和通过C盐过滤。将有机层用5％盐酸和水以及饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(127mg，49％)。
MS m/z 438[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(42mg，0.096mmol)溶解于甲醇(0.2mL)和四氢呋喃(0.6mL)中。添加6N盐酸(0.2mL)，并将混合物加热至50℃。2小时后，使该混合物冷却至室温，并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(0.6mL)中，并添加1N氢氧化钠(0.2mL)。将混合物加热至50℃。搅拌整夜后，使该混合物冷却至室温，并且用氯化铵饱和水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩从而得到化合物3(28mg，77％)。
MS m/z 378[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例26
3-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}丙酸
Figure BPA00001481864100861
将化合物1(125mg，0.286mmol)溶解于乙醇(3mL)和乙酸(0.8mL)中，添加10％Pd/C(63mg)，和将混合物用氢气吹扫。将混合物在室温下搅拌整夜，通过C盐过滤并且浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(102mg，81％)。
MS m/z 440[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(100mg，0.227mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，添加6N盐酸(0.45mL)，和将混合物在50℃下搅拌3小时。添加6N盐酸(0.23mL)，并且将混合物在50℃下进一步搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，添加碳酸氢钠饱和水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌。用乙酸乙酯萃取之后，添加氯化铵饱和水溶液和将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(63mg，73％)。
MS m/z 380[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例27
3-({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100871
将化合物1(93.0mg，0.295mmol)溶解于乙腈(3mL)中，并添加溴乙腈(53.1mg，0.442mmol)和碳酸铯(192mg，0.590mmol)。在室温下搅拌4小时后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(84.3mg，81％)。
MS m/z 355[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(80.0mg，0.226mmol)溶解于甲醇(2mL)中，并添加羟胺盐酸盐(23.5mg，0.339mmol)和碳酸氢钠(47.4mg，0.564mmol)。在回流下加热1.5小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，并且添加1，4-二噁烷(2mL)。添加1，1’-羰基二咪唑(43.9mg，0.271mmol)。在回流下加热4小时后，使该混合物冷却至室温，添加水，并且将混合物用0.5N盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经无水硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(80.8mg，86％)。
MS m/z 412[M-H]-，ESI(-)
将化合物3(77.0mg，0.186mmol)溶解于异丙醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)。添加6N盐酸(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物加热至60℃，并且在30min后，使其冷却至室温，和用2N氢氧化钠中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物浓缩和将所得剩余物用二乙醚洗涤从而得到化合物4(35.3mg，51％)。
MS m/z 368[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例28
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例2的化合物7合成。
MS m/z 408[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例29
3-[(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100891
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例3的化合物4合成。
MS m/z 452[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例30
3-[(4-{[5-羟基-6-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100892
将化合物1(425mg，0.873mmol)溶解于乙醇(9mL)和乙酸(1mL)中。添加5％Pd/C(510mg)，并且将混合物用氢气吹扫。16小时后，将混合物通过钠沸石过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。浓缩后，将乙酸酐(0.71mL)和吡啶(0.41mL)添加至所得剩余物。搅拌21小时后，添加乙酸乙酯，并且将混合物用1N盐酸和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于乙醇(10mL)和乙酸(1mL)中。添加20％Pd(OH)2/C(403mg)，并且将混合物用氢气吹扫。5小时后，将混合物通过钠沸石过滤，用乙醇洗涤和浓缩。将该催化还原操作重复两次。将所得剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(185mg，48％)。MS m/z 446[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(174mg，0.392mmol)溶解于甲醇(6mL)中，和添加碳酸钾(108mg，0.785mmol)。2.5小时后，添加水和1N盐酸，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(151mg，96％)。
MS m/z 404[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例27中的方法类似的方法由化合物3合成。
MS m/z 456[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例31
3-({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100901
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例4的化合物11合成。
MS m/z 382[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例32
3-({4-[(6-环戊基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100911
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例5的化合物3合成。
MS m/z 408[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例33
3-[(4-{[5-羟基-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100912
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例6的化合物3合成。
MS m/z 410[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例34
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100921
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例7的化合物3合成。
MS m/z 422[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例35
3-[(4-{[5-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100922
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例8的化合物3合成。
MS m/z 424[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例36
3-({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)氧基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100931
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例9的化合物5合成。
MS m/z 384[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例37
3-({2-氟-4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864100932
该化合物通过与实施例27中的方法类似的方法由实施例11的化合物5合成。
MS m/z 386[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例38
(4-{[5-羟基-6-({[(2R)-2-苯基丙基]氨基}羰基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864100941
将化合物1(309mg，0.75mmol)、六羰基钼(396mg，1.5mmol)、乙酸钯(II)(34mg，0.15mmol)、BINAP(93mg，0.15mmol)、碳酸铯(269mg，0.825mmol)悬浮于甲苯(7.5mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加(R)-β-甲基苯乙胺(132mg，0.975mmol)和乙腈(3.75mL)，并且将混合物在80℃下搅拌1小时。使该混合物冷却至室温，并且添加碘(381mg，1.5mmol)。将混合物搅拌1小时和通过C盐过滤。添加乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液，并且将混合物搅拌30min和通过C盐过滤。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(241mg，60％)。
MS m/z 539[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 449[M+H]+，APCI(+)
化合物4通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 521[M+H]+，APCI(+)
化合物5通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 461[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例39
2-环己基-6-[4-(3-羟基异噁唑-5-基)-2，3，6-三甲基苄基]吡啶-3-醇
Figure BPA00001481864100951
将化合物1(355mg，0.708mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，添加三乙胺(1.5mL)、三甲基甲硅烷基乙炔(104mg，1.06mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(25mg，0.035mmol)、碘化亚铜(20mg，0.106mmol)和四丁基碘化铵(392mg，1.06mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在70℃下搅拌4小时，并加热至80℃。搅拌1小时后，使该混合物冷却至室温，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(299mg，94％)。
MS m/z 450[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(295mg，0.656mmol)溶解于甲醇(6mL)和二氯甲烷(3mL)中和冰冷却。添加碳酸钾(136mg，0.984mmol)，并将混合物加热至室温。搅拌1小时后，添加碳酸钾(136mg，0.984mmol)。搅拌2.5小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(237mg，96％)。
MS m/z 378[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(233mg，0.617mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，0.741mL，0.741mmol)。搅拌2小时后，逐滴添加氯甲酸乙酯(134mg，1.23mmol)，并将混合物加热至室温。1.5小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(210mg，76％)。
MS m/z 450[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(207mg，0.460mmol)溶解于乙醇(5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中，并经5min逐滴添加至冰冷却的羟胺盐酸盐(96mg，1.38mmol)和10％氢氧化钠水溶液(1.84mL，4.60mmol)的混合溶液。搅拌10min后，将混合物加热至40℃。搅拌16小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N盐酸中和。添加饱和盐水，将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(171mg，85％)。
MS m/z 435[M-H]-，ESI(-)
将化合物5(169mg，0.387mmol)溶解于甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中，添加6N盐酸(1.5mL)，并将混合物加热至50℃。搅拌6.5小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用氯仿悬浮洗涤从而得到化合物6(122mg，80％)。
MS m/z 391[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例40
{4-[(5-羟基-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864100971
将化合物1(206mg，0.500mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中，添加吡咯烷(356mg，5mmol)，并且将混合物在160℃下在微波反应器中反应2小时。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并且将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(95.5mg，43％)。
MS m/z 447[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 357[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 429[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 371[M+H]+，APCI(+)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例41
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}乙酸
Figure BPA00001481864100981
将硼烷-四氢呋喃配合物(1M四氢呋喃溶液，1.55mL)用氩气吹扫，冰冷却，并且逐滴添加环己烯(256mg，3.10mmol)。将化合物1(200mg，0.445mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)中，逐滴添加至上述溶液，和将混合物在0℃下搅拌2小时。将1N氢氧化钠水溶液(1.26mL)和甲醇(1.5mL)合并并且逐滴添加，逐滴添加33％过氧化氢水溶液(0.75mL)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，添加1N盐酸和乙酸乙酯和将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，和将萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(149mg，81％)。
MS m/z 410[M-H]-，ESI(-)
将化合物3通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 366[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例42
4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯甲酸
Figure BPA00001481864100991
将化合物1(251mg，0.50mmol)、六羰基钼(264mg，1.0mmol)、乙酸钯(22mg，0.10mmol)、BINAP(62mg，0.10mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)悬浮于甲苯(5mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加甲醇(320mg，10mmol)和乙腈(2.5mL)，并且将混合物在90℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加碘(254mg，1.0mmol)和将混合物搅拌1小时，并且通过C盐过滤。添加乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液并且将混合物搅拌30min，和通过C盐过滤。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(27mg，14％)，和对应的甲酯形式(88mg，42％)。
MS m/z 396[M-H]-，ESI(-)
将化合物2(26mg，0.066mmol)溶解于四氢呋喃(0.8mL)中。添加6N盐酸(0.2mL)，并将混合物加热至50℃。3小时后，使该混合物冷却至室温，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用氯化铵饱和水溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物用醚-己烷洗涤从而得到化合物3(17mg，76％)。
MS m/z 352[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例43
{2-氯-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864101001
将化合物1(1.00g，2.81mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中，并且将该混合物冷却至0℃。缓慢地逐滴添加次氯酸叔丁酯(tert-Butyl hypochlorite)(336mg，3.09mmol)，并且将混合物搅拌2小时。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取和将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(312mg，28％)。
MS m/z 390/392[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(220mg，0.56mmol)溶解于乙腈(3mL)中，添加溴乙酸甲酯(130mg，0.850mmol)和碳酸铯(276mg，0.847mmol)。搅拌4小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取和用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(211mg，81％)。
MS m/z 462/464[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(211mg，0.457mmol)溶解于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中。添加6N盐酸(2mL)和将混合物在60℃下搅拌4小时。使该混合物冷却至室温，并且用1N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，并添加1N氢氧化钠(2mL)和将混合物在60℃下搅拌1小时。使该混合物冷却至室温，用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用醚悬浮洗涤，并且将通过过滤获得的粉末在减压下干燥从而得到化合物4(141mg，77％)。
MS m/z 402/404[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例44
{2-氰基-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
将化合物1(3.80g，10.7mmol)溶解于乙腈(40mL)中，添加苄基溴(1.4mL，11.0mmol)和碳酸铯(5.23g，16.0mmol)。搅拌整夜后，将混合物通过钠沸石过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(4.55g，90％)。
MS m/z 471[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(4.55g，10.2mmol)溶解于二氯甲烷(90mL)中，并添加碘(3.37g，13.2mmol)和乙酸银(2.21g，13.2mmol)。在遮光下，将混合物搅拌整夜，并且通过钠沸石过滤。将滤液用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水顺次洗涤，并且经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(5.43g，93％)。
MS m/z 572[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(1.00g，1.75mmol)溶解于脱气的N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)中，并添加碘化亚铜(I)(33mg，0.173mmol)和氰化锌(411mg，3.50mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四(三苯基膦)钯(0)(102mg，0.0883mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并且将混合物通过钠沸石过滤。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(158mg，19％)。MS m/z 471[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例2的化合物8的方法类似的方法合成。
MS m/z 453[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 393[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例45
({5-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，4，6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸
Figure BPA00001481864101031
将化合物1(3.30g，11.0mmol)溶解于甲苯(66mL)中，和冷却至-78℃后，添加正丁基锂(2.6M己烷溶液，4.45mL，11.6mmol)，并且将混合物搅拌。30min后，通过小份逐滴添加化合物2(2.92g，12.1mmol)在甲苯中的溶液，并且将混合物搅拌1小时和使得加热至室温。搅拌2小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(3.03g，66％)。
MS m/z 415/417[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(3.02g，7.28mmol)溶解于吡啶(2.30g，29.1mmol)中，并且添加乙酸酐(2.23g，21.8mmol)。搅拌整夜后，将反应混合物浓缩，并且将剩余物用甲苯共沸干燥。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(3.17g，95％)。
MS m/z 457/459[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(3.17g，6.94mmol)溶解于二氯甲烷(63mL)中，添加三乙基硅烷(968mg，8.32mmol)并且将混合物冰冷却。经1小时逐滴添加三氟化硼-二乙醚配合物(3.54g，25.0mmol)。搅拌30min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物溶解于乙腈(63mL)中，添加氯甲基甲基醚(558mg，6.94mmol)和碳酸铯(2.26g，6.94mmol)。搅拌整夜后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(637mg，23％)。
MS m/z 399/401[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(610mg，1.53mmol)溶解于1，4-二噁烷(12mL)中，并添加碳酸铯(1.49g，4.59mmol)，和1-环己烯硼酸(304mg，2.29mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(125mg，0.15mmol)，并且将混合物在回流下加热。搅拌整夜后，使该混合物冷却至室温，通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯充分洗涤。浓缩后，将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(586mg，86％)。
MS m/z 445[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(584mg，1.31mmol)溶解于乙醇(58mL)，并在用氩气吹扫之后，添加10％Pd/C(292mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌1天。将反应溶液通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物7(464mg，99％)。
MS m/z 357[M+H]+，APCI(+)
将化合物7(460mg，1.29mmol)溶解于氯仿(9mL)中，和冰冷却后，添加N-溴代丁二酰亚胺(290mg，1.63mmol)。搅拌3小时后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(546mg，97％)。MS m/z 435/437[M+H]+，APCI(+)
将化合物8(387mg，0.888mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(8mL)中，和添加溴乙酸甲酯(215mg，1.33mmol)和碳酸银(735mg，2.66mmol)，并将混合物加热至80℃。将混合物搅拌整夜，并且通过C盐过滤。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物9(360mg，80％)。
MS m/z 507/509[M+H]+，APCI(+)
将化合物9(359mg，0.708mmol)溶解于1，4-二噁烷(12mL)中，并且添加碳酸钾(293mg，2.12mmol)和三甲基环硼氧烷(234mg，1.77mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(29.0mg，0.0354mmol)，并且将混合物在回流下加热。搅拌整夜后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物10(302mg，96％)。
MS m/z 443[M+H]+，APCI(+)
将化合物10(294mg，0.665mmol)溶解于甲醇(2.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)中。添加6N盐酸(2.0mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于甲醇(6mL)中。添加2N氢氧化钠(1.0mL)，并将混合物加热至60℃和搅拌2小时。在使得冷却至室温后，将该混合物用1N盐酸中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷悬浮洗涤从而得到化合物11(223mg，87％)。
MS m/z 383[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例46
3-[({5-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，4，6-三甲基吡啶-2-基}氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101061
将化合物1(154mg，0.354mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(3mL)中，并添加溴乙腈(65.6mg，0.531mmol)和碳酸银(293mg，1.06mmol)，并将混合物加热至80℃。将混合物搅拌整夜，并且通过C盐过滤。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(80mg，48％)。
MS m/z 474/476[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(80mg，0.168mmol)溶解于1，4-二噁烷(2mL)中，并添加碳酸钾(70mg，0.504mmol)和三甲基环硼氧烷(55.6mg，0.420mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(6.90mg，0.00845mmol)并且将混合物在回流下加热。搅拌整夜后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(61mg，89％)。
MS m/z 410[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(59.0mg，0.144mmol)溶解于甲醇(1mL)中，并添加羟胺盐酸盐(15.8mg，0.216mmol)和碳酸氢钠(36.3mg，0.432mmol)。在回流下加热整夜后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物溶解于1，4-二噁烷(1mL)中，并添加1，1’-羰基二咪唑(35.0mg，0.216mmol)。搅拌1小时后，将混合物在回流下加热。搅拌5小时后，使该混合物冷却至室温，添加水，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(14.2mg，21％)。将化合物4(14.2mg，0.0303mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中。添加6N盐酸(0.5mL)，并将混合物加热至60℃。3小时后，使该混合物冷却至室温，并且用2N氢氧化钠中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(9.8mg，76％)。
MS m/z 423[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例47
(4-{[6-环己基-5-(甲酰基氨基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864101081
将化合物1(1.94g，5.25mmol)溶解于乙腈(39mL)中，并添加溴乙酸乙酯(1.38mg，7.87mmol)和碳酸铯(5.13g，15.7mmol)。搅拌整夜后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(1.65g，69％)。
MS m/z 456[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(1.64g，3.60mmol)和苯硫基甲烷(4.47g，36.0mmol)溶解于二氯甲烷(16mL)中，添加三氟甲烷磺酸(16mL)，并将混合物加热至40℃。搅拌3小时后，使该混合物冷却至室温，并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(1.12g，76％)。
MS m/z 412[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(1.12g，2.72mmol)和二异丙基乙胺(1.06g，8.17mmol)溶解于二氯甲烷(22mL)中，和冰冷却后，添加三氟甲烷磺酸酐(1.15g，4.09mmol)。搅拌4小时后，将混合物搅拌整夜同时使其加温至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(876mg，59％)。
MS m/z 544[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(875mg，1.61mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中，并添加碳酸铯(1.57g，4.83mmol)、二苯甲酮亚胺(583mg，3.22mmol)、(R)-BINAP(155mg，0.241mmol)和乙酸钯(36.1mg，0.161mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在回流下加热，并且搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(705mg，76％)。将化合物5(703mg，1.22mmol)溶解于甲醇(7mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(7mL)，添加羟胺盐酸盐(170mg，2.45mmol)，和乙酸钠(301mg，3.67mmol)。搅拌整夜后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(445mg，89％)。MS m/z 411[M+H]+，APCI(+)
将甲酸(122mg，2.60mmol)和乙酸酐(216mg，2.12mmol)混合溶液加热至60℃。2小时后，将混合物冰冷却并且添加化合物6(100mg，0.244mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。搅拌1小时后，使得混合物加热至室温，并且搅拌整夜。添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(103mg，96％)。
MS m/z 439[M+H]+，APCI(+)
将化合物7(100mg，0.228mmol)溶解于甲醇(2.0mL)，和冰冷却后，添加1N氢氧化钠(0.3mL)。搅拌8小时后，将该混合物用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚-己烷混合溶液悬浮洗涤从而得到化合物8(82mg，87％)。
MS m/z 409[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例48
[4-({6-环己基-5-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸
Figure BPA00001481864101101
将化合物1(100mg，0.244mmol)和三乙胺(37.1mg，0.365mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，和冰冷却后，添加甲基磺酰氯(31.4mg，0.268mmol)。搅拌3小时后，添加三乙胺(36.5mg，0.361mmol)和甲基磺酰氯(14.8mg，0.132mmol)。搅拌3小时后，将水添加至反应溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化并且将所得剩余物溶解于甲醇(2mL)-四氢呋喃(2mL)混合溶液中，和冰冷却后，添加1N氢氧化钠(0.5mL)。搅拌整夜后，将各个反应溶液混合在一起，并且将混合物用1N盐酸中和，和用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚-己烷混合溶液悬浮洗涤从而得到化合物2(87.6mg，78％)。
MS m/z 459[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例49
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-乙基-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864101111
将化合物1(1.00g，1.75mmol)溶解于脱气的1，4-二噁烷(20mL)中，并且添加碳酸钾(1.45g，10.5mmol)和乙基硼酸(647mg，8.76mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(256mg，0.350mmol)，并且将混合物在回流下加热整夜。使该混合物冷却至室温，并且通过钠沸石过滤。添加乙酸乙酯，并且将混合物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(326mg，39％)。
MS m/z 474[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例2的化合物8的方法类似的方法合成。
MS m/z 456[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 396[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例50
3-[{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}(甲基)氨基]-3-氧代丙酸
将化合物1(108mg，0.305mmol)和三乙胺(93.0mg，0.914mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，和冰冷却后，添加三氟乙酸酐(70.4mg，0.335mmol)。搅拌3小时后，将水添加至反应溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(137mg，99％)。
MS m/z 451[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(130mg，0.289mmol)和碳酸铯(376mg，1.154mmol)溶解于乙腈(3mL)中，并添加碘代甲烷(123mg，0.866mmol)。搅拌整夜后，将水添加至反应溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(127mg，95％)。
MS m/z 465[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(125mg，0.269mmol)溶解于甲醇(2.0mL)-四氢呋喃(3mL)混合溶液中，冰冷却后，添加1N氢氧化钠(0.32mL)。搅拌3小时后，将反应溶液用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(99mg，99％)。
MS m/z 369[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(99.0mg，0.269mmol)和三乙胺(81.6mg，0.806mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，冰冷却后，添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(910mg，6.04mmol)。将混合物搅拌整夜同时使其加温，并且用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(71mg，55％)。
MS m/z 483[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(88.3mg，0.183mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，添加三氟甲烷磺酸(1.0mL)，并将混合物加热至40℃。搅拌3小时后，使该混合物冷却至室温，并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。用氯仿萃取后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(39.4mg，49％)。将化合物6(39.0mg，0.0889mmol)溶解于甲醇(0.80mL)中，冰冷却后，添加1N氢氧化钠(0.40mL)。搅拌8小时后，将混合物浓缩。将剩余物用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩从而得到化合物7(37.5mg，98％)。
MS m/z 409[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例51
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基-3，5-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864101141
将化合物1(1.00g，1.75mmol)溶解于脱气的1，4-二噁烷(18mL)中，并添加水(18mL)、氢氧化钾(216mg，3.85mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基(60.0mg，0.141mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.0mg，0.0350mmol)，并且将混合物在回流下加热整夜。使该混合物冷却至室温，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(469mg，58％)。
MS m/z 462[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(469mg，1.02mmol)溶解于乙腈(10mL)中，并添加碘代甲烷(296mg，2.09mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)。在室温下搅拌后2小时，添加碘代甲烷(296mg，2.09mmol)，并且将混合物搅拌2小时。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，和将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(445mg，92％)。
MS m/z 476[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例2的化合物8的方法类似的方法合成。
MS m/z 458[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 398[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例52
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864101151
将化合物2通过与实施例5的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 458[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 370[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例21的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 502[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(2.22g，4.43mmol)溶解于二噁烷(22mL)中，并添加磷酸钾(5.64g，26.6mmol)、2-二-叔丁基膦基联苯(844mg，1.77mmol)和苄胺(1.90g，17.7mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(810mg，0.885mmol)，和将混合物在100℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水并且将混合物通过钠沸石过滤。用乙酸乙酯萃取之后，将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(1.63g，81％)。
MS m/z 459[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(1.71g，3.72mmol)溶解于乙醇(34mL)和乙酸(8.5mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加20％氢氧化钯/碳催化剂(854mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌7小时，通过钠沸石过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(1.08g，79％)。
MS m/z 369[M+H]+，APCI(+)
将化合物7通过与实施例21的化合物5的方法类似的方法合成。
MS m/z 483[M+H]+，APCI(+)
将化合物7(1.23g，2.56mmol)和苯硫基甲烷(3.01mL，25.6mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，冰冷却后，添加三氟乙酸(12mL)。在40℃下搅拌2小时后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(0.92g，82％)。
MS m/z 439[M+H]+，APCI(+)
将化合物8(196mg，0.447mmol)溶解于甲醇(3.9mL)中，冰冷却后，添加1N氢氧化钠(0.89mL)。使得混合物加热至室温，并且搅拌整夜，用氯化铵饱和水溶液中和，并且用乙酸乙酯-甲醇萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得固体用醚洗涤，并且在减压下干燥从而得到化合物9(187mg，100％)。
MS m/z 409[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例53
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，6-二氟-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101171
将化合物1(1.00g，2.68mmol)溶解于氯仿(10mL)中，和冰冷却。添加N-溴代丁二酰亚胺(501mg，2.81mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(925mg，76％)。
MS m/z 452/454[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(324mg，0.716mmol)溶解于乙腈(7mL)中，并添加二乙氨基甲酰氯(147mg，1.08mmol)和碳酸钾(300mg，2.17mmol)。将混合物在回流下加热整夜，并且使其冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，和将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(302mg，76％)。
MS m/z 551/553[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(301mg，0.546mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)中，冷却至-78℃，并且缓慢地逐滴添加正丁基锂(己烷溶液，397μL，0.655mmol)。将混合物搅拌30min。缓慢地逐滴添加溶解于THF(2mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(517mg，0.610mmol)，并且将混合物搅拌3小时，使得加热至室温，并且搅拌整夜。添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(172mg，65％)。MS m/z 491[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(172mg，0.351mmol)溶解于乙醇(3.5mL)中，添加氢氧化钾(140mg，2.50mmol)，将混合物在回流下加热2天。使该混合物冷却至室温，并且用氯化铵饱和水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸镁干燥和过滤。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(84mg，61％)。
MS m/z 392[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 431[M+H]+，APCI(+)
将化合物7通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 488[M-H]-，ESI(-)
将化合物8通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 444[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例54
3-({2-氯-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864101191
将化合物1(3.50g，9.87mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中，并将混合物冰冷却。添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.45g，10.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。添加氯仿，并且将混合物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(2.32g，60％)。
MS m/z 389/391[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例21的化合物5的方法类似的方法合成。
MS m/z 503/505[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例52的化合物8的方法类似的方法合成。
MS m/z 459/461[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例52的化合物9的方法类似的方法合成。
MS m/z 429/431[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例55
3-({2-溴-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864101201
将化合物1(500mg，1.41mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(10mL)中，并将混合物冰冷却。添加N-溴代丁二酰亚胺(251mg，1.41mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌4小时。添加乙酸乙酯，并且将混合物用水和饱和盐水顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(555mg，91％)。
MS m/z 433/435[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例21的化合物5的方法类似的方法合成。
MS m/z 547/549[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例52的化合物8的方法类似的方法合成。
MS m/z 503/505[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例52的化合物9的方法类似的方法合成。
MS m/z 473/475[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例56
3-({4-[(6-仲丁基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
将化合物1(508mg，1.22mmol)、碘化亚铜(I)(58.2mg，0.305mmol)、碘化钾(121mg，0.733mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(49.9mg，0.0611mmol)用氩气吹扫，并且添加N，N-二甲基乙酰胺(10mL)。添加仲丁基溴化锌(0.5M四氢呋喃溶液，4.88mL，2.44mmol)，并将混合物加热至60℃。一天后，使该混合物冷却至室温。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(333mg，62％)。
MS m/z 438[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11和实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 387[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 444[M-H]-，ESI(-)
将化合物5通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 400[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例57
3-{[2-氟-4-({5-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101221
将化合物1(208mg，0.500mmol)、N-甲基苯胺(80mg，0.75mmol)、三(亚苄基丙酮)二钯(0)(23mg，0.025mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(43mg，0.075mmol)和叔丁醇钠(72mg，0.75mmol)用氩气吹扫，添加甲苯(5mL)和将混合物在回流下加热整夜。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水并且将混合物搅拌和通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(223mg，91％)。
MS m/z 487[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 397[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 436[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 493[M-H]-，ESI(-)
将化合物6通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 449[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例58
3-({3，5-二氯-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸
Figure BPA00001481864101231
将化合物1(395mg，1.15mmol)溶解于二甲亚砜(2mL)中，并添加化合物2(297mg，1.15mmol)、碘化亚铜(110mg，0.575mmol)和碳酸钾(318mg，2.30mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌3小时后，使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯、水和氯化铵，并且将混合物剧烈搅拌。30min后，将混合物通过C盐过滤，和将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3。
MS m/z 473/475[M+H]+，APCI(+)
将化合物3溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加N，N’-二甲基巴比土酸(1.20g，7.68mmol)和四三苯基膦钯(0)(148mg，0.128mmol)，并将混合物加热至40℃。搅拌6小时后，添加四三苯基膦钯(0)(148mg，0.128mmol)。搅拌17小时后，添加四三苯基膦钯(0)(148mg，0.128mmol)。搅拌4小时后，使该混合物冷却至室温，并且用氯仿稀释。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(201mg，49％，2步骤)。
MS m/z 353/355[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(198mg，0.561mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，并添加吡啶(67mg，0.841mmol)和将混合物冰冷却。逐滴添加丙二酸乙酯酰氯(ethylmalonyl chloride)(93mg，0.617mmol)，并且将混合物搅拌1小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(217mg，83％)。
MS m/z 467/469[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例52的化合物9的方法类似的方法合成。
MS m/z 437/439[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例59
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈
Figure BPA00001481864101251
向化合物1(300mg，0.844mmol)添加水(3mL)和浓缩的盐酸(3mL)，并且将混合物冰冷却。逐滴添加亚硝酸钠(72.8mg，1.05mmol)的水溶液(1mL)，并且在30min后，冰冷却N-氰基乙酰尿烷(145mg，0.928mmol)的水溶液(3mL)和添加吡啶(3.0mL，38mmol)。2小时后，将沉淀出的固体过滤，用水洗涤并且干燥。向所得固体添加乙酸钠(350mg，4.27mmol)和乙酸(8mL)，并将混合物加热至120℃。3小时后，使该混合物冷却至室温，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化。将所得固体用醚-乙醇混合溶剂悬浮洗涤并且干燥从而得到化合物2(78mg，21％)。
MS m/z 432[M+H]+，APCI(+)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例60
3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
将化合物1(208mg，0.50mmol)、2-氟-3-甲基苯基硼酸(115mg，0.75mmol)、四三苯基膦钯(0)(58mg，0.05mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)用氩气吹扫，悬浮于水(0.7mL)和1，4-二噁烷(2.8mL)中，并且将混合物在90℃下搅拌1小时。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水并且将混合物搅拌和通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，ChemElute过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(233mg，95％)。
MS m/z 490[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(232mg，0.47mmol)溶解于乙醇(4mL)和乙酸(1mL)中，并添加5％Pd/C(90mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌4小时，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(153mg，81％)。
MS m/z 400[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(152mg，0.38mmol)溶解于乙腈(4.5mL)中，并添加溴乙腈(81mg，0.68mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，ChemElute过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(160mg，96％)。
MS m/z 439[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(158mg，0.36mmol)溶解于甲醇(1.5mL)中，并添加四氢呋喃(0.5mL)、羟胺盐酸盐(38mg，0.54mmol)和碳酸氢钠(91mg，1.08mmol)。在回流下加热1.5小时后，使该混合物冷却至室温，添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。添加1，4-二噁烷(3ml)然后是1，1’-羰基二咪唑(88mg，0.54mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在回流下加热2.5小时。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水，并且将混合物用5％盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(163mg，91％)。
MS m/z 496[M-H]-，ESI(-)
将化合物5(161mg，0.32mmol)溶解于四氢呋喃(3.5mL)中，添加6N盐酸(0.75mL)，并且将混合物在60℃下搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，添加2N氢氧化钠(2.25mL)和将混合物搅拌。添加氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(135mg，92％)。MS m/z 452[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例61
3-[(4-{[6-(4，4-二氟-1-羟基环己基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
向化合物1(508mg，1.22mmol)添加碘化钠(366mg，2.44mmol)和碘化亚铜(I)(46.5mg，0.244mmol)和(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(69.5mg，0.489mmol)，并且将混合物悬浮于二噁烷(2.5mL)。用氩气吹扫后，将混合物加热至120℃。5天后，使该混合物冷却至室温，添加碘化钠(366mg，2.44mmol)和碘化亚铜(I)(46.5mg，0.244mmol)和(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(69.5mg，0.489mmol)，并将混合物加热至120℃。1天后，使该混合物冷却至室温，添加氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯并且将混合物剧烈搅拌。将所得悬浮液通过钠沸石过滤，并且将剩余物用乙酸乙酯洗涤。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(331mg，53％)。
MS m/z 508[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(330mg，0.650mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，冷却至-78℃，缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.49mL，0.78mmol)，并且将混合物搅拌1小时。缓慢地逐滴添加4，4-二氟环己酮(122mg，0.911mmol)在四氢呋喃中的溶液(3mL)，并且将混合物搅拌1小时，并加热至室温。1小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(261mg，78％)。
MS m/z 516[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例4的化合物11和实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 465[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 522[M-H]-，ESI(-)
将化合物6通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 478[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例62
N-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}甘氨酸
Figure BPA00001481864101291
将化合物1(2.00g，3.99mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中，并添加碳酸铯(1.95g，5.98mmol)、二苯甲酮亚胺(867mg，4.79mmol)、(R)-BINAP(384mg，0.598mmol)和乙酸钯(89.5mg，0.399mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在回流下加热，并且搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(967mg，46％)。
MS m/z 533[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(1.78g，3.35mmol)溶解于甲醇(18mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(18mL)中。添加羟胺盐酸盐(466mg，6.71mmol)和乙酸钠(826mg，10.1mmol)。搅拌整夜后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(1.18g，95％)。
MS m/z 369[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(200mg，0.542mmol)溶解于乙腈(4mL)中，并添加溴乙酸乙酯(104mg，0.675mmol)和碳酸铯(550mg，1.69mmol)。搅拌7小时后，添加溴乙酸乙酯(104mg，0.675mmol)和碳酸铯(550mg，1.69mmol)。搅拌整夜后，添加溴乙酸乙酯(104mg，0.675mmol)并且将混合物在回流下加热。搅拌7小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(147mg，59％)。
MS m/z 441[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(141mg，0.319mmol)溶解于甲醇(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中。添加6N盐酸(1.0mL)，并将混合物加热至60℃。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温。将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于甲醇(2.8mL)中。添加2N氢氧化钠(0.5mL)，并将混合物加热至60℃和搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加4N氢氧化钠水溶液(3.0ml)，并且将混合物浓缩。将剩余物用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸中和并通过过滤收集沉淀出的固体从而得到化合物5(91.5mg，75％)。
MS m/z 381[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例63
({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸
Figure BPA00001481864101311
将化合物1(300mg，0.844mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(3mL)中，并添加氢化钠(矿物油60％分散，40.5mg，1.01mmol)。搅拌30min后，添加二乙氧基磷酰甲基三氟甲磺酸盐(diethylphosphonomethyl triflate)(104mg，0.675mmol)。搅拌3小时同时使其冷却后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(364mg，85％)。
MS m/z 506[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(363mg，0.718mmol)溶解于二氯甲烷(7.3mL)中，并添加三甲基甲硅烷基溴化物(1.16g，7.180mmol)。搅拌整夜后，添加水(4.0mL)和乙腈(4.0mL)。搅拌整夜后，将混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化，并且将水层用乙酸乙酯洗涤和用1N盐酸中和。将沉淀出的固体通过过滤收集，并且用冰水洗涤。将滤液冰冷却，放置2小时，并且将沉淀出的固体通过过滤收集，并且用冰水洗涤。将所得固体混合，添加6N盐酸(9.7mL)并且将混合物在回流下加热。搅拌30min后，将混合物用4N氢氧化钠水溶液碱化，并且将水层用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸中和，和冰冷却。放置30min后，将沉淀出的固体通过过滤收集，和用冰水洗涤从而得到化合物3(32.5mg，11％)。
MS m/z 404[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例64
N-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯甲酰基}甘氨酸
Figure BPA00001481864101321
将化合物1(4.26g，8.74mmol)溶解于甲苯(90mL)和乙腈(45mL)中，并用氩气吹扫。添加六羰基钼(4.61g，17.5mmol)、乙酸钯(0.392g，1.75mmol)、BINAP(1.09g，1.75mmol)、碳酸铯(3.13g，9.61mmol)和甲醇(5.60g，175mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌16小时后，使该混合物冷却至室温，添加碘(4.44g，17.5mmol)，并且将混合物剧烈搅拌。2小时后，将混合物通过C盐过滤，并且将乙酸乙酯和硫代硫酸钠饱和水溶液添加至滤液，并且将混合物剧烈搅拌。30min后，将混合物通过C盐过滤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(3.13g，90％)。
MS m/z 398[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(1.12g，2.82mmol)溶解于甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)，添加6N盐酸(15mL)，并将混合物加热至50℃。搅拌22.5小时后，将混合物加热至60℃。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温，并且通过C盐过滤。将滤液用2N氢氧化钠水溶液中和并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇(30mL)，添加2N氢氧化钠(14.1mL，28.2mmol)，并将混合物加热至60℃。搅拌1.5小时后，使该混合物冷却至室温，用6N盐酸中和并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯-四氢呋喃-甲醇混合溶剂萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩从而得到化合物3(0.969g，100％)。
MS m/z 338[M-H]-，ESI(-)
将化合物3(227mg，0.669mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(0.7mL)中，并添加甘氨酸甲酯盐酸盐(126mg，1.00mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(192mg，1.00mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(137mg，1.00mmol)，并且将混合物冰冷却。添加N-甲基吗啉(135mg，1.34mmol)，和将混合物搅拌10min并加热至室温。搅拌18小时后，将混合物浓缩。向剩余物添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(183mg，67％)。
MS m/z 411[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(180mg，0.438mmol)溶解于甲醇(4mL)中，并添加1N氢氧化钠(0.877mL，0.877mmol)。搅拌24小时后，将该混合物用2N盐酸中和并且浓缩。向剩余物添加饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷-醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物5(176mg，100％)。
MS m/z 395[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例65
{4-[(6-环己基-4-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864101341
将化合物1(439mg，1.06mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.75mL，1.1mmol)，并且将混合物搅拌1小时。添加N-氟苯磺酰亚胺(504mg，1.60mmol)，并且将混合物搅拌1小时，并加热至室温。1小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(375mg，82％)。
MS m/z 430/432[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例5的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 476[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例2的化合物8的方法类似的方法合成。
MS m/z 460[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 400[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例66
3-[(4-{[6-(3-乙氧基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101351
将化合物1(6.24g，15.0mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中，添加5％Pd/C(1.36g)并且将混合物用氢气吹扫，和搅拌4小时，过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于乙腈(170mL)中。添加碳酸铯(8.48g，26mmol)和溴乙腈(2.71g，23mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。添加乙酸乙酯和水，和将混合物搅拌并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(4.65g，85％)。
MS m/z 365/367[M+H]+，APCI(+)
称取化合物2(128mg，0.35mmol)、3-乙氧基苯基硼酸(88mg，0.53mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(342mg，1.05mmol)并用氩气吹扫，悬浮于二噁烷(3.5mL)中，以及在回流下加热整夜。使该混合物冷却至室温，通过C盐过滤，用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，ChemElute过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(132mg，82％)。
MS m/z 451[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(129mg，0.29mmol)溶解于甲醇(1.5mL)中，并添加四氢呋喃(0.5mL)、羟胺盐酸盐(30mg，0.43mmol)和碳酸氢钠(227mg，0.86mmol)。在回流下加热1.5小时后，使该混合物冷却至室温，添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。添加1，4-二噁烷(3mL)然后是1，1’-羰基二咪唑(70mg，0.43mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在回流下加热2.5小时。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水，并且将混合物用5％盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(124mg，85％)。
MS m/z 508[M-H]-，ESI(-)
将化合物4(123mg，0.24mmol)溶解于乙醇(3.5mL)中，添加6N盐酸(0.6mL)，并且将混合物在50℃下搅拌5小时。使该混合物冷却至室温，并且用2N氢氧化钠(1.8mL)中和。添加乙酸乙酯和氯化铵水溶液，并且将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(75mg，67％)。
MS m/z 464[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例67
N-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苄基}甘氨酸
Figure BPA00001481864101371
在氩气气氛下，将化合物1(700mg，1.8mmol)溶解于甲苯(4mL)中，并将混合物冰冷却。将双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(3.6M甲苯溶液，1.0mL，3.6mmol)和1-甲基哌啶(0.44ml，4.0mmol)混合并添加至化合物1的甲苯溶液中。将混合物搅拌1小时同时使其加温至室温，添加水并且将混合物通过钠沸石过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(379mg，57％)。
MS m/z368[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(100mg，0.27mmol)溶解于乙醇(1mL)中。添加乙酸钠(90mg，1.1mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(175mg，1.3mmol)和氰基硼氢化钠(27mg，0.43mmol)并且将混合物搅拌整夜。添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(61mg，50％)。
MS m/z 455[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 381[M-H]+，APCI(+)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例68
3-[({4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)(甲氧基)甲基]-5-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基}氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
将化合物1(3.22g，10.75mmol)用甲苯共沸干燥，并在用氩气吹扫之后，溶解于甲苯(90mL)中，并且将混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.57M己烷溶液，6.85mL，10.7mmol)，并且将混合物搅拌30min。逐滴添加化合物2(2.62g，9.77mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，并且将混合物搅拌1小时同时使其加温至室温。添加氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(3.75g，87％)。
MS m/z 442/444[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(221mg，0.500mmol)、苯基硼酸(91mg，0.75mmol)、四三苯基膦钯(0)(58mg，0.05mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)用氩气吹扫，添加二噁烷(2.8mL)和水(0.7mL)，并且将混合物在90℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水，并且将混合物搅拌和通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(231mg，96％)。
MS m/z 484[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(85mg，0.18mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，并将混合物冰冷却。添加氢化钠(矿物油60％分散，7.7mg，0.19mmol)并且将混合物搅拌10min。添加碘代甲烷(37mg，0.27mmol)，并且将混合物搅拌2小时同时使其加温至室温。添加碘代甲烷(19mg，0.13mmol)和氢化钠(矿物油60％分散，3mg，0.07mmol)，并且将混合物进一步搅拌1小时。添加乙酸乙酯和水，并且将混合物搅拌，和用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(76mg，86％)。
MS m/z 498[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 408[M+H]+，APCI(+)
将化合物7通过与实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 447[M+H]+，APCI(+)
将化合物8通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 504[M-H]-，ESI(-)
将化合物9通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 460[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例69
3-[({4-[[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羟基吡啶-2-基](羟基)甲基]-5-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基}氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101401
将化合物1(221mg，0.500mmol)、2-氟-3-甲基苯基硼酸(115mg，0.75mmol)、四三苯基膦钯(0)(58mg，0.05mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)用氩气吹扫，添加1，4-二噁烷(2.8mL)和水(0.7mL)，并且将混合物在90℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯和水，并且将混合物搅拌和通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(246mg，95％)。
MS m/z 516[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 426[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 465[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 522[M-H]-，ESI(-)
将化合物6通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 478[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例70
{3-溴-2-氟-4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基苯氧基}乙酸
将化合物1(571mg，1.67mmol)溶解于四氢呋喃(1.7mL)中，和冰冷却后，逐滴添加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M四氢呋喃溶液，1.29mL，1.67mmol)。搅拌1小时后，逐滴添加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M四氢呋喃溶液，0.64mL，0.835mmol)。搅拌1小时后，添加化合物2(457mg，1.67mmol)。搅拌45min后，将混合物加热至室温。搅拌14小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3。
MS m/z 488/490[M+H]+，APCI(+)
将化合物3溶解于二氯甲烷(15mL)中，添加三乙胺(292mg，2.88mmol)并且将混合物冰冷却。逐滴添加甲基磺酰氯(247mg，2.16mmol)，并将混合物加热至室温。搅拌1小时后，添加三乙胺(146mg，1.44mmol)和甲基磺酰氯(124mg，1.08mmol)。搅拌30min后，添加三乙胺(146mg，1.44mmol)和甲基磺酰氯(124mg，1.08mmol)。搅拌30min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(15mL)中，添加三乙基硅烷(201mg，1.73mmol)并且将混合物冰冷却。添加三氟甲烷磺酸银(444mg，1.73mmol)，并且搅拌45min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水，并且将混合物剧烈搅拌。15min后，将混合物通过C盐过滤，并且将滤液用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(389mg，49％，2步骤)。
MS m/z 472/474[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(386mg，0.817mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，并添加N-甲基吗啉(107mg，1.23mmol)和四三苯基膦钯(0)(47mg，0.0409mmol)。搅拌30min后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(317mg，90％)。
MS m/z 432/434[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 504/506[M+H]+，APCI(+)
将化合物7通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 444/446[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例71
3-[(4-{[6-(3，3-二氟环己基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101431
向化合物1(497mg，0.980mmol)添加4，4-二氟环己酮(314mg，2.34mmol)、叔丁醇钠(225mg，2.34mmol)、乙酸钯(26mg，0.12mmol)和2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯(85mg，0.23mmol)。添加甲苯(12mL)，并将该混合物用氩气吹扫和加热至80℃。18小时后，使该混合物冷却至室温，添加水和6N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(165mg，32％)。
MS m/z 514[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(165mg，0.322mmol)溶解于甲醇(3mL)中，并添加硼氢化钠(24.4mg，0.644mmol)。5小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，和干燥。向所得剩余物添加二氯甲烷(3mL)，并添加三乙胺(0.27mL，1.93mmol)，三甲基胺盐酸盐(3mg，0.03mmol)和甲基磺酰氯(0.074mL，0.96mmol)。15小时后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3的非对映异构体(61mg，32％，36mg，19％)。
MS m/z 594[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(59mg，0.099mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(1.2mL)中，并添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.030mL，0.20mmol)。将混合物加热至60℃，和3小时后，加热至100℃。一天后，使该混合物冷却至室温，添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(31mg，63％)。
MS m/z 498[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物11和实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 449[M+H]+，ESI(+)
将化合物6通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 506[M-H]-，ESI(-)
将化合物7通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 462[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例72
3-({5-乙基-2-氟-4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基苯氧基}甲基)-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101451
将化合物1(1.6g，3.4mmol)溶解于二氯甲烷(33mL)中，并将混合物冰冷却。添加甲基磺酰氯(0.78mL，10mmol)和三乙胺(1.9mL，14mmol)，并且使得混合物加热至室温。此外，添加甲基磺酰氯(0.40mL，5.2mmol)和三乙胺(0.95mL，6.8mmol)，和搅拌整夜后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化。将所得剩余物(1.7g)溶解于二氯甲烷(34mL)，并将混合物冰冷却。在氩气气氛下，添加三乙基硅烷(0.81mL，5.1mmol)和三氟甲烷磺酸银(1.3g，5.1mmol)并且将混合物搅拌1小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液，并且将混合物通过钠沸石过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(970mg，60％)。
MS m/z 472/474[M+H]+，APCI(+)
在氩气气氛下，将化合物2(970mg，2.10mmol)溶解于四氢呋喃(21mL)中，并添加吗啉(0.28mL，3.2mmol)和四三苯基膦钯(0)(119mg，0.11mmol)。搅拌6小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过短硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(745mg，82％)。
MS m/z 432/434[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例2的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 522/524[M+H]+，APCI(+)
在氩气气氛下，将化合物4(630mg，1.2mmol)溶解于二甲氧基乙烷(13mL)和水(1.3mL)中。添加四三苯基膦(0)(139mg，0.12mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(462mg，3.0mmol)和碳酸铯(1.1g，3.6mmol)，并将混合物加热至90℃和搅拌整夜。添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过短硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(457mg，81％)。
MS m/z 470[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 382[M+H]+，APCI(+)
将化合物7通过与实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 421[M+H]+，APCI(+)
将化合物8通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 478[M-H]+，APCI(+)
将化合物9通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 434[M+H]+，APCI(+)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例73
{4-[(6-环己基-3-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸
Figure BPA00001481864101471
将化合物1(880mg，7.78mmol)悬浮于水(13mL)中，并将悬浮液冰冷却。添加氢氧化钠(560mg，14.0mmol)从而得到溶液，经5min逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(11.6mL，7.78mmol)。搅拌10min后，将混合物加热至室温。搅拌20小时后，将混合物冰冷却，和逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(2.32mL，1.56mmol)。搅拌10min后，将混合物加热至室温。搅拌72小时后，添加6N盐酸以调节至pH2，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩从而得到化合物2。
MS m/z 148/150[M+H]+，APCI(+)
将化合物2悬浮于水(7mL)中，并且添加碳酸钾(2.01g，14.6mmol)从而得到溶液。添加碘(1.06g，4.16mmol)，并且将混合物搅拌18小时。添加硫代硫酸钠饱和水溶液。添加6N盐酸以调节至pH2，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩从而得到化合物3。
MS m/z 272/274[M-H]-，ESI(-)
将化合物3溶解于乙腈(20mL)和四氢呋喃(20mL)中，添加碳酸铯(5.47g，16.8mmol)和氯甲基甲基醚(676mg，8.39mmol)。搅拌14小时后，将混合物通过C盐过滤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4。
MS m/z 318/320[M+H]+，APCI(+)
将化合物4溶解于甲苯(40mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。经5min逐滴添加正丁基锂(1.67M己烷溶液，2.23mL，3.72mmol)，并且将混合物搅拌25min。将化合物5(0.945g，3.72mmol)溶解于甲苯(5mL)并且将混合物经5min逐滴添加。搅拌25min后，将混合物加热至室温。搅拌1小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(1.57g，45％，4步骤)。
MS m/z428/430[M+H-H2O]+，APCI(+)
将化合物6(1.03g，2.31mmol)溶解于1，4-二噁烷(16mL)中，并添加水(4mL)、碳酸钾(958mg，6.93mmol)和1-环己烯硼酸(440mg，3.46mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(80mg，0.0693mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌2小时后，添加1-环己烯硼酸(440mg，3.46mmol)和四三苯基膦钯(0)(160mg，0.139mmol)。搅拌1.5小时后，使该混合物冷却至室温，并且通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(963mg，84％)。
MS m/z 492[M+H]+，APCI(+)
将化合物7(960mg，1.95mmol)溶解于吡啶(3mL)中，添加乙酸酐(3mL)，并将混合物加热至80℃。搅拌3小时后，将混合物加热至100℃。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并且用甲苯共沸干燥。将剩余物溶解于乙酸(20mL)，并在用氩气吹扫之后，添加20％氢氧化钯碳(312mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌16小时，并且添加20％氢氧化钯碳(312mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌9小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且用甲苯共沸干燥。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(537mg，71％)。
MS m/z 388[M+H]+，APCI(+)
将化合物9通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 460[M+H]+，APCI(+)
将化合物10通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 400[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例74
3-[(5-乙基-4-{[6-(3-乙基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3-甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮
Figure BPA00001481864101501
将化合物1(206mg，0.464mmol)溶解于1，4-二噁烷(4mL)中，并添加水(1mL)、碳酸钾(192mg，1.39mmol)和3-乙基苯基硼酸(104mg，0.696mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(54mg，0.046mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌14小时后，使该混合物冷却至室温。添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(88mg，37％)。
MS m/z 514[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(86mg，0.167mmol)溶解于吡啶(1.5mL)中，添加乙酸酐(1.5mL)，并将混合物加热至100℃。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并且用甲苯共沸干燥。将剩余物溶解于乙酸(3mL)，并在用氩气吹扫之后，添加20％氢氧化钯碳(28mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌5小时，并且添加20％氢氧化钯碳(28mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌20小时，通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯和甲醇充分洗涤。将滤液浓缩，并且用甲苯共沸干燥。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(53mg，78％)。
MS m/z 410[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例27的化合物2的方法类似的方法合成。
MS m/z 449[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例27的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 506[M-H]-，ESI(-)
将化合物6通过与实施例27的化合物4的方法类似的方法合成。
MS m/z 462[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例75
[2-氟-4-({5-羟基-6-[1-(甲氧基甲基)环己基]吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯氧基]乙酸
Figure BPA00001481864101511
将化合物1(3.30g，7.93mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，并添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(581mg，0.793mmol)。冰冷却后，经10min逐滴添加叔丁基氯化镁(1.02M四氢呋喃溶液，23.3mL，23.8mmol)。搅拌5min后，将混合物加热至室温。搅拌20小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(2.33g，77％)。
MS m/z 382[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(2.33g，6.11mmol)溶解于甲醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)中，并添加6N盐酸(30mL)。搅拌20小时后，将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和。添加氯化钠，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩从而得到化合物3(2.02g，98％)。
MS m/z 338[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(2.06g，6.11mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，冰冷却后，添加氢化钠(矿物油60％分散，366mg，9.16mmol)。搅拌2小时后，将混合物加热至室温。搅拌2小时后，逐滴添加(2-溴亚乙基)环己烷(纯度80％，2.16g，9.16mmol)。搅拌18小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(2.40g，88％)。
MS m/z 446[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(850mg，1.92mmol)溶解于乙酸酐(4mL)中，并添加乙酸钾(567mg，5.77mmol)和将混合物在微波反应器中加热至200℃。搅拌2小时后，使该混合物冷却至室温。添加水，并且将混合物用甲苯共沸干燥。向剩余物添加乙酸乙酯，并且将混合物通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(531mg，57％)。
MS m/z 484[M+H]+，APCI(+)
将化合物5(1.58g，3.24mmol)溶解于甲醇(16mL)中，并将混合物冰冷却。添加碳酸钾(1.34g，9.72mmol)，并将混合物加热至室温。搅拌2小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(1.15g，80％)。
MS m/z 446[M+H]+，APCI(+)
将化合物6(1.15g，2.58mmol)溶解于乙腈(13mL)中，并添加碳酸铯(2.52g，7.74mmol)和氯甲基甲基醚(312mg，3.87mmol)。将混合物搅拌30min，并且通过C盐过滤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(1.18g，94％)。
MS m/z 490[M+H]+，APCI(+)
将化合物7(200mg，0.408mmol)溶解于丙酮(4mL)中，并添加水(1mL)和N-甲基吗啉-N-氧化物(96mg，0.817mmol)和将混合物冰冷却。添加四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)，并将混合物加热至室温。搅拌1.5小时后，添加四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)。搅拌3.5小时后，添加N-甲基吗啉-N-氧化物(144mg，1.23mmol)。搅拌15小时后，添加吡啶(65mg，0.817mmol)和四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)。搅拌1.5小时后，添加N-甲基吗啉-N-氧化物(144mg，1.23mmol)。搅拌3.5小时后，添加四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)。搅拌2.5小时后，添加硫代硫酸钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(4mL)中，并添加水(0.8mL)。冰冷却后，添加高碘酸钠(131mg，0.613mmol)。搅拌3.5小时后，添加高碘酸钠(44mg，0.204mmol)。搅拌30min后，将混合物加热至室温。搅拌2小时后，将混合物通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物8(181mg，90％)。
MS m/z 492[M+H]+，APCI(+)
将化合物8(179mg，0.364mmol)溶解于甲醇(4mL)和四氢呋喃(1mL)中，冰冷却后，添加硼氢化钠(21mg，0.546mmol)。搅拌15min后，将混合物加热至室温，搅拌30min，并且添加氯化铵饱和水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物9(171mg，95％)。
MS m/z 494[M+H]+，APCI(+)
将化合物9(169g，0.342mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)中，冰冷却后，添加氢化钠(矿物油60％分散，27mg，0.685mmol)。搅拌30min后，逐滴添加碘代甲烷(146mg，1.03mmol)，并将混合物加热至室温。搅拌2.5小时后，添加氢化钠(矿物油60％分散，68mg，1.71mmol)和碘代甲烷(292mg，2.05mmol)。搅拌20小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物10(157mg，90％)。
MS m/z 508[M+H]+，APCI(+)
将化合物11通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 418[M+H]+，APCI(+)
将化合物12通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 490[M+H]+，APCI(+)
将化合物13通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 430[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例76
(4-{[6-(4，4-二氟环己基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864101551
将化合物1(460mg，0.902mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)中，冷却至-78℃，缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.79mL，1.2mmol)，并且将混合物搅拌30min。缓慢地逐滴添加4，4-二氟环己酮(193mg，1.44mmol)在四氢呋喃中的溶液(2mL)。搅拌30min后，将混合物加热至室温。1小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2。
MS m/z 512[M+H]+，APCI(+)
将化合物2溶解于甲苯(2.6mL)中，并添加对甲苯磺酸一水合物(164mg，0.864mmol)和分子筛4A(500mg)并且将混合物在回流下加热。1天后，使该混合物冷却至室温，并且过滤。将滤液用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩和干燥。向所得剩余物添加乙腈(2.6mL)和氯甲基甲基醚(0.096mL，1.2mmol)。添加碳酸铯(413mg，1.27mmol)，并且将混合物搅拌5小时。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3。
MS m/z 494[M+H]+，APCI(+)
将化合物3溶解于乙醇(2mL)和乙酸(1mL)中，添加20％氢氧化钯/碳(120mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌15小时，通过钠沸石过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并且将所得剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(40mg，11％，3步骤)。
MS m/z 406[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 478[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 418[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例77
(2-氟-4-{[5-羟基-6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864101571
称取化合物1(4.15g，10mmol)、氰化锌(705mg，6mmol)、锌粉(392mg，6mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(1.1g，2mmol)和双(亚苄基丙酮)钯(0)(575mg，1mmol)，并在用氩气吹扫之后，添加N，N-二甲基乙酰胺(25mL)并且将混合物在120℃下搅拌4小时。使该混合物冷却至室温，并且添加乙酸乙酯，和氯化铵水溶液。将混合物搅拌并且通过C盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(2.24g，55％)。
MS m/z 407[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(250mg，0.62mmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，并在用氩气吹扫之后，冰冷却。逐滴添加甲基溴化镁(3M醚溶液，0.7ml，2.1mmol)，并且使得混合物加热至室温，和搅拌3小时。添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌，和用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(156mg，60％)。
MS m/z 424[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(144mg，0.34mmol)溶解于乙醇(2.8mL)和乙酸(0.7mL)中，并添加5％Pd/C(30mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌3小时，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(103mg，90％)。
MS m/z 336[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 408[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 348[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例78
(4-{[5-羟基-6-(3-甲基环己基)-吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
在氩气气氛下，将化合物1(226mg，0.45mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)中并且冰冷却。添加异丙基溴化镁·氯化锂混合物(1.3M四氢呋喃溶液，0.52mL，0.68mmol)并且将混合物搅拌1小时。添加3-乙氧基-2-环己烯酮(95mg，0.68mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时同时使其加温至室温。添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(190mg，90％)。
MS m/z 472[M+H]+，APCI(+)
将化合物3通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 384[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例2的化合物3的方法类似的方法合成。
MS m/z 474[M+H]+，APCI(+)
甲基三苯基膦溴化物(759mg，2.1mmol)和叔丁醇钾(238mg，2.1mmol)悬浮于甲苯(12mL)并且将混合物在氩气气氛中在100℃下加热搅拌。在使得冷却至室温后，将其6mL添加至化合物4(100mg，0.21mmol)在甲苯(3mL)中的溶液，并且将混合物搅拌30min。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(89mg，90％)。
MS m/z 472[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 384[M+H]+，APCI(+)
将化合物7通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 456[M+H]+，APCI(+)
将化合物8通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 396[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例79
(4-{[5-羟基-6-(3-甲氧基环己基)-吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001481864101601
在氩气气氛下，将化合物1(133mg，0.28mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。添加三(仲丁基)硼氢化钾(1M四氢呋喃溶液，0.4mL，0.40mmol)并且将混合物搅拌30min，和使得加热至室温。添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(82mg，62％)。
MS m/z476[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(74mg，0.15mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)中。添加碘代甲烷(0.087mL，0.93mmol)和氢化钠(矿物油60％分散，12mg，0.30mmol)并且将混合物搅拌整夜。添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(73mg，99％)。
MS m/z 490[M+H]+，APCI(+)
将化合物4通过与实施例4的化合物11的方法类似的方法合成。
MS m/z 400[M+H]+，APCI(+)
将化合物5通过与实施例4的化合物12的方法类似的方法合成。
MS m/z 472[M+H]+，APCI(+)
将化合物6通过与实施例4的化合物13的方法类似的方法合成。
MS m/z 412[M-H]-，ESI(-)
能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
实施例80-实施例300的化合物根据生产方法1-14以及上述实施例和参照例生产。能够通过常规的盐形成步骤生产实施例80-实施例300的化合物的氢溴酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和马来酸盐等。
[表1-1]
Figure BPA00001481864101621
[表1-2]
Figure BPA00001481864101631
[表1-3]
Figure BPA00001481864101641
[表1-4]
Figure BPA00001481864101651
[表1-5]
Figure BPA00001481864101661
[表1-6]
Figure BPA00001481864101671
[表1-7]
Figure BPA00001481864101681
[表1-8]
Figure BPA00001481864101691
[表1-9]
Figure BPA00001481864101701
[表1-10]
Figure BPA00001481864101711
[表1-11]
Figure BPA00001481864101721
[表1-12]
Figure BPA00001481864101731
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
Figure BPA00001481864101761
[表1-16]
Figure BPA00001481864101771
[表1-17]
Figure BPA00001481864101781
[表1-18]
Figure BPA00001481864101791
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
Figure BPA00001481864101821
[表1-22]
Figure BPA00001481864101831
[表1-23]
Figure BPA00001481864101841
[表1-24]
Figure BPA00001481864101851
[表1-25]
Figure BPA00001481864101861
[表1-26]
Figure BPA00001481864101871
[表1-27]
Figure BPA00001481864101881
[表1-28]
[表1-29]
Figure BPA00001481864101901
[表1-30]
Figure BPA00001481864101911
[表1-31]
Figure BPA00001481864101921
以下化合物包括在由[I]表示的化合物中，并且其能够根据生产方法1-14、上述实施例和参照例生产。
双[(2，2-二甲基丙酰基(propanoyl)氧基)甲基]({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({2-氟-4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
双[(2，2-二甲基丙酰基氧基)甲基]({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({2-氟-4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
N，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸二酰胺；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己(dioxaphosphinan)-2-基]甲氧基}-2，6-二甲基苄基)-2-异丙基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-2，6-二甲基苄基)-2-环己基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-2，6-二甲基苄基)-2-环庚基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-2，3，6-三甲基苄基)-2-异丙基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-2，3，6-三甲基苄基)-2-环己基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-2，3，6-三甲基苄基)-2-环庚基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-3-氟-2，6-二甲基苄基)-2-异丙基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-3-氟-2，6-二甲基苄基)-2-环己基吡啶-3-醇；
6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧桥-1，3，2-二氧磷杂环己-2-基]甲氧基}-3-氟-2，6-二甲基苄基)-2-环庚基吡啶-3-醇；
3-{[4-({6-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯基]氨基}-3-氧代丙酸；
3-{[4-({6-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-2，3，5-三甲基苯基]氨基}-3-氧代丙酸；
3-{[2-氟-4-({6-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯基]氨基}-3-氧代丙酸；
{[4-({6-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-({6-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-2，3，5-三甲基苯基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-氟-4-({6-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-羟基吡啶-2-基}甲基)-3，5-二甲基苯基]氨基}(氧代)乙酸；
2-{4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{2-氟-4-[(5-羟基-6-异丙基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
2-{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。
根据生产方法1-14、上述实施例和参照例生产实施例2-1至实施例2-17的化合物。
[表2-1]
Figure BPA00001481864101961
[表2-2]
参照例1
6-[(4-苄基氧基-2，6-二甲基)苯基羟基甲基]-2-氯-3-甲氧基甲氧基吡啶
Figure BPA00001481864101981
将化合物1(CAS No.199168-10-0，344mg，1.15mmol)溶解于甲苯(8mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.65M己烷溶液，0.7mL，1.15mmol)，并且将混合物搅拌30min。将化合物2(CAS No.28924-92-7，251mg，1.04mmol)溶解于甲苯(2mL)中，并且将混合物经5min逐滴添加。搅拌30min后，将混合物加热至室温。2小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(308mg，71％)。MS m/z 414/416[M+H]+，APCI(+)
参照例2
4-苄基氧基-3-氟-2，6-二甲基苯甲醛
Figure BPA00001481864101982
将2-氟-5-甲基茴香醚(1.00g，7.14mmol)和N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙烯三胺(1.36g，7.85mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并且将混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.20M己烷溶液，6.55mL，7.86mmol)，并且将混合物搅拌2小时。缓慢地逐滴添加溶解于四氢呋喃(4mL)中的碘(3.63g，14.3mmol)，和将混合物搅拌30min并加热至室温。添加硫代硫酸钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(1.68g，88％)。将化合物2(1.68g，6.31mmol)、碳酸钾(2.20g，15.9mmol)和三甲基环硼氧烷(1.98g，15.8mmol)溶解于二噁烷(32mL)中，并将该混合物用氩气吹扫。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(258mg，0.316mmol)并且将混合物在回流下加热。搅拌15小时后，使该混合物冷却至室温，通过钠沸石过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(715mg，74％)。
MS m/z 155[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(714mg，4.63mmol)溶解于二氯甲烷中，并且将混合物搅拌冷却至0℃，逐滴添加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，9.30mL，9.30mmol)。搅拌1小时后，将混合物加热至室温。添加水，并且将混合物用氯仿萃取两次。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(434mg，69％)。
MS m/z 139[M-H]-，ESI(-)
将化合物4(433g，3.09mmol)溶解于二氯甲烷(6.5mL)和甲醇(4.3mL)中，并添加四-正丁基三溴化铵(1.56g，3.24mmol)。搅拌2小时后，添加水，并且将混合物用二乙醚萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(573mg，85％)。
MS m/z 217/219[M-H]-，ESI(-)
将化合物5(571mg，2.61mmol)溶解于乙腈(6.5mL)中，并添加苄基溴(491mg，2.87mmol)和碳酸铯(1.28g，3.93mmol)。搅拌2小时后，添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(783mg，97％)。
MS m/z 326/328[M+NH4]+，APCI(+)
将化合物6(782mg，2.53mmol)溶解于四氢呋喃(13mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂(1.2M己烷溶液，3.16mL，3.79mmol)，并且将混合物搅拌10min。缓慢地逐滴添加N，N-二甲基甲酰胺(555mg，7.59mmol)，和将混合物搅拌10min，并且加热至室温。添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物7(464mg，71％)。
MS m/z 259[M+H]+，APCI(+)
参照例3
6-(苄基氧基)-2，4-二甲基烟碱醛
Figure BPA00001481864102001
将化合物1(10.0g，49.5mmol)和碳酸银(27.3g，99.0mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(100mL)中，添加苄基溴(8.89g，52.0mmol)，并将混合物加热至80℃。搅拌整夜后，将混合物通过C盐过滤。添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(12.5g，87％)。
MS m/z 292/294[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(5.00g，17.1mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。经10min逐滴添加正丁基锂(2.6M己烷溶液，7.24mL，18.8mmol)，并且将混合物搅拌15min。N，N’-二甲基甲酰胺(6.25g，85.6mmol)通过小份逐滴添加，并且将混合物搅拌1小时和加温至室温。搅拌2小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(3.06g，74％)。
MS m/z 242[M+H]+，APCI(+)
参照例4
2，6-二氯-4-(二烯丙基氨基)苯酚
Figure BPA00001481864102011
将化合物1(3.14g，17.6mmol)悬浮于二氯甲烷(60mL)中，并将悬浮液冰冷却。添加三乙胺(2.68g，26.5mmol)从而得到溶液，向其中添加对甲苯磺酰氯(3.36g，17.6mmol)。搅拌30min后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(5.53g，94％)。
MS m/z 332/334[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(5.53g，16.6mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，并且添加碳酸钾(6.90g，49.9mmol)、碘化钠(2.50g，16.6mmol)和烯丙基溴(4.84g，40.0mmol)，并将混合物加热至50℃。搅拌6.5小时后，添加烯丙基溴(2.42g，20.0mmol)。搅拌16.5小时后，添加烯丙基溴(2.42g，20.0mmol)，并将混合物加热至70℃。搅拌16.5小时后，添加碳酸钾(6.90g，49.9mmol)和烯丙基溴(4.84g，40.0mmol)。搅拌22小时后，使该混合物冷却至室温，通过C盐过滤，并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(4.71g，69％)。
MS m/z 412/414[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(1.08g，2.62mmol)溶解于甲醇(9mL)中，添加氢氧化钾(1.47g，26.2mmol)，并将混合物加热至70℃。搅拌20min后，使该混合物冷却至室温，并且用6N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(575mg，85％)。
MS m/z 258/260[M+H]+，APCI(+)
参照例5
4-(烯丙基氧基)-2，6-二溴-3-氟苯甲醛
Figure BPA00001481864102021
将化合物1(5.00g，13.8mmol)溶解于乙腈(25mL)中，并经15min逐滴添加至冰冷却的硫酸(25mL)和水(25mL)的混合溶液中。搅拌20min后，经7min逐滴添加冰冷却的亚硝酸钠(1.71g，24.8mmol)和水(15mL)的混合溶液。搅拌15min后，将混合物添加至碘化钾(8.00g，48.2mmol)和水(25mL)的混合溶液。搅拌50min后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用碳酸钠饱和水溶液、硫代硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(5.60g，86％)。
MS m/z490/492/494[M+NH4]+，APCI(+)
将化合物2(5.08g，10.7mmol)溶解于甲醇(40mL)，并且冰冷却后，添加5N氢氧化钠水溶液(6.43mL，32.2mmol)，并将混合物加热至室温。搅拌1小时后，将混合物浓缩。将剩余物用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(4.04g，95％)。
MS m/z393/395/397[M-H]-，ESI(-)
将化合物3(4.04g，10.2mmol)溶解于乙腈(50mL)中，并添加碳酸铯(6.65g，20.4mmol)和烯丙基溴(1.85g，15.3mmol)。搅拌4小时后，将混合物通过C盐过滤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(3.92g，88％)。
将化合物4(3.92g，8.99mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，并添加氰化铜(1.61g，18.0mmol)和L-脯氨酸(1.04g，8.99mmol)，并将混合物加热至80℃。搅拌24小时后，使该混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯和氨水，并且将混合物剧烈搅拌。30min后，添加饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(2.43g，81％)。
将化合物5(1.18g，3.53mmol)溶解于甲苯(20mL)中，冰冷却后，经5min逐滴添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，5.28mL，5.28mmol)。搅拌50min后，逐滴添加甲醇，并使该混合物冷却至室温。添加1M硫酸(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，并且将混合物剧烈搅拌。1小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(1.04g，87％)。
MS m/z351/353/355[M+H+MeOH-H2O]+，APCI(+)
参照例6
2-环己基-6-碘代-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
Figure BPA00001481864102041
将化合物1(8.52g，48.1mmol)悬浮于乙腈(160mL)和水(30mL)中，并添加碘化钠(8.65g，57.7mmol)和将混合物冰冷却。添加氢氧化钠(1.92g，48.1mmol)从而得到溶液，向其中经15min逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(71.6mL，48.1mmol)。搅拌10min后，将混合物加热至室温。搅拌50min后，经5min逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(21.5mL，14.4mmol)。搅拌15min后，经5min逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(21.5mL，14.4mmol)。搅拌20min后，添加碘化钠(2.16g，14.4mmol)，和经5min逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(21.5mL，14.4mmol)。搅拌20min后，经5min逐滴添加5％次氯酸钠水溶液(14.3mL，9.61mmol)。搅拌15min后，将混合物用6N盐酸中和，浓缩，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫代硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(9.46g，65％)。
MS m/z 304[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(9.46g，31.2mmol)溶解于乙腈(80mL)和四氢呋喃(80mL)中，并添加碳酸铯(15.3g，46.8mmol)和氯甲基甲基醚(3.01g，37.4mmol)。搅拌14.5小时后，添加氯甲基甲基醚(1.00g，12.5mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物通过C盐过滤。将滤液浓缩，和将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(10.2g，94％)。
MS m/z 348[M+H]+，APCI(+)
参照例7
4-(烯丙基氧基)-2，6-二氯-3-氟苯甲醛
Figure BPA00001481864102051
将化合物1(431mg，2.10mmol)溶解于二氯甲烷(11mL)中，冰冷却后，逐滴添加次氯酸叔丁酯(456mg，4.20mmol)。搅拌30min后，逐滴添加次氯酸叔丁酯(46mg，0.420mmol)。搅拌20min后，添加硫代硫酸钠饱和水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(475mg，82％)。
MS m/z274/276/278[M+H]+，APCI(+)
将化合物2(472mg，1.72mmol)溶解于乙腈(3mL)中，并且将混合物经5min逐滴添加至冰冷却的硫酸(3mL)和水(3mL)的混合溶液。搅拌10min后，经2min逐滴添加冰冷却的亚硝酸钠(214mg，3.10mmol)和水(1.5mL)的混合溶液。搅拌20min后，一次将混合物添加至冰冷却的碘化钾(1.00g，6.03mmol)和水(3mL)的混合溶液。搅拌5min后，将混合物加热至室温。搅拌45min后，添加水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用碳酸钠饱和水溶液、硫代硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(563mg，85％)。
将化合物3(560mg，1.45mmol)溶解于甲醇(7mL)中，并添加5N氢氧化钠水溶液(1.45mL，7.27mmol)。搅拌1小时后，将混合物浓缩。将剩余物溶解于水中并用6N盐酸调节至pH2。将所得固体通过过滤收集，用冷水洗涤并且干燥从而得到化合物4(434mg，97％)。
MS m/z 305/307[M-H]-，ESI(-)
将化合物4(432mg，1.41mmol)溶解于乙腈(10mL)中，并添加碳酸铯(1.38g，4.22mmol)和烯丙基溴(255mg，2.11mmol)。搅拌6小时后，将混合物通过C盐过滤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(458mg，94％)。
将化合物5(455mg，1.31mmol)溶解于甲苯(13mL)中，并且将该混合物冷却至-78℃。经3min逐滴添加正丁基锂(1.65M己烷溶液，0.874mL，1.44mmol)。搅拌15min后，逐滴添加N，N’-二甲基甲酰胺(0.479g，6.56mmol)。搅拌10min后，将混合物加热至室温。搅拌1小时后，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物6(167mg，51％)。
MS m/z263/265[M+H+MeOH-H2O]+，APCI(+)
参照例8
4-(苄基氧基)-2，6-二乙基-3-氟苯甲醛
Figure BPA00001481864102061
将化合物1(640mg，1.91mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，并添加N-甲基吗啉(250mg，2.87mmol)和四三苯基膦钯(0)(110mg，0.0955mmol)。搅拌20min后，将混合物浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯。将有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物溶解于乙腈(20mL)中，并添加碳酸铯(1.87g，5.73mmol)和苄基溴(490mg，2.87mmol)。搅拌16小时后，将混合物通过C盐过滤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物2(601mg，82％)。
将化合物2(299mg，0.777mmol)溶解于二甲氧基乙烷(8mL)中，并添加水(0.8mL)、碳酸铯(1.52g，4.66mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(598mg，3.88mmol)，并将该混合物用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯(0)(179mg，0.155mmol)，并将混合物加热至90℃。搅拌16小时后，添加水(0.8mL)、乙烯基硼酸频哪醇酯(299mg，1.94mmol)和四三苯基膦钯(0)(90mg，0.0777mmol)。搅拌8小时后，使该混合物冷却至室温，添加氯化铵饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物3(129mg，59％)。
MS m/z 280[M+H]+，APCI(+)
将化合物3(126mg，0.451mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，并在用氩气吹扫之后，添加钯碳-乙二胺配合物(13mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌6小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于四氢呋喃(5mL)，并在用氩气吹扫之后，添加钯碳-乙二胺配合物(40mg)。用氢气吹扫后，将混合物搅拌14小时，通过C盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余物溶解于乙腈(5mL)中，添加碳酸铯(441mg，1.35mmol)和苄基溴(77mg，0.451mmol)。搅拌4小时后，将混合物通过C盐过滤。将滤液浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物4(113mg，88％)。
MS m/z 284[M+H]+，APCI(+)
将化合物4(214mg，0.755mmol)溶解于甲苯(4mL)中，冰冷却后，经3min逐滴添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，1.13mL，1.13mmol)。搅拌1小时后，经3min逐滴添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，1.13mL，1.13mmol)。搅拌25min后，逐滴添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，0.755mL，0.755mmol)。搅拌20min后，逐滴添加甲醇，并使该混合物冷却至室温。添加1M硫酸和乙酸乙酯，并且将混合物剧烈搅拌。1小时后，添加50％硫酸和6N盐酸，并且将混合物剧烈搅拌。一夜后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物5(54mg，25％)。
MS m/z 287[M+H]+，APCI(+)
根据生产方法1-14、上述实施例和参照例生产参照例9-参照例27的化合物。
[表3-1]
Figure BPA00001481864102091
[表3-2]
Figure BPA00001481864102101
实验例
人类甲状腺激素受体α1(TRα1)和β1(TRβ1)的转录活化试验
体现由来自人体肝脏的细胞克隆的TRα1或β1的pcDNA3.1载体(vector)(由Invitrogen制造)，和为记录者的具有甲状腺激素响应序列的萤火虫荧光素酶表达载体pDR4-LuC(由Stratagene制造)通过使用Lipofectamine2000(由Invitrogen制造)转染至在达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eaglemedium)(DMEM)中培养的293T细胞中，所述达尔伯克氏改良伊格尔培养基包含10％活性炭/葡聚糖处理的胎牛血清(FBS)。16小时后，将细胞再次放入96孔板(well plate)中，将培养基用包含0.1％活性炭/葡聚糖处理的FBS的DMEM交换。多于三个小时后，添加用二甲亚砜溶液稀释的化合物，并测量24小时后的荧光素酶的活性。
作为阳性对照，使用为生物配体的3，3’，5-三碘代-L-甲状腺素(T3)。所述化合物在TRα1和TRβ1上的转录活化作用通过相对于T3的最大荧光素酶的活性值为100的各EC50值和最大荧光素酶的活性值示出。结果示于下表中。
[表4-1]
  实施例   TRβ(μM)   选择性
  1   0.003   B
  2   0.002   B
  3   0.02   A
  4   0.0005   B
  5   0.0005   A
  6   0.05   B
  7   0.001   A
  8   0.05   A
  9   0.007   C
  10   0.03   B
  11   0.001   B
  12   0.0007   B
  13   0.0003   A
  14   0.01   B
  15   0.009   B
  16   0.02   B
  17   0.02   B
  18   2   C
  19   0.005   B
  20   0.004   C
  21   0.03   B
  22   0.2   A
  23   0.01   A
  24   0.03   B
  25   0.001   C
  26   0.006   C
  27   0.0003   C
  28   0.0002   C
  29   0.002   A
  30   0.002   A
[表4-2]
  实施例   TRβ(μM)   选择性
  31   0.0002   B
  32   0.0004   B
  33   0.008   B
  34   0.0004   B
  35   0.009   B
  36   0.003   C
  37   0.0001   B
  41   0.004   B
  42   0.3   B
  44   0.2   B
  45   0.005   A
  52   0.006   A
  54   0.006   A
  60   0.0006   A
  62   0.004   B
  64   0.08   B
  65   0.01   A
  73   0.0002   A
  80   0.1   B
  81   0.0001   B
  92   0.001   A
  107   0.01   C
  117   0.002   B
  118   0.02   B
  131   0.004   A
  136   0.001   C
  152   0.005   B
  171   0.002   A
  173   0.0004   A
  191   0.006   A
  206   0.003   A
[表4-3]
  实施例  TRβ(μM)   选择性
  216  0.004   A
  236  0.003   A
  256  0.003   A
  268  0.001   B
  269  0.0007   A
选择性(TRα/TRβ)：
A：5＜(TRα/TRβ)
B：2＜(TRα/TRβ)＜5
C：2＞(TRα/TRβ)
产业上的可利用性
本发明的杂环衍生物显示甲状腺激素β受体激动剂作用，并能够为对于预防或治疗与该作用有关的疾病有效的药物。
本申请基于在日本提交的专利申请2009-102259，将其全部内容引入此处。

Claims (21)

1.一种由[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001481864000011
其中
A为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基或任选取代的氨基甲酰基，
X为任选取代的亚甲基，-O-或-S-，
Q为N或C-R4，
L1为单键、亚甲基、-CH＝CH-、-O-、-CO-、-NR11-、-NR11CO-、-CONR11-、-CH2NR11-或-S-，
L2为单键、-CR6R7-或二价杂环基，
R1和R2相同或不同，并且各自为氢、烷基、链烯基或卤素，
R3和R4相同或不同，并且各自为氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素，
将R1和R3任选地键合以形成碳环或杂环，
R5为羧基、烷氧基羰基，或羧基的生物电子等排基团，
R6和R7相同或不同，并且各自为氢、任选取代的烷基或卤素，或
将R6和R7键合以形成环烷烃或杂环，
R8为羟基、烷酰基氨基或烷基磺酰基氨基，
R9和R10相同或不同，和各自为氢、烷基或卤素，和
R11为氢或烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A的任选取代的烷基的取代基为选自以下基团的相同或不同的1-3个基团
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的芳基；
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂环基；
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的杂芳基；
由选自烷基、卤素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3个基团任选取代的环烷基；
羟基；
烷氧基；
卤素；
由1或2个烷基任选取代的氨基；和
氧基，
所述A的任选取代的芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基的取代基为选自以下基团的相同或不同的1-3个基团：
由羟基、烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷基；
由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基；
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基；
由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷氧基；
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基氧基；
卤素；
氰基；
羟基；
氧基；
杂环；
烷基磺酰基；和
单或二烷基氨基甲酰基，
所述A的任选取代的氨基的取代基为相同或不同的1或2个下述基团：
由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷基；
由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基；
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的环烷基；
由烷氧基、环烷基或卤素任选取代的烷酰基；或
由烷基、烷氧基或环烷基任选取代的芳基，
所述A的任选取代的氨基甲酰基的取代基为相同或不同的1或2个由芳基任选取代的烷基，
所述R6或R7的任选取代的烷基的取代基为烷氧基、羟基或卤素，和
所述X的任选取代的亚甲基的取代基为烷氧基或羟基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，
Q为C-R4，
R1和R2相同或不同，并且各自为烷基或卤素，
R3和R4相同或不同，并且各自为氢、烷基或卤素，
X为亚甲基，-O-或-S-，
R5为羧基、烷氧基羰基，或羧基的生物电子等排基团，
L1为单键、亚甲基、-CH＝CH-、-O-、-NH-、-NHCO-或-S-，
L2为单键、-CR6R7-或二价杂环基，
R6和R7相同或不同，并且各自为氢、烷基或卤素，或R6和R7与相邻的碳一起形成环烷烃或杂环，
R8为羟基，和
R9和R10为氢。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的碳环基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的芳基。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的碳环基为任选取代的环烷基。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的烷基。
8.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的杂环基。
9.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选取代的杂芳基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为亚甲基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为相同的基团。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且各自为烷基。
13.根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中将R1和R3键合以形成碳环或杂环。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为羟基。
15.(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酸；
{4-[(6-环戊基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸；
{4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸；
{2-溴-4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸；
3-({4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；
3-({4-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；
3-[(4-{[5-羟基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮；
3-[(4-{[5-羟基-6-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮；
({5-[(6-环己基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，4，6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸；
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；
N-[2-氯-4-(6-环己基-5-羟基-吡啶-2-基-甲基)-3，5-二甲基-苯基]氨基-3-氧代丙酸；
3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮；
{4-[(6-环己基-4-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸；
{4-[(6-环己基-3-氟-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸；
{4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸；
3-({4-[(6-环庚基-5-羟基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；
{4-[6-(3-氟-苯基)-5-羟基-吡啶-2-基-甲基]-2，3，5-三甲基-苯氧基}乙酸；
(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸；
3-{2-氟-4-[5-羟基-6-(2，3，4-三氟-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-3，5-二甲基-苯氧基-甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮；
3-[(2-氟-4-{[5-羟基-6-(3-吡咯烷-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮；
2-{4-[(5-羟基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯基}-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；
3-{2-氟-4-[5-羟基-6-(3-丙氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-3，5-二甲基-苯氧基-甲基}-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)-酮；
[3，5-二溴-2-氟-4-(5-羟基-6-苯基-吡啶-2-基-甲基)-苯氧基]乙酸；
(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-2-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
16.一种药物，其包含根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
17.根据权利要求16所述的药物，所述药物为甲状腺激素β受体激动剂。
18.根据权利要求16所述的药物，所述药物用于治疗或预防高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症。
19.一种根据权利要求1-15任一项所述的化合物的用途，将所述化合物用于生产通过活化甲状腺激素β受体来改善疾病的治疗或预防的药物。
20.一种通过活化甲状腺激素β受体来改善疾病的治疗或预防的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-15任一项所述的化合物。
21.一种由式[II]表示的化合物或其盐：
Figure FPA00001481864000071
其中Z1和Z2相同或不同，并且各自为-O-PG(PG为保护基团)，
Z3为A或卤素，
Xa为氧、硫或由下式表示的基团
Figure FPA00001481864000072
其中RX为任选地通过保护基团保护的羟基，并且其它符号与权利要求1中相同。
CN201080027655.8A 2009-04-20 2010-04-19 新型甲状腺激素β受体激动剂 Expired - Fee Related CN102459185B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009102259 2009-04-20
JP2009-102259 2009-04-20
PCT/JP2010/056936 WO2010122980A1 (ja) 2009-04-20 2010-04-19 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102459185A true CN102459185A (zh) 2012-05-16
CN102459185B CN102459185B (zh) 2015-06-03

Family

ID=43011097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080027655.8A Expired - Fee Related CN102459185B (zh) 2009-04-20 2010-04-19 新型甲状腺激素β受体激动剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8791266B2 (zh)
EP (1) EP2423194B1 (zh)
JP (1) JP5487202B2 (zh)
KR (1) KR101396606B1 (zh)
CN (1) CN102459185B (zh)
AU (1) AU2010240200B2 (zh)
BR (1) BRPI1015096A2 (zh)
CA (1) CA2758894C (zh)
MX (1) MX2011011028A (zh)
RU (1) RU2527948C2 (zh)
TW (1) TWI534144B (zh)
WO (1) WO2010122980A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104109157A (zh) * 2014-08-04 2014-10-22 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
CN105541696A (zh) * 2016-02-19 2016-05-04 上海市第十人民医院 一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用
CN112442013A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN113278013A (zh) * 2020-02-20 2021-08-20 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113474335A (zh) * 2019-02-21 2021-10-01 南京瑞捷医药科技有限公司 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
WO2021244582A1 (zh) 2020-06-02 2021-12-09 成都康弘药业集团股份有限公司 新型甲状腺激素β受体激动剂
CN113979963A (zh) * 2021-12-24 2022-01-28 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN114096531A (zh) * 2019-05-08 2022-02-25 阿利戈斯治疗公司 THR-β 调节剂和其使用方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5792173B2 (ja) * 2009-09-17 2015-10-07 バンダービルト ユニバーシティ ｍＧｌｕＲ５ネガティブアロステリックモジュレータとしての置換ヘテロアリールアミド類似体、ならびに、その形成方法および使用方法
US8283366B2 (en) * 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
JP5847533B2 (ja) * 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
EP3683306A4 (en) 2017-09-14 2021-06-09 Riken RETINAL TISSUE PRODUCTION PROCESS
CN108299390B (zh) * 2018-02-09 2020-11-10 上海市第十人民医院 抗肿瘤化合物dcz0415及其制备方法和应用
TWI840423B (zh) 2018-10-12 2024-05-01 美商拓臻股份有限公司 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CA3132804A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for evaluating quality of transplant neural retina, and transplant neural retina sheet
GB2603330B (en) 2019-08-19 2023-08-09 Hepagene Therapeutics Hk Ltd Heterocyclic THR-B receptor agonist compound and preparation method and use therefor
JP2022544714A (ja) * 2019-08-23 2022-10-20 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
CN113454069A (zh) 2019-11-26 2021-09-28 昆药集团股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用
US11780825B2 (en) 2020-01-13 2023-10-10 Eccogene (Shanghai) Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and use thereof
EP4206321A4 (en) 2020-09-11 2024-05-01 Riken COMPLEX CONTAINING CELLULAR AGGREGATES CONTAINING NEURAL RETINA, MATRIX AND METHOD OF MANUFACTURING
CN116194079A (zh) 2020-09-11 2023-05-30 住友制药株式会社 用于移植用组织的介质
CN114685450A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
AU2022390766A1 (en) 2021-11-19 2024-06-20 Riken Production method for sheet-like retinal tissue

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050004184A1 (en) * 2003-04-18 2005-01-06 Ryono Denis E. Thyroid receptor ligands

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
WO1997021993A2 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
CA2377771A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medical use thereof
ATE310733T1 (de) 2000-04-21 2005-12-15 Pfizer Prod Inc Thyroid-rezeptorliganden
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
JP4225791B2 (ja) 2001-05-18 2009-02-18 キッセイ薬品工業株式会社 肝癌の予防または再発抑制剤
CA2387198C (en) 2001-05-31 2007-02-13 Pfizer Products Inc. Method for treating hair loss using thyromimetic compounds
CA2449515A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
JPWO2003064369A1 (ja) 2002-01-30 2005-05-26 キッセイ薬品工業株式会社 新規な甲状腺ホルモン受容体リガンド、それを含有する医薬組成物、およびそれらの用途
GB0208384D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
NL1021141C2 (nl) * 2002-07-24 2004-01-27 Profextru B V Beschoeiingsysteem omvattende een schoeipaal en een geprofileerd schoeideel.
EP1587783A4 (en) 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
WO2004103289A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
EP1909789A4 (en) 2005-07-20 2009-10-21 Merck & Co Inc OXAZOLIDINEDIONES AND ANTIDIABETIC THIAZOLIDINEDIONES
PT1919878E (pt) 2005-07-21 2010-11-02 Hoffmann La Roche Derivados de piridazinona como agonistas do receptor da hormona da tiróide
EP1957073B1 (en) * 2005-12-05 2014-04-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal drug
JP5142513B2 (ja) * 2005-12-05 2013-02-13 大塚製薬株式会社 医薬
WO2007132475A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Cadila Healthcare Limited Selective tr-beta 1 agonist
JP5132248B2 (ja) 2007-10-23 2013-01-30 株式会社 資生堂 香料含有ワックス可溶化組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050004184A1 (en) * 2003-04-18 2005-01-06 Ryono Denis E. Thyroid receptor ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHARD B. SILVERMAN: "《The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action》", 31 December 2004 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
CN104109157A (zh) * 2014-08-04 2014-10-22 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
CN105541696A (zh) * 2016-02-19 2016-05-04 上海市第十人民医院 一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用
CN113474335A (zh) * 2019-02-21 2021-10-01 南京瑞捷医药科技有限公司 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
CN114096531A (zh) * 2019-05-08 2022-02-25 阿利戈斯治疗公司 THR-β 调节剂和其使用方法
CN112442013A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN112442013B (zh) * 2019-09-04 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2021164718A1 (zh) * 2020-02-20 2021-08-26 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113278013A (zh) * 2020-02-20 2021-08-20 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
WO2021244582A1 (zh) 2020-06-02 2021-12-09 成都康弘药业集团股份有限公司 新型甲状腺激素β受体激动剂
CN113979963A (zh) * 2021-12-24 2022-01-28 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN113979963B (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011011028A (es) 2011-11-02
KR20120003941A (ko) 2012-01-11
AU2010240200A1 (en) 2011-11-17
RU2527948C2 (ru) 2014-09-10
CA2758894A1 (en) 2010-10-28
EP2423194A1 (en) 2012-02-29
JPWO2010122980A1 (ja) 2012-10-25
BRPI1015096A2 (pt) 2016-05-03
WO2010122980A8 (ja) 2011-02-17
TWI534144B (zh) 2016-05-21
US20120129812A1 (en) 2012-05-24
JP5487202B2 (ja) 2014-05-07
WO2010122980A1 (ja) 2010-10-28
EP2423194A4 (en) 2012-10-24
US8791266B2 (en) 2014-07-29
EP2423194B1 (en) 2014-04-16
CN102459185B (zh) 2015-06-03
RU2011147069A (ru) 2013-05-27
AU2010240200B2 (en) 2014-03-13
CA2758894C (en) 2013-09-10
KR101396606B1 (ko) 2014-05-16
TW201041881A (en) 2010-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102459185B (zh) 新型甲状腺激素β受体激动剂
JP6537500B2 (ja) 疾患治療用のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤
TW201726606A (zh) 作為免疫調節劑之化合物
TW202123942A (zh) Ｂｒｄ９雙官能基降解劑及其使用方法
KR20200135846A (ko) 인자 XIIa 억제제
JP2019104741A (ja) Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのピペリジン誘導体
TWI693215B (zh) 作為ｌｐｘｃ抑制劑之異唑異羥肟酸化合物
CN105593221B (zh) 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途
CN102076650A (zh) 羧酸化合物
CN108430994A (zh) 用于调节cftr的化合物、组合物和方法
CN102282143A (zh) 具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用
CN102224142B (zh) 具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物
CN102153540A (zh) 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
CN101160285A (zh) 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
CN106146475B (zh) 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
CN115087444A (zh) 抑制人整联蛋白α4β7
CN105263924B (zh) Cxcr7受体调节剂
CN107011229A (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
JP2009526767A (ja) 新規二級アミン
CN108349946A (zh) 作为PI3Kβ抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
CN115298198A (zh) 用于肾相关癌症靶向治疗的新型化合物和组合物
CN103189353A (zh) 基于异羟肟酸的脱乙酰酶抑制剂
CN108341752A (zh) 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
JP7076438B2 (ja) 脂肪族プロリンアミド誘導体
CN101384602A (zh) 用于治疗心血管疾病的新的环取代的呋喃并嘧啶衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150603

Termination date: 20190419