CN102458359A

CN102458359A - 微针装置

Info

Publication number: CN102458359A
Application number: CN2010800255138A
Authority: CN
Inventors: 寺原孝明; 德本诚治
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2009-06-10
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2012-05-16
Anticipated expiration: 2030-06-10
Also published as: CN102458359B; EP2441437A1; JPWO2010143689A1; EP2441437A4; ES2691259T3; US8747362B2; JP5615814B2; KR20120030055A; EP2441437B1; WO2010143689A1; US20120130306A1; KR101759354B1

Abstract

在含有生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂来弄清其强度与性能的关系时，判明了，通过在具有规定的强度(即规定的重均分子量)以上的生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂，使得微针具有优异的性能。进而，在涂层剂方面，也判明，规定的种类和量的涂层剂也对发挥性能有用。因此，通过在设置有微针(3)的微针阵列(2)的至少一部分涂布含生理活性成分的载体，所述微针(3)包括重均分子量为40,000以上的聚乳酸，制成微针装置(1)，从而能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。

Description

微针装置

技术领域

本发明涉及一种向生物体施用药物或从生物体抽血等的、具备在基板上设置有可穿刺皮肤的一个或多个微针的微针阵列的微针装置。

背景技术

目前为止，作为用于提高药剂经皮吸收的装置，已知微针装置。微针装置具备微针阵列，对于设置在微针阵列的基板上的微针，以穿刺皮肤最外层、即角质层为目的，提出了各种大小和形状的方案，作为非损伤性给药方法受到期待(例如专利文献1)。

此外，对于利用微针阵列时的药剂的适用方法也提出了各种方法。已知：将药剂涂布在微针表面；在微针上设置用于使药剂或生物体成分透过的沟或中空部分；在微针自身中混合药剂；等方法(专利文献2)。

在专利文献3中记载了这样的要点，在药物经皮用的垫基质(padbase)中，立式设置于皮肤侧面的微细针包括生物降解性树脂，从而假使微细针的尖端等缺失而残存在皮肤内，包括生物降解性树脂的微细针在生物体内分解，对生物体也几乎不会产生不良影响，并且记载了，作为生物降解性树脂，推荐聚乳酸、聚琥珀酸乙二醇酯、聚琥珀酸丁二醇酯·己二酸酯、聚琥珀酸丁二醇酯·碳酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚酯碳酸酯、聚乙烯醇、聚羟基丁酸酯、甘露三糖(マントリォ一ス)、纤维素、乙酸纤维素、胶原蛋白和它们的混合物，特别优选为聚乳酸、或乳酸与乙醇酸的共聚物。

并且，记载了，对于聚乳酸，在其重均分子量为100,000～500,000的情况下，制造时在上述金属制细线上的附着量适当，并且树脂固化后的上述金属制细线的可拉拔性良好，制成的膜(管状物)的品质也优异，但没有记载分子量和强度。

在专利文献4中公开了，在能够选择受控制的双相性释放、缓释和延迟型释放的任何方式进行释放的药物释放系统中，使用重均分子量为3000～40,000的经粉碎的聚乳酸，但对可穿刺皮肤的微针没有任何记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2001-506904号公报

专利文献2：日本特表2004-504120号公报

专利文献3：日本特开2005-021678号公报

专利文献4：日本特开平11-286439号公报

发明内容

发明所要解决的课题

在由生物降解性树脂制造微针阵列时，必须实施加热使其软化而变形为所期望的形状的工序和通过电子射线照射处理等进行的灭菌操作等，但此时微针阵列(特别是微针部分)的强度下降，存在原本应刺入皮肤的微针不能发挥其作用、或微针阵列的基板在使用时发生纹裂而不能发挥其作用的问题。

此外，在使用这样的微针阵列作为微针装置来给予生理活性成分时，还存在效率差的问题。

因此，本发明的目的是提供一种可有效保持功能和性能的微针装置。

用于解决课题的方法

当解决上述课题时，在含有生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂来弄清其强度与性能的关系时，判明了，通过在具有规定的强度以上、即规定的重均分子量以上的生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂，使得微针具有优异的性能。进而，在涂层剂方面，也判明，规定的种类和量的涂层剂也对发挥性能有用。

即，本发明的微针装置的特征在于，其具备设置有微针的微针阵列，所述微针含有重均分子量为40,000以上的聚乳酸，在该微针阵列的至少一部分涂布有含生理活性成分的载体。通过该构成，能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。应予说明，本发明的微针阵列意味着至少具备微针的构成。另一方面，微针装置意味着在微针阵列的基础上进一步包含其他要素而构成的部件，与仅包含微针阵列的构成相区别。

进而，该微针装置优选上述载体为支链淀粉、丙二醇、甘油或羧基乙烯基聚合物。

发明效果

根据本发明的微针装置，通过对具有规定以上的强度的微针，在其一部分涂布含生理活性成分的载体(涂层剂)，能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。

附图说明

图1是示意性表示本发明涉及的微针装置的放大截面图。

图2是实施例3涉及的、表示利用GM测定器对将涂布后的微针装置通过手指按压对从人取下的皮肤穿刺5秒后在微针基板上残存的药物的含量进行测定而得到的结果的图。

图3是实施例4涉及的、表示使用利用聚-L-乳酸树脂成型得到的微针的样品(电子射线未照射品)测定聚乳酸的重均分子量的减小而得到的结果的图。

图4是实施例4涉及的、表示对于对利用聚-L-乳酸树脂成型得到的微针的样品照射电子射线(20kGy)并将该照射品用MoistCatch包材热封后保存时的聚乳酸的重均分子量的减小进行测定而得到的结果的图。

图5是实施例4涉及的、表示对于对利用聚-L-乳酸树脂成型得到的微针的样品照射电子射线(40kGy)并将该照射品用MoistCatch包材热封后保存时的聚乳酸的重均分子量的减小进行测定而得到的结果的图。

图6是实施例4涉及的、表示包材内的湿度变化的图。

具体实施方式

以下，参照附图，对具备本发明一实施方式所涉及的微针阵列的微针装置的实施方式进行说明。

如图1所示，微针装置1具备微针阵列2。微针阵列2包括穿刺皮肤或粘膜的微针(针)3和用于支持该微针的微针基板5，在微针基板5上排列有多个微针3。微针3是微小结构，微针3的高度(长度)h优选为50μm～700μm。此处，将微针3的长度h设定为50μm以上是为了可靠地将生理活性成分经皮给药，将微针3的长度h设定为700μm以下是为了避免神经与微针3接触，能够确实减小疼痛的可能性，同时确实避免出血的可能性。并且，其长度h为700μm以下时，能够效率良好地给予进入皮内的生理活性成分的量。

此处，微针3是指凸状结构物、即广义上的针形状或包含针形状的结构物，在圆锥状结构的情况下，通常其基底的直径d为50～200μm左右。并且，微针3不限于具有尖锐的前端的狭义上的针形状，也包含微观上前端不尖的形状。考虑到微针3会在皮肤上折断时，用生物降解性树脂聚乳酸来制作微针3，某些情况下，也能够设定成这样的方式：将生理活性成分混入树脂中，在微针3于体内消解的同时，生理活性成分释放到体内。

另外，聚乳酸中存在聚L-乳酸、聚D-乳酸等聚乳酸均聚物、聚L/D-乳酸共聚物和它们的混合体等，也可以使用这些中的任一种。并且，在聚乳酸中也能够适宜添加增塑剂、防粘连剂、润滑剂、抗静电剂和热稳定剂等添加剂。

聚乳酸树脂具有其重均分子量越大，强度越强的倾向。例如，通过电子射线照射，重均分子量成为原来的65～99％左右，但是为了在电子射线照射后也保持其强度，重均分子量需要为40,000以上，因此，在电子射线照射前，作为重均分子量需要至少在40,000以上。

并且，更优选，在强度方面重均分子量需要为50,000以上，因而在电子射线照射前，作为重均分子量需要至少在50,000以上。

只要电子射线照射后的重均分子量为40,000以上，就能够使用，而不会损害微针3的性能，但优选电子射线照射后的重均分子量需要为50,000以上。

虽然不特别设定聚乳酸树脂的重均分子量的上限，但是如果电子射线照射后的重均分子量超过500,000，则有时产生微针3的加工变得困难等问题。

灭菌操作能够用通常实施的公知方法进行，但微针阵列2的灭菌优选通过电子射线照射或γ射线照射来进行。通过在照射样品的上下、支持材(例如“包装纸”)上进行电子射线辐射剂量的测定，能够确认(照射时环境为温度15度、湿度15％下)对样品照射了预定辐射线量。另一方面，γ射线照射中，能够依据5～100kGy的指定辐射剂量照射钴60γ射线。

微针基板5是用于支持微针3的底座，对其形态没有限定，例如可以为具备贯通孔的基板，由此可以从基板的背面给予生理活性成分。作为微针3或微针基板5的材质，可举出硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)和合成或天然的树脂材料等，但考虑微针3的抗原性和材质的单价时，特别优选聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、支链淀粉、己内酯、聚氨酯、聚酸酐等生物降解性聚合物；作为非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的树脂材料。并且，基板有时与微针3成为一体，此时，基板与之前的微针3的树脂材料相同。

微针基板5的面积为0.5cm²～10cm²，优选为1cm²～5cm²，更优选为1cm²～3cm²。另外，微针基板5也可以通过数个组合而连接形成优选的大小。

对于微针(针)3的密度，典型的是横列间以针的横列提供每1毫米(mm)约1至10的密度的方式空开。一般，对于横列内的针的空间，横列仅离开实质相等的距离，具有每1cm²中100或10000根的针密度。具有100根以上的针密度时，能够效率良好地穿刺皮肤，超过10000根的针密度时，赋予微针3可穿刺皮肤的强度变难。微针(针)3的密度优选每1cm²为200～5000根，进一步优选为300～2000根。

作为微针阵列2的制法，可举出使用了硅基板的湿法蚀刻加工或干法蚀刻加工、使用了金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热压花加工、注射成型加工等)、机械切削加工等。通过这些加工法，针部与支持部一体成型。作为使针部成为中空的方法，可举出制作针部后用激光加工等进行2次加工的方法。

另外，对微针阵列2施加后述的涂层7后得到的是微针装置1。并且，本实施方式中例示的是在微针阵列2的一部分、即微针3上施加涂层7的方式，但也可以是在微针3和微针基板5上都施加了涂层7的方式。

对于微针装置1的保存方法，由于长期保存导致重均分子量下降，与之相伴招致强度降低，所以优选在相对湿度为20％以下保存。更优选湿度为10％以下、进一步优选为3％以下。

此处，相对湿度是指，将25℃下的一定体积中的空气能包含的最大的水蒸汽量(kg·m^-3：饱和湿度)设定为100时实际所含有的水蒸汽量(kg·m^-3)相对于该值的比例(％)。

为了保持上述相对湿度，优选将干燥剂与本实施方式涉及的微针装置1一起封入容器或袋中保存。作为干燥剂，能够适用包括通常用作干燥剂的公知材料的干燥剂，例如能够例示包括具有以物理方式或化学方式吸附水分的能力的物质的干燥剂。其中，从容易处理、对微针装置1的污染少且干燥能力强的方面出发，优选可物理吸附水分的物理干燥剂。

作为物理干燥剂，优选包括多孔物质的粉体状的物质。更具体地说，作为多孔物质，可举出包括作为无定形多孔物质的金属氧化物的多孔物质、包括作为结晶性多孔物质的沸石的多孔物质或包括作为结晶性或非晶态的多孔物质的粘土矿物的多孔物质。更具体地说，作为金属氧化物系的多孔物质，可举出硅胶和氧化铝，作为沸石类的多孔物质，可举出分子筛，作为粘土矿物系的多孔物质，可举出蒙脱石。

其中，作为构成干燥剂的物质，优选硅胶、分子筛或蒙脱石。另外，这些物质可以单独使用，并且也可以组合两种以上使用。干燥剂使用上述那样的多孔物质时，对其细孔的大小等没有特别限制，能够适宜选择具有中孔、微孔等的多孔物质使用。

在对微针3进行涂布时，为了将涂层剂的溶剂挥发所致的药剂的浓度变化和物性变化设定在最小限度，优选将装置的设置环境的温湿度控制为一定值。为了防止溶剂的蒸发散失，优选降低温度或增加湿度、或者同时用这两种方式进行调节。不进行温度调节时的室温下的湿度以相对湿度计为50～100％RH、优选为70.0～100％RH、最优选为90～100％RH。相对湿度为50％RH以下时，引起溶剂显著蒸发，引发涂布液的物性变化。对于加湿方式，只要能够确保目标湿度状态，就没有特别限定，有汽化式、蒸汽式、水喷雾式等。并且，混合在涂层剂中的增稠剂优先选择极力抑制溶剂挥发性的湿润性或保湿性高的水溶性聚合物。

另外，可以使生理活性成分包含在纯净水和/或涂层载体中，将涂层剂涂布在微针3上，作为涂层载体，有聚环氧乙烷、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、透明质酸钠、糊精、阿拉伯胶、乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、芝麻油、豆油、乳酸、苯甲醇、聚山梨醇酯80、α-硫代甘油、乙二胺、N，N-二甲基乙酰胺、巯基乙酸、苯氧基乙醇等。其中，相对于具有规定强度的微针3，从生理活性成分的转移性等出发，优选支链淀粉、丙二醇、甘油、羧基乙烯基聚合物。

涂层剂中的涂层载体的含量为0.1～70重量％，优选为1～60重量％，特别优选为1～30重量％。该涂层载体有时需要一定程度的粘性从而不发生液体垂挂，作为粘度，需要为100～100000cps左右。更优选的粘度为500～60000cps。通过粘度在该范围，可以不依赖于微针的材质一次性涂布所希望量的涂层剂。另外，一般，粘度越高，涂层剂的量呈越增加的倾向。

微针3的涂层7的厚度t不足50μm，优选不足25μm，进一步优选为1～10μm。一般而言，涂层7的厚度t是干燥后经微针3的表面而测得的平均厚度。涂层7的厚度t一般能够通过适用涂层载体的多个覆膜而增大，即，能够在涂层载体固着后通过重复涂布工序来使其增大。

作为涂布在每一根微针3上的涂层剂的含量，没有特别限定，然而优选10～300μg，更优选为20～250μg。所述涂层剂含量为10μg以下时，无法使涂层剂保有充分量的生理活性成分，而即使涂布300μg以上的涂层剂，也会有穿刺不充分导致无法将生理活性成分给药而损失生理活性成分的倾向。

如上所述，微针3的高度(长度)h优选为50μm～700μm。微针3的涂层的高度H根据微针3的高度h而变动，但能够将微针3的涂层高度H设定为1μm～700μm的范围，通常为10μm～500μm的范围内，优选为30μm～300μm左右，更优选为100μm～200μm。该范围的涂层高度H下，结合微针3的硬度即微针3的材质、微针的形状和穿刺强度，将微针3刺入皮肤时，倾向于更有效地进行涂层内所保有的生理活性成分的经皮给药。进而，涂布的涂层剂优选涂布后通过干燥来使其固着。

用于涂布微针3的液体组合物是通过将生物体适和性的载体、应传送的有益的生理活性成分和必要时的任意的涂布辅助物质与挥发性液体混合而制备的。挥发性液体能够为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇和它们的混合物等。这些中，最优选水。液体的涂层剂或悬浮液典型的是能够具有0.1～65重量％的有益生理活性成分浓度，优选为1～30重量％，进一步优选为3～20重量％。涂层特别优选为固着后的状态。

其他的已知的制剂辅助物质只要对涂层所需的溶解性和粘度特征以及干燥后的涂层的性状和物性不产生有害的影响，就也可以将它们添加在涂层中。

本实施方式所用的生理活性成分(药物)认为是肽、蛋白质、DNA、RNA等，但没有特别限定，例如可举出α-干扰素、用于多发性硬化症的β-干扰素、促红细胞生成素、促卵泡素β、促卵泡素α、G-CSF、GM-CSF、人绒毛膜促性腺激素、促黄体生成(leutinizing)激素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、GNRH拮抗物、胰岛素、人生长激素、非格司亭、肝磷脂、低分子肝磷脂、生长激素等。并且，作为疫苗类的例子，可举出日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿兹海默氏病疫苗、动脉硬化疫苗、癌疫苗、烟碱疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒疫苗、疱疹病毒疫苗、其他的DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。

微针装置1的给药方法没有特别限定，也可以用给药用装置或用于固定的辅助器具。

并且，基于上述方法的给药时间并不那么长，为数秒直至较长的话为数分钟，根据情况也有不足1秒的瞬间给药。但是，也可以其后固定在皮肤上将活性成分持续给药。

另外，在使用辅助器具的情况下，优选从该器具向微针装置1施加0.05～0.7J/cm²的碰撞能量。另一方面，在按压微针装置1的情况下，对该器件1施加1.0～10kg的力，优选施加1.0～7kg的力，更优选施加1.0～4kg的力。按压时间并不那么长，为数秒直至较长的话为数分钟，根据情况也有不足1秒的瞬间给药。按压时间优选为5分钟以内，更优选为3分钟以内。另外，代替用手按压，也可以通过将微针装置1固定在皮肤上，在对该装置1施加规定负荷的同时将生理活性成分给药。本实施方式涉及的具有规定强度的微针3即使在所述碰撞能量施加于微针装置1上时也不破损，可以将生理活性成分有效地施用于生物体内，能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。

另外，这些生理活性成分(药物)可以单独使用，也可以合用两种以上，如果为可药用盐的话，当然包含无机盐或有机盐的任何形态的药物。另外，使药物包含在涂层载体中是基本方式，但是，也能够在涂层载体中不包含药物，而是另外从后面通过设置在微针基板5上的贯通孔(开口部)供给药物。

实施例

[实施例1]

实施例1中，对重均分子量不同的聚-L-乳酸树脂(重均分子量约1.5万～14万)的样品照射电子射线，实施通过电子射线的照射来测定聚乳酸重均分子量的减小的实验。另外，Durect社制造的微针装置即第1样品(样品1)的初期重均分子量为约130,000。并且，第2样品(样品2)的初期重均分子量为约90,000。并且，第3样品(样品3)的初期重均分子量为约130,000。

该实验中，进行微针成型，照射40kGy的电子射线后，测定聚-L-乳酸树脂的重均分子量。重均分子量的测定在成型前(粒状)、微针成型后和电子射线照射后进行测定，各阶段的重均分子量用凝胶过滤色谱法(以下GPC法)测定。另外，表1中所示的照射量“0kGy”下的重均分子量(Mw/平均)表示在微针成型工序结束后且在电子射线照射前(微针成型工序)测得的重均分子量，照射量“0kGy”下的减小率表示微针成型工序中的减小率。并且，表1中所示的照射量“40kGy”下的重均分子量(Mw/平均)表示在40kGy的电子射线照射后测得的重均分子量，照射量“40kGy”下的减小率表示以照射电子射线前的重均分子量为基准“100”，通过电子射线照射重均分子量减小了多少。

此外，对于灭菌的方法，用放射线灭菌法中电子射线灭菌法和γ射线灭菌法进行比较(参见表2)。另外，表2给出了关于样品1的实验结果。

表1和表2中明确给出这样的倾向：在用于将粒状的基粉成型为微针的工序(加热&冷却)中，重均分子量减小至成型前的约60％～90％，通过实施放射线灭菌，重均分子量呈辐射剂量依赖性地进一步减小。并且，对于电子射线灭菌法和γ射线灭菌法，在相同的辐射剂量下进行比较时，显示电子射线照射法的情况下重均分子量的减小比例低的倾向。重均分子量的测定条件和方法如下。

另外，电子射线辐射剂量的测定在照射样品的上下、支持材(例如“包装纸”)上进行，确认(照射时环境为温度15度、湿度15％下)对样品照射了预定辐射剂量。另一方面，γ射线照射中，依据5～100kGy的指定辐射剂量照射钴60γ射线，用实测值确认照射了指定辐射剂量。

(测定条件)

柱：串联连接Shim-pack GPC-803C+GPC-805C

柱温：45℃

洗脱液：氯仿

检测器：RID(示差折光检测器)

样品浓度：2.5g/L(溶解于氯仿)

[表1]

照射量	样品	Mw/Mn	Mw平均	减小率
					0kGy	样品1	1.57	82114	63％
0kGy	样品2	1.43	78046	87％
					0kGy	样品3	1.51	103815	80％
40kGy	样品1	1.55	61370	75％
					40kGy	样品2	1.53	57099	73％
40kGy	样品3	1.60	70503	68％

[表2]

[实施例2]

使用经100kGy的γ射线照射后的微针基板(重均分子量37,747)，实施聚乳酸制微针的强度试验，该试验中应用了从人取下的皮肤。如下进行强度试验：利用电动取皮刀将从人取下的皮肤调整为厚度700μm左右，固定在软木板上，接着将微针基板设置在皮肤上，以3kgf/patch(千克力/片)的力从基板背面用手指按压微针基板5秒钟。其结果，发现基板自身没有折断，仅确认到仅最外周的微针出现尖端部分的折断和弯曲。因此，确认了，重均分子量为40,000左右的聚乳酸微针装置在基板强度、针强度方面具有充分的强度。

[实施例3]

实施例3中，以与微针基板的断裂强度试验同样的组构成实施应用了从人取下的皮肤的药物传输试验(对从人取下的皮肤的穿刺试验)。药剂使用经放射示踪的14C-OVA和Cold的OVA，制作与支链淀粉的混合溶液。涂布液的组成设定为(30％支链淀粉/20％OVA)，在针的尖端部分涂布成100μm的高度。具体的涂布方法是利用金属掩模(规格：口径一边220μm、厚度100μm、室温加湿85％以上)对微针实施涂布，制成微针装置。接着，通过手指按压(3kg/patch)将涂布后的微针对从人取下的皮肤穿刺5秒钟，然后利用GM测定器对残存在微针基板上的药物含量进行测定(n＝3)。由图2的结果，显示任一组都显示相同程度的残存率，因而判明保持了微针的性能。

[实施例4]

实施例4中，实施了对保存所致的聚乳酸重均分子量的减小进行测定的试验。使用聚-L-乳酸树脂成型为微针，用该微针的电子射线未照射品(成型后的重均分子量约7万)的样品和电子射线照射品(40kGy)的样品进行树脂的稳定性评价。作为稳定性的指标用重均分子量，通过上述的GPC法测定。保存形态方面，用通常的铝包材和通过沸石类吸湿树脂赋予了吸湿功能的高功能铝包材这两种包材进行热封。保存条件是在25℃、40℃高温槽内保存3个月，经时性地取出样品，测定重均分子量。由图3明确显示，在通常的包材内保存的微针样品，重均分子量经时性地减小，其倾向是温度依赖性的。另一方面，在赋予了吸湿功能的高功能包材中存在的样品(湿组)，重均分子量几乎不减小，显示恒定值。关于照射了电子射线的微针样品，也显示同样的倾向(参见图4和图5)，40℃保存样品可见少许减小的倾向，但25℃保存样品几乎未见改变。另外，在测定本试验所用的带干燥功能的包材内的湿度时，在10小时左右湿度降低为大致相对湿度的3％左右，其后，湿度稳定，保持低湿度(参见图6)。

[实施例5]

包括模型生理活性成分(乙酸奥曲肽)和丙二醇或甘油的载体(涂层剂)的组成与粘度和载体中的生理活性成分含量之间的关系

<设定条件>

(a)微针

·材质：重均分子量约8万的聚乳酸、高度：500μm、密度：625根/cm²、微针基板的制剂面积：1cm²/patch

(b)金属掩模版

·间距：400μm、掩模厚度：100μm、开口部：四边形状(一边250μm)

(c)环境设定：室温(25℃)

<粘度测定>

如表3和表4所示，设定乙酸奥曲肽浓度和丙二醇或甘油浓度，设置在自转公转混合装置上制备载体(涂层剂)。用微量样品粘度计(RHEOSENSE INC.Micron Sample-Viscometer/Rheometer-on-a-chipVROCTM)对得到的载体(涂层剂)的粘度测定10次，将计算出的平均值示于表3和表4。

<载体(涂层剂)中的乙酸奥曲肽含量测定>

如表3和表4所示，设定乙酸奥曲肽浓度和丙二醇或甘油浓度，设置在自转公转混合装置上制备载体(涂层剂)。用规定方法进行载体(涂层剂)向微针的涂布。具体地说，利用刮刀收扫载体(涂层剂)，填充在金属掩模开口部。在填充后的开口部插入微针(针)，然后抽出微针(针)，用纯净水提取经涂布的微针上的载体(涂层剂)，通过BCA法(奥曲肽标准)对每1patch(片)微针装置的乙酸奥曲肽含量(附着量)测定10次，将计算出的平均值示于表3和表4。

[表3]

[表4]

如表3和表4所示，判明了，在载体(涂层剂)中的乙酸奥曲肽(生理活性成分)的含量升高的同时，载体(涂层剂)的粘度也增加，但载体(涂层剂)中的乙酸奥曲肽含量是在达到一定粘度之前随粘度的增加而升高的，当超过一定粘度时，其后乙酸奥曲肽转向减少。

在表3的丙二醇中粘度从15000cps至45000cps，乙酸奥曲肽含量转向减少，由此可知最佳粘度为200cps至45000cps，粘度超过该值时从给药效率的方面出发不是优选的。

此外，在表4的甘油中粘度从21000cps至27000cps，乙酸奥曲肽含量转向减少，由此可知最佳粘度为2000cps至25000cps，粘度超过该值时从给药效率的方面出发不是优选的。

由以上内容提示了，通过在具有规定以上的强度的微针上涂布包括规定材料的载体(涂层剂)，可获得更优选的给药效率。

[实施例6]

实施例6中，为了评价在微针上涂布的涂层高度与药物(生理活性成分)转移到皮肤内的量之间的关系，制作涂层高度不同的微针装置(微针的材质：重均分子量约8万的L-聚乳酸、针高度：480μm、针形状：四棱锥、针密度：625根/cm²、涂层的组成：20％OVA(ovalbumin，卵清蛋白)/20％支链淀粉/¹⁴C-OVA)参考例1～5，计算出药物转移到皮肤内的量(参见表5)。另外，此处所说的涂层高度是指，以针的尖端为基点，直至涂布液分布的最下限的位置为止的距离。

微针装置的适用和药物转移量的计算如下进行。即，使微针装置的微针接触皮肤(从无毛大鼠取下的皮肤)后，使用对装置给予0.4J的冲击的给予器(applicator)将针刺入皮肤，3分钟后拔出。接下来，通过测定残存在微针上的¹⁴C-OVA，计算出转移到皮肤中的OVA量。

其结果发现，超过一定涂层高度时，具有无论增加多少涂布量，药物(生理活性成分)向皮肤的转移量也不改变的倾向。即，提示了，只要涂层高度为100～200μm，就可以更有效地进行药物的给药。

[表5]

	涂层高度	涂布量	皮肤转移量(转移率)
				参考例1	140-160μm	34.3μg	34.2μg(91.0％)
参考例2	180-220μm	59.3μg	30.7μg(51.8％)
				参考例3	220-240μm	91.2μg	40.6μg(44.5％)
参考例4	140-160μm	106.8μg	65.3μg(61.1％)
				参考例5	180-220μm	97.1μg	28.6μg(29.5％)

参考例

产业上的可利用性

根据本发明，聚乳酸制微针由于在进行了电子射线照射灭菌后也保持其性能，而且通过在对湿度进行管理下保存，可以长期保持其性能，因而能够显著提高微针装置的利用性，具有产业上的可利用性。

符号说明

1...微针装置、2...微针阵列、3...微针、7...涂层。

Claims

1.一种微针装置，其特征在于，其具备设置有微针的微针阵列，所述微针包括重均分子量为40,000以上的聚乳酸，在该微针阵列的至少一部分涂布有含生理活性成分的载体。

2.如权利要求1所述的微针装置，其特征在于，所述载体为支链淀粉、丙二醇、甘油或羧基乙烯基聚合物。