KR20240060391A - 용해성 마이크로 니들의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용해성 마이크로 니들의 제조 방법에 관한 것으로, 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있고, 용해성 마이크로 니들로 활용할 수 있는 형상으로 제조될 수 있을 뿐 아니라, 피부를 투과할 수 있는 정도의 적정한 경도를 갖을 수 있다.
또한, 마스터 몰드 내에 마이크로 니들용 조성물이 완전히 충진되어, 마스터 몰드의 형상과 완전히 대응되도록 용해성 마이크로 니들을 생산할 수 있어, 생산 효율을 높일 수 있다.
또한, 마스터 몰드 내에 마이크로 니들용 조성물이 완전히 충진되어, 마스터 몰드의 형상과 완전히 대응되도록 용해성 마이크로 니들을 생산할 수 있어, 생산 효율을 높일 수 있다.
Description
본 발명은 용해성 마이크로 니들의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 마이크로 니들은 피부 미용 물질이나 약물을 피부 조직 내에 주입하거나 피부의 내부로부터 혈액과 같은 체액의 추출을 위한 기구이다. 마이크로 니들은 국부적이면서 지속적인 약물 주입이 가능하고, 피부에 삽입 시 통증을 최소화할 수가 있으므로 최근 다양한 분야에서 사용이 매우 급증하고 있는 추세이다.
상기 마이크로 니들이 각질을 통과하여 피부층에 직접 효능물질을 투입할 수 있고, 구체적으로, 마이크로 니들의 팁이 피부 내로 침투됨과 동시에 효능물질이 피부 내로 직접 투입될 수 있다.
상기와 같은 마이크로 니들을 제조하기 위한 다양한 방법이 개발되었다.
구체적으로 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50 내지 100 ㎛ 직경, 500 ㎛의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로 니들을 제작하지만, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.
또한, 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머를 포함하는 마이크로 니들의 제작방법(Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104, 2005, 5166), 포토리소그래피 방법을 통해 제작한 주형의 끝에 캡슐 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로니들을 제작하는 방법 등이 제안(Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery, Pharmaceutical Research 23, 2006, 1008)되었으나, 상기와 같은 제조 방법으로 제조된 마이크로 니들은 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로 니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.
종래 마이크로 니들은 제조 방법상의 한계로 인해 소재가 제한되며, 몰딩 기술을 통한 제작방법을 이용함으로써 복잡하고 오랜 제작 시간에 따른 약물의 변성, 불충분한 경도, 약물의 손실이 발생하는 등의 문제가 있다.
따라서, 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있을 정도의 가는 직경과 피부 깊숙이 침투할 수 있는 충분한 길이를 가지면서 충분한 경도를 구현하고, 약물의 손실을 최소화할 수 있는 마이크로 니들의 제조 방법에 대한 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 용해성 마이크로 니들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있고, 용해성 마이크로 니들로 활용할 수 있는 형상으로 제조될 수 있을 뿐 아니라, 피부를 투과할 수 있는 정도의 적정한 경도를 갖을 수 있는 용해성 마이크로 니들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 마스터 몰드 내에 마이크로 니들용 조성물이 완전히 충진되어, 마스터 몰드의 형상과 완전히 대응되도록 용해성 마이크로 니들을 생산할 수 있어, 생산 효율을 높일 수 있는 용해성 마이크로 니들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 용해성 마이크로 니들의 제조 방법에 관한 것으로 마이크로 니들용 조성물을 제조하는 단계; 마이크로 니들용 제조 장치에 마스터 몰드를 위치시키는 단계; 상기 마스터 몰드가 마스터 몰드 홀드 장치에 접하는 면과 반대되는 상부면에 상기 마이크로 니들용 조성물을 도포하는 단계; 상기 마스터 몰드에 마이크로 니들용 조성물이 충진되는 단계; 및 상기 마스터 몰드에 충진된 마이크로 니들용 조성물을 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 마이크로 니들용 조성물은 히알루론산 및 물을 포함하며, 상기 히알루론산은 분자량이 0.15 내지 0.6Mda인 제1 히알루론산 및 0.01 내지 0.1 Mda인 제2 히알루론산을 포함할 수 있다.
상기 마이크로 니들용 조성물은 히알루론산 5 중량% 내지 20 중량% 및 나머지 물을 포함하며, 상기 히알루론산은 제1 히알루론산 및 제2 히알루론산을 1:1 내지 1:10의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 마스터 몰드는 마이크로 니들의 형상이 음각된 몰드이며, 마이크로 니들의 형상을 갖는 몰드를 3D 프린터를 이용하여 출력하고, 상기 3D 프린터로 출력한 몰드에 실리콘을 도포하여 제조할 수 있다.
상기 마스터 몰드 홀드 장치는 마스터 몰드와 접하는 면에 복수의 미세 홀이 형성되며, 상기 마스터 몰드 홀드 장치 내부는 진공 상태이며, 상기 마스터 몰드 홀드 장치의 내부 진공 상태에 의해, 마스터 몰드와 접하는 면에 형성된 복수의 미세 홀에 음압이 작용하여, 마스터 몰드에 도포된 마이크로 니들용 조성물이 충진될 수 있다.
상기 마스터 몰드 홀드 장치의 내부가 진공 상태가 되기 위한 압력 조건은 -0.5 내지 1MPa일 수 있다.
상기 마이크로 니들용 조성물이 도포된 마스터 몰드는 6분 이상 마스터 몰드 홀드 장치의 진공 상태를 유지하여 충진할 수 있다.
상기 건조하는 단계는, 20% 미만의 습도 및 25 내지 30℃의 온도 조건 하에서 10 내지 20 시간 동안 건조하는 것일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 용해성 마이크로 니들은 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있고, 용해성 마이크로 니들로 활용할 수 있는 형상으로 제조될 수 있을 뿐 아니라, 피부를 투과할 수 있는 정도의 적정한 경도를 갖을 수 있다.
또한, 마스터 몰드 내에 마이크로 니들용 조성물이 완전히 충진되어, 마스터 몰드의 형상과 완전히 대응되도록 용해성 마이크로 니들을 생산할 수 있어, 생산 효율을 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간에 따른 마이크로 니들에 대한 SEM 측정 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간에 따른 마이크로 니들에 대한 SEM 측정 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간에 따른 마이크로 니들에 대한 SEM 측정 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간 별 형성된 마이크로 니들의 비율에 대한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들의 돼지 피부 삽입 실험에 따른 평균 투과율에 대한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 돼지 피부 삽입 실험에 따른 평균 투과율에 대한 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 강도 측정 실험 결과이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 강도 측정 실험 결과이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 강도 측정 실험 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간에 따른 마이크로 니들에 대한 SEM 측정 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간에 따른 마이크로 니들에 대한 SEM 측정 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 진공 상태의 유지 시간 별 형성된 마이크로 니들의 비율에 대한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들의 돼지 피부 삽입 실험에 따른 평균 투과율에 대한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 돼지 피부 삽입 실험에 따른 평균 투과율에 대한 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들을 이용한, 돼지피부 삽입 실험 결과이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 강도 측정 실험 결과이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 강도 측정 실험 결과이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 인슐린이 포함된 마이크로 니들의 강도 측정 실험 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
피부는 표피로부터 각질층(<20 ㎛), 외피(epidermis)(<100 ㎛) 및 진피 (dermis)(300 내지 2,500 ㎛)로 구성되어 있다. 따라서, 특정 피부층에 통증 없이 약물 및 생리활성물질을 전달하기 위해서는 마이크로 니들은 피부관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 필요하다.
또한, 마이크로 니들을 통해 약물 및 생리활성물질 등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 및 생리활성물질의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.
종래 마이크로 니들을 제조하는 방법은 마이크로 니들을 제작하는데 이용되는 재료 및 니들의 형상에 따라 차이가 있다.
앞서 설명한 마이크로 니들의 제조 방법 이외에 일반적으로 마이크로 니들을 제조하는 방법으로, 진공(Vacuum) 제조법이 있다. 상기 진공 제조법은 마스터 몰드를 제조하고, 상기 마스터 몰드에 마이크로 니들용 조성물을 도포하고, 상기 마이크로 니들용 조성물이 도포된 마스터 몰드를 챔버에 장입하고, 상기 챔버 내부의 압력으로 마이크로 니들용 조성물을 가압하여 마스터 몰드 내로 마이크로 니들용 조성물을 채운 후, 이를 경화시켜 마이크로 니들을 제조하는 것이다.
다른 방법으로 원심분리 성형법이 있다. 상기 원심분리 성형법에 의해 마이크로 니들을 제조하는 방법은 마이크로 니들용 조성물을 마스터 몰드에 캐스팅한 후, 일정시간 동안 원심분리하여 마스터 몰드 내로 마이크로 니들용 조성물을 충진하고, 경화시켜 마이크로 니들을 제조하는 것이다.
마지막 방법으로 송풍 인장 방법이 있다. 상기 송풍 인장 방법은 노즐을 이용하여 기판에 점성물질을 한 방울씩 스팟팅 한 후, 이 점성물질을 또 다른 기판 또는 또 다른 기판상에 스팟팅된 점성물질과 접촉한 후 이를 인장시켜 응고시키는 방식이다.
다만, 상기 진공 제조법 및 원심분리 성형법은 챔버 내의 진공 조건에서 가압하거나, 원심 분리하여 마스터 몰드 내로 마이크로 니들용 조성물을 충진하는 공정 상에서, 마스터 몰드의 음각 내 완전히 충진되지 않아 생산 수율이 낮은 문제가 있다.
또한, 송풍 인장법으로 제조 시, 제조시간의 단축과 편의성이 높다는 장점이 있지만 마이크로 니들 간의 간격을 좁힐 수 있는 한계점이 있어 면적당 제조가능한 마이크로 니들의 수가 한정적이고 인장 후 끊어지는 지점이 니들마다 상이하기 때문에 마이크로 니들 간의 길이 및 sharpness가 다르고 같은 이유로 마이크로 니들간의 볼륨(volume)이 상이하기 때문에 함량의 균질성이 중요한 의약품 마이크로니들 제조에는 문제점이 있다.
본 발명은 이러한 문제를 방지할 수 있는 마이크로 니들의 제조 방법을 제공하고자 한다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 용해성 마이크로 니들의 제조 방법은 마이크로 니들용 조성물을 제조하는 단계; 마이크로 니들용 제조 장치에 마스터 몰드를 위치시키는 단계; 상기 마스터 몰드가 마스터 몰드 홀드 장치에 접하는 면과 반대되는 상부면에 상기 마이크로 니들용 조성물을 도포하는 단계; 상기 마스터 몰드에 마이크로 니들용 조성물이 충진되는 단계; 및 상기 마스터 몰드에 충진된 마이크로 니들용 조성물을 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 마이크로 니들용 조성물은 히알루론산 및 물을 포함하며, 상기 히알루론산은 분자량이 0.15 내지 0.6Mda인 제1 히알루론산 및 0.01 내지 0.1 Mda인 제2 히알루론산을 포함할 수 있다.
상기 히알루론산은 동물 등의 피부에 많이 존재하는 생체 합성 천연 물질이다. 수산화기(-OH)가 많기 때문에 친수성 물질이며, 동물 등의 피부에서 보습 작용의 역할을 한다. 인간의 피부에도 존재한다.
히알루론산은 분자량이 500,000 내지 13,000,000Da에 이르는 무색의 고점도 다당류로서, 반복단위인 글루쿠론산과 N-아세틸 글루코오스아민이 (1-3)과 (1-4)로 번갈아 결합된 직쇄상의 긴 고분자 물질로서 그 원료 제조법 정제방법에 따라 분자량이 매우 다양하다.
히알루론산의 분자량을 저분자화하는 방법은 산염기 촉매 방법, 고온가열, 초음파를 이용하는 방법, 효소를 이용한 방법 등이 있다.
다만, 기존의 제조 방법을 이용해 제조된 히알루론산은 동일한 분자량을 갖는 히알루론산으로의 제조가 불가하다.
즉, 히알루론산은 분자량의 범위에 따라, HMW(1.8~2.5 Mda), MMW(1.3~1.8Mda), LMW(0.5~1.3Mda), VLMW(0.15~0.6Mda) 및 올리고머(0.5~10.1Kda)로 구분할 순 있으나, 특정 분자량을 갖는 히알루론산으로의 제조는 불가하다.
이에, 히알루론산을 이용하여 제조되는 용해성 마이크로 니들의 경우에도, 히알루론산에 의해 크게 영향을 받을 수 있다. 즉, 히알루론산에 의해, 최종적으로 제조되는 용해성 마이크로 니들의 강도, 피부투과도 및 용해도 정도에서 큰 차이가 나타날 수 있다.
이에, 본 발명에서는 복수의 히알루론산을 이용하여, 대량 생산 또는 반복 생산 시에도 동일한 효과를 나타낼 수 있는 용해성 마이크로 니들을 제공하고자 하는 것으로, 본 발명의 마이크로 니들용 조성물을 이용하여 제조한 마이크로 니들은 강도가 우수하며, 돼지 피부 삽입 실험에 따른 투과도가 우수한 것을 특징으로 한다.
상기 마이크로 니들용 조성물은 앞서 설명한 바와 같이, 마이크로 니들로 제조하기 위해 사용되는 것이며, 서로 다른 분자량을 갖는 히알루론산을 포함하는 것을 특징으로 하며, 용해성 마이크로 니들로 사용 시, 적합한 강도를 나타낼 수 있으며, 후술하는 제조 방법에 의해 제조 시, 적절한 점도를 나타내 우수한 성형성을 나타낼 수 있다.
상기 히알루론산은 구체적으로 분자량이 0.15 내지 0.6Mda인 제1 히알루론산 및 0.01 내지 0.1 Mda인 제2 히알루론산을 포함하며, 분자량이 0.15 내지 0.3Mda인 제1 히알루론산 및 0.01 내지 0.05 Mda인 제2 히알루론산을 포함하며, 분자량이 0.15 내지 0.2Mda인 제1 히알루론산 및 0.02 내지 0.04 Mda인 제2 히알루론산을 포함할 수 있다. 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시, 단일 히알루론산을 사용한 것과 대비하여, 마이크로 니들용 조성물을 제조하기 위한 재현성이 우수하다.
구체적으로 용해성 마이크로 니들을 제조하기 위해 사용되는 히알루론산은, 미생물의 발효를 통해 만들어내는 방법 등이 이용되고 있고, 상기와 같은 제조 방법에 의해 제조되는 히알루론산은 일반적으로 특정 분자량을 갖는 합성 고분자와 같이 제조가 거의 불가능하다. 이러한 특징으로 인해, 특정 분자량을 갖는 히알루론산을 이용하여 우수한 물리적인 특징을 갖는 용해성 마이크로 니들을 제조하는 경우에도, 동일한 히알루론산의 생산이 불가능하며, 이로 인해 히알루론산을 이용하여 제조되는 용해성 마이크로 니들은 일반적으로 히알루론산의 분자량이 상이해질 수 있고, 이로 인해, 물리적인 특성에서 차이가 나타나게 된다. 본 발명에서는 이러한 문제를 방지하고자, 후술하는 바와 같이 제1 히알루론산 및 제2 히알루론산의 혼합 비율을 특정 범위 내로 한정하고, 동시에 제1 히알루론산을 VLMW 히알루론산과 VLMW 히알루론산 및 올리고머 히알루론산의 범위 내에 속하는 분자량을 갖는 제2 히알루론산을 동시에 포함하는 것을 특징으로 한다.
즉, 앞서 설명한 바와 같이, 분자량이 0.15 내지 0.6Mda인 제1 히알루론산 및 0.01 내지 0.1 Mda인 제2 히알루론산을 포함하는 것을 특징으로 하여, 제1 히알루론산 및 제2 히알루론산을 특정 분자량 값이 아닌, 분자량 범위 내에서 포함되는 것을 이용하는 것으로 히알루론산의 제조 과정에서 일부 분자량의 변화에 따라, 최종적으로 제조되는 용해성 마이크로 니들의 물리적인 특성에 미치는 영향을 최소화하고자 한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 제1 히알루론산은 히알루론산나트륨(Sodium hyaluronate)이며, 제2 히알루론산은 히알루론산(Hyaluronic acid)일 수 있다.
상기 히알루론산은 제1 히알루론산 및 제2 히알루론산을 1:1 내지 1:10의 중량비로 포함하며, 1:1 내지 1:8의 중량비로 포함하며, 1:1 내지 1:6의 중량비로 포함하며, 1:5의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시, 강도가 우수하며, 돼지 피부 삽입 실험에 따른 투과도가 우수하고, 적절한 점도를 나타내 우수한 성형성을 나타낼 수 있다.
상기 조성물은 히알루론산 5 중량% 내지 20 중량% 및 나머지 물을 포함하며, 히알루론산 10 내지 20 중량% 및 나머지 물을 포함하며, 히알루론산 12 내지 18 중량% 및 나머지 물을 포함하며, 히알루론산 15 중량% 및 나머지 물을 포함할 수 있다. 상기 히알루론산은 제1 히알루론산 및 제2 히알루론산을 포함하는 것이다. 상기와 같이, 히알루론산을 포함하는 경우, 마이크로 니들용 조성물로 적절한 점도를 나타낼 수 있어, 용해성 마이크로 니들의 제조 시, 성형성이 우수하다.
상기 조성물은 용해 촉진제, 당 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 용해 촉진제는 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycole), 뷰틸렌 글리콜(Butylene glycol), 글리세롤(Glycerol) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 당은 자일로즈(xylose), 수크로스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토오스(lactose), 트레할로스(trehalose) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용해 촉진제 및 당은 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도, 안정성 개선을 위해 포함될 수 있다.
상기 첨가제 이외에, 가소제, 계면활성제, 보존제 등이 마이크로 니들의 제조에 필요한 경우 추가로 마이크로 니들용 조성물에 포함될 수 있다.
상기 마이크로 니들용 조성물은 앞서 설명한 바와 같이, 제1 히알루론산, 제2 히알루론산 및 물을 혼합하여 제조할 수 있으며, 첨가제를 포함하는 경우에도 동일하게 제1 히알루론산, 제2 히알루론산, 첨가제 및 물을 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 마스터 몰드는 용해성 마이크로 니들의 형상이 음각된 마스터 몰드이며, 실리콘을 이용하여 제조될 수 있다. 구체적으로 상기 실리콘은 PDMS일 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않고 용해성 마이크로 니들을 제조하기 위한 마스터 몰드로 제조할 수 있는 소재는 제한 없이 모두 사용 가능하다.
보다 구체적으로, 상기 마스터 몰드는, 용해성 마이크로 니들의 형상에 대응되도록 3D 프린터를 이용하여 몰드를 출력한다. 이후, 상기 3D 프린터로 제조한 몰드에 PDMS를 도포하고, 경화시키고, 3D 프린터로 제조한 몰드를 제거하여 마스터 몰드로 제조할 수 있다.
상기 마스터 몰드는 마이크로 니들용 제조 장치에 위치시킨다. 보다 구체적으로, 상기 마스터 몰드는 상부 및 하부로 구분되며, 상부는 본 발명의 용해성 마이크로 니들의 형상이 음각되어 있다. 하부는 평평한 평면으로, 마이크로 니들용 제조 장치에 마스터 몰드의 하부가 접하도록 위치시킨다.
구체적으로, 상기 마이크로 니들용 제조 장치는 복수의 마스터 몰드 홀드 장치를 포함하며, 상기 마스터 몰드 홀드 장치는 진공 장치와 연결되어 있어, 개별로 진공 여부를 조절할 수 있다.
구체적으로 상기 본 발명의 마이크로 니들용 제조 장치는, 같이 복수의 마스터 몰드 홀드 장치, 연결부 및 진공 장치를 포함할 수 있다. 상기 연결부는 마스터 몰드 홀드 장치와 진공 장치를 연결시켜주는 것으로, 상기 연결부는 관 형태로 마스터 몰드 홀드 장치와 진공 장치를 결합시켜 준다.
상기와 같이 진공 장치를 이용하여 음압 상태를 잡아주면, 연결부의 내부는 진공 상태가 유지되고, 상기 연결부에 연결된 복수의 마스터 몰드 홀드 장치도 진공 상태가 될 수 있다.
다만, 상기 마스터 몰드 홀드 장치 및 연결부의 결합부는 조절부에 의해 마스터 몰드 홀드 장치에 대한 진공 상태를 조절할 수 있다. 상기 조절부는 마스터 몰드 홀드 장치와 연결부의 결합부에 위치하는 것으로, 복수의 마스터 몰드 홀드 장치에 개별적으로 설치되어, 조절부에 의해 개별적으로 마스터 몰드 홀드 장치의 내부 진공 상태를 조절할 수 있다.
상기 마스터 몰드 홀드 장치는 마스터 몰드가 접하는 부분에 다수의 홀이 형성되어 있다. 상기와 같이 진공 장치에 의해 연결부 및 마스터 몰드 홀드 장치의 내부가 진공 상태를 유지하게 되면, 마스터 몰드가 접하는 부분에서 다수의 홀에 의해 압력이 작용하게 된다.
즉, 마스터 몰드의 수평 방향을 기준으로 하부 방향으로 마스터 몰드 홀드 장치에 의해 잡아당기는 힘이 작용하게 된다. 이는 마스터 몰드 홀드 장치의 내부가 진공 상태가 되면, 마스터 몰드가 접하는 부분에 형성된 다수의 홀에 의해 마스터 몰드가 위치한 부분과 마스터 몰드 홀드 장치의 내부 간에 압력 차이가 발생하게 되고, 이로 인해 진공 상태 쪽으로 힘이 작용하게 된다.
본 발명의 용해성 마이크로 니들의 제조 방법은 상기와 같이, 마스터 몰드 홀드 장치에만 진공 상태가 유지되는 것을 특징으로 한다. 종래 진공법의 경우, 챔버 내에 마이크로 니들용 조성물이 도포된 마스터 몰드를 위치시키고, 챔버 내를 진공 상태로 만들어주면, 마스터 몰드로 가압하는 힘이 작용하여 마이크로 니들용 조성물이 마스터 몰드를 채우게 하였다.
다만, 상기 종래 진공법의 경우는, 마스터 몰드가 위치한 챔버 전체를 진공 상태로 만들어주기 때문에, 복수의 마스터 몰드를 챔버 내에 위치시켜 제조하여, 개별 마스터 몰드 별로, 제조 공정 상의 제어가 불가능하며, 마스터 몰드가 위치한 환경 자체를 진공 상태로 만들어 주기는 하나, 상기 진공 조건 하에서 마스터 몰드 내부로 마이크로 니들용 조성물이 완전히 채워지지 못하는 문제가 있다.
이에 반해 본 발명의 용해성 마이크로 니들의 제조 방법은 마스터 몰드 홀드 장치가 복수개로 형성되며, 조절부에 의해 마스터 몰드 홀드 장치 개별로 진공 여부를 조절할 수 있어, 하나의 공정에서 다양한 용해성 마이크로 니들의 제조가 가능하다.
또한, 앞서 설명한 바와 같이, 마스터 몰드 홀드 장치의 상부에는 다수의 미세 홀이 형성되어 있어, 마스터 몰드 홀드 장치의 내부가 진공 상태가 되면, 상기의 홀에 의해 마스터 몰드 홀드 장치의 외부와 내부의 압력차가 발생하게 되고, 상기 압력차에 의한 힘이 작용하게 된다.
이때, 작용하는 힘의 방향은 마스터 몰드의 내부로 마이크로 니들용 조성물이 완전히 채워질 수 있도록 하게 하는 것인 점에서, 앞서 종래 진공법과 달리, 제조된 마이크로 니들의 불량률을 현저하게 낮출 수 있다.
상기 마스터 몰드 홀드 장치의 내부를 진공 상태로 만들어주기 위한, 압력 조건은 -0.5 내지 1MPa이며, -0.7 내지 -1MPa이며, -0.8 내지 -1MPa이며, -0.95MPa일 수 있다. 상기 압력 조건 하에서, 마스터 몰드 내로 마이크로 니들용 조성물이 공간 없이 완전히 채워질 수 있어, 생산 수율을 높일 수 있다.
상기 마스터 몰드가 마스터 몰드 홀드 장치에 위치시킨 후, 상기 마스터 몰드의 상부에 마이크로 니들용 조성물을 도포한다.
이후, 상기 마이크로 니들용 제조 장치의 진공 장치를 작동시켜, 마스터 몰드 홀드 장치의 내부를 진공 상태로 만들어준다. 앞서 설명한 바와 같이 마스터 몰드 홀드 장치의 내부가 진공 상태를 유지하게 되면, 마스터 몰드 홀드 장치에 위치하는 마스터 몰드의 하부 방향으로 힘이 작용하게 되고, 상기와 같은 힘에 의해 마스터 몰드의 상부에 도포된 마이크로 니들용 조성물이 마스터 몰드의 음각 형상을 완전히 채울 수 있게 된다.
상기 마이크로 니들용 조성물이 도포된 마스터 몰드는 6분 이상 마스터 몰드 홀드 장치의 진공 상태를 유지하여 충진할 수 있다. 상기와 같이 6분 미만으로 진공 상태를 유지하는 경우, 마스터 몰드의 내부로 완전히 마이크로 니들용 조성물이 충진되지 않아, 마이크로 니들로 제조가 불가하거나, 일부 마이크로 니들이 완전한 형상을 이루지 못해, 생산 수율이 저하되는 문제가 있다.
상기 건조하는 단계는, 건조 장치 내에서 10 내지 20시간 동안 건조하는 것으로, 건조 조건은 구체적으로 20% 미만의 습도 및 25 내지 30℃의 온도 조건에서 건조하며, 보다 구체적으로 15 내지 20%의 습도 및 25 내지 30℃의 온도 조건 하에서 14 내지 18시간 동안 건조한다. 상기 건조 조건을 충족하지 못하는 경우, 용해성 마이크로 니들의 강도 및 투과도가 떨어져, 용해성 마이크로 니들로 사용이 불가한 문제가 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 용해성 마이크로 니들의 제조 방법에 의해 제조된 용해성 마이크로 니들의 형상은 팁부에서 말단으로 갈수록 직경이 좁아지는 형태로, 용해성 마이크로 니들의 말단으로 갈수록 좁아지는 형태로서, 예를 들면, 원뿔, 다각뿔(삼각뿔, 사각뿔 등), 원기둥과 원뿔의 조합 등이 포함되고, 상기 예시에 국한되지 않고, 용해성 마이크로 니들로 이용할 수 있는 형상은 제한 없이 모두 제조 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 용해성 마이크로 니들의 표면에는 굴곡, 요철, 나선 등을 포함할 수도 있다.
상기 본 발명의 일 실시예에 따른 용해성 마이크로 니들은 마이크로 니들의 패치 형태로 제공될 수 있다. 상기 패치는 보다 구체적으로 패치부 및 마이크로 니들부를 포함하며, 상기 패치부에 마이크로 니들부가 복수로 형성될 수 있다.
상기 마이크로 니들 패치는 원 형태일 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않고 다양한 형태로 제조될 수 있다. 사각 형태의 패치, 삼각 형태의 패치 등도 모두 가능하며, 마이크로 니들 패치의 부착 부위와 사용 상태 등에 따라 그 형상이 변형될 수 있다.
상기 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들 패치는 총 직경이 20 내지 40mm이며, 내부에 마이크로 니들부가 형성된다. 상기 마이크로 니들부도 패치의 형상에 따라 동일하게 원 형상일 수 있으나, 패치의 형상과 동일 또는 상이할 수 있으며, 상기 예시에 국한되지 않는다. 상기 마이크로 니들부는 원 형상인 경우, 직경이 10 내지 15mm일 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않는다. 상기 마이크로 니들 패치의 전체 직경과 마이크로 니들부의 직경이 상이한 것은, 마이크로 니들 패치가 피부에 부착되어 쉽게 떨어지게 하지 않게 하고자 하는 것으로, 마이크로 니들부를 제외한 부분은 피부와 부착을 위한 것일 수 있다.
또한, 상기 마이크로 니들부는 격벽이 존재할 수 있다. 상기 격벽은 후술하는 마이크로 니들의 제조 과정 상에서, 마이크로 니들용 조성물의 도포량을 감소시킬 수 있다.
상기 용해성 마이크로 니들은 패치부, 바닥부, 중간부 및 팁부를 포함할 수 있다. 상기 바닥부, 중간부 및 팁부는 마이크로 니들에 대해, 길이 방향으로 바닥에서 팁까지 길이에 따른 형상을 구분한 것이다. 상기 바닥부, 중간부 및 팁부의 높이비는 1:1:1 내지 1:6:6이며, 1:1:1 내지 1:5:5이며, 1:2:2 내지 1:5:5이며, 1:3:3일 수 있다.
또한, 상기 팁부 및 중간부의 경계에 대한 단면은 사각형이며, 상기 단면의 길이는 0.05 내지 0.3mm이며, 0.05 내지 0.2mm이며, 0,1 내지 0.2mm이며, 0.17mm일 수 있다. 상기 팁부는 중간부의 경계에서 상단까지 좁아지는 형상일 수 있다.
또한, 상기 중간부 및 바닥부의 경계에 대한 단면은 사각형이며, 상기 단면의 길이는 상기 단면의 길이는 0.1 내지 0.6mm이며, 0.1 내지 0.5mm이며, 0.2 내지 0.4mm이며, 0.3mm일 수 있다. 상기 중간부는 바닥부의 경계에서 팁부와 경계까지 좁아지는 형상일 수 있다.
또한, 상기 바닥부와 패치부가 접하는 부분의 길이는 0.3 내지 0.7mm이며, 0.3 내지 0.6mm이며, 0.3 내지 0.5mm이며, 0.4mm일 수 있다. 상기 바닥부는 패치부의 경계에서 중간부와 경계까지 좁아지는 형상일 수 있다.
상기와 같은 용해성 마이크로 니들의 형상적인 특징은, 피부의 투과를 위한 최적의 형상으로 도출하고자 하는 것이다. 상기와 같은 형상적인 특징과 앞서 설명한 용해성 마이크로 니들을 제조하기 위한 조성물의 특징이 결합하여, 후술하는 바와 같이 강도가 우수하며, 돼지 피부 삽입 실험에 따른 투과율이 우수한 특징을 나타낼 수 있다.
구체적으로, 용해성 마이크로 니들은 피부를 투과하기 위한 최적의 형상으로 도출되어야 하는 바, 일반적으로, 원뿔, 다각뿔(삼각뿔, 사각뿔 등), 원기둥과 원뿔의 조합 등의 형상으로 제조될 수 있다.
상기 일반적인 형상의 마이크로 니들은, 바닥에서 팁부까지 일반적으로 직경이 일정하게 감소하는 형상이다. 본 발명의 경우, 일반적인 마이크로 니들의 형상과 다른 형상으로 인해, 강도가 우수하고, 피부 투과도가 우수하다.
상기 마이크로 니들은 돼지 피부 삽입 실험에 따른 투과율이 65% 이상이며, 70% 이상이며, 75% 이상이며, 80% 이상일 수 있다.
구체적으로, 돼지 피부에 마이크로 니들을 어플리케이터로 5번 슈팅하여 부착한 후, 상기 부착한 마이크로 니들을 제거하고, 염색약을 도포한 후 세척하고 현미경으로 돼지 피부를 관찰하여 측정하였다.
상기 투과율은 사람에게 사용할 때, 피부를 투과하여 마이크로 니들이 삽입되는 정도를 의미하는 것으로, 이는 마이크로 니들에 의해 인슐린과 같은 약물이 투여되는 양과 직접적으로 연결되는 것일 수 있다. 즉, 투과율이 낮은 경우, 마이크로 니들이 피부를 통과하는 수가 적어, 마이크로 니들의 분해로 인한 약물 전달이 미비할 수 있다. 반면, 본 발명과 같이 마이크로 니들의 투과율이 높은 경우는, 다수의 마이크로 니들이 피부를 투과함을 의미하며, 상기 마이크로 니들이 피부를 투과함에 따라, 히알루론산이 피부 내에서 분해되고, 상기 히알루론산의 분해로 인해 인슐린과 같은 약물의 경피 전달 효과를 나타낼 수 있다.
즉, 상기 돼지 피부 삽입 실험을 통해 평균 투과율이 65% 미만인 경우는 약물의 경피 전달 효과가 미비한 것을 의미하는 것으로, 약물 전달을 위한 마이크로 니들로 이용되기 위해선, 70% 이상, 75% 이상 또는 80% 이상의 평균 투과율을 나타내는 것이 바람직하다.
또한, 마이크로 니들에 포함되는 약물에 따라, 평균 투과율에 변화가 없거나 적은 것이 바람직하다. 이는, 마이크로 니들은 1종 또는 복수의 약물을 포함할 수 있으며, 약물의 종류에 따라 마이크로 니들의 강도가 변화되어 평균 투과율에 차이가 발생하는 것은 마이크로 니들의 제조 시, 재현성이 떨어지는 문제가 있으며, 예측 가능성이 문제될 수 있다.
이러한 문제를 방지하고자, 본 발명에서는 분자량이 서로 다른 2종의 히알루론산을 포함하는 것을 특징으로 하여, 약물의 포함 여부와 관련 없이, 돼지 피부 투과 실험에 따른 평균 투과율의 변화가 없거나, 큰 차이가 없는 것을 특징으로 한다.
보다 바람직하게는, 약물을 포함하지 않은 마이크로 니들의 평균 투과율은 70% 이상, 75% 이상 또는 80% 이상이며, 약물을 포함하는 마이크로 니들의 평균 투과율은 80% 이상, 85% 이상 또는 90% 이상일 수 있다. 상기 범위 내에서 약물을 포함하지 않는 마이크로 니들로 평균 투과율이 상기 범위를 만족하고, 동시에 약물을 포함하는 마이크로 니들이 평균 투과율이 상기 범위를 만족하는 경우, 마이크로 니들에 약물을 포함하는 경우에도 평균 투과율의 변화가 적거나 거의 없어, 재현성 및 예측 가능성이 매우 우수하고, 약물을 포함하는 마이크로 니들의 경우, 상기 범위를 충족하는 경우, 마이크로 니들 패치를 이용하여 유효량의 약물을 경피 전달할 수 있음을 의미한다고 할 것이다.
즉, 상기와 같이 약물을 포함하는 마이크로 니들의 평균 투과율이 범위 값 미만인 경우는, 마이크로 니들에 포함된 약물이 적게 경피로 전달되는 것을 의미하는 것으로 이는 유효량 이상의 약물 전달이 안되는 것으로, 약물 전달을 위한 용도로 마이크로 니들의 사용이 불가함을 의미한다.
상기 마이크로 니들은 강도가 0.3 내지 2N인 것으로, 이는 앞서 설명한 돼지 피부 투과 실험과 직접적으로 연결되는 물리적인 특성이라 할 것이다. 상기 범위 내에서 강도를 갖는 마이크로 니들은 피부 투과가 우수하며, 마이크로 니들로 사용 시 통증을 유발하지 않는다.
상기 마이크로 니들의 강도 측정 방법은 마이크로 니들의 팁부가 압축봉의 중앙에 오도록 위치시키고, 0.1mm/min의 시험 속도, 최대하중 1.20N의 조건하에서 실험을 진행하였으며, 시험 하중이 0.01N에 도달하는 시점부터 시험 시작 지점으로 정의하고 1초당 시험 하중을 측정하였다.
상기 강도 측정 방법은 마이크로 니들의 사용 상태를 고려하여, 피부를 투과할 때, 부러지거나, 굽어지지 않는지 여부를 확인하기 위한 실험이다. 즉, 마이크로 니들의 팁부에 직접적으로 힘을 가하여 압축 하중을 측정하는 것이므로, 마이크로 니들의 측면 등의 강도를 측정하는 실험과 달리, 직접적인 사용 상태를 예측할 수 있다.
구체적으로, 상기 마이크로 니들의 강도는 0.3 내지 2N이며, 0.5 내지 1.5N이며, 상기 범위 내에서의 강도를 나타낼 때, 마이크로 니들용 패치로 사용 시, 고통을 유발하지 않고, 우수한 투과 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다고 할 것이다. 상기 돼지 피부 삽입 실험 및 강도 측정 결과는 모두, 앞서 설명한 마이크로 니들용 조성물에 의한 특징이 발현된 것으로, 본 발명의 조성물을 이용하여 제조한 마이크로 니들은 고통을 유발하지 않고, 피부 투과 효과가 우수한 것을 특징으로 한다.
제조예 1
마이크로 니들의 제조
제1 히알루론산(Contipro사, 0.148Mda, Sodium Hyaluronate), 제2 히알루론산(Contipro사, 0.031Mda, Hyaluronic acid), 수크로스, 50% 글리세롤 및 물을 혼합하고, 상온(20 내지 25℃)에서 3시간 동안 롤링 방식으로 혼합하여 마이크로 니들용 조성물을 제조하였다.
마이크로 니들용 제조 장치의 마스터 몰드 홀드 장치에 마스터 몰드를 위치시키고, 제조 장치의 진공 펌프를 작동하여 마스터 몰드 홀드 장치 내에 진공 상태를 유지시켰다.
상기 마이크로 니들용 조성물을 마스터 몰드에 도포(격벽이 있는 마스터 몰드를 사용 시는 300㎕, 격벽이 없는 마스터 몰드를 사용 시는 600㎕)하고, 15분 동안 진공 상태를 유지하였다.
이후, 마스터 몰드를 건조 장치로 이송하고, 설정 습도 15%, 온도 25℃의 조건에서 16시간 동안 건조하였다. 건조 이후, 마스터 몰드에서 마이크로 니들을 탈거하였다.
실험예 1
마스터 몰드 홀드 장치의 진공 상태에 따른 마이크로 니들의 제조 형상 평가
상기 제조예 1과 동일하게 마이크로 니들을 제조하면서, 마스터 몰드 홀드 장치의 진공 상태를 유지하는 시간을 달리하며, 제조된 마이크로 니들의 형상을 비교하였다.
실험 결과는 도 1 내지 3과 같다.
도 1은 진공 상태를 유지한 시간별로 형성된 마이크로 입자에 대한 SEM 사진이다. 상기 도 1에서 마이크로 니들이 9개 촬영된 것은 촬영 배율이 X50이고, 1개의 마이크로 니들이 촬영된 것은 촬영 배율이 X150이다.
상기 도 1에 의하면, 6분 미만에서는 마이크로 니들이 완전히 형성되지 않음을 확인하였다. 마이크로 니들이 완전히 형성되었는지 여부는 끝단의 날카로움(sharpness)을 의미하는 r 값으로 평가하는 바, 5분 정도 진공 상태를 유지하는 경우, 일부에서는 마이크로 니들이 완전히 형성되기도 하나, 일부 마이크로 니들의 끝단이 완전히 형성되지 않음을 확인할 수 있다.
도 2는 4분 동안 진공 상태를 유지한 경우의 마이크로 니들에 대한 형상을 SEM 사진으로 측정한 결과이다. r 값이 89.3㎛로 완전한 마이크로 니들의 형상을 갖추지 못한 것을 확인할 수 있다.
상기 도 3은 마이크로 니들의 생성 완성도를 평가하기 위해, 최상단의 너비를 측정한 결과이다.
상기 도 1에 의하면, 진공 조건이 5분 동안 유지한 경우는, 마이크로 니들의 최상단의 너비가 21.1㎛이며, 6분 동안 유지한 경우는, 11.6㎛이며, 7분 동안 유지한 경우는 10.3㎛로 확인되었다.
또한, 10분 동안 유지한 경우는, 11.4㎛이고, 15분 동안 유지한 경우는 10.8㎛이며, 20분 동안 유지한 경우는 11.1㎛로, 6분 이상 진공 상태를 유지하여 마이크로 니들을 제조하는 경우, 최상단의 너비가 거의 동일한 것을 확인하였다.
즉, 6분 이상 진공 상태를 유지하는 경우, 최상단의 너비가 20㎛이하로 형성되는 것을 확인하였다. 마이크로 니들의 최상단인 팁의 직경이 20㎛ 초과하는 경우는 피부를 효과적으로 투과하지 못하는 문제가 발생할 수 있다. 구체적으로, 마이크로 니들의 팁부는 상기 마이크로 니들을 가압하여 피부에 부착할 때, 피부와 가장 먼저 접하는 부분으로 팁부의 직경이 클 경우, 예리하게 피부를 통과하지 못해, 가압 시 휘어지거나, 부러지는 문제가 발생할 수 있다.
상기와 같은 이유로, 팁의 직경이 20㎛ 초과하는 경우는 마이크로 니들의 날카로움(sharpness)가 충분하지 못함을 의미한다고 할 것이며, 이에, 본 발명의 용해성 마이크로 니들을 제조하기 위해선 진공 상태를 6분 이상 유지해야 함을 실험을 통해 확인하였다.
마스터 몰드 내 마이크로 니들은 총 208개가 형성되도록 구성되어 있는 바, 진공 상태의 유지 시간을 달리하면서, 완전한 마이크로 니들의 형상을 유지하는 것의 수를 확인하였다.
시간 별로 그 수를 측정한 결과는 하기 표 1과 같고, 비율에 대한 분석 결과는 도 4와 같다.
| Time (min) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | Total |
| 개수 | 0 | 3 | 57 | 77 | 194 | 194 | 203 | 204 | 203 | 207 | |
| Time(min) | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | |
| 개수 | 208 | 208 | 207 | 204 | 207 | 207 | 207 | 207 | 204 | 206 | 208 |
| Time (min) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | Total |
| 제작 % | 0 | 1.4 | 27.4 | 37.0 | 93.3 | 93.3 | 97.6 | 98.1 | 97.6 | 99.5 | |
| Time(min) | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | |
| 제작 % | 100 | 100 | 99.5 | 98.1 | 99.5 | 99.5 | 99.5 | 99.5 | 98.1 | 99.0 | 100 |
상기 실험 결과에 의하면, 진공 상태를 5분 이상 유지한 상태에서는 마이크로 니들의 형성 수에 크게 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있다. 즉, 5분 이상에서는 90% 이상의 마이크로 니들이 형성되는 것을 확인할 수 있다.
상기 팁부에 대한 최상단의 너비 측정 결과와 마이크로 니들의 형성 수에 대한 실험 결과를 종합하면, 진공 조건을 6분 이상 유지하는 경우, 완전한 마이크로 니들의 형상을 갖추도록 제조가 가능함을 확인하였다.
실험예 3
돼지피부 투과 실험
상기 마이크로 니들의 제조 방법을 이용하여 마이크로 니들을 제조할 때, 마이크로 니들용 조성물의 함량에 따른 효과를 확인하기 위해, 하기 표 1과 같이 마이크로 니들용 조성물의 함량을 달리하여 마이크로 니들을 제조하였다:
| 비교예1 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 실시예4 | 실시예5 | 비교예 2 | |
| 제1 히알루론산 | 15 | 7.5 | 10 | 12.5 | 13.33 | 13.64 | 14.29 |
| 제2 히알루론산 | - | 7.5 | 5 | 2.5 | 1.63 | 1.36 | 0.71 |
| 중량비 | - | 1:1 | 2:1 | 5:1 | 8:1 | 10:1 | 20:1 |
| 수크로스 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 글리세롤 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 물(DW) | 나머지 | ||||||
(단위 중량%, 중량비는 제1히알루론산 대 제2 히알루론산의 중량비를 의미함)
냉동되어 있는 돼지 피부를 상온(20 내지 25℃)에서 30분 이상 꺼내 두고 1×PBS에 넣어 헹궈 돼지 피부를 해동하였다. 해동한 돼지 피부에 상기 실시예 및 비교예의 마이크로 니들을 올려, 어플리케이터로 5번 슈팅하고, 부착하였다. 이후 마이크로 니들을 제거하고, 부착한 부위에 Trypan blue(0.4%) 500㎕를 올려주고 15분 동안 기다렸다. 상기 Trypan blue를 티슈로 닦아서 제거하고, 면봉에 물을 묻혀 세척하였다. 현미경으로 투과 정도를 관찰하고, 비율을 계산하였다.
평균 투과율은 동일한 실험을 4회 반복하여 진행한 후, 투과율의 평균을 계산하였다.
실험 결과는 도 5 내지 도 12과 같다.
제1 히알루론산만 포함하는 마이크로 니들용 조성물로 제조한 마이크로 니들(비교예 1)은 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 96개가 투과한 것을 확인(도 6)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 60%정도이다.
실시예 1은 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 151개가 투과한 것을 확인(도 7)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 75%정도이다. 실시예 2는 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 183개가 투과한 것을 확인(도 8)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 80% 이상이며, 실시예 3은 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 188개가 투과한 것을 확인(도 9)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 80% 이상이다. 실시예 4는 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 171개가 투과한 것을 확인(도 10)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 80% 이상이다. 실시예 5는 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 175개가 투과한 것을 확인(도 11)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 80%에 조금 못 미치는 정도이다. 비교예 2는 돼지피부 사진을 통해 확인한 결과는 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 151개가 투과한 것을 확인(도 12)하였으며, 4회 반복한 실험에서의 평균 투과율은 75%정도이다.
상기 실험 결과에 의하면, 실시예 2 내지 실시예 4는 마이크로 니들의 평균 투과율이 모두 80% 이상으로 확인되어 돼지 피부 삽입 실험 결과 우수한 투과도를 나타내는 것을 확인하였다.
제조예 2
인슐린을 포함하는 마이크로 니들의 제조
인슐린 용액을 14.58 중량%로 추가한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
실험예 3
돼지피부 삽입 실험
실험예 1과 동일한 방법으로 돼지피부 삽입 실험을 진행하였다. 인슐린을 포함하는 마이크로 니들을 각 실시예 2_인슐린, 실시예 3_인슐린 및 실시예 4_인슐린으로 돼지피부 삽입 실험 결과를 비교하였다.
평균 투과율은 동일한 실험을 4회 반복하여 진행한 후, 투과율의 평균을 계산하였다.
도 13은 평균 투과율을 측정한 결과이며, 도 14 내지 도 16은 돼지 피부 투과 실험에 대한 결과 사진이다.
도 13에 의하면, 실시예 2_인슐린은 인슐린의 포함에 의해 평균 투과율이 90% 정도로 조금 상승하였으며, 실시예 3_인슐린은 평균 투과율이 인슐린의 포함에 의해서도 큰 변화가 없었다.
반면, 실시예 4_인슐린은 인슐린을 포함하기 전과 비교하여 평균 투과율이 감소한 것을 확인할 수 있다.
돼지 피부 투과 실험에 대한 결과를 확인한 결과에서도, 실시예 2_인슐린은 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 180개가 투과(도 14)되었으며, 실시예 3_인슐린은 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 202개가 투과(도 15)되었으며, 실시예 4_인슐린은 마이크로 니들의 총 니들 수 208개 중 150개가 투과(도 16)되었다.
실험예 4
마이크로 니들의 강도 측정
마이크로 니들의 강도를 측정하기 위해, 실시예 2_인슐린, 실시예 3_인슐린 및 실시예 4_인슐린 패치를 각각 시험편을 압축판의 중앙에 위치하여 고정시키고, 압축봉과 수직이 되도록 위치시켰다. 상기 압축봉은 2mm의 직경을 가지고 있으며, 마이크로 니들 1개만 접촉될 수 있도록 하였다. 하중은 시험 전에 영점을 확인하고 시험을 준비하였다.
시험 속도는 0.1 mm/min으로 설정하고, 최대하중 1.20 N까지 압축 시험을 진행하였다. 시험 하중이 0.01 N에 도달하는 시점부터 시험 시작 지점으로 정의하고, 시험 시간 1초당 시험 하중을 데이터로 획득하였다.
하중 - 시간(s) 그래프의 기울기 변화량이 가장 큰 지점을 마이크로 니들의 압축 항복점으로 정의하였다.
기울기 변화량:
여기서, n은 시험 시간(초)이며, 는 n초 일 때의 기울기를 의미한다.
시험이 완료되면, 압축판의 위치를 조정하여 다른 마이크로니들 1개를 압축봉에 의해 압축될 수 있도록 하고 1) ~ 3)의 과정을 3회 반복 시험하였다.
상기 실험 과정을 각 패치별로 5개씩 진행하였다.
실험 결과는 하기 표 3 및 도 17 내지 도 19과 같다.
| 실시예 2_인슐린 | 실시예 3_인슐린 | 실시예 4_인슐린 | |
| Force average(N) | 0.7123±0.1858 | 0.8900±0.1697 | 0.6832±0.2096 |
| Force range(N) | 0.5~1.0 | 0.7~1.2 | 0.4~1.1 |
| Main distribution of axial force(N) | 0.71~0.73 | 0.71~0.95 | 0.52~0.55 |
상기 도 17 내지 도 19는 실험 결과에 대해, 기울기 변화량이 큰 부분을 별도로 표시한 것을 확인할 수 있다. 도 17은 실시예 2_인슐린에 대한 강도 측정 결과로, 0.5 내지 1.0N으로 확인하였다. 앞선 돼지 피부 삽입 실험 결과와 같이, 상기 강도 범위 내에서 사용 시, 적절한 정도의 강도로 마이크로 니들의 피부 투과 효과가 우수하였다.
도 18은 실시예 3_인슐린에 대한 강도 측정 결과로, 0.7 내지 1.2N으로 확인하였다. 앞선 돼지 피부 삽입 실험 결과와 같이, 상기 강도 범위 내에서 사용 시, 적절한 정도의 강도로 마이크로 니들의 피부 투과 효과가 우수하였다.
도 19는 실시예 4_인슐린에 대한 강도 측정 결과로 0.4 내지 1.1N으로 확인하였다. 상기 강도 측정 결과는 앞선 돼지 피부 삽입 실험 결과와 대응되는 것으로, 마이크로 니들의 투과가 용이하지 않음을 의미한다고 할 것이다.
상기 실험 결과에 의하면, 상기 마이크로 니들은 강도가 0.3 내지 2N이며, 0.5 내지 1.5N의 범위의 강도를 나타낼 때, 마이크로 니들용 패치로 사용 시, 고통을 유발하지 않고, 우수한 투과 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다고 할 것이다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (8)
- 마이크로 니들용 조성물을 제조하는 단계;
마이크로 니들용 제조 장치에 마스터 몰드를 위치시키는 단계;
상기 마스터 몰드가 마이크로 니들용 장치에 접하는 면과 반대되는 상부면에 상기 마이크로 니들용 조성물을 도포하는 단계;
상기 마스터 몰드에 마이크로 니들용 조성물이 충진되는 단계; 및
상기 마스터 몰드에 충진된 마이크로 니들용 조성물을 건조하는 단계를 포함하는
용해성 마이크로 니들의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 마이크로 니들용 조성물은 히알루론산 및 물을 포함하며,
상기 히알루론산은 분자량이 0.15 내지 0.6Mda인 제1 히알루론산 및 0.01 내지 0.1 Mda인 제2 히알루론산을 포함하는
용해성 마이크로 니들의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
상기 마이크로 니들용 조성물은 히알루론산 5 중량% 내지 20 중량% 및 나머지 물을 포함하며,
상기 히알루론산은 제1 히알루론산 및 제2 히알루론산을 1:1 내지 1:10의 중량비로 포함하는
용해성 마이크로 니들의 제조 방법 - 제1항에 있어서,
상기 마스터 몰드는 마이크로 니들의 형상이 음각된 몰드이며,
마이크로 니들의 형상을 갖는 몰드를 3D 프린터를 이용하여 출력하고, 상기 3D 프린터로 출력한 몰드에 실리콘을 도포하여 제조하는 것인
용해성 마이크로 니들의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 마스터 몰드 홀드 장치는 마스터 몰드와 접하는 면에 복수의 미세 홀이 형성되며,
상기 마스터 몰드 홀드 장치 내부는 진공 상태이며,
상기 마스터 몰드 홀드 장치의 내부 진공 상태에 의해, 마스터 몰드와 접하는 면에 형성된 복수의 미세 홀에 음압이 작용하여, 마스터 몰드에 도포된 마이크로 니들용 조성물이 충진되는 것인
용해성 마이크로 니들의 제조 방법. - 제5항에 있어서,
상기 마스터 몰드 홀드 장치의 내부가 진공 상태가 되기 위한 압력 조건은 -0.5 내지 1MPa인
용해성 마이크로 니들의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 마이크로 니들용 조성물이 도포된 마스터 몰드는 6분 이상 마스터 몰드 홀드 장치의 진공 상태를 유지하여 충진하는 것인
용해성 마이크로 니들의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 건조하는 단계는, 20% 미만의 습도 및 25 내지 30℃의 온도 조건 하에서 10 내지 20 시간 동안 건조하는 것인
용해성 마이크로 니들의 제조 방법.
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2022
- 2022-11-30 KR KR1020220163727A patent/KR20240060391A/ko unknown
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