CN102333764A - 取代的吡咯衍生物、含这些衍生物的药用组合物以及用其治疗帕金森氏病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了取代吡咯衍生物及其药学上可接受的盐、包含有效量所述衍生物的药用组合物，以及治疗哺乳动物帕金森氏病的方法，所述方法包括对哺乳动物给予有效量的所述化合物。式(I)所示吡咯衍生物及其药用盐对MAO-B的活性具有抑制效果，因而对帕金森氏病有功效。

Description

取代的吡咯衍生物、含这些衍生物的药用组合物以及用其治疗帕金森氏病的方法
技术领域
本发明涉及式(I)所示的、对帕金森氏病有效的取代的吡咯衍生物，包含有效量的所述衍生物的药用组合物，以及通过给哺乳动物施用所述药用组合物治疗帕金森氏病的方法。
背景技术
帕金森氏病是难治的渐进性病症，是第二常见的神经退变性疾病，既是社会问题也是经济问题，因为其发病率随老年人口增多而持续升高。目前已知全球约4万人罹患该疾病，应当明白的是，仅美国的新病例数量每年就要增加约5万。老年人群体更普遍的发病率是千分之一。已知与该病症关系最密切的因素有年龄、环境，如来自农用化学品的神经毒素积累等，已知活性氧、遗传因子(约5％-10％)对发病率有影响。然而，发病的确切原因不明。至于遗传因子，已知基因突变如α-突触核蛋白、帕金森蛋白、PINK-1、UCH-L1、DJ-1等与发病率有关。
解剖学研究表明，帕金森氏病与脑基底神经节内的多巴胺能黑质神经元的大面积退化有关。当黑质神经元产生的多巴胺有大约60％-80％受损时，它就不可能再辅助锥体外束系统，从而导致帕金森氏症状。
因为帕金森氏病的确切原因尚未确定，所以常用缓解症状的治疗方法，而不是从根本上治愈。目前正在使用或开发的治疗剂如下。已开发和使用的主导药物包括多巴胺前体和多巴胺受体激动剂，前者如作为多巴胺补充剂的左旋多巴，后者如非诺贝特。此外，COMT抑制剂和MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂也在使用，前者通过抑制多巴胺代谢维持多巴胺在脑中的浓度。作为多巴胺以外的神经传递素促进药，人们已开发和使用了抗毒蕈碱和NMDA拮抗剂，并持续努力使用或开发神经元保护剂、抗氧化剂、神经元凋亡抑制剂以及脑功能激动剂，作为治疗剂。对于药物治疗已不再有用的临终患者，采用手术治疗，如深部脑刺激。
作为MAO-B抑制剂，司立吉兰(Selegiline)(苄甲炔胺)已用作治疗帕金森氏症的药物，并被视为黄金标准。但是，由于对肝脏有毒性，并且产生甲基苯丙胺代谢物，其应用具有许多限制。Azilect(雷沙吉兰(Rasagiline))在商业上于2005年首次引入欧洲，2006年美国食品药品监督局批准作为新型MAO-B抑制剂，从而成为用于帕金森氏病的治疗剂，它克服了司立吉兰的缺陷。若临床试验能证明Azilect具有其他现行治疗剂所缺乏的神经元保护作用，则该药作为新型治疗剂的价值将大大提高。
不过，因为司立吉兰和雷沙吉兰是不可逆的MAO-B抑制剂，它们会抑制MAO-B的活性，直到体内产生新的MAO-B，这就增大了产生不可预见的副作用的可能性。为了弥补这些不足，如果另外有一种新药能够以可逆方式产生大效力酶抑制活性，则可预计它在安全性和功效上将优于常规不可逆抑制剂。尽管已开发了一种名为沙芬酰胺(Safinamide)的可逆MAO-B抑制剂并投入临床测试(第三期)，但尚未开发出非常好的可逆MAO-B抑制剂。
发明内容
技术问题
因此，本发明一方面提供了对帕金森氏病具有效力的组合物及其药学上可接受的盐。
本发明一方面还提供了用于治疗帕金森氏病的药用组合物。
本发明另一方面还提供了通过给哺乳动物施用有效量的所述化合物治疗哺乳动物帕金森氏病的方法。
问题解决方案
本发明一方面提供了如式(I)所示的、对帕金森氏病具有效力的取代吡咯衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001425028600021
本发明另一方面提供了用于治疗帕金森氏病的药用组合物，它包含有效量的所述取代吡咯衍生物。
本发明又一方面提供了通过给哺乳动物施用有效量的所述取代吡咯衍生物治疗哺乳动物帕金森氏病的方法。
本发明又一方面提供了有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗帕金森氏病方面的应用，以及有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森氏病的药物中的应用。
附图及下文给出了一个或多个实施方式的细节。根据以下描述和附图以及权利要求书，其他特征将是显而易见的。
本发明的有益效果
式(I)所示化合物可用作通过抑制MAO-B活性治疗帕金森氏病的药用组合物。
最佳实施方式
下面将详细描述本发明的实施方式，其实例示于附图。
本发明的一个实施方式涉及式(I)所示取代吡咯衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001425028600031
其中R选自取代或未取代的C4-C15芳基烷基和C4-C15杂芳基烷基；以及取代或未取代的直链、支链或环状C1-C10烷基；
Y选自O和-N-R1；
R1选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；
R2选自H和卤素；
A选自N、O和S；
B选自C和N；
Z选自取代或未取代的杂环；氨基甲酸酯基；-OC(＝O)NR3R4；NH2；NR5R6；NC(＝NH)NH2；以及-NC(＝O)NH2；
和R4各自独立地选自H；未取代或至少被选自NH2和NR7R8中的至少一种取代的C1-C5烷基；未取代或被C1-C3烷基取代的杂环；或者R3和R4可一起形成未取代或被C1-C3烷基取代的5员或7员杂环；
R5和R6各自独立地选自H；C2-C3烯烃；C2-C3炔烃；未取代或被选自-OH、-C(O)NH2、C1-C3烷氧基和氨基甲酸酯基中的至少一种取代的直链或支链C1-C7烷基；或者R5和R6一起形成取代或未取代的脂族环胺或芳族环胺；
R7和R8各自独立地选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；
m是0-4之间的整数；以及
n是0-5之间的整数。
更具体地，一种优选的化合物是吡咯衍生物及其药学上可接受的盐：其中
R选自未取代或被选自卤素、三氟甲基、三氟烷氧基、-NO2、C(＝O)OCH3、直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、-C(＝O)H、-OH和-C＝N-OH中的至少一种取代的C4-C15芳基烷基；未取代或被选自卤素、C(＝O)OCH3、直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、-C(＝O)H中至少一种取代的C4-C15杂芳基烷基；未取代或被选自未取代或取代C4-C15杂芳基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基甲酸酯基、(-OC(＝O)NH2)、叔丁基-OC(＝O)NH-、-NH3 +、-NH2、-OH、-C(＝O)OCH2CH3、-NHC(＝O)NH2、三氟甲基硫烷基(sufanyl)、三氟甲基和-CN中的至少一种取代的直链、支链或环状C1-C10烷基；若R是C4-C15杂芳基烷基，则杂芳基选自咪唑、氯代噻吩、萘、苯并噻唑、吡啶、喹啉、苯并三唑、异噁唑、呋喃、N-氧代吡啶、N-甲基吡啶和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；若R是C4-C15芳基烷基，则芳基选自苯基、苯氧基、苄氧基和萘，
Z选自未取代或被选自OH、氨基甲酸酯基、直链或支链C1-C4烷基、卤素、-NO2、-NH2、-CF3、-CN和苯基中的至少一种取代基取代的咪唑、哌啶、吡咯烷、三唑和四唑；氨基甲酸酯基；-OC(＝O)NR3R4；NH2；NR5R6；NC(＝NH)NH2；以及-NC(＝O)NH2；
R3和R4各自独立地选自H；未取代或至少被选自NH2和NR7R8中的至少一种取代的C1-C5烷基；未取代或被C1-C3烷基取代的哌啶、哌嗪和二氮杂
Figure BPA00001425028600041
或者R3和R4可一起形成未取代或被C1-C3烷基取代的哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、三唑、四唑、二氮杂
Figure BPA00001425028600051
或吗啉；
R5和R6各自独立地选自H；C2-C3烯烃；C2-C3炔烃；未取代或被选自-OH、-C(O)NH2、C1-C3烷氧基和氨基甲酸酯基中的至少一种取代的直链或支链C1-C4烷基；或者R5和R6一起形成未取代或被选自OH、氨基甲酸酯基、C1-C3烷基、卤素、苯基和-NO2中的至少一种取代的哌啶、哌嗪、咪唑、四唑、三唑、吡咯烷或吗啉；
R7和R8各自独立地选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；
B是C或N；
m和n独立地为0或1；以及
Y、R1、A和R2定义同上。
本领域技术人员熟知的容易从吡咯衍生物制备的化合物可用来制备如式(1)所示吡咯衍生物。因此，应当理解，以下有关吡咯衍生物制备方法的描述仅仅是对本发明的举例说明，而不是为了限制本发明的范围，因为单元操作顺序在必要时可有选择地加以调整。
路线1：合成吡咯
Figure BPA00001425028600052
R优选为苄基，R1、R2、Z、B、m和n如前所述。一般合成方法如下：可用醛(I)作原料得到肟(II)。接着，在NaOCl条件下，用炔或腈对所得肟进行[3+2]环加成，得到吡咯化合物(III或IV)，然后引入所需官能团，得到最终化合物(V)。
路线2：合成噻唑
Figure BPA00001425028600061
R优选为苄基，R2、Z、B和m如前所述。一般合成方法如下：可用酰胺(VI)作原料得到噁噻唑酮(VII)。接着，在NaOCl条件下，用炔或腈对所得噁噻唑酮进行[3+2]环加成，得到噻唑化合物(VIII)，然后还原此化合物并引入官能团，得到最终化合物(X)。
路线3
Figure BPA00001425028600062
R、R2、Z、A、m和B如前所述。一般合成方法如下：以化合物(XI)为原料进行脱苄基反应，得到羟苄基衍生物(XII)，然后引入所需官能团，得到最终化合物(XIII)。
路线4：
R、R1、R2、Z、A、m和B如前所述。一般合成方法如下：以硝基苯基衍生物(XIV)为原料进行还原反应，得到氨基苯基衍生物(XV)，然后用所需醛进行还原胺化，得到最终化合物(XVI)。
此外，吡咯衍生物包括式(I)化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐，以及它们的立体化学异构体。盐包括任何盐，只要它们对施用对象保持母体化合物的活性，并且不引起任何副作用。
这种盐的例子包括但不具体限于无机盐和有机盐，优选以下酸的盐。更具体地，它们包括乙酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、邻苯二甲酸、单宁酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乙基磺酸(esyl)、乳酸、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸、丁酸、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸(camsylic)、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲苯磺酸、乙二磺酸(edisylic)、乙磺酸(esylic)、富马酸、葡庚糖酸(glyceptic)、扑酸(pamoic)、葡萄糖酸、乙醇酰对氨苯基砷酸、甲基硝酸、聚半乳糖醛酸、己基雷琐辛酸、丙二酸、海巴明酸(hydrabamic)、盐酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟基乙磺酸、乳糖酸、苦杏仁酸、丙酸酯十二烷基硫酸(estolic)、甲基硫酸、粘酸、萘磺酸(napsylic)、粘康酸、对-硝基甲磺酸、环己胺磺酸(hexamic)、泛酸、一氢磷酸、二氢磷酸、水杨酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲磺酸、茶氯酸(teoclic)等。
此外，碱盐形式包括例如铵盐；碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；与有机碱形成的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明的盐；与氨基酸形成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
反过来，通过用合适的碱或酸处理，盐形式可转化为游离碱或酸的形式。
本文所用术语“加成盐”包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物有例如水合物、醇合物等。
此外，本文所用术语式(I)所示化合物的“立体异构形式”限定了式(I)所示化合物可能具有的所有不同化合物。除非另有提及或指明，化合物的化学名是指所有可能的立体异构体的混合物，该混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。
特别地，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺式或反式构型。包含双键的化合物可在双键处具有E或Z立体异构。式(I)化合物的立体异构形式显然包括在本发明的范围内。
如式(I)所限定的，优选的吡咯衍生物的例子如下。
当所述化合物中Y是O，Z是氨基甲酸酯基，R、R1-R8、A、B、m和n如前文所述时，其例子包括：氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-溴苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氟苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3，5-二甲基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4，6-三氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯-5-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-硝基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、3-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-异丙基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-叔丁基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(联苯-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[4-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[3-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-乙氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丙-2-炔氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丙氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丁氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-戊氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-己氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-环己甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙基酯、氨基甲酸3-(4-甲基硫烷基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-甲氧基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、{3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸3-[4-(3-脲基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基酯、4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙基酯、氨基甲酸3-[4-(4-羟基丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-三氟甲基硫烷基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(5-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸5-[4-(5-氨基甲酰氧基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸甲基酯、氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯、氨基甲酸2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯、氨基甲酸3-[4-(1-氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]-1-甲基乙基酯、氨基甲酸1-{3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基}乙基酯、2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]-1-甲基吡啶
Figure BPA00001425028600091
碘化物、氨基甲酸3-(4-环戊基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯-6-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯和氨基甲酸3-{4-[3-(叔丁基硝酮基(nitronyl))苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯。
当所述化合物中Y是N-R1，Z是氨基甲酸酯基，R、R1-R8、A、B、m和n如前文所述时，其例子包括：氨基甲酸3-(4-苄氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苄基甲基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3，5-三氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3，6-三氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-三氟甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苄氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-异丙基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-苯氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-苄氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(5-苯基异噁唑-3-基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲基-4-羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二叔丁基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4，5-三羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苄基乙氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯和氨基甲酸3-[4-(苄基丙氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
当所述化合物中Y是O，Z是O-C(＝O)NR3R4，R、R1-R8、A、B、m和n如前文所述时，其例子包括：咪唑-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、二甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、二乙基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、乙基甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、吡咯烷-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌啶-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、吗啉-4-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌嗪-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、N’，N’-二甲基肼羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、(3-氨基丙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、(2-氨基丙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌啶-1-基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、4-甲基哌嗪-1-基羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌啶-4-基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯和氯化4-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲氧基羰基]-[1，4]二氮杂
Figure BPA00001425028600111
-1-鎓。
当所述化合物中Y是O，Z是-NR5R6，R、R1-R8、A、B、m和n如前文所述时，其例子包括：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-丙-2-炔基胺、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-醇、氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-基酯、3-(4-苄氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑、2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2H-四唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2H-四唑、3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、5-咪唑-1-基甲基-3-[4-(2，4，6-三氟苄氧基)苯基]异噁唑、3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-吡咯烷-1-基甲基异噁唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]哌啶、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]二甲基胺、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]二乙基胺、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]脲、N-[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]胍、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}乙酰胺、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙酰胺、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-2-甲基丙酰胺、盐酸氨基甲酸2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙基酯、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-3-羟基丙酰胺、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}乙醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丁-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-2-甲基丙-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙-1，3-二醇、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺、烯丙基[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]胺、氨基甲酸2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}乙基酯、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]甲基丙-2-炔基胺、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-异丙基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-溴咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-甲基-4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-苯基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-硝基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-乙基-4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-溴咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-溴-4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2，4，5-三溴咪唑-1-基甲基)异噁唑和3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-乙基咪唑-1-基甲基)异噁唑。
本发明的一个实施方式提供了用于治疗帕金森氏病的药用组合物，其包含作为活性成分的取代吡咯衍生物和药学上可接受的载体。
在制备药用组合物时，载体可根据制备的配方选择，并在配制时以合适比例与作为活性成分的式(I)吡咯烷衍生物混合。
制备中常常使用载体，载体包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
研究发现，MAO酶参与多巴胺降解，导致氧化性损伤，促使退化性脑病如阿尔茨海默病和帕金森氏病的发生。更具体地，已知分别在痴呆症患者神经胶质细胞和星形胶质细胞中过度表达的MAO-A和MAO-B对氧化性损伤有影响。
如下面实施例205中表1所证实的，式(I)所示吡咯衍生物及其药用盐对MAO-B的活性具有强抑制作用，因此式(I)化合物可单独或与药学上可接受的载体一起用作包括帕金森氏病在内的脑病的治疗剂。
药用组合物可具体配制成通过任何合适途径给药的形式，如口服、直肠、鼻、肺、局部、经皮、脑内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉、皮内)途径，优选口服途径。制备口服制剂时，可使用常规药用载体。对于口服液剂型如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液，可接受的载体可包括例如水、甘醇、油、酒精等。对于固体口服剂型如粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂，载体可包括淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。优选途径取决于治疗对象的总体健康状况和年龄、要治疗的病症的性质以及所选活性成分。为方便给药和统一剂量，优选制备成单位剂型。
根据本发明的一个实施方式制备的药用组合物可通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、丹剂、锭剂(troche)、糖衣片(dragee)、丸剂、糖锭(lozenge)、水或非水液体中的溶液或悬浮液、水包油或油包水乳液、酏剂、糖浆等形式口服，或者以注射液形式进行肠胃外给药。供肠胃外给药的其他药用组合物包括分散液、悬浮液或乳液，以及使用前在无菌注射溶液或分散液中再配制的无菌粉剂。贮库注射制剂也视为在本发明的范围内。其他合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴片等。可用本领域已知的方法制备这些组合物，可使用本领域常用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
本发明的一个实施方式提供了治疗哺乳动物帕金森氏病的方法，它包括给哺乳动物施用有效量的取代吡咯衍生物。
术语“有效量”是指活性成分的用量能有效缓解或减轻要治疗的疾病症状，或者减少或延缓需预防的疾病临床表现或症状的发作。治疗有效量可凭经验确定，具体做法是针对要治疗的疾病，在已知的体内和体外模型系统中用所研究的化合物做实验。
当出于临床目的施用组合物的活性成分，即式(I)所示吡咯衍生物时，活性成分通常以单位剂型或分量剂型施用，活性成分含量约为0.01-100毫克。总日剂量约为0.01-100毫克/千克体重，优选0.1-10毫克/千克体重。不过，根据对患者健康状况的全面评价和对所施药物活性的考虑，施用的具体剂量也可能在上述范围之外。
此外，当式(I)所示吡咯衍生物与左旋多巴组合施用时，该衍生物在低于其单独施用的剂量时即显示功效。因此，吡咯衍生物可与左旋多巴一起施用。左旋多巴是多巴胺前体，其功能是补充黑质中低水平的多巴胺，因而可用作帕金森氏病的治疗剂。施用左旋多巴时，优选用DOPA脱羧酶抑制剂作补充剂，以防外周区域吸收左旋多巴，从而维持左旋多巴的流动性，增加左旋多巴的生物利用度。DOPA脱羧酶抑制剂可包括但不限于优选的苄丝肼、甲基多巴肼等。
当式(I)所示吡咯衍生物与左旋多巴组合施用时，左旋多巴优选与DOPA脱羧酶一起施用。因此，为方便起见，施用的左旋多巴与DOPA脱羧酶药剂组在本发明的详细描述中可称作“左旋多巴组”。也就是说，“左旋多巴组”是指左旋多巴与DOPA脱羧酶一起施用。
当式(I)所示吡咯衍生物与左旋多巴组合施用时，吡咯衍生物以单位剂型施用，其包含约0.001-100毫克吡咯衍生物/千克体重，同时组合约0.5-100毫克左旋多巴/千克体重和约0.1-10毫克DOPA脱羧酶抑制剂/千克体重。当给予对象是人时，左旋多巴与DOPA脱羧酶抑制剂之比优选约为4∶1，式(I)所示吡咯衍生物与左旋多巴之比优选约为1∶50-1∶5000，但不限于此范围。
组合施用时，优选口服式(I)所示吡咯衍生物、苄丝肼和DOPA羧化酶抑制剂，也可口服吡咯衍生物，而经腹膜内给予苄丝肼和DOPA脱羧酶抑制剂。但是，施用途径不受此限制。吡咯衍生物、苄丝肼和DOPA脱羧酶抑制剂优选同时给予。不过，可提前约30-60分钟给予吡咯衍生物，然后给予左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂，以便在给予化合物之后，能够充分输送吸收的化合物。左旋多巴也可在给予DOPA脱羧酶抑制剂约30-60分钟之后给予，以阻止周围神经系统吸收左旋多巴，帮助输送左旋多巴至中央神经系统。组合施用可减少左旋多巴的剂量，最大程度减少长期大剂量施用引起的副作用。
吡咯衍生物的日剂量优选每日分一到两次给予。在治疗帕金森氏病的实施例中，吡咯衍生物与左旋多巴组一起施用，可证实式(I)所示吡咯衍生物与左旋多巴组组合施用比单独施用显示出更佳的行为改善效果。
已知长期施用左旋多巴，通常是在用于治疗帕金森氏病时，会降低功效，引发颤抖和不由自主的手颤；还知道，停用左旋多巴后，称作“失能期(OFF-time)”的副作用会加重帕金森氏病的症状，其严重程度超过施药之前(Daniel B.Putterman等，2007)。
具体患者的具体剂量必须根据经验确定，即在具体情况下根据要用的具体化合物、患者体重、性别、健康状况、饮食、施药时间或方法、排泄率、药物混合比、疾病严重程度等确定最佳剂量。
式(I)所示吡咯衍生物可视情况以其在活性药用组合物制剂中的药物前体形式使用。本发明的一个实施方式中的药用组合物可按照常规技术配制成药学上可接受的载体或稀释剂，以及任何其他已知的辅剂和赋形剂。为方便起见，可根据药学领域技术人员已知的方法将制剂制成单位剂量形式。
根据本发明的一个实施方式，还可在组合物中添加其他成分，只要它们不妨碍活性成分的作用或者有助于活性成分发挥作用，并且可将其配制成其他领域技术人员已知的各种形式。
此外，本发明提供了有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗帕金森氏病方面的应用，以及有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备适合治疗帕金森氏病的药物中的应用。
在使用中，有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐优选与左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂组合给予哺乳动物。
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以含量约为0.01-10毫克的单位药剂形式施用，优选总日剂量约为0.1-10毫克/千克体重。
DOPA脱羧酶可以是苄丝肼和甲基多巴肼。
下面将结合以下实施例更详细地描述本发明。不过，提供这些实施例的目的仅仅是为了更好地理解本发明，不应误以为本发明的范围因此受到任何限制。
实施例
实施例1：氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
1.1 4-苄氧基苯甲醛肟的合成
边搅拌边将4-苄氧基苯甲醛(4.24克，20毫摩尔)溶解于乙醇与水的混合溶液(3∶1,100毫升)，浓度为0.2摩尔/升。向此混合物中加入NH2OH·HCl(2.78克，40毫摩尔)和乙酸钠(2.46克，30毫摩尔)，室温下搅拌该混合物约30分钟。利用液相色谱确认反应完全，然后减压蒸馏，除去水和乙醇，得到淡黄色固体化合物。用水和乙酸乙酯萃取该固体化合物三次，减压蒸馏，除去有机溶剂层，然后在乙酸乙酯/己烷(1∶10)中对该粗化合物进行重结晶，得到白色固体化合物。这样得到的固体无需进一步提纯，直接用来进行以下反应。
1.2[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇的合成
将4-苄氧基苯甲醛肟(2.27克，10毫摩尔——一种纯度为92％的化合物)溶解在二氯甲烷(40毫升，0.25摩尔/升)中，向所得溶液中加入炔丙醇(1.77毫升，30毫摩尔)。在0℃，用滴液漏斗向所得溶液中非常缓慢地滴加10％NaOCl(13.7毫升，20毫摩尔)。加完NaOCl后，将混合物搅拌约5小时，同时缓慢升温至室温。利用液相色谱确认反应完全，减压蒸馏混合物，除去二氯甲烷。向残余物中加水(200毫升)，滤出所得固体。用过量的水洗涤滤出的化合物，最后用乙醚洗涤。在乙酸乙酯/己烷(1∶2)中对这样得到的固体化合物进行重结晶，得到2.50克[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇白色固体。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，4H)，7.1(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，4.8(s，2H)
1.3氨基甲酸[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲基酯的合成
在-78℃的250毫升烧瓶中，将1.04毫升氯磺酰异氰酸酯(12毫摩尔)缓慢加入[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(2.813克，10毫摩尔)在THF(50毫升，0.2M)里的溶液中。利用液相色谱确认所有原料耗尽，然后在反应混合物中加水。1小时后，减压蒸馏，除去THF，向混合物中加入100毫升水，滤出所得固体。滤出的固体各用100毫升水和乙酸乙酯/己烷(1/2)溶液洗涤，然后干燥，得到3.4克粗产物(纯度为95.9％)。在含1％MeOH的乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(1/4/1)中对粗化合物进行重结晶，得到2.743克氨基甲酸[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲基酯，纯度99％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，4H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例2：氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基酯的合成
用氰基甲酸乙基乙酯(ethyl ethyl cyanoformate)代替炔丙醇，按照与实施例1相同的方式进行实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.1(d，2H)，7.5(m，4H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.0(s，2H)
实施例3：氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-基甲基酯的合成
3.1 5-(4-苄氧基苯基)-[1，3，4]噁噻唑-2-酮的合成
将4-苄氧基苯甲酰胺(0.66克，2.98毫摩尔)和0.26毫升氯羰基亚磺酰氯溶解在10毫升苯中，回流3小时，50℃搅拌12小时。减压蒸馏，除去有机溶剂，用正己烷洗涤所得固体，得到0.78克5-(4-苄氧基苯基)-[1，3，4]噁噻唑-2-酮。
3.2 3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-羧酸甲酯的合成
将5-(4-苄氧基苯基)-[1，3，4]噁噻唑-2-酮(0.4克，1.4毫摩尔)和0.23毫升丙酸甲酯溶解在10毫升氯苯中，然后回流过夜。减压蒸馏，除去溶剂，用硅胶柱色谱提纯所得粗化合物，得到所需化合物3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-羧酸甲酯。
3.3氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-基甲基酯的合成
用NaBH4将上面得到的3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-羧酸甲酯还原为醇，然后进行与实施例1-3相同的程序，得到所需化合物氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.3(m，4H)，7.0(d，2H)，5.3(s，2H)，5.1(s，2H)，3.7(s，1H)，3.6(brs，2H)
实施例4：3-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基酯的合成
用氰基甲酸乙酯代替炔丙醇，按照与实施例1相同的方式进行实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.2(d，2H)，7.4(m，4H)，7.0(d，2H)，5.5(s，2H)，5.1(s，2H)
实施例5：氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯苯基)-异噁唑-5-基甲基酯的合成
5.1 4-苄氧基-2-氯苯甲醛的合成
将3-氯-4-羟基苯甲醛(1.0克，6.3毫摩尔)、碳酸钾(1.7克，12.3毫摩尔)和叔丁基碘化铵(1.0克，2.7毫摩尔)溶解在乙腈(40毫升，0.16摩尔/升)中，向所得溶液中缓慢滴加苄基溴(1.2毫升，9.4毫摩尔)，在室温下反应过夜。利用液相色谱确认反应完全，然后减压蒸馏，除去乙腈。用乙酸乙酯萃取粗固体化合物，减压蒸馏，除去溶剂，得到白色固体化合物。在乙酸乙酯/己烷(1∶9)中对此化合物进行重结晶，得到1.4克4-苄氧基-2-氯苯甲醛白色固体化合物。
5.2氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
用上面得到的4-苄氧基-2-氯苯甲醛代替4-苄氧基苯甲醛，进行与实施例1-1、1-2和1-3相同的过程，得到所需化合物氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，1H)，7.4(m，5H)，7.1(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.78(s，1H)，5.24(s，2H)，5.11(s，2H)，4.84(brs，2H)
实施例6：氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-溴苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
用3-溴-4-羟基苯甲醛代替4-苄氧基-2-氯苯甲醛，按与实施例5相同的方式进行实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.03(s，1H)，7.67(d，1H)，7.4(m，5H)，7.02(d，1H)，6.58(s，1H)，5.22(s，4H)，4.76(brs，2H)
实施例7：氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-氯-4-羟基苯甲醛，按与实施例5相同的方式进行实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.85(d，1H)，7.66(d，1H)，7.41(m，5H)，7.03(d，1H)，6.58(s，1H)，5.22(s，4H)，4.79(brs，2H)
实施例8：氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氟苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-氟-4-羟基苯甲醛，按与实施例5相同的方式进行实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.57(d，1H)，7.40(m，6H)，7.08(t，1H)，6.56(s，1H)，5.21(s，4H)，4.77(brs，2H)
实施例9：氨基甲酸3-(4-苄氧基-3，5-二甲基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，按与实施例5相同的方式进行实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.42(m，7H)，6.60(s，1H)，5.21(s，4H)，4.77(brs，2H)
实施例10：氨基甲酸3-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-氯-4-羟基苯甲醛，按与实施例5相同的方式进行实验。
10.1氨基甲酸3-(4-羟基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
按与实施例1中的实施例1-1、1-2和1-3相同的方式获得氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。将所得化合物溶解在MeOH中，用10重量％Pd/C进行加氢，合成氨基甲酸3-(4-羟基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
10.2氨基甲酸3-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
将氨基甲酸3-(4-羟基苯基)异噁唑-5-基甲基酯(150毫克，0.64毫摩尔)和碳酸钾(180毫克，1.28毫摩尔)溶解在10毫升乙腈中，向所得溶液中滴加(1-溴乙基)苯(131微升，0.96毫摩尔)，在室温下反应过夜。利用液相色谱确认反应完全，然后减压蒸馏，除去乙腈。用乙酸乙酯萃取粗固体化合物，减压蒸馏，除去溶剂，得到白色固体化合物。在二氯甲烷∶MeOH(9∶1)中对此化合物进行重结晶，得到氨基甲酸3-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯白色固体化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.65(d，2H)，7.35(m，5H)，6.94(d，2H)，6.53(d，2H)，5.38(s，1H)，5.19(s，2H)，4.84(brs，2H)，1.67(s，3H)
实施例11：氨基甲酸3-[4-(2-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.52(t，1H)，7.15(m，3H)，7.07(d，2H)，5.23(s，2H)，5.20(s，2H)，4.82(brs，2H)
实施例12：氨基甲酸3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ7.79(d，2H)，7.52(m，4H)，7.14(d，2H)，6.99(s，1H)，5.20(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例13：氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.43(t，2H)，7.10(m，4H)，6.60(s，1H)，5.23(s，2H)，4.78(brs，2H)
实施例14：氨基甲酸3-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，6-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.30(m，1H)，7.07(d，2H)，6.94(t，2H)，6.57(s，1H)，5.20(s，2H)，5.16(s，2H)，4.91(brs，2H)
实施例15：氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，3-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.70(d，2H)，6.96(m，3H)，6.72(d，2H)，6.55(s，1H)，5.18(s，2H)，5.06(s，2H)，4.77(brs，2H)
实施例16：氨基甲酸3-[4-(3，5-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，6-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.20(m，3H)，7.03(d，2H)，6.60(s，1H)，5.23(s，2H)，5.08(s，2H)，4.84(brs，2H)
实施例17：氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，4-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.77(d，2H)，7.01(m，4H)，6.79(t，1H)，6.60(s，1H)，5.23(s，2H)，5.11(s，2H)，4.84(brs，2H)
实施例18：氨基甲酸3-[4-(2，4，6-三氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，4，6-三氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.54(d，2H)，6.86(d，2H)，6.56(t，2H)，6.45(s，1H)，4.98(s，2H)，4.91(s，2H)
实施例19：氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-三氟甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，2H)，7.58(d，2H)，6.58(1，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，4.70(brs，2H)
实施例20：3-[4-(3-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-氯苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，2H)，7.44(s，1H)，7.30(m，3H)，7.03(d，2H)，6.58(s，1H)，5.21(s，2H)，5.09(s，2H)，4.78(brs，2H)
实施例21：氨基甲酸3-[4-(2-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-氯苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，2H)，7.44(s，1H)，7.30(m，3H)，7.03(d，2H)，6.58(s，1H)，5.21(s，2H)，5.09(s，2H)，4.78(brs，2H)
实施例22：氨基甲酸3-[4-(4-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-氯苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ7.80(d，2H)，7.48(m，4H)，7.13(d，2H)，7.78(brs，2H)，6.99(s，1H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例23：氨基甲酸3-[4-(2，6-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，6-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(d，2H)，7.38(m，1H)，7.11(d，2H)，6.61(s，1H)，5.34(s，2H)，5.24(s，2H)，4.79(brs，2H)
实施例24：氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，5-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.79(d，2H)，7.60(s，1H)，7.32(m，2H)，7.08(d，2H)，6.61(s，1H)，5.24(s，2H)，5.19(s，2H)，4.79(brs，2H)
实施例25：氨基甲酸3-[4-(2-氯-5-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-氯-5-氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(d，2H)，7.29(m，3H)，7.10(d，2H)，6.61(s，1H)，5.24(s，2H)，4.82(brs，2H)
实施例26：氨基甲酸3-[4-(3-硝基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-硝基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，2H)，7.6(t，1H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，4H)
实施例27：4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯的合成
利用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.1(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，5.2(s，2H)，4.0(s，3H)
实施例28：3-[4-(4-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.5(d，1H)，7.1(d，2H)，7.0(d，2H)，6.8(d，2H)，6.5(s，1H)，5.0(s，2H)，4.9(s，2H)，2.2(s，3H)
实施例29：氨基甲酸3-[4-(2-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(s，1H)，7.1(m，3H)，7.0(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)，2.2(s，3H)
实施例30：氨基甲酸3-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-甲氧基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ7.81(d，2H)，7.30(t，1H)，7.13(d，2H)，6.98(m，6H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，3.77(s，3H)
实施例31：氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3-三氟甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，2H)，7.52(m，4H)，7.07(d，2H)，6.59(s，1H)，5.33(s，2H)，5.22(s，2H)，4.76(brs，2H)
实施例32：氨基甲酸3-[4-(4-异丙基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-异丙基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，2H)，7.32(dd，4H)，7.05(d，2H)，6.58(s，1H)，5.21(s，2H)，5.08(s，2H)，4.92(brs，2H)，2.98(m，1H)，1.25(d，6H)
实施例33：氨基甲酸3-[4-(4-叔丁基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-叔丁基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，2H)，7.40(m，4H)，7.05(d，2H)，6.59(s，1H)，5.20(s，2H)，5.08(s，2H)，4.78(brs，2H)，1.32(s，9H)
实施例34：氨基甲酸3-[4-(联苯-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-(溴甲基)联苯，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.70(d，2H)，7.48(m，9H)，7.01(d，2H)，6.57(s，1H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)
实施例35：氨基甲酸3-[4-(3-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-(溴甲基)苯甲醛，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ10.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(m，3H)，7.6(t，1H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.23(s，4H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例36：氨基甲酸3-[4-(4-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-(溴甲基)苯甲醛，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ10.0(s，1H)，7.9(d，2H)，7.8(d，1H)，7.6(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，4H)，4.8(brs，2H)
实施例37：氨基甲酸3-{4-[4-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
合成4-氨基甲酸3-[4-(4-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯，然后按与实施例1-1相同的方式得到所述化合物氨基甲酸3-{4-[4-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.5(m，2H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)
实施例38：氨基甲酸3-{4-[3-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
先合成4-氨基甲酸3-[4-(3-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯，然后按与实施例36相同的方式进行合成。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.1(s，1H)，7.7(d，2H)，7.5(s，1H)，7.4(m，3H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，4H)，5.1(s，2H)
实施例39：氨基甲酸3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用碘甲烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.0(d，2H)，6.8(s，1H)，5.2(s，2H)，3.9(s，3H)
实施例40：氨基甲酸3-(4-乙氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用碘乙烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.0(d，2H)，6.8(s，1H)，5.2(s，2H)，4.1(q，2H)，1.4(t，3H)
实施例41：氨基甲酸3-(4-丙炔-2-基氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用炔丙基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，2.6(t，1H)
实施例42：氨基甲酸3-(4-丙氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用碘丙烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.7(s，1H)，5.2(s，2H)，4.0(t，2H)，1.8(m，2H)，1.1(t，3H)
实施例43：氨基甲酸3-(4-丁氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用碘丁烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.0(t，2H)，1.8(m，2H)，1.5(m，2H)，1.1(t，3H)
实施例44：氨基甲酸3-(4-戊氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用碘戊烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.0(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，4H)，1.1(t，3H)
实施例45：氨基甲酸3-(4-己氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用碘己烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.0(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，6H)，1.1(t，3H)
实施例46：氨基甲酸3-(4-环己基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用(溴甲基)环己烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，3.8(d，2H)，1.8(m，6H)，1.2(m，5H)
实施例47：[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯的合成
利用溴代乙酸乙酯，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.7(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H)
实施例48：[氨基甲酸3-(4-甲硫基烷基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用氯代甲基甲基硫醚，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.20(s，2H)，4.9(brs，2H)，2.3(s，2H)
实施例49：氨基甲酸3-(4-甲氧基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用氯代甲基甲基醚，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，4H)，4.9(brs，2H)，3.5(s，3H)
实施例50：氨基甲酸{3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的合成
利用N-叔丁氧基羰基-3-溴丙胺，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.1(t，2H)，3.4(m，2H)，2.0(t，2H)，1.5(s，9H)
实施例51：盐酸氨基甲酸3-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
在含1M HCl的乙酸乙酯溶液中搅拌实施例50所得化合物4小时，然后过滤所得固体，得到所需化合物盐酸氨基甲酸3-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.0(brs，3H)，7.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.0(s，1H)，5.1(s，2H)，4.1(t，2H)，3.0(m，2H)，2.0(t，2H)
实施例52：氨基甲酸3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基酯的合成
按与实施例10相同的方式，用4-(5-羟甲基异噁唑-3-基)苯酚和3-溴-1-丙醇合成3-[4-(5-羟甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙-1-醇，然后按与实施例1-3相同的方式对该化合物进行氨基甲酰化，得到所需化合物氨基甲酸3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，6.9(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，4.2(t，2H)，4.0(t，2H)，2.0(m，2H)
实施例53：4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯的合成
利用溴代丁酸乙酯，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，6.9(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.2(q，2H)，4.1(t，2H)，2.5(t，2H)，2.1(m，2H)，1.3(t，3H)
实施例54：氨基甲酸3-[4-(3-脲基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
对实施例51得到的盐酸氨基甲酸3-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯进行氨基甲酰化，得到所需化合物氨基甲酸3-[4-(3-脲基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.05(d，2H)，7.0(s，1H)，6.8(brs，2H)，6.0(brs，1H)，5.4(s，2H)，5.1(s，2H)，4.1(t，2H)，3.1(m，2H)，1.8(t，2H)
实施例55：氨基甲酸3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
在10毫升THF/5毫升水溶剂存在下，边搅拌边向200毫克实施例47制备的化合物[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯中加入5当量的NaBH4。搅拌12小时后，减压蒸馏，除去溶剂，向反应物中加入20毫升1N HCl溶液，然后用20毫升乙酸乙酯萃取三次。将所得有机层置于降低的压力下，得到所需化合物氨基甲酸3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.0(s，1H)，6.8(brs，2H)，5.2(s，2H)，4.0(t，2H)，3.7(t，2H)
实施例56：氨基甲酸2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙基酯的合成
按与实施例1-3相同的方式对实施例55制备的化合物氨基甲酸3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯进行氨基甲酰化，得到所需化合物氨基甲酸2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.0(s，1H)，6.7(brs，2H)，5.1(s，2H)，4.2(t，2H)，3.4(m，2H)
实施例57：氨基甲酸3-[4-(4-羟基丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
按与实施例55相同的方式对实施例53制备的化合物4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯进行还原，得到所需化合物3-[4-(4-羟基丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.05(d，2H)，7.0(s，1H)，6.8(brs，2H)，5.1(s，2H)，4.0(t，2H)，3.4(t，2H)，1.7(m，2H)，1.6(m，2H)
实施例58：氨基甲酸3-(4-三氟甲基硫烷基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用氯甲基三氟甲基硫醚，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.6(s，2H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例59：氨基甲酸3-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用1，1，1-三氟-4-溴丁烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.0(t，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，2H)
实施例60：氨基甲酸3-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用1-氰基-4-溴丁烷，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，1H)，4.1(t，2H)，2.6(t，2H)，2.1(m，2H)
实施例61：氨基甲酸3-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-(5-羟甲基异噁唑-3-基)苯酚和2-溴-1-氯乙烷，按与实施例10相同的方式合成{3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]异噁唑-5-基}甲醇，然后向所述化合物中加入2当量咪唑和3当量碳酸钾，用乙腈回流。反应12小时后，减压干燥溶剂，用柱色谱提纯，得到{3-[4-(2-咪唑-1-乙氧基)苯基]异噁唑-5-基}甲醇。按与实施例1-3相同的方式对该化合物进行氨基甲酰化，得到所需化合物氨基甲酸3-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.7(s，1H)，7.25(s，1H)，7.05(d，2H)，7.0(s，1H)，6.9(s，1H)，6.8(brs，2H)，5.1(s，2H)，4.3(t，2H)，4.4(t，2H)
实施例62：氨基甲酸3-[4-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-氯-5-(氯甲基)噻吩，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.70(d，2H)，7.0(d，2H)，6.83(d，2H)，6.56(s，1H)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)
实施例63：氨基甲酸3-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-溴甲基萘，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91(m，5H)，7.53(m，2H)，7.15(d，2H)，6.59(s，1H)，5.30(s，2H)，5.22(s，2H)
实施例64：氨基甲酸3-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-溴甲基-1，3-苯并噻唑，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，2H)，7.4(m，2H)，7.1(d，2H)，6.6(s，2H)，5.5(s，2H)
实施例65：氨基甲酸3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-溴甲基吡啶，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.6(s，1H)，7.7(d，3H)，7.5(d，1H)，7.2(d，1H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例66：氨基甲酸3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3-溴甲基吡啶，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.7(s，1H)，8.6(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(d，2H)，7.5(s，1H)，7.0(d，2H)，5.2(s，4H)，4.7(brs，2H)
实施例67：氨基甲酸3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-溴甲基吡啶，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.6(s，2H)，8.7(d，2H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，5.1(s，4H)，4.7(brs，2H)
实施例68：氨基甲酸3-[4-(5-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用盐酸2-氯甲基-4-甲基-3，5-二甲基吡啶，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ8.7(s，1H)，7.9(d，2H)，7.4(d，2H)，7.1(s，2H)，6.8(brs，2H)，5.6(s，2H)，5.2(s，2H)，4.1(s，3H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)
实施例69：氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2，6-二氯-4-氯甲基吡啶，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(s，2H)，7.3(s，2H)，7.0(d，2H)，7.7(d，2H)，7.5(s，1H)，7.0(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(s，2H)
实施例70：氨基甲酸3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-氯甲基喹啉，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(d，1H)，8.2(d，1H)，7.7(m，6H)，7.1(d，2H)，6.5(s，1H)，5.4(s，2H)，5.1(s，2H)
实施例71：氨基甲酸3-[4-(苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用1-氯甲基-1H-苯并三唑，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(d，1H)，7.7(d，2H)，7.6(d，1H)，7.5(d，1H)，7.1(d，2H)，6.6(s，2H)，6.51(s，1H)，5.1(s，2H)
实施例72：氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.0(d，2H)，6.6(s，2H)，5.1(s，2H)，4.8(s，2H)，2.4(s，3H)，2.25(s，3H)
实施例73：5-[4-(5-氨基甲酰氧基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]呋喃-2-基羧酸甲酯的合成
利用5-(氯甲基)-2-康酸甲酯，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.1(d，1H)，7.0(d，2H)，6.5(s，2H)，6.5(d，1H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)，3.8(s，3H)
实施例74：氨基甲酸3-(4-苄基氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
74.1 4-硝基-苯甲醛肟的合成
边搅拌边将4-硝基醛(3克，19.9毫摩尔)溶解在乙醇和H2O(3∶1，100毫升)的混合物中。向该溶液加入NH2OH·HCl(2.78克，40毫摩尔)和吡啶(1.92毫升，23.8毫摩尔)，然后回流约2小时。通过液相色谱确认反应完全，然后减压蒸馏水和乙醇，得到淡黄色固体化合物。用HCl洗涤该化合物，然后在乙酸乙酯/己烷(1∶9)中重结晶，得到4-硝基苯甲醛肟，它是白色的。
74.2[3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基]甲醇的合成
将4-硝基苯甲醛肟(2.40克，14.4毫摩尔)溶解于二氯甲烷(70毫升，0.2摩尔/升)，然后向所得溶液里加入炔丙醇(2.51毫升，43.2毫摩尔)。利用滴液漏斗向所得溶液里缓慢滴加10％NaOCl(17.8毫升，28.8毫摩尔)。加完NaOCl后，搅拌混合物约5小时，同时缓慢升温至室温。利用液相色谱确认反应完全，然后减压蒸馏混合物，除去二氯甲烷。向残余物中加水(200毫升)，滤除所得固体。这样得到的固体化合物在乙酸乙酯/己烷(1∶2)中重结晶，得到白色固相[3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基]甲醇。
74.3[3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇
将[3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(300毫克，1.58毫摩尔)置于250毫升帕尔(Parr)反应瓶中，在该瓶中加入50毫升乙醇和10重量％Pd/C。帕尔反应器中的混合物在40psi的氢气存在下反应约1小时。利用TLC确认反应完全，然后利用C盐过滤，滤液减压蒸馏，得到黄色固体化合物。此化合物在乙酸乙酯/己烷(1∶2)中重结晶，得到黄色固态[3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇。
74.4[3-(4-苄氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇
将[3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(185毫克，0.97毫摩尔)和苯甲醛(118微升，1.16毫摩尔)溶于20毫升甲醇，向所得溶液加入2-3滴乙酸。反应在室温下进行约1小时。在0℃将氰基硼氢化钠(91毫克，1.45毫摩尔)缓慢加入混合物，反应进行12小时，同时升温至室温，然后减压蒸馏，除去甲醇，得到淡黄色固体化合物。用水和乙酸乙酯萃取该化合物三次，分离有机溶剂层，减压蒸馏，然后利用乙酸乙酯/己烷(1∶2)，在柱色谱硅胶上提纯粗化合物，得到白色固体[3-(4-苄氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇。
74.5氨基甲酸3-(4-苄氨基苯基)-异噁唑-5-基甲基酯
将[3-(4-苄氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(178毫克，0.63毫摩尔)溶于THF(20毫升，0.03摩尔/升)，向所得溶液加入CDI(154毫克，0.95毫摩尔)。混合物在室温下搅拌约1小时后，加入1毫升氢氧化铵，所得混合物再搅拌3小时。利用液相色谱确认反应完全，减压蒸馏，除去THF，得到淡黄色固体化合物。用水和乙酸乙酯萃取该固体化合物三次，减压干燥有机溶剂层，然后利用乙酸乙酯/己烷(1∶3)，在柱色谱硅胶上提纯粗化合物，得到白色固体氨基甲酸3-(4-苄氨基苯基)-异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，5H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)
实施例75：氨基甲酸3-[4-(苄基甲基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用实施例74制备的作为原料的氨基甲酸3-(4-苄氨基苯基)-异噁唑-5-基甲基酯(150毫克，0.46毫摩尔)和甲醛(20微升，0.70毫摩尔)，按与实施例74.4相同的方式进行实验，得到氨基甲酸3-[4-(苄基甲基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，5H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(brs，2H)，4.6(s，2H)，3.1(s，3H)
实施例76：氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
76.1氨基甲酸3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
按与实施例74中的实施例74.1、74.2、74.3和74.5相同的方式，合成氨基甲酸3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
76.2氨基甲酸3-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用上面得到的作为原料的氨基甲酸3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯(150毫克，0.64毫摩尔)和4-氟苯甲醛(82微升，0.77毫摩尔)，按与实施例74.4相同的方式进行实验，得到氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，2H)，7.1(t，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例77：氨基甲酸3-[4-(3-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3-氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例78：氨基甲酸3-[4-(2-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例79：氨基甲酸3-[4-(2，6-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2，6-二氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，2H)，6.9(t，2H)，6.8(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例80：氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2，3-二氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.1(m，3H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例81：氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2，4-二氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(t，3H)，6.9(t，1H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例82：氨基甲酸3-[4-(3，5-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3，5-二氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(t，1H)，6.6(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例83：氨基甲酸3-[4-(2，5-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2，5-二氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.1(m，2H)，7.0(m，1H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例84：氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3，4-二氟苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，3H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例85：氨基甲酸3-[4-(4-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，4H)，6.6(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)
实施例86：氨基甲酸3-[4-(2-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例87：氨基甲酸3-[4-(3-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3-氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(m，3H)，6.5(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例88：氨基甲酸3-[4-(2，3-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，3-二氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(d，4H)，7.3(d，1H)，7.2(t，1H)，6.6(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例89：氨基甲酸3-[4-(2，4-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，4-二氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(t，1H)，6.6(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例90：氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，5-二氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，7.2(d，1H)，6.6(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例91：氨基甲酸3-[4-(2，6-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，6-二氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(m，2H)，7.2(d，1H)，6.8(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.6(s，2H)
实施例92：氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，4-二氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.45(s，1H)，7.4(d，1H)，7.2(d，1H)，6.6(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例93：氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，5-二氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(s，3H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例94：氨基甲酸3-[4-(2，3，5-三氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，3，5-三氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，6.6(d，2H)，6.55(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例95：氨基甲酸3-[4-(2，3，6-三氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，3，6-三氯苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，6.8(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.7(s，2H)
实施例96：氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-三氟甲基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.5(m，4H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例97：氨基甲酸3-[4-(4-三氟甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-三氟甲基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.0(d，4H)，7.8(d，2H)，6.9(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.7(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例98：氨基甲酸3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苄氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯
利用3，5-二(三氟甲基)苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(m，3H)，7.7(d，2H)，6.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.1(s，2H)
实施例99：氨基甲酸3-[4-(2-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-甲基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，4H)，6.9(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)，2.4(s，3H)
实施例100：氨基甲酸3-[4-(4-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-甲基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，4H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)，2.3(s，3H)
实施例101：氨基甲酸3-[4-(3-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3-甲基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，4H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，2H)，4.4(s，2H)，2.4(s，3H)
实施例102：氨基甲酸3-[4-(4-异丙基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-异丙基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(m，4H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.7(brs，2H)，4.3(s，2H)，1.5(brs，1H)，1.2(s，6H)
实施例103：氨基甲酸3-[4-(2，4-二甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2，4-二甲基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.1(m，3H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，5.0(brs，2H)，4.3(s，2H)，2.4(s，6H)
实施例104：氨基甲酸3-[4-(2-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-甲氧基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.6(t，2H)，7.0(m，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.7(brs，2H)，4.4(s，2H)，3.9(s，3H)
实施例105：氨基甲酸3-[4-(3-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用3-甲氧基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.5(d，1H)，7.3(m，2H)，6.9(d，1H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)，3.9(s，3H)
实施例106：氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用4-甲氧基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，2H)，6.9(m，4H)，6.5(d，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)，4.0(s，3H)
实施例107：氨基甲酸3-[4-(4-苯氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-苯氧基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(dd，4H)，7.1(m，5H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.4(s，2H)
实施例108：氨基甲酸3-[4-(4-苄氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-苄氧基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.4-7.2(m，7H)，6.9(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)
实施例109：氨基甲酸3-{4-[(5-苯基异噁唑-3-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用5-苯基异噁唑-3-甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.8(d，2H)，7.7(d，1H)，7.5(m，3H)，6.8(d，2H)，6.75(d，1H)，6.55(s，1H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，54.8(brs，2H)，4.5(s，2H)
实施例110：氨基甲酸3-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用噻吩-3-甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.25(d，1H)，7.05(s，1H)，7.0(d，1H)，6.7(d，2H)，6.55(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.6(s，2H)
实施例111：氨基甲酸3-{4-[(呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-糠醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，6.4(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.2(s，2H)
实施例112：氨基甲酸3-{4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，5-二甲基异噁唑甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.5(s，2H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)
实施例113：氨基甲酸3-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.2(s，2H)，6.7(d，2H)，6.57(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.2(s，2H)，1.45(s，18H)
实施例114：氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲基-4-羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.0(s，2H)，6.7(d，2H)，6.57(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.2(s，2H)，2.2(s，6H)
实施例115：氨基甲酸3-[4-(3，5-二叔丁基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3，5-二叔丁基苯甲醛，按与实施例76相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，2H)，6.7(d，2H)，6.57(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.3(s，2H)，1.3(s，18H)
实施例116：氨基甲酸3-[4-(3，4，5-三羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
[3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基]甲醇与3，4，5-三羟基苯甲醛在MeOH溶剂中反应，形成亚胺，然后向反应溶液中加入SiBH3CN，室温下搅拌48小时。过滤反应物得到的溶液经减压蒸馏，用柱色谱得到所需化合物氨基甲酸3-[4-(3，4，5-三羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.5(d，2H)，6.65(s，1H)，6.6(d，2H)，6.4(s，2H)，5.2(s，2H)，4.2(s，2H)
实施例117：氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯的合成
利用3-丁炔-2-醇代替炔丙醇，按与实施例1相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.3(m，5H)，7.0(d，2H)，6.4(s，1H)，5.8(q，1H)，5.0(s，2H)，1.5(d，3H)
实施例118：氨基甲酸2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯的合成
利用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇，按与实施例1相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.35(s，1H)，5.1(s，1H)，4.6(brs，2H)，4.4(t，2H)，3.1(t，2H)
实施例119：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]丙-2-炔基胺
119.1 3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-甲醛的合成
将[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(1.0克，3.5毫摩尔)溶于60毫升DMSO/二氯甲烷(1∶2)中，向此溶液里滴加三氧化硫·吡啶络合物(1.6克，10.5毫摩尔)和三乙胺(2.44毫升，17.5毫摩尔)，在0℃搅拌约2小时。利用TLC确认反应完全，向此溶液里加入10毫升NH4Cl。减压蒸馏，除去残余溶剂，然后用水和二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤有机层。减压蒸馏所得有机层，然后用柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)处理，得到所需固体化合物3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-甲醛。
119.2[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]丙-2-炔基胺的合成
将3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-甲醛(150毫克，0.53毫摩尔)和炔丙胺(51微升，0.8毫摩尔)溶液MeOH，室温下搅拌约2小时。用TLC确认产生亚胺，在0℃下将NaBH3CN(50毫克，0.8毫摩尔)放入混合物，然后将温度升至室温，搅拌混合物12小时。减压蒸馏，除去MeOH，向混合物里加入10毫升NaHCO3水溶液，然后用水和乙酸乙酯萃取三次。减压蒸馏所得有机层，然后用柱色谱处理，得到所需固体化合物[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]丙-2-炔基胺。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，4.1(s，2H)，3.5(s，2H)，2.3(m，1H)
实施例120：咪唑-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
120.1[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇的合成
[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇按与实施例1.1和1.2相同的方式合成。
120.2咪唑-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
将[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(500毫克，1.77毫摩尔)溶于10毫升THF，向所得溶液加入1，1’-碳酰二咪唑(576毫克，3.55毫摩尔)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏，除去THF，用水和乙酸乙酯萃取三次。减压蒸馏所得有机层，在己烷/乙酸乙酯(1/4)中重结晶，得到所需固体化合物咪唑-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(brs，1H)，7.7(d，2H)，7.5(m，6H)，7.1(d，3H)，6.7(s，1H)，5.6(s，2H)，5.1(s，2H)
实施例121：甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
将0.5克实施例1中制备的化合物[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇溶液10毫升THF，向所得溶液中加入0.49克(1.7当量)1，1’-碳酰二咪唑。利用TLC确认反应物消耗完毕，向反应溶液中加入2当量甲胺。2小时后，减压蒸馏，除去溶剂，将50毫升1N HCl水溶液放入反应物中，用30毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。减压蒸馏所得有机层，然后用柱色谱处理，得到所需化合物甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，4.8(brs，1H)，2.8(d，3H)
实施例122：二甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用二乙胺，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.0(s，6H)
实施例123：二乙基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用二乙胺，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.3(q，4H)，1.2(t，6H)
实施例124：乙基甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用N-乙基甲基胺，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.3(q，2H)，2.9(s，3H)，1.15(t，3H)
实施例125：吡咯烷-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用吡咯烷，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.4(m，6H)，1.9(m，2H)，1.6(m，2H)
实施例126：哌啶-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用哌啶，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.5(m，4H)，1.6(m，6H)
实施例127：吗啉-4-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用吗啉，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.7(m，2H)，3.5(m，4H)，1.6(m，2H)
实施例128：哌嗪-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用N-叔丁氧基羰基哌嗪，按与实施例121相同的方式得到N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。将所得化合物溶于二氯甲烷(5毫升)，向所得溶液中加入5毫升0.2N HCl(在醚中)，搅拌3小时或更长时间。对这样得到的白色固体化合物进行过滤，得到盐酸哌嗪-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，4H)，7.0(d，2H)，6.6(d，1H)，5.3(s，2H)，5.1(s，2H)，3.9(brs，4H)，3.2(brs，4H)——NMR溶剂证实
实施例129：N’，N’-二甲基肼羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用1，1’-二甲基肼，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.0(s，6H)
实施例130：(3-氨基丙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯，按与实施例121相同的方式合成{3-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯，然后对化合物进行叔丁氧基羰基去保护，合成所需化合物(3-氨基丙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(m，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.2(m，4H)，1.7(m，2H)
实施例131：(2-氨基乙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，按与实施例130相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.7(brs，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.3(brs，4H)
实施例132：哌啶-1-基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用1-氨基哌啶，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.5(m，4H)，1.6(m，6H)
实施例133：(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用1-氨基4-甲基哌嗪，按与实施例121相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，5.1(s，2H)，3.6(m，4H)，2.5(m，4H)，2.4(s，3H)
实施例134：4-甲基哌嗪-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用1-甲基哌嗪，按与实施例121相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.3(brs，2H)，5.2(s，2H)，4.2(brs，2H)，3.8(brs，2H)，3.4(brs，2H)，2.8(s，3H)
实施例135：哌嗪-4-基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌嗪，按与实施例130相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.3(m，5H)，7.0(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)，3.6(brs，2H)，2.9(brs，2H)，2.1(brs，2H)，1.8(brs，2H)
实施例136：氯化4-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲氧基羰基]-[1，4]二氮杂
Figure BPA00001425028600471
-1-鎓
利用1-叔丁氧基羰基高哌嗪，按与实施例130相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，4.4(s，2H)，3.6(m，4H)，2.9(m，4H)，1.8(m，2H)
实施例137：1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-醇
137.1甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
将[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇(3.0克，10.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升，0.2M)，向所得溶液中滴加MsCl(1.23毫升，15.9毫摩尔)和三乙胺(2.23毫升，16毫摩尔)，反应在室温下进行4小时。利用液相色谱确认反应完全，向混合物中加5毫升水，用水和二氯甲烷萃取所得溶液。减压蒸馏，除去有机溶剂层，得到粗固体化合物。使其在己烷∶乙酸乙酯(5∶1)中重结晶，得到白色固体化合物甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
137.2 1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-醇的合成
将甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯(150毫克，0.42毫摩尔)、4-羟基哌啶(64毫克，0.63毫摩尔)、碳酸钾(87毫克，0.63毫摩尔)和TBAI(96毫克，0.26毫摩尔)置于10毫升DMF中，室温下搅拌过夜。利用LC确认反应完全，然后减压蒸馏，除去DMF，用乙酸乙酯和水萃取所得粗固体化合物。减压蒸馏，除去乙酸乙酯，得到白色固体化合物。该化合物在二氯甲烷∶MeOH(9∶1)中重结晶，得到白色固体化合物1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.65(d，2H)，7.35(m，5H)，6.94(d，2H)，6.53(d，2H)，5.38(s，1H)，5.19(s，2H)，4.84(brs，2H)，1.67(s，3H)
实施例138：氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-基酯
利用实施例137制备的化合物作为原料，按与实施例74.5相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.5(s，1H)，5.1(s，2H)，4.6(brs，2H)，3.8(s，2H)，2.8(brs，2H)，2.4(brs，2H)，2.0(brs，2H)，1.8(brs，2H)
实施例139：3-(4-苄氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基-异噁唑
139.1甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯的合成
甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯按与实施例137.1相同的方式合成。
139.2 3-(4-苄氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基-异噁唑的合成
将甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯(600毫克，1.67毫摩尔)、咪唑(170毫克，2.50毫摩尔)、碳酸钾(460毫克，3.34毫摩尔)和TBAI(200毫克，0.54毫摩尔)置于20毫升DMF中搅拌2小时。利用LC确认反应完全，然后减压蒸馏，除去DMF，用乙酸乙酯和水萃取所得粗固体化合物。减压蒸馏，除去乙酸乙酯，得到白色固体化合物。用氧化硅色谱(二氯甲烷∶MeOH＝20∶1)提纯化合物，得到白色固体化合物3-(4-苄氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基-异噁唑。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ9.36(s，1H)，7.82(m，4H)，7.40(m，5H)，7.12(t，3H)，5.80(s，2H)，5.17(s，2H)
实施例140：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-甲基咪唑1-基甲基)-异噁唑
利用2-甲基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.67(d，2H)，7.38(m，5H)，7.01(m，4H)，6.26(s，1H)，5.16(s，2H)，5.08(s，2H)，2.45(s，3H)
实施例141：3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-甲基咪唑1-基甲基)-异噁唑
利用4-甲基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ9.25(s，1H)，7.80(d，2H)，7.56(m，6H)，7.12(t，3H)，5.75(s，2H)，5.17(s，2H)，2.28(s，3H)
实施例142：3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑1-基甲基异噁唑
142.1 4-(5-咪唑-1-基甲基异噁唑-3-基)苯酚的合成
按与实施例139中实施例139-1和139-2相同的方式，得到3-(4-苄氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基-异噁唑。将该化合物溶于MeOH，利用10重量％Pd/C对所得溶液进行脱氢，合成4-(5-咪唑-1-基甲基异噁唑-3-基)苯酚，作为脱苄基化合物。
142.2 3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑1-基甲基异噁唑的合成
将4-(5-咪唑-1-基甲基异噁唑-3-基)苯酚(150毫克，0.62毫摩尔)和碳酸钾(172毫克，1.25毫摩尔)置于10毫升DMF中，向所得溶液里滴加3-氟苄基溴(89微升，0.75毫摩尔)，所得混合物在室温下搅拌4小时。利用LC确认反应完全，然后减压蒸馏，除去DMF。用乙酸乙酯和水萃取粗固体化合物，减压蒸馏，除去有机溶剂，得到白色固体化合物。用氧化硅色谱(二氯甲烷∶MeOH＝20∶1)提纯化合物，得到所需白色固体化合物3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑1-基甲基异噁唑。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ9.37(s，1H)，7.85(m，4H)，7.33(m，7H)，5.80(s，2H)，5.21(s，2H)
实施例143：3-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯基]-5-咪唑1-基甲基异噁唑
利用2，6-二氟苄基溴，按与实施例142相同的方式做实验。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ9.32(s，1H)，7.85(q，4H)，7.56(m，1H)，7.20(m，5H)，5.79(s，2H)，5.19(s，2H)
实施例144：1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑
利用1，2，4-三唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(d，2H)，7.36(m，5H)，7.02(d，2H)，6.50(s，1H)，5.50(s，2H)，5.09(s，2H)
实施例145：1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑
利用1，2，3-三唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(q，4H)，7.40(m，5H)，7.03(d，2H)，6.51(s，1H)，5.75(s，2H)，5.11(s，2H)
实施例146：2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2-H-四唑
利用四唑，按与实施例139相同的方式反应，得到两种化合物，利用柱色谱对两种化合物中的上部斑点(upper spot)进行分离，得到所需化合物2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2-H-四唑。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ·8.6(s，1H)，7.7(d，2H)，7.5(m，5H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，6.0(s，2H)，5.2(s，2H)，5.11(s，2H)
实施例147：1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2-H-四唑
利用柱色谱分离实施例146中的下部化合物，得到所需化合物1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2-H-四唑。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.6(s，1H)，7.7(d，2H)，6.6(s，1H)，5.8(s，2H)，5.1(s，2H)，5.11(s，2H)
实施例148：3-(4-苄氧基苯基)-5-吡咯烷-1-基甲基异噁唑
利用吡咯烷，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.39(m，5H)，7.02(d，2H)，6.45(s，1H)，5.10(s，2H)，3.82(s，2H)，2.64(s，4H)，1.82(s，4H)
实施例149：1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-哌啶
利用哌啶，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.0(d，2H)，6.4(s，1H)，5.3(s，2H)，5.1(s，2H)，4.6(s，2H)，2.5(d，4H)，1.6(d，4H)
实施例150：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]二甲胺
利用二甲胺，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.42(m，5H)，7.02(d，2H)，6.45(s，1H)，5.11(s，2H)，3.66(s，2H)，2.34(s，6H)
实施例151：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]二乙胺
利用二乙胺，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.79(d，2H)，7.43(m，5H)，7.05(d，2H)，6.46(s，1H)，5.12(s，2H)，3.87(s，2H)，2.63(q，4H)，1.45(t，6H)
实施例152：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]脲
152.1 3-(4-苄氧基苯基)-5-氯甲基异噁唑
将0.3克实施例1中制备的[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇溶于10毫升苯，向所得溶液里加入0.15毫升(2当量)SOCl2，将混合物回流4小时。
干燥和减压除去溶剂后，得到3-(4-苄氧基苯基)-5-氯甲基异噁唑，无须进一步提纯，直接用于下一反应。
152.2 C-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]甲胺
将0.13克3-(4-苄氧基苯基)-5-氯甲基异噁唑溶于10毫升DMF，向所得溶液里加入85毫克(3当量)NaN3，搅拌混合物12小时。减压干燥和除去溶剂，然后用柱色谱处理，得到5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基苯基)异噁唑。在NaBH4条件下还原该化合物，得到所需化合物C-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]甲胺。
152.3[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]脲
将C-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]甲胺溶于10毫升THF，向所得溶液里加入1.7当量1，1-碳酰二咪唑。利用TLC确认所有反应物消耗完毕，然后向反应溶液里加2当量氨水。2小时后，减压蒸馏，除去溶剂，向反应物中加入50毫升1N HCl水溶液，然后用30毫升乙酸乙酯萃取三次。减压蒸馏所得有机层，然后用柱色谱处理，得到所需化合物[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]脲。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，5.1(s，2H)，4.5(s，2H)，2.63
实施例153：N-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]胍
153.1 N-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-N，N’-二-叔丁氧基羰基胍
将0.52克二-叔丁氧基羰基胍和0.393克三苯基膦溶于5毫升THF，向所得溶液里缓慢加入0.281克(1毫摩尔)[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]甲醇在5毫升THF中的溶液。将反应物的温度降至0℃，向该溶液里缓慢加入0.3毫升偶氮二羧酸二异丙酯，所得混合物在室温下再搅拌3小时。随后减压蒸馏反应物，除去溶剂，再用柱色谱处理，得到所需化合物N-[3-(苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-N，N’-二-叔丁氧基羰基胍。
153.2 N-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]胍
将上面得到的化合物N-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-N，N’-二-叔丁氧基羰基胍溶于10毫升二氯甲烷，向所得溶液里加入5毫升三氟乙酸，混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸馏反应物，除去溶剂，用氨水将反应物的pH调节至8，然后用20毫升氯仿萃取三次。干燥有机层，减压蒸馏，得到所需化合物N-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]胍。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.8(s，1H)，5.2(s，2H)，4.6(s，2H)
实施例154：3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑
利用2，4-二氟苄基溴，按与实施例142相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.67(m，3H)，7.43(m，1H)，6.85-7.13(m，6H)，6.34(s，1H)，5.28(s，2H)，5.10(s，2H)
实施例155：5-咪唑-1-基甲基-3-[4-(2，4，6-三氟苄氧基)苯基]异噁唑
利用2，4，6-三氟苄基溴，按与实施例142相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.67(t，3H)，7.27(m，4H)，7.00(t，2H)，6.35(s，1H)，5.28(s，2H)，5.09(s，2H)
实施例156：3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑
利用4-氟苄基溴，按与实施例142相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.69(t，3H)，7.62(m，1H)，7.39(m，2H)，7.03(m，6H)，5.27(s，2H)，5.05(s，2H)
实施例157：3-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑
利用4-氯苄基溴，按与实施例142相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.66(t，3H)，7.62(m，1H)，7.36(m，4H)，7.14(s，1H)，7.03(d，2H)，5.28(s，2H)，5.07(s，2H)
实施例158：3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑
按与实施例139相同的方式做实验，合成4-[5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑-3-基]苯酚，作为中间体，然后利用4-氟苄基溴，按与实施例142相同的方式进行合成。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.73(d，2H)，7.60(s，1H)，7.43(m，2H)，7.06(m，4H)，6.77(s，1H)，6.37(s，1H)，5.23(s，2H)，5.08(s，2H)，2.63(s，3H)
实施例159：3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用3-氟苄基溴，按与实施例158相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.73(d，2H)，7.61(s，1H)，7.38(m，2H)，7.22(m，4H)，6.77(s，1H)，6.37(s，1H)，5.22(s，2H)，5.11(s，2H)，2.26(s，3H)
实施例160：3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2，4-二氟苄基溴，按与实施例158相同的方式进行合成。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96(s，1H)，7.73(d，2H)，7.29(m，1H)，7.06(d，2H)，6.96(m，2H)，6.82(s，2H)，6.49(s，2H)，5.33(s，2H)，5.17(s，2H)，2.28(s，3H)
实施例161：氨基甲酸3-[4-(1-氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
将0.28克实施例65中制备的氨基甲酸3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯溶于10毫升二氯甲烷，向所得溶液里加入0.22克间氯过苯甲酸，混合物在室温下搅拌12小时。利用TLC确认反应完全，向反应物中加入10毫升水，分离有机层。干燥和减压蒸馏有机层得到的粗物质用柱色谱分离，合成所需化合物氨基甲酸3-[4-(1-氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.35(d，1H)，7.8(d，2H)，7.6(d，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，2H)，7.0(s，1H)，6.8(brs，2H)，5.3(s，2H)，5.1(s，2H)
实施例162：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}乙酰胺
利用甘氨酰胺代替炔丙胺，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.42(m，5H)，7.05(d，2H)，6.96(brs，1H)，6.45(s，1H)，5.5(brs，1H)，5.17(s，2H)，4.0(s，2H)，3.39(s，2H)
实施例163：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}丙酰胺
利用丙氨酰胺，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.42(m，5H)，7.04(d，2H)，6.99(brs，1H)，6.43(s，1H)，5.6(brs，1H)，5.13(s，2H)，3.96(s，2H)，3.3(q，1H)，1.38(d，3H)
实施例164：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}-2-甲基丙酰胺
利用2-氨基-2-甲基丙酰胺，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.43(m，5H)，7.2(brs，1H)，7.05(d，2H)，6.44(s，1H)，5.2(brs，1H)，5.14(s，2H)，3.9(s，2H)，1.45(s，6H)
实施例165：氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]-1-甲基乙基酯
用2-甲基丁-3-炔-2-醇代替炔丙醇，按与实施例1相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.45(m，5H)，7.0(d，2H)，6.4(s，1H)，5.12(s，2H)，4.6(brs，2H)，1.87(s，6H)
实施例166：盐酸氨基甲酸2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}丙基酯
用氨基甲酸2-氨基丙酯，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ9.9(brs，2H)，7.8(d，2H)，7.44(m，5H)，7.2(d，2H)，6.7(s，2H)，5.17(s，2H)，4.5(s，2H)，4.17(s，2H)，3.5(m，1H)，1.3(s，3H)
实施例167：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}-3-羟基丙酰胺
利用L-丝氨酰胺，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.72(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(d，2H)，6.46(s，1H)，5.1(s，2H)，4.01(s，2H)，3.86(brs，1H)，3.4(m，1H)
实施例168：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}乙醇
利用2-氨基乙醇，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.44(s，2H)，5.13(s，2H)，4.0(s，2H)，3.71(t，2H)，2.9(t，2H)
实施例169：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}丙-1-醇
利用2-氨基丙醇，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.45(s，2H)，5.13(s，2H)，4.0(dd，2H)，3.6(dd，1H)，3.4(dd，1H)，2.9(m，1H)，2.1(brs，1H)，1.1(d，3H)
实施例170：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}丁-1-醇
利用2-氨基丁醇，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.42(m，5H)，7.05(d，2H)，6.45(s，2H)，5.13(s，2H)，4.0(dd，2H)，3.7(dd，1H)，3.4(dd，1H)，2.7(m，1H)，1.5(m，2H)，0.95(t，3H)
实施例171：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}-2-甲基丙-1-醇
利用2-氨基2-甲基丙醇，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.42(m，5H)，7.05(d，2H)，6.45(s，2H)，5.13(s，2H)，3.9(s，2H)，3.4(s，2H)，1.16(s，6H)
实施例172：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇
利用2-氨基3-甲基丁醇，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.45(s，2H)，5.12(s，2H)，4.0(dd，2H)，3.7(dd，1H)，3.4(dd，1H)，2.5(m，1H)，2.2(brs，1H)，1.8(m，1H)，0.95(dd，6H)
实施例173：2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}-丙-1，3-二醇
利用L-丝氨醇，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.72(d，2H)，7.45(m，5H)，7.04(d，2H)，6.48(s，2H)，5.13(s，2H)，4.04(dd，2H)，3.67(m，4H)，2.9(m，1H)，2.2(brs，1H)
实施例174：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺
利用2-甲氧基乙胺，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.44(s，2H)，5.12(s，2H)，4.0(s，2H)，3.53(t，2H)，3.38(s，3H)，2.9(t，2H)
实施例175：氨基甲酸1-{3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基}乙基酯
利用实施例117中制备的氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯，按照与实施例10相同的方式反应，然后用2-溴甲基吡啶进行脱苄基反应，由此合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.63(d，1H)，7.74(d，3H)，7.5(d，1H)，7.2(d，1H)，7.1(d，2H)，6.5(s，1H)，6.0(q，1H)，5.3(s，2H)，4.8(brs，2H)，1.68(d，3H)
实施例176：烯丙基[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]胺
以乙酸乙酯∶己烷(1∶2)溶剂为流动相，利用柱色谱分离按与实施例119相同的方式反应后得到的副产物，得到所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.77(d，2H)，7.45(m，5H)，7.05(d，2H)，6.44(s，1H)，5.9(m，1H)，5.2(dd，2H)，5.1(s，2H)，3.9(s，2H)，3.35(d，2H)
实施例177：氨基甲酸2-{[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]氨基}乙基酯
利用氨基甲酸2-氨基乙基酯，按与实施例119相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ9.83(brs，2H)，7.81(d，2H)，7.47(m，5H)，7.2(s，1H)，7.15(d，2H)，6.68(s，2H)，5.19(s，2H)，4.5(t，2H)，4.23(t，2H)
实施例178：[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-甲基-丙-2-炔基胺
利用N-甲基炔丙胺，按与实施例139相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.49(s，1H)，5.13(s，2H)，3.82(s，2H)，3.43(d，2H)，2.44(s，3H)，2.33(d，1H)
实施例179：3-(苄氧基苯基)-5-(2-异丙基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-异丙基咪唑，按与实施例139相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(m，4H)，6.2(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.0(m，1H)，1.3(d，6H)
实施例180：3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-溴咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用4-溴咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，6H)，7.0(m，3H)，6.4(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)
实施例181：3-(4-苄氧基苯基)-5-(4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用4，5-二氯咪唑，按与实施例139相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.5(m，6H)，7.0(m，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)
实施例182：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-甲基-4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-甲基-4，5-二氯咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，6H)，7.05(m，2H)，6.35(s，1H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)，2.48(s，3H)
实施例183：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-硝基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.2(dd，2H)，7.05(m，2H)，6.6(s，1H)，5.78(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例184：3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-苯基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用4-苯基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(m，5H)，7.4(m，9H)，7.2(dd，2H)，7.05(m，2H)，6.4(s，1H)，5.3(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例185：3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-硝基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用4-硝基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.92(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.56(s，1H)，5.37(s，2H)，5.13(s，2H)
实施例186：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-乙基-4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-乙基-4-甲基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(m，2H)，6.64(s，1H)，6.23(s，1H)，5.12(s，4H)，2.7(q，2H)，2.22(s，3h)，1.3(t，3H)
实施例187：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-氯咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-氯咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(m，4H)，6.4(s，1H)，5.26(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例188：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-溴咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-溴咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.71(d，2H)，7.4(m，5H)，7.1(m，4H)，6.38(s，1H)，5.26(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例189：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-溴-4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-溴-4，5-二氯咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.43(s，1H)，5.3(s，2H)，5.13(s，2H)
实施例190：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2，4，5-三溴咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2，4，5-三溴咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，7.4(m，5H)，7.05(d，2H)，6.41(s，1H)，5.35(s，2H)，5.13(s，2H)
实施例191：3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-乙基咪唑-1-基甲基)异噁唑
利用2-乙基咪唑，按与实施例139相同的方式做实验。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.69(d，2H)，7.38(m，5H)，7.02(m，4H)，6.241(s，1H)，5.19(s，2H)，5.11(s，2H)，2.81(q，2H)，1.33(t，3H)
实施例192：碘化2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基-异噁唑-3-基)苯氧基甲基]-1-甲基吡啶鎓
将2毫升碘甲烷加入0.3克实施例65中制备的化合物氨基甲酸3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯，在80℃搅拌10小时。减压蒸馏溶液，除去多余的MeI后，得到粗固体化合物，在乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷中重结晶，得到所需化合物碘化2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基-异噁唑-3-基)苯氧基甲基]-1-甲基吡啶鎓。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ9.1(d，2H)，8.63(t，1H)，8.26(d，1H)，8.14(t，1H)，7.9(d，2H)，7.36(d，2H)，7.06(s，1H)，6.8(brs，1H)，5.68(s，2H)，5.14(s，2H)，4.36(s，2H)
实施例193：氨基甲酸3-(4-环戊基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯
利用4-(5-羟甲基异噁唑-3-基)苯酚和甲苯-4-磺酸环戊基甲基酯，按与实施例10相同的方式合成[3-(4-环戊基甲氧基苯基)异噁唑-5-基]甲醇，然后对该化合物进行氨基甲酰化，得到所需化合物3-(4-环戊基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7(d，2H)，6.95(d，2H)，6.6(s，1H)，5.25(s，2H)，4.8(brs，2H)，3.88(d，2H)，2.4(m，1H)，1.87(m，2H)，1.63(m，4H)，1.35(m，2H)
实施例194：氨基甲酸3-[4-(苄基乙基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用实施例74中制备的作为原料的氨基甲酸3-(4-苄基氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯和乙醛，按与实施例74.4相同的方式做实验，得到氨基甲酸3-[4-(苄基乙基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.63(d，2H)，7.3(m，5H)，6.7(d，2H)，6.5(s，1H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，2H)，4.6(s，2H)，3.6(q，2H)，1.25(t，3H)
实施例195：氨基甲酸3-[4-(苄基丙基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用实施例74中制备的作为原料的氨基甲酸3-(4-苄基氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯和丙醛，按与实施例74.4相同的方式做实验，得到氨基甲酸3-[4-(苄基丙基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.6(d，2H)，7.34(m，5H)，6.7(d，2H)，6.52(s，1H)，5.22(s，2H)，4.8(brs，2H)，4.6(s，2H)，3.43(t，2H)，1.75(m，2H)，0.98(t，3H)
实施例196：氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，4-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.77(d，2H)，7.47(q，1H)，7.06(d，2H)，6.91(dd，2H)，6.59(s，1H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，4.81(brs，2H)
实施例197：氨基甲酸3-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，5-二氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.26(s，1H)，7.10(m，4H)，6.59(s，1H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，4.78(brs，2H)
实施例198：氨基甲酸3-[4-(2，4-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2，4-氯苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(d，2H)，7.53(m，2H)，7.45(d，1H)，7.04(d，2H)，6.59(s，1H)，5.22(s，2H)，5.17(s，2H)，4.89(brs，2H)
实施例199：氨基甲酸3-[4-(2-氯-6-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯
利用2-氯-6-氟苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78(d，2H)，7.29(m，2H)，7.12(m，3H)，6.60(s，1H)，5.24(s，4H)，4.89(brs，2H)
实施例200：氨基甲酸3-[4-(3-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用3-甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.8(d，2H)，7.28(m，3H)，7.18(d，3H)，6.99(s，1H)，6.8(brs，2H)，5.13(s，4H)，2.33(s，3H)
实施例201：氨基甲酸3-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用2-三氟甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.7-7.4(m，6H)，7.07(d，2H)，6.59(s，1H)，5.33(s，2H)，5.22(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例202：氨基甲酸3-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用4-三氟甲基苄基溴，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.79(d，2H)，7.68(d，2H)，7.58(d，2H)，7.05(d，2H)，6.60(s，1H)，5.23(s，2H)，5.20(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例203：氨基甲酸3-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯的合成
利用5-溴甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，按与实施例10相同的方式合成所述化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.76(d，2H)，7.05(d，2H)，6.89(m，3H)，6.59(s，1H)，6.0(s，2H)，5.22(s，2H)，5.01(s，2H)，4.8(brs，2H)
实施例204：氨基甲酸3-{4-[3-(叔丁基硝酮基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯的合成
上面得到的4-氨基甲酸3-[4-(3-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯与N-叔丁基羟胺按与实施例1-1相同的方式发生肟反应，得到所需化合物氨基甲酸3-{4-[3-(叔丁基硝酮基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.58(s，1H)，8.2(d，1H)，7.7(d，2H)，7.6(s，1H)，7.5(m，2H)，7.0(d，2H)，6.58(s，1H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，4.8(brs，2H)，1.94(s，9H)
为了验证所述化合物对帕金森氏病的治疗功效，用MPTP小鼠模型和6-OHDA大鼠模型作为动物模型，利用MAO-B抑制效应，对行为变化、脑组织损伤、多巴胺浓度等进行了分析。
下面对上面提到的内容进行更详细地描述。
在以下实施例中，IP指腹膜给药，PO指口服给药，IC50指使疾病得到50％抑制时的浓度，ED50指显示50％功效时的剂量，MAO-A指单胺氧化酶A，MAO-B指单胺氧化酶B。
实施例205：含式(I)所示吡咯衍生物的组合物对单胺氧化酶A和B活性的抑制作用
(1)材料和方法
单胺氧化酶A或B型人源酶(5毫克/毫升)各自用0.05摩尔/升磷酸钠缓冲液(pH 7.4)稀释，得到1∶200的稀释液，然后将100微升酶缓冲液置于试验盘(平底)中，培养30分钟，所述酶缓冲液包含2微升相应浓度的化合物1的溶液。
使100微升工作缓冲液与预培养酶缓冲液1∶1混合，所述的工作缓冲液为在0.05M磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中包含400μMAmplex红试剂、2活性单位/毫升辣根过氧化酶和2mM基质(MAO-A用酪胺，MAO-B用苄胺)，使用荧光(激发光(EX)：563纳米，发射光(EM)：587纳米)测量30分钟。
因为MAO-A与MAO-B具有高度同族关系，但与MAO-B在功能上有差异，MAO-A/B的选择性对药物安全有影响，在评价药物方面发挥重要作用。
(2)结果
1)MAO-B
下表1呈现了按与上述方法相同的方式进行实施例中，每种化合物在不同治疗浓度下的MAO-B抑制效果。
表1对MAO-B的抑制效果
Figure BPA00001425028600651
结果证实，在10nM或100nM的治疗浓度下，投入上述实验的吡咯衍生物对MAO-B具有强力抑制效果，显现出作为治疗剂对帕金森氏病的利用度。
2)MAO-A
在10微摩尔/升或100nM的治疗浓度下，上述实施例等中描述的所有化合物对MAO-A均显示出30％或更低的抑制效果。因此证实，与本发明化合物已显示出的强力MAO-B抑制效果相比，吡咯衍生物具有高MAO-A/B选择性。
实施例206：在作为帕金森氏病动物模型的MPTP诱导小鼠模型中，对吡咯衍生组合物效果的证实
给帕金森氏病动物模型施用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)，结果证实式(I)所示吡咯衍生物有预防多巴胺神经损伤的效果。
建立常用的MPTP急性给药模型，即每天施用MPTP(游离碱)四次，每次15-25毫克/千克，间隔2小时(Breidert等，2002)。已知施用MPTP后3-7天，与未施用MPTP的对照组(假给药组)分别相比，给药模型出现70％-80％脑损伤，40％-50％行动机能失调，脑部多巴胺浓度下降70％或更多，而在MPTP处理后7-8天逐渐恢复(Khaldy等，2003；Bezard等，2000；Muramatsu等，2002)。
(1)材料和方法
A.MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)与药物治疗
将MPTP(20毫克/千克，游离碱；美国密苏里州圣路易斯市西格玛公司)经腹膜给予8周龄(20-25克)雄性C57BL/6实验小鼠，每日三次，间隔2小时，由此建立模型[Breidert等，2002；Lichuan Yang，Shuei Sugama，Jason W.Chirichigno，Jason Gregorio，Stefan Lorenzl，Dong H.Shin，Susan E.Browne，Yoshinori Shimizu，Tong H.Joh，M.Flint Beal，和David S.Alber.(2003)二甲胺四环素增强剂MPTP对多巴胺能神经元的毒性(Minocycline Enhancers MPTPToxicity to Dopaminergic Neurons).J Neurosci Res.74：278-285]。为了观察所研究化合物作为候选药物的保护效果，将该化合物溶于含10％二甲基亚砜(DMSO)、10％Cremophor和40％聚乙二醇(PEG)的溶液里，在MPTP处理前和处理后1小时口服所得溶液，剂量为5毫克/千克、0.5毫克/千克、0.1毫克/千克0.05毫克/千克。作为对照药物，将雷沙吉兰也溶于相同的溶液里，按上面相同的剂量和方式施用所得溶液。建立未施用MPTP的对照组(假给药组)，即按上述相同方式给该组经腹膜给予盐水溶液而不是MPTP，在PBS处理前和处理后1小时口服相同的溶液。
B.通过悬尾实验进行行为分析
进行悬尾实验，测量施用MPTP和药物对行动机能失调的诱导程度。给药后7天做实验，在左右两侧有黑色木质结构防护的表面上方35厘米处，将不锈钢圆棒(宽1厘米)安在笼子(宽：16厘米，宽度：40厘米)上。在总共6分钟时间内，测量动物运动的时间(单位为秒)，由此评价药物的作用。
C.纹状体中多巴胺及其代谢物的含量的测量
利用高效液相色谱(HPLC)测量施用MPTP和药物后，纹状体中多巴胺和多巴胺代谢物的含量变化。给药后7天，通过使颈椎脱位杀死动物，立即从动物身上分离脑组织。将0.5毫升用于HPLC分析的冰水溶液(0.1摩尔/升高氯酸和0.1毫摩尔/升EDTA)加入从分离的脑组织得到的纹状体，用超声研磨机制备组织匀浆。以12000转/分钟的速度将组织匀浆离心15分钟，用硝化纤维素膜过滤器[0.2微米，密理博公司(Millipore)]过滤其上清液。HPLC分析采用uBondapakTM C18柱[4.6x150毫米，粒径10微米：日本资生堂(Shisheido，Japan)]，流动相(0.07摩尔/升磷酸二氢钠、1毫摩尔/升辛烷磺酸钠、0.1微摩尔/升EDTA、5％乙腈，pH 3.2)的流速维持在0.7毫升/分钟，电化学检测器(ICA-5000，日本)的电极电势设定为700毫伏。
D.统计分析
为了证实施用MPTP和药物对多巴胺神经细胞的损伤和保护效果，采用进行五次或更多次的实验结果，实验数据表达为平均值±均值标准误差(SEM)。统计分析表明，作单因素方差分析后，当斯图登特t检验(Student’s t-test)的p值为0.05或更小时，数据具有显著性。
(2)结果
A.通过悬尾实验进行行为分析
施用MPTP之后7天进行悬尾实验，目的是检验药物对抗MPTP毒性、预防行动机能障碍的效果，结果示于下表2。
表2吡咯衍生物悬尾实验
Figure BPA00001425028600681
活动性是指相比于对照组的测量结果，动物在尾巴高高吊起后的活动时间，用百分数表示。单次施用MPTP的实验组显示出的活动性约为未施用MPTP的对照组(假给药组)的50％-70％，因为施用MPTP后3-7天，分别与对照组(假给药组)相比，该组有70％-80％发生脑损伤，40％-50％出现行动机能障碍，脑中多巴胺浓度下降70％或更多。
经上述结果证实，可以认识到施用式(I)所示吡咯衍生物、施用浓度为10毫克/千克的实验组相比于对照组显示出70.3-114的活动性，而单次施用MPTP的实验组与对照组相比则表现出行动机能障碍。
B.纹状体中多巴胺及其代谢物的含量的变化
为检验药物对抗MPTP毒性的保护效果，施用MPTP之后7天，测量纹状体中多巴胺及其代谢物的含量变化。
表3经MPTP处理的小鼠纹状体中多巴胺(DA)的水平(与对照组相比，用％表示)
Figure BPA00001425028600691
采用MPTP急性给药模型，观察式(I)所示吡咯衍生物对抗多巴胺神经细胞损伤的保护效果。观察结果表明，单次施用MPTP的实验组相比于对照组在纹状体中显示出20％-40％的多巴胺水平，而给予式(I)所示吡咯衍生物的实验组在给药浓度为10毫克/千克时的多巴胺水平恢复到对照组水平。
也就是说，针对MPTP引起的纹状体中多巴胺水平下降和MPTP造成的多巴胺神经细胞损伤，研究证实吡咯衍生物具有神经保护效果，这从给药浓度为10毫克/千克时多巴胺水平相比于对照组最高达到111.5％的结果可以看出。由MPTP降低的多巴胺水平依浓度恢复，显示出对MAO-B的抑制效果。可以确认，像前面那样取代的吡咯衍生物对多巴胺神经细胞损伤具有抑制效果，它们可用作治疗帕金森氏病的治疗剂。
实施例207：在作为帕金森氏病动物模型的MPTP诱导小鼠模型中，组合施用本发明含吡咯衍生物的组合物和左旋多巴(L多巴)的效果
建立常用的MPTP急性给药模型，即每天施用MPTP(游离碱)四次，每次15-25毫克/千克，间隔2小时(Breidert等，2002)。已知施用MPTP后3-7天，与未施用MPTP的对照组(假给药组)分别相比，给药模型出现70％-80％脑损伤，40％-50％行动机能失调，脑部多巴胺浓度下降70％或更多，而在MPTP处理后7-8天逐渐恢复(Khaldy等，2003；Bezard等，2000；Muramatsu等，2002)。
对于作为帕金森氏病治疗药物黄金标准的左旋多巴，已有报告称长期使用该药后出现多种副作用，且药效持续时间下降。为避免该限制，广泛采取的措施是利用MAO-B或COMT抑制剂进行组合给药治疗。
在本发明中，我们想知道的是，借助动物模型，通过施用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱发帕金森氏病，包含本发明吡咯衍生物的组合物与L多巴共同施用时，能否成为治疗帕金森氏病的药物。
(1)材料和方法
A.MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)与药物治疗
将MPTP(20毫克/千克，游离碱；美国密苏里州圣路易斯市西格玛公司)经腹膜给予8周龄(20-25克)雄性C57BL/6实验小鼠，间隔为2小时，由此建立模型。
为了观察本发明化合物和左旋多巴共同施用的效果，将本发明化合物溶于含0.02毫升二甲基亚砜(DMSO)、0.02毫升Cremophor、0.08毫升聚乙二醇(PEG)和0.08毫升生理盐水的溶液里。在MPTP处理后一周，口服所得溶液，剂量为1毫克/千克，1小时后，经腹膜施用含左旋多巴(50毫克/千克)和苄丝肼(25毫克/千克)的左旋多巴组。
按与前面相同的方式经腹膜施用生理盐水而不是MPTP，并在磷酸盐缓冲盐水(PBS)处理前1小时口服相同的溶液，由此建立未施用MPTP的对照组(假给药组)。
下表4中仅施用左旋多巴组的数据显示的是用MPTP(毒素)处理，然后施用左旋多巴组时，与左旋多巴和苄丝肼的左旋多巴单次施用组的治疗结果相比的数值。
B.纹状体中多巴胺及其代谢物的含量的测量
利用高效液相色谱(HPLC)测量施用MPTP和药物后，纹状体中多巴胺和多巴胺代谢物的含量变化。
施用左旋多巴后1小时和3小时，通过使颈椎脱位杀死动物，立即从动物身上分离脑组织。将0.5毫升用于HPLC分析的冰水溶液(0.1摩尔/升高氯酸和0.1毫摩尔/升EDTA)加入从分离的脑组织得到的纹状体，用超声研磨机制备组织匀浆。以12000转/分钟的速度将组织匀浆离心15分钟，用硝化纤维素膜过滤器(0.2微米，密理博公司)过滤其上清液。HPLC分析采用uBondapakTMC18柱(4.6x150毫米，粒径10微米：日本资生堂)，流动相(0.07摩尔/升磷酸二氢钠、1毫摩尔/升辛烷磺酸钠、0.1微摩尔/升EDTA、5％乙腈，pH 3.2)的流速维持在0.5毫升/分钟，电化学检测器(CouloChem III，日本ESA公司)的电极电势设定为350毫伏。
(2)结果
A.纹状体中多巴胺及其代谢物的含量的变化
为检验组合施用左旋多巴组的效果，施用左旋多巴组之后1小时和3小时，测量纹状体中多巴胺及其代谢物的含量变化，结果汇总在下表4中。
表4经MPTP处理的小鼠纹状体中多巴胺(DA)的浓度
Figure BPA00001425028600711
利用动物模型，通过施用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱发帕金森氏病，然后观察包含本发明吡咯衍生物的组合物与L多巴共同施用时，能否成为治疗帕金森氏病的药物，结果证明，分别在施用左旋多巴组之后1小时和3小时，协同施用剂量为1毫克/千克的包含本发明吡咯衍生物的组合物，相比于仅施用左旋多巴组，增加了纹状体中多巴胺的量。
当本发明的化合物以1毫克/千克的剂量与左旋多巴组合施用时，纹状体中被所施用的MPTP减少的多巴胺含量得以增加，其增加幅度比仅施用左旋多巴所恢复的水平高得多。因此可以确认，包含像前面那样取代的吡咯衍生物的化合物与左旋多巴组合施用时，对帕金森氏病有疗效。

Claims (20)

1.一种式(I)所示的取代吡咯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001425028500011
其中R选自C4-C15芳基烷基和C4-C15杂芳基烷基；以及直链、支链或环状C1-C10烷基；
Y选自O和-N-R1；
R1选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；
R2选自H和卤素；
A选自N、O和S；
B选自C和N；
Z选自杂环；氨基甲酸酯基；-OC(＝O)NR3R4；NH2；NR5R6；NC(＝NH)NH2；以及-NC(＝O)NH2；
R3和R4各自独立地选自H；未取代或至少被选自NH2和NR7R8中的至少一种取代的C1-C5烷基；未取代或被C1-C3烷基取代的杂环；或者R3和R4可一起形成未取代或被C1-C3烷基取代的5员或7员杂环；
R5和R6各自独立地选自H；C2-C3烯烃；C2-C3炔烃；未取代或被选自-OH、-C(O)NH2、C1-C3烷氧基和氨基甲酸酯基中的至少一种取代的直链或支链C1-C7烷基；或者R5和R6一起形成脂族环胺或芳族环胺；
R7和R8各自独立地选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；
m是0-4之间的整数；以及
n是0-5之间的整数。
2.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R选自未取代或被选自卤素、三氟甲基、三氟烷氧基、-NO2、C(＝O)OCH3、直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、-C(＝O)H、-OH和-C＝N-OH中的至少一种取代的C4-C15芳基烷基；未取代或被选自卤素、C(＝O)OCH3、直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基中至少一种取代的C4-C15杂芳基烷基；未取代或被选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基甲酸酯基、(-OC(＝O)NH2)、叔丁基-OC(＝O)NH-、-NH3 +、-NH2、-OH、-C(＝O)OCH2CH3、-NHC(＝O)NH2、三氟甲硫烷基(sufanyl)、三氟甲基和-CN中的至少一种取代的直链、支链或环状C1-C10烷基；
Z选自未取代或被选自OH、氨基甲酸酯基、直链或支链C1-C4烷基、卤素、-NO2、-NH2、-CF3、-CN和苯基中的至少一种取代基取代的咪唑、哌啶、吡咯烷、三唑和四唑；氨基甲酸酯基；-OC(＝O)NR3R4；NH2；NR5R6；NC(＝NH)NH2；以及-NC(＝O)NH2；
R3和R4各自独立地选自H；未取代或至少被选自NH2和NR7R8中的至少一种取代的C1-C5烷基；未取代或被C1-C3烷基取代的哌啶、哌嗪和二氮杂或者R3和R4可一起形成未取代或被C1-C3烷基取代的哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、三唑、四唑、二氮杂
Figure FPA00001425028500022
或吗啉；
R5和R6各自独立地选自H；C2-C3烯烃；C2-C3炔烃；未取代或被选自-OH、-C(O)NH2、C1-C3烷氧基和氨基甲酸酯基中的至少一种取代的直链或支链C1-C4烷基；或者R5和R6一起形成未取代或被选自OH、氨基甲酸酯基、C1-C3烷基、卤素、苯基和-NO2中的至少一种取代的哌啶、哌嗪、咪唑、四唑、三唑、吡咯烷或吗啉；
R7和R8各自独立地选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；
B是C或N；
m和n独立地为0或1；以及
Y、R1、A和R2的定义同权利要求1。
3.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，若R是C4-C15杂芳基烷基，则杂芳基选自咪唑、氯代噻吩、苯并噻唑、吡啶、喹啉、苯并三唑、异噁唑、呋喃、N-氧杂吡啶、N-甲基吡啶和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯。
4.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，若R是C4-C15芳基烷基，则芳基选自苯基、苯氧基、苄氧基和萘。
5.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Y是O；Z是氨基甲酸酯基；R、R1-R8、A、B、m和n的定义同权利要求1。
6.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Y是N-R1；Z是氨基甲酸酯基；R、R1-R8、A、B、m和n的定义同权利要求1。
7.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Y是O；Z是O-C(＝O)NR3R4；R、R1-R8、A、B、m和n的定义同权利要求1。
8.如权利要求1所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Y是O；Z是-NR5R6；R、R1-R8、A、B、m和n的定义同权利要求1。
9.如权利要求5所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代吡咯衍生物选自氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噻唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氯苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-溴苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氟苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3，5-二甲基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4，6-三氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯-5-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-硝基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、3-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-异丙基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-叔丁基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(联苯-4-基-甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲酰基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[4-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[3-(肟基甲基)苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-乙氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丙-2-炔氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丙氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丁氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-戊氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-己氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-环己甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙基酯、氨基甲酸3-(4-甲硫烷基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-甲氧基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、{3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸3-[4-(3-脲基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丙基酯、4-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基]乙基酯、氨基甲酸3-[4-(4-羟基丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-三氟甲硫烷基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(5-氯噻吩-2-甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(5-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、5-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基-异噁唑-3-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸甲基酯、氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯、氨基甲酸2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基酯、氨基甲酸3-[4-(1-氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基]-1-甲基乙基酯、氨基甲酸1-{3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基}乙基酯、2-[4-(5-氨基甲酰氧基甲基异噁唑-3-基)苯氧基甲基]-1-甲基吡啶
Figure FPA00001425028500051
碘化物、氨基甲酸3-(4-环戊基甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氯苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯-6-氟苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯和氨基甲酸3-{4-[3-(叔丁基硝酮基(nitronyl))苄氧基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯。
10.如权利要求6所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代吡咯衍生物选自氨基甲酸3-(4-苄氨基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苄基甲基氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氟苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，6-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3，5-三氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，3，6-三氯苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-三氟甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-三氟甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苄氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-异丙基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2，4-二甲基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(2-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-甲氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-苯氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(4-苄氧基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(5-苯基异噁唑-3-基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)氨基]苯基}异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二甲基-4-羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，5-二叔丁基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(3，4，5-三羟基苄氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[4-(苄基乙氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯和氨基甲酸3-[4-(苄基丙氨基)苯基]异噁唑-5-基甲基酯。
11.如权利要求7所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代吡咯衍生物选自咪唑-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、二甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、二乙基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、乙基甲基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、吡咯烷-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌啶-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、吗啉-4-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌嗪-1-羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、N’，N’-二甲基肼羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、(3-氨基丙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、(2-氨基乙基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌啶-1-基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、4-甲基哌嗪-1-基羧酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯、哌啶-4-基氨基甲酸3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基酯和氯化4-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲氧基羰基]-[1，4]二氮杂
Figure FPA00001425028500071
-1-鎓(diazepam-1-ium)。
12.如权利要求8所述的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代吡咯衍生物选自[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-丙-2-炔基胺、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-醇、氨基甲酸1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]哌啶-4-基酯、3-(4-苄氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑、2-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2H-四唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)异噁唑-5-基甲基]-2H-四唑、3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、5-咪唑-1-基甲基-3-[4-(2，4，6-三氟苄氧基)苯基]异噁唑、3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基异噁唑、3-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯基]-5-(4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-吡咯烷-1-基甲基异噁唑、1-[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]哌啶、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]二甲基胺、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]二乙基胺、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]脲、N-[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]胍、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}乙酰胺、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙酰胺、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-2-甲基丙酰胺、盐酸氨基甲酸2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙基酯、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-3-羟基丙酰胺、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}乙醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丁-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-2-甲基丙-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇、2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}丙-1，3-二醇、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺、烯丙基[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]胺、氨基甲酸2-{[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]氨基}乙基酯、[3-(4-苄氧基苯基)-异噁唑-5-基甲基]甲基丙-2-炔基胺、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-异丙基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-溴咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-甲基-4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-苯基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(4-硝基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-乙基-4-甲基咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-溴咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-溴-4，5-二氯咪唑-1-基甲基)异噁唑、3-(4-苄氧基苯基)-5-(2，4，5-三溴咪唑-1-基甲基)异噁唑和3-(4-苄氧基苯基)-5-(2-乙基咪唑-1-基甲基)异噁唑。
13.一种单胺B(MAO-B)抑制剂，其包含有效量的如权利要求1-12中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.一种治疗帕金森氏病的药用组合物，其包含有效量的如权利要求1-12中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.一种治疗帕金森氏病的方法，其包括：给哺乳动物给予有效量的如权利要求1-12中任一项所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂组合给予哺乳动物。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有效量以单位剂型给予，总日剂量为0.1-10毫克药用组合物活性成分/千克体重，含量约为0.01-100毫克。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐同时或依次与左旋多巴和DOPA脱羧酶抑制剂组合给予哺乳动物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述DOPA脱羧酶是苄丝肼或甲基多巴肼。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述总日剂量每天给予一次或两次。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102883719A (zh) * 2010-05-03 2013-01-16 爱思开生物制药株式会社 用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物
CN105026378A (zh) * 2012-11-07 2015-11-04 爱思开生物制药株式会社 不溶性药物的固体分散体及其制备方法
CN107207488A (zh) * 2014-12-17 2017-09-26 伦敦皇家学院 作为视黄酸受体β(RARβ)激动剂的双环杂芳基‑杂芳基‑苯甲酸化合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013009259A1 (en) * 2011-07-14 2013-01-17 Biochromix Pharma Ab Novel compounds and their use in therapy
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
BR112015013350B1 (pt) 2012-12-20 2022-04-05 Tempest Therapeutics, Inc Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e respectivos usos
SG11201504704TA (en) 2013-03-14 2015-07-30 Dart Neuroscience Llc Substituted naphthyridine and quinoline compounds as mao inhibitors
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
KR101896398B1 (ko) * 2017-11-14 2018-09-07 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
CN108676001A (zh) * 2018-06-12 2018-10-19 江西师范大学 一种3-取代-5-异噁唑基-4-取代-1-1,2,3-三氮唑基甲烷化合物
EP3823607A4 (en) * 2018-07-19 2022-04-06 Impel NeuroPharma Inc. ADMINISTRATION OF LEVODOPA AND DOPA DECARBOXYLASE INHIBITOR INTO THE RESPIRATORY TRACT FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE
KR20200109537A (ko) 2019-03-13 2020-09-23 충북대학교 산학협력단 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)사이클로헥실)유레아를 유효성분으로 하는 파킨슨 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102186761B1 (ko) * 2020-06-03 2020-12-04 옙바이오 주식회사 2-(4-(1-하이드록시프로판-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 화합물을 포함하는 파킨슨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB924608A (en) * 1959-09-29 1963-04-24 Francesco Angelini Improvements in or relating to 1.2.4-oxadiazoles and processes for producing the same
GB965925A (en) * 1961-03-04 1964-08-06 Francesco Angelini Improvements in or relating to 1,2,4-oxadiazole derivatives
GB969813A (en) * 1962-03-26 1964-09-16 Francesco Angelini Improvements in or relating to 1,2,4-oxadiazole derivatives
US3245989A (en) * 1962-12-15 1966-04-12 Acraf 3-aminophenyl-5-aminoloweralkyl-1, 2, 4-oxadiazoles
CN1391474A (zh) * 1999-10-11 2003-01-15 科学研究和应用咨询公司 5－元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途
CN1649844A (zh) * 2002-04-26 2005-08-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异喹啉衍生物
CN1681779A (zh) * 2002-09-20 2005-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4－吡咯烷基－苯基－苄基醚衍生物
WO2006013049A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzyloxy derivatives as maob inhibitors
CN1871013A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mao－b抑制剂的苯并氮杂䓬衍生物
WO2008076356A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE248589C (zh)
NL302496A (zh) 1962-12-22
FR1386543A (fr) * 1962-12-22 1965-01-22 Shionigi & Co Préparation de composés d'isoxazole et nouveaux produits ainsi obtenus
DD248589A1 (de) * 1986-04-24 1987-08-12 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolen
DD263987A1 (de) * 1987-08-07 1989-01-18 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung von 5-(omega-aminoalkyl)-1,2,4-oxadiazolsalzen
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
HUP9602763A3 (en) * 1996-10-09 1999-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 3-phenyl isoxazole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US7291641B2 (en) 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CN1151150C (zh) * 2001-02-13 2004-05-26 王建武 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途
AU2003221322A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-16 Sds Biotech K.K. Substituted isoxazole alkylamine derivative and agri- and horticultural fungicide
US7903538B2 (en) * 2003-08-06 2011-03-08 Intel Corporation Technique to select transmission parameters
ATE544765T1 (de) * 2003-12-22 2012-02-15 Leuven K U Res & Dev Imidazoä4,5-cüpyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung
US20090208456A1 (en) 2004-07-27 2009-08-20 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
US7750015B2 (en) * 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN100488979C (zh) * 2005-10-14 2009-05-20 天津药物研究院 甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途
EP1948614A2 (en) * 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
BRPI0814300A2 (pt) * 2007-07-13 2015-02-03 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma infecção viral
WO2009010479A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB924608A (en) * 1959-09-29 1963-04-24 Francesco Angelini Improvements in or relating to 1.2.4-oxadiazoles and processes for producing the same
GB965925A (en) * 1961-03-04 1964-08-06 Francesco Angelini Improvements in or relating to 1,2,4-oxadiazole derivatives
GB969813A (en) * 1962-03-26 1964-09-16 Francesco Angelini Improvements in or relating to 1,2,4-oxadiazole derivatives
US3245989A (en) * 1962-12-15 1966-04-12 Acraf 3-aminophenyl-5-aminoloweralkyl-1, 2, 4-oxadiazoles
CN1391474A (zh) * 1999-10-11 2003-01-15 科学研究和应用咨询公司 5－元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途
CN1649844A (zh) * 2002-04-26 2005-08-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异喹啉衍生物
CN1681779A (zh) * 2002-09-20 2005-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4－吡咯烷基－苯基－苄基醚衍生物
CN1871013A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mao－b抑制剂的苯并氮杂䓬衍生物
WO2006013049A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzyloxy derivatives as maob inhibitors
WO2008076356A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAP-SUN YEUNG, ET AL.: "A base-catalyzed, direct synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles from nitriles and hydrazides", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 46, 2 April 2005 (2005-04-02), pages 3429 - 3432 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102883719A (zh) * 2010-05-03 2013-01-16 爱思开生物制药株式会社 用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物
CN104013621A (zh) * 2010-05-03 2014-09-03 爱思开生物制药株式会社 用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物
CN104013621B (zh) * 2010-05-03 2018-09-25 爱思开生物制药株式会社 用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物
CN105026378A (zh) * 2012-11-07 2015-11-04 爱思开生物制药株式会社 不溶性药物的固体分散体及其制备方法
CN105026378B (zh) * 2012-11-07 2018-03-13 爱思开生物制药株式会社 不溶性药物的固体分散体及其制备方法
CN107207488A (zh) * 2014-12-17 2017-09-26 伦敦皇家学院 作为视黄酸受体β(RARβ)激动剂的双环杂芳基‑杂芳基‑苯甲酸化合物
CN107207488B (zh) * 2014-12-17 2020-11-17 伦敦皇家学院 作为视黄酸受体β(RARβ)激动剂的双环杂芳基-杂芳基-苯甲酸化合物

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WO2010098600A3 (en) 2011-01-06
AU2010218584B2 (en) 2015-12-03
CA2751343C (en) 2017-04-25
RU2011134423A (ru) 2013-04-10
KR101220182B1 (ko) 2013-01-11

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