JP2012518683A - 置換されたアゾール誘導体、この誘導体を含む医薬組成物、及びこれを利用したパーキンソン病の治療方法 - Google Patents

置換されたアゾール誘導体、この誘導体を含む医薬組成物、及びこれを利用したパーキンソン病の治療方法 Download PDF

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Abstract

【課題】
置換されたアゾール誘導体及び薬剤学的に許容可能なこれらの塩、有効量の該誘導体を含む医薬組成物、及び化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む哺乳類のパーキンソン病の治療方法を提供すること。
【解決手段】
下記式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体及びこれらの薬剤学的に有用な塩は、ＭＡＯ−Ｂ活性の抑制効果からパーキンソン病に対して有効性を示す。
【選択図】なし

Description

本発明はパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）に対して有効性を示す式（Ｉ）で表される置換されたアゾール誘導体、この誘導体を有効量含む医薬組成物、及び上記誘導体を哺乳類に投与することによるパーキンソン病の治療方法に関する。
パーキンソン病は、退行性神経系疾患のうち２番目に多い進行性疾患であり、老人人口の増加とともに、その発病率が増加し続けており、社会的及び経済的に問題となっている難治性疾患である。現在、世界で約４百万人がこの疾患を病んでいると知られており、米国の場合、毎年約５万人ずつ患者が増加していると把握されている。１，０００人に１人の割合の発病率は、年齢が高いほど広まっている。この疾患はおおよそ老化、農薬などのような神経毒素による環境的要因、活性酸素及び遺伝的要因（約５〜１０％）などがこの疾患に影響を及ぼすと知られている。しかしながら、正確な疾患の原因は知られていない。遺伝的要因としてはα−シヌクレイン（α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）、パーキン（Ｐａｒｋｉｎ）、ＰＩＮＫ−１、ＵＣＨ−Ｌ１、ＤＪ−１などのような遺伝子突然変異と関係があると知られている。
解剖学的に説明すると、パーキンソン病は脳の基底核に位置するドーパミン性黒質神経原（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｎｅｕｒｏｎｓ）の広範囲の変性と関係がある。黒質神経原が生産するドーパミンの約６０〜８０％が損傷されると、錐体外路（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｔｒａｃｔ）系が効果的に動きを促すことができず、これによりパーキンソン病の症状が現れる。
パーキンソン病はその病因が明らかになっておらず、根本的な治療より症状を改善するための治療方法が主に用いられている。現在用いられているか、又は開発中の治療剤は次の通りである。最も多く開発されて用いられている薬物としては、ドーパミン補充剤であるレボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ）のようなドーパミン前駆体やフェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）のようなドーパミン受容体作動薬などがある。また、ドーパミン代謝を抑制し、脳内のドーパミン濃度の保持作用をするＣＯＭＴ抑制剤とＭＡＯ−Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）抑制剤などが用いられている。ドーパミン以外の神経伝達物質改善薬物として、抗ムスカリン剤（Ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃｓ）やＮＭＤＡ拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）などが開発されて用いられており、脳神経細胞保護剤、抗酸化剤、脳細胞の枯死抑制剤、脳機能亢進剤などを治療剤として用いるか、開発しようと努力し続けている。薬物療法でそれ以上効果が現われない末期患者には深部脳刺激療法（Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）のような手術療法を適用している。
ＭＡＯ−Ｂ抑制剤であるセレギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）（デプレニール（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ））はパーキンソン病の治療剤で、標準診断方法（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）として用いられているが、肝毒性と代謝体としてのメタンフェタミン（ｍｅｔａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）の生産により使用制限が多い。一方、２００５年欧州で初めて発売され、２００６年に米国のＦＤＡ承認を受けた新たなＭＡＯ−Ｂ抑制剤としてアジレクト（Ａｚｉｌｅｃｔ）（ラサギリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ））が登場したが、これは、セレギリンの短所を補完した新たなパーキンソン病治療剤として知られ始めた。もし、アジレクトが、現存する治療剤が持たない神経細胞保護効果を有しているという臨床実験の結果が裏付けられれば、新たな治療剤としての価値が遥かに高くなるだろう。
しかし、セレギリンとラサギリンは、不可逆的なＭＡＯ−Ｂ抑制剤であるため、新たなＭＡＯ−Ｂが生体内で生成されるまでＭＡＯ−Ｂ活性を抑制することはできるが、これにより予測できない副作用が発生する可能性が増加する。このような短所を補う代案として、不可逆的な方法で強力な酵素抑制活性を示す新薬が、既存の不可逆的な抑制剤より安全性や効能面でさらに優れることが期待される。最近、サフィナミド（Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）という可逆性ＭＡＯ−Ｂ抑制剤が開発され、臨床試験（Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ）中であるが、未だに注目するほどの可逆性ＭＡＯ−Ｂ抑制剤は開発されていない。
そこで、本発明の一側面はパーキンソン病に対して有効である化合物及びこれらの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の側面は、パーキンソン病に対する治療用医薬組成物を提供する。
本発明のさらに他の側面は、上記化合物を哺乳類に有効量投与することによる哺乳類のパーキンソン病の治療方法を提供する。
本発明の一見地によると、パーキンソン病に対して有効である下記式（Ｉ）で表される置換されたチアゾール誘導体及びこれらの薬剤学的に許容可能な塩が提供される。
Figure 2012518683
本発明の他の見地によると、上記置換されたアゾール誘導体を有効量含む、パーキンソン病治療用医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の見地によると、上記置換されたアゾール誘導体を哺乳類に有効量投与することによる哺乳類のパーキンソン病を治療する方法が提供される。
本発明のさらに他の見地によると、式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩の有効量をパーキンソン病の治療へ使用、及び式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩の有効量をパーキンソン病の治療に適している薬剤の製造への使用が提供される。
一つ以上の実施形態の詳細を添付図面及び以下の記述で説明する。他の特性は、その記述及び図面、及び請求項から明らかであるだろう。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物はＭＡＯ−Ｂ活性を抑制することで、パーキンソン病治療のための医薬組成物として有用に用いることができる。
添付の図中で説明された本願の開示された態様、実施例に関して詳細に述べる。
本開示の１つの実施形態は、式（Ｉ）で表される置換されたアゾール誘導体及び薬剤学的に許容可能なこれらの塩に関する。
Figure 2012518683
上記式中、
Ｒは置換されるか又は置換されないＣ4−Ｃ15アリールアルキル基、Ｃ4−Ｃ15ヘテロアリールアルキル基、及び置換されるか又は置換されない直鎖、分岐又は環状Ｃ1−Ｃ10ア
ルキル基からなる群から選択され、
ＹはＯ及び−Ｎ−Ｒ1からなる群から選択され、
Ｒ1はＨ及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ3アルキル基からなる群から少なくとも１つ選択され
、
Ｒ2はＨ及びハロゲンからなる群から選択され、
ＡはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、
ＢはＣ及びＮからなる群から選択され、
Ｚは置換されるか又は置換されないヘテロ環、カルバメート、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＨ2、ＮＲ5Ｒ6、ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、及び−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群から選
択され、
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ2及びＮＲ7Ｒ8からなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないヘテロ環からなる群から選択されるか、又はＲ3
及びＲ4はともにＣ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないａ５−又は
７−員ヘテロ環を形成し得、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ2〜Ｃ3アルケン、Ｃ2〜Ｃ3アルキン、及び−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基及びカルバメートからなる群から選択さ
れた少なくとも１つによって置換されるか又は置換されない直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ7アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ5及びＲ6はともに置換されるか又は置換されない脂肪族環状アミン又は芳香族環状アミンを形成し得、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ3アルキル基からなる群から少なくとも１つ選択され、
ｍは０乃至４の整数を表わし、
ｎは０乃至５の整数を表わす。
より詳細には、本発明の好ましい化合物は上記式中、
Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロアルコキシ基、−ＮＯ2、Ｃ（＝
Ｏ）ＯＣＨ3、直鎖又は分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、
フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＨ及び−Ｃ＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択された少なくとも１つによって
置換されるか又は置換されないＣ4−Ｃ15アリールアルキル基、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＣＨ3、直鎖又は分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、フェニ
ルオキシ基、ベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈからなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ4−Ｃ15ヘテロアリールアルキル基、置換さ
れるか又は置換されないＣ4−Ｃ15ヘテロアリールアルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルキルオキシ
基、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ基、カルバメート基、（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、第三ブチル
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ3 +、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、トリフルオロメチルスルファニル基、トリフルオロメチル基、及び
−ＣＮからなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されない直鎖、分岐又は環状Ｃ1−Ｃ10アルキル基からなる群から選択され、もし、前記ＲがＣ4−Ｃ15ヘテロアリールアルキル基の場合、該ヘテロアリール基はイミダゾール、クロロチオフェン、ベンゾチアゾール、ナフタレン、ピリジン、キノリン、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、フラン、Ｎ−オキソピリジン、Ｎ−メチルピリジン及びベンゾ［１，３］ジオキソールからなる群から選択され、そしてもし、前記ＲがＣ4−Ｃ15アリールアル
キル基の場合、該アリール基はフェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基及びナフタレン基からなる群から選択される。
ＺはＯＨ、カルバメート、直鎖又は分岐Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン、−ＮＯ2、−
ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＣＮ及びフェニル基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されるか又は置換されないイミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、トリアゾール、及びテトラゾールと、カルバメートと、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4と、ＮＨ2と
、ＮＲ5Ｒ6と、ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2及び−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ2及びＮＲ7Ｒ8からなる群から選択された
少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないピペリジン、ピペラジン、及びジアゼパンからなる群から選択されるか、又はＲ3及びＲ4はともにＣ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロリジン、トリアゾール、テトラゾール、ジアゼパン又はモルホリンを形成し得、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ2〜Ｃ3アルケン、Ｃ2〜Ｃ3アルキン、及び−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基及びカルバメートからなる群から選択さ
れた少なくとも１つによって置換されるか又は置換されない直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ5及びＲ6はともにＯＨ、カルバメート、Ｃ1−
Ｃ3アルキル基、ハロゲン、フェニル基及び−ＮＯ2からなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジン又はモルホリンを形成していてもよく、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ3アルキル基からなる群から少なくとも１つ選択され、
ＢはＣ又はＮを表わし、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１を表わし、そして
Ｙ、Ｒ1、Ａ、及びＲ2は上で定義された通りである、
アゾール誘導体及び薬剤学的に許容可能なこれらの塩である。
アゾール誘導体からここで容易に製造され得る、当業者にとってよく知られている化合物は、式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体を製造するのに使用され得る。従って、上記アゾール誘導体の製造方法に関する下記の説明は本発明の例示的な方法を提示するものに過ぎず、必要に応じて、単位操作の順序などは選択的に変わることがあり、本発明の範囲を制限するものではない。
Figure 2012518683
Ｒはベンジル基であることが好ましく、そしてＲ1、Ｒ2、Ｚ、Ｂ、ｍ、及びｎは上記の通りである。一般的な合成方法は、次の通りである：出発物質であるアルデヒド（Ｉ）はオキシム（ＩＩ）を得るために使用され得る。得られたオキシム化合物をＮａＯＣｌ条件下でアルキン又はニトリルと［３＋２］シクロ添加（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応を行ってアゾール化合物（ＩＩＩ又はＩＶ）を得て、続いて所望する官能基を導入して最終化合物である（Ｖ）を得られ得る。
Figure 2012518683
Ｒはベンジル基であることが好ましく、そしてＲ2、Ｚ、Ｂ、及びｍは上記の通りであ
る。一般的な合成方法は、次の通りである：出発物質であるアミド（ＶＩ）はオキサチアゾロン（ＶＩＩ）得るために使用され得る。続いて、得られたオキサチアゾロン化合物をＮａＯＣｌ条件下でアルキン又はニトリルと［３＋２］シクロ添加（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応を行ってチアゾール化合物（ＶＩＩＩ）を得て、続いて該化合物の還元反応（ＩＸ）及び官能基導入により最終化合物である（Ｘ）を得られ得る。
Figure 2012518683
Ｒ、Ｒ2、Ｚ、Ａ、ｍ及びＢは上記の通りである。一般的な合成方法は、次の通りであ
る：出発物質である化合物（ＸＩ）のジベンジル反応を行ってヒドロキシフェニル誘導体（ＸＩＩ）を得て、続いて所望する官能基を導入して最終化合物（ＸＩＩＩ）を得られ得る。
Figure 2012518683
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ａ、ｍ、及びＢは上記の通りである。一般的な合成方法は、次の通りである：出発物質であるニトロフェニル誘導体（ＸＩＶ）の還元反応を行ってアミノフェニル誘導体（ＸＶ）を合成し、続いて所望するアルデヒドとの還元的アミン化（ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応により最終化合物である（ＸＶＩ）を得られ得る。
また、アゾール誘導体には式（Ｉ）で表される化合物だけでなく、これらの薬剤学的に許容可能な酸又は塩基付加塩、及びその立体化学的異性体の形態が含まれる。上記塩は、投与対象である客体において親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の活性を保持し、好ましくない効果を誘発しない塩であれば、如何なるものも含む。
そのような塩の例としては、特にこれらに限定されないが、無機塩や有機塩が挙げられ、そして下記酸の塩が好ましく選択される。より具体的には、酢酸（ａｃｅｔｉｃ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ）、スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ）、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ）、タンニン酸（ｔａｎｎｉｃ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ）、ヒドロブロム酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ）、エシル酸（ｅｓｙｌ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ）、重炭酸（ｂｉｃａｒｂｏｎｉｃ）、重硫酸（ｂｉｓｕｌｆｕｒｉｃ）、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）、酪酸（ｂｕｔｙｒｉｃ）、エデト酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）、カンシル酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ）、クロロ安息香酸（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ）、エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ）、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ）、グルセプト酸（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ）、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌｉｃ）、メチル硝酸（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒｉｃ）、ポリガラクトツロン酸（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｏｕｒｏｎｉｃ）、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ）、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ）、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏｉｃ）、イセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ）、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、エストール酸（ｅｓｔｏｌｉｃ）、メチル硫酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｕｒｉｃ）、粘液酸（ｍｕｃｉｃ）、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、ムコン酸（ｍｕｃｏｎｉｃ）、ｐ−ニトロメタンスルホン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ヘキサム酸（ｈｅｘａｍｉｃ）、パントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ）、モノヒドロゲンリン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、ジヒドロゲンリン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ）、スルファミン酸（ｓｕｌｆａｍｉｃ）、スルファニル酸（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｃ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、テオクリン酸（ｔｅｏｃｌｉｃ）などが挙げ
られる。
また、上記塩基性塩の形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土金属塩、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩が、有機塩基を有する塩にはベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩が挙げられ、さらに、アミノ酸を有する塩にはアルギニン、リシンが挙げられる。
逆に、上記塩形態は適当な塩基又は酸で処理することで、遊離塩基形態又は遊離酸形態に転換され得る。
本願明細書中で用いられる用語「付加塩」は、式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物を含む。該溶媒和物は、例えば、水化物、アルコラートである。
また、本願明細書中で用いられる式（Ｉ）で表わされる化合物の用語「立体化学的異性体の形態」は、式（Ｉ）で表わされる化合物が有し得る全ての可能な相違する化合物を定義する。特に言及したり、指摘しない限り、化合物の化学的名称は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、上記混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。
特に、立体中心はＲ−又はＳ−配置を有することができ、２価環状（部分的に）飽和ラジカル上の置換基はシス又はトランス配置を有し得る。二重結合を含む化合物は該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体の形態は明らかに本発明の範囲内に含まれると意図される。
上記式（Ｉ）に定義された通りに、好ましいアゾール誘導体の例は下記の通りである。
ＹはＯを表わし、Ｚはカルバメートを表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ、及びｎは上で定義された通りである場合における、化合物の例としては、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（１−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステ
ル、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−第三ブチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ペントキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル、カルバミン酸３−（４−メチルスルファニルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、｛３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−ウレイド−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル、４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル、カ
ルバミン酸３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−トリフルオロメチルスルファニルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−シアノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（５−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、５−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル、カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステル、カルバミン酸２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステル、カルバミン酸３−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−１−メチル−エチルエステル、カルバミン酸１−｛３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−エチルエステル、２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージド、カルバミン酸３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサ
ゾール−５−イルメチルエステル、及びカルバミン酸３−｛４−［３−（第三ブチルニトロニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルが挙げられる。
ＹはＮ−Ｒ1を表わし、Ｚはカルバメートを表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ
、及びｎは上で定義された通りである場合における、化合物の例としては、カルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３，５−卜リクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３，６−卜リクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−
メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及びカルバミン酸３−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルが挙げられる。
ＹはＯを表わし、ＺはＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4を表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ、及びｎは上で定義された通りである場合における、化合物の例としては、イミダゾール−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、メチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ジメチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ジエチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、エチル−メチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピロリジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペリジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、モルホリン−４−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジンカルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペリジン−１−イル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及び４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イウムクロリドが挙げられる。
ＹはＯを表わし、Ｚは−ＮＲ5Ｒ6を表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ、及びｎ
は上で定義された通りである場合における、化合物の例としては、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−プロプ−２−イニル−アミン、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−オール、カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルエステル、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール、３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、５−イミダゾール−１−イルメチル−３−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アミン、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ジエチル−アミン、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ウレア、Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−グアニジン、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピオンアミド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド、カルバミン酸２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピルエステルハイドロクロリド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エタノール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブタン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロパン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１，
３−ジオール、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン、アリル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミン、カルバミン酸２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エチルエステル、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−メチル−プロプ−２−イニル−アミン、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メチル−４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−クロロイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ブロモイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ブロモ−４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２，４，５−トリブロモ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、及び３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾールが挙げられる。
また、本発明の１つの実施形態は活性成分として置換されたアゾール誘導体及び薬剤学的に許容される担体を含むパーキンソン病治療用医薬組成物を提供する。
上記医薬組成物の製造において、製造しようとする剤形により担体は選択され得、活性成分である式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体と剤形にとって適切な比率で混合され得る。
上記担体は製剤時に典型的に用いられるもので、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されない。
ＭＡＯ酵素（ｅｎｚｙｍｅ）はドーパミンの分解に関与して、酸化的損傷を引き起こし、この損傷はアルツハイマーやパーキンソン疾患のような退行性脳疾患の誘発に寄与すると知られている。より詳細には、認知症患者の脳の膠細胞や星状膠細胞に過剰発現されるＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂは、それぞれ酸化的損傷に関与すると知られている。
上記式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体及びこれらの薬剤学的に有用な塩は、下記実施例２０５の表１で確認できるように、強力なＭＡＯ−Ｂ活性抑制があり、従って、上記式（Ｉ）で表される化合物は、単独で又は薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）と併用してパーキンソン病を含む脳疾患治療剤として使用することができる。
医薬組成物は経口、直腸、鼻、肺、局所、経皮、？内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ
）、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、静脈内及び皮膚内を含む）経路のようなあらゆる適した経路で投与するために具体的に製剤化される得、経口経路で投与することが好ましい。上記経口用製剤を製造する場合には、通常の医薬担体を使用され得る。懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口用液体製剤の場合は、許容される担体として、水、グリコール、オイル、アルコールなどを挙げられ得る。粉末剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口用製剤の場合は、担体として、澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを挙げられ得る。好ましい経路は、治療対象の一般的な条件及び年齢、治療される条件の性質、及び選択される活性成分に依存する。投与の容易性及び均一な投与量の側面で、単一剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で製造されることが好ましい。
上記本発明の１つの実施形態により製造される医薬組成物は任意の適する経路、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、カプセル剤、粉末剤、顆粒、ペレット、トローチ、糖衣錠、丸剤又はトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性又は非水性液体内にある溶液又は懸濁液、又は水中油型又は油中水乳型エマルジョン、エリキシル剤、シロップ剤などの形態において経口で又は注射液の形態において非経口で投与されることができる。非経口投与用の他の医薬組成物は分散液、懸濁液又はエマルジョンだけでなく、使用前の無菌注射溶液又は分散液内に再構成される無菌粉末剤を含む。また、デポ（ｄｅｐｏｔ）注射製剤も本発明の領域内にあると見なされる。他の適切な投与形態は座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチなどを含む。上記組成物を製造するためには、当該技術分野に公知の方法を利用され得、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は当該技術分野で一般的に利用される他の添加剤を使用し得る。
また、本発明の１つの実施形態は上記置換されたアゾール誘導体を哺乳類に有効量投与することによる哺乳類のパーキンソン病の治療方法を提供する。
用語「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、治療が必要な病気の症状を緩和又は軽減する、または予防が必要な病気の臨床的マーカー又は症状の開始を軽減又は遅延するのに有効な活性成分の量を意味する。治療上の有効量は、治療が必要な病気に対する公知の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）及び生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）モデルシステムにおいて、関係する化合物を実験することで、実験的に決めることができる。
組成物の活性成分、具体的には、式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体を臨床的な目的で投与する際、典型的には、活性成分は約０．０１ｍｇ乃至約１００ｍｇの活性成分量を含む単一剤形又は分割剤形で投与される。１日の総投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ乃至約１００ｍｇであり、好ましくは約０．１乃至約１０ｍｇである。但し、患者の状況をくまなく診断し、かつ投与される薬の活性を考慮して、上記範囲に該当しない特定量を投与することもできる。
また、式（Ｉ）で表わされるアゾール誘導体をレボドパと併用して投与すると、単独で投与する場合よりも低用量で有効性を示す。従って、アゾール誘導体はレボドパとともに投与し得る。レボドパはドーパミンの前駆体であって、黒組織に足りないドーパミンを補う機能を果たし、パーキンソン病の治療剤として利用されている。レボドパは、レボドパが末梢部分で吸収されることを防止してレボドパの可動量を保持させ、レボドパの生体利用率を増加させるための補助剤としてドーパデカルボキシラーゼ（ＤＯＰＡ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）抑制剤と投与することが好ましい。上記ドーパデカルボキシラーゼ抑制剤としてはベンセラジド、カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）などを使用することが好ましいが、これに制限されない。
上記式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体をレボドパと併用して投与する場合、レボドパ
は、ドーパデカルボキシラーゼ（ＤＯＰＡ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）と投与されることが好ましい。従って、ドーパデカルボキシラーゼとレボドパを投与した群は本願明細書において、便宜上、「レボドパ群」ということもある。すなわち「レボドパ群」は、ドーパデカルボキシラーゼとレボドパを投与することを意味する。
式（１）で表されるアゾール誘導体をレボドパ群と併用して投与する場合、アゾール誘導体は、体重１ｋｇ当たり約０．５乃至約１０ｍｇの量のレボドパ及び体重１ｋｇ当たり約０．１乃至約１００ｍｇの量のドーパデカルボキシラーゼ抑制剤を併用して体重１ｋｇ当たり約０．００１乃至約１００ｍｇの量のアゾール誘導体を含む単一剤形で投与し得る。被験者に投与される場合、上記レボドパ対ドーパデカルボキシラーゼ抑制剤の比率は約４：１であることが好ましく、式（１）で表されるアゾール誘導体対上記レボドパの比率は約１：５０乃至１：５０００であることが好ましいが、これに制限されない。
上記併用投与において、式（１）で表されるアゾール誘導体、ベンセラジド及びドーパデカルボキシラーゼ抑制剤を経口投与することが好ましく、式（１）で表されるアゾール誘導体は経口投与、ベンセラジド及びドーパデカルボキシラーゼ抑制剤は腹腔内投与され得るが、投与経路はこれに制限されない。式（１）で表されるアゾール誘導体、ベンセラジド、及びドーパデカルボキシラーゼ抑制剤は同時に投与されることが好ましいが、化合物を投与した後、吸収された化合物を十分に供給するために、アゾール誘導体をレボドパ及びドーパデカルボキシラーゼ抑制剤の投与前により約３０乃至約６０分前に投与してもよい。また、レボドパが末梢神経系で吸収されることを遮断し、中枢神経系への供給を助けるためにドーパデカルボキシラーゼ抑制剤を投与してから約３０乃至約６０分経過した後にレボドパを投与し得る。上記併用投与は、レボドパの投与量を減少させ得、レボドパを長期間多量投与することで生じ得る副作用を減少させることができる。
アゾール誘導体の１日の投与量は、１日につき、１又は２回投与されることが好ましい。パーキンソン病の治療のための実施例で確認できるように、レボドパ群をアゾール誘導体と投与する時、レボドパ群と式（１）で表されるアゾール誘導体を併用投与すると、単独投与群より良い行動改善効果を示すことが確認できる。
パーキンソン病の治療に主に用いられるレボドパは、長期間投与すると、薬効が減少し、ふるえの発生（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｒｅｍｏｒ）、自発的でない手のふるえが現れる。また、レボドパの投与を中止すると、「オフ−タイム（ＯＦＦ−ｔｉｍｅ）」として既知である副作用が薬物投与前よりパーキンソン病の症状をかなり深刻に悪化させることが知られている（Ｄａｎｉｅｌ Ｂ．Ｐｕｔｔｅｒｍａｎ、ｅｔ ａｌ ２００７）。
特定患者に対する特定用量は、使用される特定化合物、患者の体重、性別、健康状態、食生活（ｄｉｅｔ）、投与時間又は方法、排泄率、薬剤混合割合及び疾患の重度などによる特定状況下で、最適用量は実験的に決められなければならない。
状況に応じて、式（１）で表されるアゾール誘導体は、有効な医薬組成物を製剤化において、そのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）の形態で用いられ得る。
式（１）で表されるアゾール誘導体は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とともに１回又は数回投与し得る。本発明の１つの実施形態である医薬組成物は、従来技術により任意の他の公知の補助剤及び賦形剤だけでなく、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤として剤形し得る。上記剤形は、便宜上、薬剤学の分野における当業者に知られている方法により単一剤形で存在し得る。
活性成分の作用を阻害しない又は活性成分の作用を補助する、他の成分をさらに本発明の１つの実施形態による組成物に添加することができ、そして、他の分野の当業者に知られている多様な形態に剤形され得る。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩の有効量をパーキンソン病の治療のために使用、及び式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩の有効量をパーキンソン病の治療に適している薬剤の製造への使用を提供する。
上記使用において、式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩の有効量は、レボドパ及びドーパデカルボキシラーゼ抑制剤と併用して哺乳類に投与されるのが好ましい。
式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容可能な塩は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇ含む単一剤形で投与され、体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇの１日の総投与量で投与されるのが好ましい。
上記ドーパデカルボキシラーゼはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）又はカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）である。
以下では本発明の内容を下記実施例を参照してさらに具体的に説明するが、これは単に本発明を理解しやすくするためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１．１ ４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドオキシムの合成
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノールと水（３：１、１００ｍＬ）の混合溶液中で撹拌しながら溶かし、０．２Ｍにした。ここに、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２．７８ｇ、４０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．４６ｇ、３０
ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を常温で約３０分間撹拌した。液体クロマトグラフィー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応の終了を確認した後、水とエタノールを減圧蒸留して淡黄色固体化合物を得た。該固体化合物を水と酢酸エチルで３回抽出し、有機溶媒層を減圧蒸留して除去した後、この粗化合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で再結晶し、白い固体化合物を得た。このようにして得られた固体にはさらなる精製をしないで次の反応を行った。
１．２ ［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールの合成
４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドオキシム（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ−９２％純度の化合物）をメチレンクロリド（４０ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶かした後、この溶液にプロパルギルアルコール（１．７７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液に１０％ ＮａＯＣｌ（１３．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｆｕｎｎｅｌ）を利用し、０℃で極めてゆっくり滴下した。ＮａＯＣｌを全部入れた後、温度をゆっくりと室温まで上げながら、この混合物を約５時間撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、この混合物を減圧蒸留してメチレンクロリドを除去した。残余物に水（２００ｍＬ）を添加した後、生じた固体をろ過して取り除いた。ろ過した化合物を過剰の水で洗浄し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた固体化合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で再結晶し、白い固体状態である［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール２．５０
ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ）
１．３ カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２５０ｍＬフラスコに入っている［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（２．８１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に−７８℃で１．０４ｍＬのクロロスルホニルイソシアネート（１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。液体クロマトグラフィーで出発物質が全部消費されたことを確認した後、水を反応混合物に添加した。１時間後、減圧蒸留してＴＨＦを除去し、この混合物に１００ｍＬの水を加えた後、生じた固体をろ過して取り除いた。ろ過した固体を１００ｍＬの水と酢酸エチル／ヘキサン（１／２）溶液でそれぞれ洗浄した後、乾燥して３．４ｇの粗生成物（９５．９％純度）を得た。この粗化合物を１％ＭｅＯＨを含む酢酸エチル／ヘキサン／メチレンクロリド（１／４／１）溶液で再結晶し、２．７４３ｇのカルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを９９％の純度で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルエステルの合成
プロパルギルアルコールの代わりにエチル エチルシアノホルメートを使用して、実施例１と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．１（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ）
実施例３：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−イルメチルエステルの合成
３．１ ５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オンの合成
４−ベンジルオキシベンズアミド（０．６６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と０．２６ｍＬのクロロカルボニルスルフェニルクロリドを１０ｍＬのベンゼンに溶かした後、３時間還流（ｒｅｆｌｕｘ）してから、５０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧蒸留して除去し、生じた固体をｎ−ヘキサンで洗浄した後、０．７８ｇの５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを得た。
３．２ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オン（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と０．２３ｍＬのメチルプロピオネートを１０ｍＬのクロロベンゼンに溶かした後、一晩還流した。溶媒を減圧蒸留して除去した後、得られた粗化合物をシリカゲルコラムクロマトグラフィーによって精製し、所望する化合物である３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。
３．３ カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−イルメチルエステルの合成
上記で得られた３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−カルボ
ン酸メチルエステルをＮａＢＨ4を利用してアルコールに還元した後、実施例１乃至３と
同じ方法で実施し、所望する化合物であるカルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例４：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステルの合成
メチルプロピオネートの代わりにエチルシアノホルメートを使用して、実施例３と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例５：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
５．１ ４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの合成
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及び第三ブチルアンモニウムヨージド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ、０．１６Ｍ）に溶かした後、この溶液にベンジルブロミド（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、常温で一晩反応させた。反応の終了を液体クロマトグラフィーで確認した後、アセトニトリルを減圧蒸留し、粗固体化合物を酢酸エチルを使用して抽出し、溶媒を減圧蒸留して白い固体化合物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で再結晶し、白い固体化合物である４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド１．４ｇを得た。
５．２ カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの代わりに上記で得られた４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒドを実施例１．１、１．２及び１．３と同じ方法で用いて、所望する化合物であるカルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例６：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，４Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例７：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２２
（ｓ，４Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例８：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，４Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例９：カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ，７Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，４Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１０：カルバミン酸３−［４−（１−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１０．１ カルバミン酸３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
実施例１の１．１、１．２及び１．３と同じ方法で、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。該化合物をＭｅＯＨに溶かした後、１０ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃを使用して水素化反応を行い、カルバミン酸３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した。
１０．２ カルバミン酸３−［４−（１−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
カルバミン酸３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶かした後、この溶液に（１−ブロモエチル）ベンゼン（１３１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で一晩反応させた。反応の終了を液体クロマトグラフィーで確認した後、アセトニトリルを減圧蒸留した。粗固体化合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧蒸留して白い固体化合物を得た。これをメチレンクロリド：ＭｅＯＨ（９：１）で再結晶し、白い固体化合物であるカルバミン酸３−［４−（１−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）
実施例１１：カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１２：カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｍ，４
Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
実施例１３：カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１４：カルバミン酸３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，６−ジ−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｔ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１５：カルバミン酸３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，３−ジ−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１６：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，６−ジ−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１７：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，４−ジ−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１８：カルバミン酸３−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，４，６−トリ−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化
合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｔ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）
実施例１９：カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．５８（１，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７０ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２０：３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−クロロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２１：カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−クロロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２２：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−クロロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，４
Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
実施例２３：カルバミン酸３−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，６−ジ−クロロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２４：カルバミン酸３−［４−（２，５−ジ−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，５−ジ−クロロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２５：カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ化合物を方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２６：カルバミン酸３−［４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−ニトロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，４Ｈ）
実施例２７：４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステルの合成
メチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．１（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）
実施例２８：３−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−メチルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）
実施例２９：カルバミン酸３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−メチルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）
実施例３０：カルバミン酸３−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−メトキシベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１
Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｍ，６Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
実施例３１：カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｍ，４
Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例３２：カルバミン酸３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−イソプロピルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）
実施例３３：カルバミン酸３−［４−（４−第三ブチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−第三ブチル−ベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）
実施例３４：カルバミン酸３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−（ブロモメチル）ビフェニルを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，９Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
実施例３５：カルバミン酸３−［４−（３−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，４Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例３６：カルバミン酸３−［４−（４−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例３７：カルバミン酸３−｛４−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−カルバミン酸３−［４−（４−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した後、実施例１．１と同じ方法でオキシム形成を行い、所望する化合物であるカルバミン酸３−｛４−［４−（ヒドロキシイミノ−
メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ）
実施例３８：カルバミン酸３−｛４−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−カルバミン酸３−［４−（３−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した後、実施例３６と同じ方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例３９：カルバミン酸３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ヨードメタンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）
実施例４０：カルバミン酸３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ヨードメタンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）
実施例４１：カルバミン酸３−（４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
プロパルギルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），２．６（ｔ，１Ｈ）
実施例４２：カルバミン酸３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ヨードプロパンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）
実施例４３：カルバミン酸３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ヨードブタンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）
実施例４４：カルバミン酸３−（４−ペントキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ヨードペンタンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）
，６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）
実施例４５：カルバミン酸３−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ヨードヘキサンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，６Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）
実施例４６：カルバミン酸３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
（ブロモメチル）シクロヘキサンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ），１．２（ｍ，５Ｈ）
実施例４７：［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの合成
エチルブロモアセテートを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
実施例４８：［カルバミン酸３−（４−メチルスルファニルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエチルエステルの合成
クロロメチルメチルスルフィドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）
実施例４９：カルバミン酸３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエチルエステルの合成
クロロメチルメチルエーテルを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，４Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ）
実施例５０：｛３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸第三ブチルエステルの合成
Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモプロピルアミンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．０（ｔ，２Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）
実施例５１：カルバミン酸３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルヒドロクロリドの合成
実施例５０の化合物を酢酸エチル溶液中１Ｍ ＨＣｌで、４時間撹拌した後、得られた固体をろ過し、所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルヒドロクロリドを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．０（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８（
ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｔ，２Ｈ）
実施例５２：カルバミン酸３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステルの合成
４−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノールと３−ブロモ−１−プロパノールを用いて、実施例１０と同じ方法により３−［４−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オールを合成した後、実施例１．３と同じ方法により該化合物のカルバモイル化を行い、所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）
実施例５３：４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの合成
エチルブロモブチレートを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
実施例５４：カルバミン酸３−［４−（３−ウレイド−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
実施例５１における化合物であるカルバミン酸３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルヒドロクロリドのカルバモイル化反応を行い、所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（３−ウレイド−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ
，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），１．８（ｔ，２Ｈ）
実施例５５：カルバミン酸３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１０ｍＬ ＴＨＦ／５ｍＬ水溶媒存在下で撹拌しながら、実施例４７における化合物である［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル２００ｍｇに５当量のＮａＢＨ4を添加した。１２時間撹拌し
た後、溶媒を減圧蒸留して除去し、反応物に２０ｍＬの１−Ｎ ＨＣｌ溶液を添加してから２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を減圧下に置き、所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，
２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ）
実施例５６：カルバミン酸２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチルエステルの合成
実施例５５における化合物であるカルバミン酸３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを実施例１．３と同じ方法でカルバモイル化反応を行い、所望する化合物であるカルバミン酸２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，
２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ）
実施例５７：カルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
実施例５３における化合物である４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルを実施例５５と同じ方法で還元反応し、所望する化合物である３−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ
，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）
実施例５８：カルバミン酸３−（４−トリフルオロメチルスルファニルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
クロロメチルトリフルオロメチルスルフィドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例５９：カルバミン酸３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１，１，１−トリフルオロ−４−ブロモブタンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）
実施例６０：カルバミン酸３−［４−（３−シアノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１−シアノ−４−ブロモブタンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）
実施例６１：カルバミン酸３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノールと２−ブロモ−１−クロロエタンを用いて、実施例１０と同じ方法で、｛３−［４−（２−クロロ−
エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノールを合成した後、該化合物に２当量のイミダゾールと３当量の炭酸カリウムを該化合物に添加してアセトニトリルで還流した。１２時間反応した後、溶媒を減圧乾燥してカラムクロマトグラフィーによって精製し、｛３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノールを得た。該化合物を実施例１．３と同じ方法でカルバモイル化し、所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得ることができた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，
１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ）
実施例６２：カルバミン酸３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
実施例６３：カルバミン酸３−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−ブロモメチルナフタレンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．９１（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）
実施例６４：カルバミン酸３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−ブロモメチル−１，３−ベンゾチアゾールを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．０（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ）
実施例６５：カルバミン酸３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−ブロモメチルピリジンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，３Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例６６：カルバミン酸３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３−ブロモメチルピリジンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．７（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），５．２（ｓ，４Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例６７：カルバミン酸３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−ブロモメチルピリジンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ，２Ｈ），８．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），５．１（ｓ，４Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例６８：カルバミン酸３−［４−（５−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−クロロメチル−４−メチル−３，５−ジメチルピリジンヒドロクロリドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ８．７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）
，７．４（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）
実施例６９：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２，６−ジクロロ−４−クロロメチルピリジンを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ）
実施例７０：カルバミン酸３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−クロロメチルキノリンモノヒドロクロリドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．３（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例７１：カルバミン酸３−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
１−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．０（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例７２：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾールを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例７３：５−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
メチル５−（クロロメチル）−２−フロ酸エステルを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）
実施例７４：カルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
７４．１ ４−ニトロ−ベンズアルデヒドオキシムの合成
４−ニトロアルデヒド（３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をエタノールとＨ2Ｏ（３：１、１
００ｍＬ）の混合液に撹拌しながら溶した。この溶液に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２．７８
ｇ、４０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．９２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加して約２時間還流した。液体クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、水とエタノールを減圧蒸留して、淡黄色固体化合物を得た。該化合物をＨＣｌで洗浄した後、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で再結晶し、白色の４−ニトロ−ベンズアルデヒドオキシムを得た。
７４．２ ［３−（４−ニトロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールの合成
４−ニトロ−ベンズアルデヒドオキシム（２．４０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（７０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かした後、この溶液にプロパルギルアルコール（２．５１ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液に１０％ ＮａＯＣｌ（１７．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下漏斗（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｆｕｎｎｅｌ）を利用し、ゆっくり滴下した。ＮａＯＣｌを全部入れた後、温度をゆっくりと室温まで上げながら、この混合物を約５時間撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、この混合物を減圧蒸留してメチレンクロリドを除去した。残余物に水（２００ｍＬ）を添加した後、生じた固体をろ過して取り除いた。ろ過した化合物を過剰の水で洗浄し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた固体化合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で再結晶し、［３−（４−ニトロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールを白色固相で得た。
７４．３ ［３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールの合成
［３−（４−ニトロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬパー（Ｐａｒｒ）反応器フラスコに入れ、エタノール５０ｍＬと１０ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を４０ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒ反応器中で約１時間反応させた。反応が終了したことをＴＬＣで確認した後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を敷いてろ過したろ液を減圧蒸留して黄色固体化合物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で再結晶し、［３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールを黄色固体状態で得た。
７４．４ ［３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールの合成
［３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１１８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶かし、この溶液に酢酸を２〜３滴添加した。約１時間、常温で反応を行った。この混合物に０゜Ｃでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、温度を常温に上げながら１２時間反応を行った後、メタノールを減圧蒸留して淡黄色固体化合物を得た。該固体化合物を水と酢酸エチルで３回抽出し、有機溶媒層を分離し減圧乾燥した後、粗化合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いながら、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体の［３−（４−（
ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールを得た。
７４．５ カルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
［３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（１７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、０．０３Ｍ）に溶かし、ＣＤＩ（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を常温で、約１時間攪拌した後、１ｍＬのアンモニウムヒドロキシドを添加して、さらに３時間撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終了を確認し、ＴＨＦを減圧蒸留して淡黄色固体化合物を得た。該固体化合物を水と酢酸エチルで３回抽出し、有機溶媒層を減圧乾燥した後、粗化合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いながら、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体のカルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ）
実施例７５：カルバミン酸３−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
出発物質として実施例７４のカルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びホルムアルデヒド（２０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７４．４と同じ方法で実験し、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ）
実施例７６：カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
７６．１ カルバミン酸３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
実施例７４の７４．１、７４．２、７４．３、及び７４．５と同じ方法でカルバミン酸３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した。
７６．２ カルバミン酸３−［４−（１−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
出発物質として上記で得られたカルバミン酸３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロベンズアルデヒド（８２μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７４．４と同じ方法で実験し、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例７７：カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した
。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例７８：カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例７９：カルバミン酸３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例８０：カルバミン酸３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例８１：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｔ，３Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例８２：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．７（ｔ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例８３：カルバミン酸３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ）
，７．０（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例８４：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例８５：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−クロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，４Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ）
実施例８６：カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−クロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例８７：カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３−クロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例８８：カルバミン酸３−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，３−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例８９：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，４−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例９０：カルバミン酸３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，５−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例９１：カルバミン酸３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，６−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）
実施例９２：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，４−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例９３：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，５−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例９４：カルバミン酸３−［４−（２，３，５−卜リクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，３，５−卜リクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ化合物を方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例９５：カルバミン酸３−［４−（２，３，６−卜リクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，３，６−卜リクロロベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ）
実施例９６：カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例９７：カルバミン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．０（ｄ，４Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例９８：カルバミン酸３−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｍ，３Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ）
実施例９９：カルバミン酸３−［４−（２−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−メチルベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）
実施例１００：カルバミン酸３−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−メチルベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）
実施例１０１：カルバミン酸３−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３−メチルベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）
実施例１０２：カルバミン酸３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−イソプロピルベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），１．５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２（ｓ，６Ｈ）
実施例１０３：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−フェ
ニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２，４−ジメチルベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ）
実施例１０４：カルバミン酸３−［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｔ、２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）
実施例１０５：カルバミン酸３−［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
３−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）
実施例１０６：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，４Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）
実施例１０７：カルバミン酸３−［４−（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−フェノキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，４Ｈ），７．１（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）
実施例１０８：カルバミン酸３−［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４〜７．２（ｍ，７Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ）
実施例１０９：カルバミン酸３−｛４−［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルバルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ）
実施例１１０：カルバミン酸３−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
チオフェン−３−カルバルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｓ、２Ｈ）
実施例１１１：カルバミン酸３−｛４−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−フルアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ）
実施例１１２：カルバミン酸３−｛４−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルバルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）
実施例１１３：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）
実施例１１４：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，５−ジ−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ）
実施例１１５：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３，５−ジ−第三ブチル−ベンズアルデヒドを使用して、実施例７６と同じ方法で化合
物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），１．３（ｓ，１８Ｈ）
実施例１１６：カルバミン酸３−［４−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
［３−（４−アミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールを３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒドとＭｅＯＨ溶媒で反応させて、イミンを形成した後、この反応溶液にＳｉ−ＢＨ3ＣＮを加えて室温で４８時間撹拌した。反応物をろ過
して得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを利用して所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ）
実施例１１７：カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステルの合成
プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−２−オールを使用して、実施例１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．８（ｑ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ）
実施例１１８：カルバミン酸２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステルの合成
プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−１−オールを使用して、実施例１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ）
実施例１１９：［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−プロプ−２−イニル−アミン
１１９．１ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルバルデヒドの合成
［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＳＯ／メチレンクロリド（１：２）に溶かした後、この溶液に三酸化硫黄・ピリジン（ｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｏｘｉｄｅ・ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃｏｍｏｐｌｅｘ）（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０゜Ｃで約２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認し、この溶液に１０ｍＬのＮＨ4Ｃｌを添加した。残っている溶媒は減圧
蒸留した後、水とメチレンクロリドで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧蒸留し、そしてカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって、所望する固体化合物である３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルバルデヒドを得た。
１１９．２ ［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−プロプ−２−イニル−アミンの合成
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とプロパルギルアミン（５１μＬ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした後、常温で約２時間撹拌した。ＴＬＣによってイミンの生成を確認してから、この混合物に０゜ＣでＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、温度
を常温に上げた後、１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸留して除去した後、この混合物に１０ｍＬのＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、水と酢酸エチルで３回抽出した。得られた有
機層を減圧蒸留し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、所望する固体化合物である３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−プロプ−２−イニル−アミンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ）
実施例１２０：イミダゾール−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
１２０．１ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールの合成
実施例１．１、１．２と同じ方法で［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールを合成した。
１２０．２ イミダゾール−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした後、この溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（５７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間攪拌させた。ＴＨＦを減圧蒸留して除去し、水と酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を減圧蒸留し、これをヘキサン／酢酸エチル（１／４）で再結晶して、所望する固体化合物であるイミダゾール−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例１２１：メチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
実施例１で得られた［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール０．５ｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶かした後、この溶液に０．４９ｇ（１．７当量）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。ＴＬＣで反応物質が全て消費されたことを確認してから、２当量のメチルアミンを反応溶液に添加した。２時間後、溶媒を減圧蒸留して除去し、反応物に５０ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を入れてから、この混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーによって、所望する化合物であるメチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）、，６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８（ｄ，３Ｈ）
実施例１２２：ジメチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ジエチルアミンを使用して、実施例１２１と同じ方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ）
実施例１２３：ジエチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ジエチルアミンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．３（ｑ，４Ｈ），１．２（ｔ，６Ｈ）
実施例１２４：エチル−メチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
Ｎ−エチルメチルアミン アミンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．３（ｑ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
実施例１２５：ピロリジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ピロリジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）
実施例１２６：ピペリジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
ピペリジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，６Ｈ）
実施例１２７：モルホリン−４−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
モルホリンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）
実施例１２８：ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
Ｎ−ｂｏｃピペラジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。該化合物をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶かしてから、この溶液に０．２Ｎ ＨＣｌエーテル溶液５ｍＬを添加して、３時間以上攪拌した。このようにして得られた白い固体化合物をろ過して、ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルヒドロクロリドを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２（ｂｒｓ，４Ｈ）−ＮＭＲ溶媒確認
実施例１２９：Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジンカルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１，１’−ジメチルヒドラジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ）
実施例１３０：（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
ｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバメートを使用して、実施例１２１と同じ方法で、｛３−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸第三ブチルエステルを合成した後、該化合物のｂｏｃ−脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を行い、所望する化合物である（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）
実施例１３１：（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
第三ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメートを使用して、実施例１３０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．３（ｂｒｓ，４Ｈ）
実施例１３２：ピペリジン−１−イル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１−アミノピペリジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，６Ｈ）
実施例１３３：（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
１−アミノ４−メチルピペラジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）
実施例１３４：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
１−メチルピペラジンを使用して、実施例１２１と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ）
実施例１３５：ピペリジン−４−イル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジンを使用して、実施例１３０と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１３６：４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イウムクロリド
１−ｂｏｃ−ホモピペラジンを使用して、実施例１３０と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）
実施例１３７：１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−オール
１３７．１ メタンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かした後、この溶液にＭｓＣｌ（１．２３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ−）を滴下し、常温で約４時間反応を行った。液体クロマトグラフィーで反応の終了を確認し、この混合物に５ｍＬの水を添加し、生じた溶液を水とメチレンクロリドで抽出した。有機溶媒層を減圧蒸留して粗固体化合物を得た。これをヘキサン：酢酸エチル（５：１）で再結晶し、白い固体化合物であるメタンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
１３７．２ １−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−オールの合成
メタンスルホン酸−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（１５０ｍｇ、０．４２．ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに入れて、常温で一晩攪拌した。反応の終了をＬＣで確認した後、ＤＭＦを減圧蒸留して得られた粗固体化合物を酢酸エチルと水で抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留して除去し、白い固体化合物を得た。これをメチレンクロリド：ＭｅＯＨ（９：１）で再結晶し、白い固体化合物である１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−オールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）
実施例１３８：カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキ
サゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルエステル
出発物質として実施例１３７の化合物を使用して、実施例７４．５と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），２．８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１３９：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール
１３９．１ メタンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
実施例１３７．１と同じ方法でメタンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した。
１３９．２ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾールの合成
メタンスルホン酸−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（６００ｍｇ、１．６７．ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに入れて２時間攪拌した。反応の終了をＬＣで確認した後、ＤＭＦを減圧蒸留して得られた粗固体化合物を酢酸エチルと水で抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留して白い固体化合物を得た。該化合物をシリカクロマトグラフィー（メチレンクロリド：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、白い固体化合物である３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４
Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｔ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）
実施例１４０：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−メチルイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
実施例１４１：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
４−メチルイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２
Ｈ），７．５６（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｔ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
実施例１４２：３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール
１４２．１ ４−（５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノールの合成
実施例１３９の１３９．１及び１３９．２と同じ方法で、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾールを得た。該化合物を
ＭｅＯＨに溶かした後、生じた溶液を１０ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃを使用して水素化反応を行い、ジベンジル化合物として４−（５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノールを合成した。
１４２．２ ３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾールの合成
４−（５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに入れた後、この溶液に３−フルオロベンジルブロミド（８９μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を常温で約４時間攪拌した。反応の終了をＬＣで確認した後、ＤＭＦを減圧蒸留した。粗固体化合物を酢酸エチルと水で抽出し、有機溶媒を減圧蒸留して白い固体化合物を得た。この化合物をシリカクロマトグラフィー（メチレンクロリド：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、所望する白い固体化合物である３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，４
Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）
実施例１４３：３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール
２，６−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１４２と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｑ，４
Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）
実施例１４４：１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
１，２，４−トリアゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）
実施例１４５：１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１，２，３−トリアゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７８（ｑ，４Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
実施例１４６：２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール
テトラゾールを使用して実施例１３９と同じ方法で反応して得られた２つの化合物においてカラムクロマトグラフィーにより上のスポット（ｓｐｏｔ）を分離し、所望する化合物である２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
実施例１４７：１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール
カラムクロマトグラフィーによって実施例１４６における下の化合物を分離し、所望する化合物である１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ、２Ｈ）
実施例１４８：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール
ピロリジンを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ）
実施例１４９：１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン
ピペリジンを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），２．５（ｄ，４Ｈ），１．６（ｄ，４Ｈ）
実施例１５０：［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アミン
ジメチルアミンを使用して実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ、６Ｈ）
実施例１５１：［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ジエチル−アミン
ジエチルアミンを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｔ，６Ｈ）
実施例１５２：［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ウレアの合成
１５２．１ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール
実施例１の［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール０．３ｇを１０ｍＬのベンゼンに溶かした後、この溶液に０．１５ｍＬ（２当量）のＳＯＣｌ2を加えて４時間還流した。溶媒を減圧下乾燥して除去した後、得られ
た３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾールをさらなる精製をしないで次の反応に使用した。
１５２．２ Ｃ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミン
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール０．１
３ｇを１０ｍＬのＤＭＦに溶かした後、この溶液に８５ｍｇ（３当量）のＮａＮ3を加え
、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧乾燥して除去した後、カラムクロマトグラフィーによって５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾールを得た。この化合物をＮａＢＨ4の条件下で還元し、所望する化合物である
Ｃ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミンを得た。
１５２．３ ［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ウレア
Ｃ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶かした後、この溶液に１．７当量の１，１−カルボニルジイミダゾールを添加した。ＴＬＣで反応物質が全部消費されたことを確認してから、２当量のアンモニア水を反応溶液に添加した。２時間後、溶媒を減圧蒸留して除去し、反応物に５０ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を入れてから、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。得られた有機層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーによって所望する化合物である［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ウレアを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ
），７．１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），２．６３
実施例１５３：Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−グアニジンの合成
１５３．１ Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣ−グアニジン
ジ−ＢＯＣ−グアニジン０．５２ｇとトリフェニルホスフィン０．３９３ｇを５ｍＬのＴＨＦに溶かした後、この溶液に５ｍＬのＴＨＦに溶解した［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール０．２８１ｇ（１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物の温度を０℃に下げて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．３ｍＬをゆっくり添加しできた混合溶液を、常温でさらに３時間撹拌した。その後、反応物を減圧蒸留して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって所望する化合物であるＮ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣ−グアニジンを得た。
１５３．２ Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−グアニジン
上記で得られたＮ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣ−グアニジンを１０ｍＬのメチレンクロリドに溶かし、この溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた後、常温で５時間撹拌した。反応物は減圧蒸留して溶媒を除去し、アンモニア水で反応物のｐＨを８に調節してから、２０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。有機層を乾燥、減圧蒸留して、所望する化合物であるＮ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−グアニジンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ
），７．１（ｄ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）
実施例１５４：３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール
２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１４２と同じ方法で化合物を
合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８５〜７．１３（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）
実施例１５５：５−イミダゾール−１−イルメチル−３−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール
２，４，６−トリフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１４２と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６７（ｔ，３Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）
実施例１５６：３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール
４−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１４２と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６９（ｔ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）
実施例１５７：３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール
４−クロロベンジルブロミドを使用して、実施例１４２と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６６（ｔ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）
実施例１５８：３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
実施例１３９と同じ方法で実験し、中間体として４−［５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−フェノールを合成した後、４−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１４２と同じ方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
実施例１５９：３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
３−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１５８と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
実施例１６０：３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１５８と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
実施例１６１：カルバミン酸３−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
実施例６５のカルバミン酸３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル０．２８ｇを１０ｍＬのジクロロメタンに溶かした後、この溶液に０．２２ｇのｍ−クロロ過安息香酸を加えて、常温で１２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応物に１０ｍＬの水を加えて有機層を分離した。有機層を、乾燥及び減圧蒸留した後、得られた粗物質をクラムクロマトグラフィーによって分離し、所望する化合物であるカルバミン酸３−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ
，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例１６２：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド
プロパルギルアミンの代わりにグリシンアミドを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ）
実施例１６３：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピオンアミド
アラニンアミドを使用して、実施例１１９と同じ方法で合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３（ｑ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）
実施例１６４：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）
実施例１６５：カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−１−メチル−エチルエステルの合成
プロパルギルアルコールの代わりに２−メチル−ブト−３−イン−２−オールを使用して、実施例１と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）
実施例１６６：カルバミン酸２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピルエステルヒドロクロリド
カルバミン酸２−アミノ−プロピルエステルを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ９．９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８（
ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ）
実施例１６７：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
Ｌ−セリンアミドを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ）
実施例１６８：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エタノール
２−アミノエタノールを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）
実施例１６９：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−オール
２−アミノプロパノールを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）
実施例１７０：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブタン−１−オール
２−アミノブタノールを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
実施例１７１：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロパン−１−オール
２−アミノ２−メチルプロパノールを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）
実施例１７２：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−
５−イルメチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール
２−アミノ３−メチルブタノールを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，６Ｈ）
実施例１７３：２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１，３−ジオール
Ｌ−セリノールを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１７４：［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
２−メトキシエチルアミンを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）７．７５（ｄ、２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）
実施例１７５：カルバミン酸１−｛３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−エチルエステル
実施例１１７のカルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステルを使用して、実施例１０と同じ方法でジベンジル反応し、続いて２−ブロモメチルピリジンと反応させて化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，３Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．０（ｑ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，３Ｈ）
実施例１７６：アリル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミン
実施例１１９と同じ方法で反応して得られた副生成物を、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１：２）の溶媒を用いながら、クラムクロマトグラフィーによって分離し、所望する化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ）
実施例１７７：カルバミン酸２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エチルエステル
カルバミン酸２−アミノ−エチルエステルを使用して、実施例１１９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）９．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８１
（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ）
実施例１７８：［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−メチル−プロプ−２−イニル−アミン
Ｎ−メチルプロパルギルアミンを使用して、実施例１３９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，１Ｈ）
実施例１７９：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−イソプロピルイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ）
実施例１８０：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
４−ブロモイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，６Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例１８１：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
４，５−ジクロロイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）
実施例１８２：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メチル−４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−メチル−４，５−ジクロロイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
実施例１８３：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−ニトロイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．２（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
実施例１８４：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
４−フェニルイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｍ，５Ｈ），７．４（ｍ，９Ｈ），７．２（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
実施例１８５：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
４−ニトロイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
実施例１８６：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−エチル−４−メチルイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
実施例１８７：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−クロロイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−クロロイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
実施例１８８：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ブロモイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−ブロモイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
実施例１８９：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ブロモ−４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−ブロモ−４，５−ジクロロイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
実施例１９０：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２，４，５−トリブロモ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２，４，５−トリブロモイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
実施例１９１：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール
２−エチルイミダゾールを使用して、実施例１３９と同じ方法で実験した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），６．２４１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１
１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
実施例１９２：２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージド
実施例６５のカルバミン酸３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル０．３ｇに２ｍＬのヨードメタンを加え、８０℃で１０時間撹拌した。この溶液を減圧蒸留して過剰のＭｅＩを除去した後、得られた粗固体化合物を酢酸エチル／ヘキサン／メチレンクロリドで再結晶し、所望する化合物である２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージドを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ９．１（ｄ，２Ｈ），８．６３（ｔ
，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ）
実施例１９３：カルバミン酸３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
４−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノールとトルエン−４−スルホン酸シクロペンチルメチルエステルを使用して、実施例１０と同じ方法で［３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノールを合成した後、該化合物のカルバモイル化を行い、所望する化合物であるカルバミン酸３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ、２Ｈ）
実施例１９４：カルバミン酸３−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
出発物質として実施例７４のカルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及びアセトアルデヒドを使用して、実施例７４．４と同じ方法で実験し、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），３．６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
実施例１９５：カルバミン酸３−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
出発物質として実施例７４のカルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及びプロピオンアルデヒドを使用して、実施例７４．４と同じ方法で実験し、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）
実施例１９６：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，４−ジ−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｑ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１９７：カルバミン酸３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，５−ジ−フルオロベンジルブロミドを使用して実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δδ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１９８：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２，４−クロロベンジルブロミドを使用して実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例１９９：カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２００：カルバミン酸３−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
３−メチルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ
，３Ｈ），７．１８（ｄ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
実施例２０１：カルバミン酸３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
２−トリフルオロメチルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２０２：カルバミン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２０３：カルバミン酸３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
５−ブロモメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソールを使用して、実施例１０と同じ方法で化合物を合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例２０４：カルバミン酸３−｛４−［３−（第三ブチルニトロニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルの合成
上記で得られた４−カルバミン酸３−［４−（３−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルとＮ−第三ブチルヒドロキシルアミンを実施例１．１と同じ方法で、オキシム合成反応を行い、所望する化合物であるカルバミン酸３−｛４−［３−（第三ブチルニトロニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，９Ｈ）
パーキンソン病の治療に対する上記化合物の有効性を検証するために、ＭＡＯ−Ｂ抑制効果とパーキンソン病の動物モデルであるＭＰＴＰマウスモデルと６−ＯＨＤＡラットモデルを利用して、行動変化分析、脳組織の病変分析、ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ）濃度分析などを行った。
以下、詳細に説明する。
下記実施例において、ＩＰは腹腔内投与、ＰＯは経口投与、ＩＣ5Oは病気の５０％を抑制する濃度、ＥＤ50は５０％の効能を示す用量、ＭＡＯ−Ａはモノアミン酸化酵素Ａ（ＭｏｎｏａｍｉｎｅＯｘｉｄａｓｅ Ａ）、そしてＭＡＯ−Ｂはモノアミン酸化酵素Ｂ（ＭｏｎｏａｍｉｎｅＯｘｉｄａｓｅ Ｂ）を示す。
実施例２０５：
モノアミン酸化酵素（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ）Ａ及びＢの活性におけるる式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体を含む組成物の活性抑制効果
（１）材料及び方法
０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）でモノアミン酸化酵素Ａ又はＢ型ヒト由来酵素（５ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれ希釈して、１：２００の希釈物を得、該当濃度の化合物１溶液２μＬ含む酵素バッファー１００μＬを試験板（平板）に入れ、３０分間インキュベートした。
０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）中の４００μＭ Ａｍｐｌｅｘ
Ｒｅｄ試薬、２Ｕ／ｍＬホースラディッシュペルオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、及び２ｍＭ基質（ＭＡＯ−Ａに対するチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）及びＭＡＯ−Ｂに対するベンジルアミン）を含むワーキング（ｗｏｒｋｉｎｇ）バッファー１００μＬをプレインキュベート（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅｄ）した酵素バ
ッファーと１：１で混合し、３０分間蛍光（ＥＸ：５６３ｎｍ＆ＥＭ：５８７ｎｍ）を用いて測定した。
ＭＡＯ−ＡはＭＡＯ−Ｂと相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）が高く、機能に差異があり、ＭＡＯ−Ａ／Ｂの選択性（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）が薬物の安全性に影響を及ぼすため、薬物の判断基準において重要な役割をする。
（２）結果
１）ＭＡＯ−Ｂ
下記表１には上述の方法と同じ方法で行った実施例の各化合物の処理濃度によるＭＡＯ−Ｂ抑制効能を示した。
Figure 2012518683
Figure 2012518683
上記のように実験対象となったアゾール誘導体が１０ｎＭ又は１００ｎＭの処理濃度におけるＭＡＯ−Ｂ活性に対する強力な抑制効果を有し、これはパーキンソン病治療剤としての利用可能性を示すものであることが確認された。
２）ＭＡＯ−Ａ
上記実施例などに記載された全化合物が１０μＭ又は１００ｎＭで３０％以下のＭＡＯ−Ａ抑制効果を示した。従って、本発明の化合物が示す強力なＭＡＯ−Ｂ抑制効果と比べ
ると、アゾール誘導体は高いＭＡＯ−Ａ／Ｂ選択性を有することを確認された。
実施例２０６：パーキンソン病の動物モデルであるＭＰＴＰ誘発マウスモデルにおけるアゾール誘導体組成物の効果の確認
本発明では式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体が、パーキンソン病の動物モデルにおいてＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）の投与によるドーパミン神経細胞の損傷に対して保護効果を示すことを確認した。
一般的に用いられるＭＰＴＰの急性投与モデルは、１５〜２５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰ（遊離塩基）を１日２時間間隔で４回投与して作る（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、２００２）もので、ＭＰＴＰを投与した後、３日〜７日に投与モデルは、ＭＰＴＰを投与しない対照群（Ｓｈａｍ）それぞれに比べて７０〜８０％の脳損傷、４０〜５０％の行動機能障害、及び７０％以上の脳内ドーパミン濃度の低下が現れ、ＭＰＴＰ処理後７〜８日に次第に回復することが知られている（Ｋｈａｌｄｙ ｅｔ ａｌ．、２００３；Ｂｅｚａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０００；Ｍｕｒａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．、２００２）。
（１）材料及び方法
Ａ．ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）と薬物処理
８週齢（２０〜２５ｇ）の雄Ｃ５７ＢＬ／６テストマウスにＭＰＴＰ（２０ｍｇ／ｋｇ、遊離塩基；シグマ（Ｓｉｇｍａ）、Ｓｔ．ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を２時間間隔で１日３回腹腔内投与して、モデルを作成した（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｌｉｃｈｕａｎ Ｙａｎｇ，Ｓｈｕｅｉ Ｓｕｇａｍａ，Ｊａｓｏｎ Ｗ．Ｃｈｉｒｉｃｈｉｇｎｏ，Ｊａｓｏｎ Ｇｒｅｇｏｒｉｏ，Ｓｔｅｆａｎ Ｌｏｒｅｎｚｌ，Ｄｏｎｇ Ｈ．Ｓｈｉｎ，Ｓｕｓａｎ Ｅ．Ｂｒｏｗｎｅ，Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｔｏｎｇ Ｈ．Ｊｏｈ，Ｍ．Ｆｌｉｎｔ Ｂｅａｌ，１ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｓ．Ａｌｂｅｒ．（２００３） Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ＭＰＴＰ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．７４：２７８−２８５）。候補薬物である化合物の保護効果を試すために、該化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１０％クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、及び４０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶液に溶かし、５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、及び０．０５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＭＰＴＰ処理１時間前後に経口投与した。対照薬であるラサギリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）も同じ溶液に溶かし、上記と同じ方法で同用量を投与した。ＭＰＴＰを投与しない対照群（Ｓｈａｍ）を上記と同じ方法でＭＰＴＰの代わりに食塩水を腹腔内投与及び
ＰＢＳ処理１時間前後に同溶液を経口投与によって作成した。
Ｂ．尾懸垂（ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）テストによる行動分析
ＭＰＴＰ及び薬物投与による行動機能障害の誘発程度を測定するために、尾懸垂テスト（ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｔｅｓｔ）を行った。薬剤投与７日が経過した後、幅１ｃｍの丸いステンレス棒を、黒い木材でシールドされた表面から３５ｃｍ上のケージ（幅１６ｃｍ、高さ４０ｃｍ）に左右側で固定し、実験した。計６分間、動物が動く時間を秒単位で測定して薬効を評価した。
Ｃ．線条体内のドーパミン及びその代謝産物の含量測定
ＭＰＴＰ及び薬物投与による線条体内のドーパミン及びドーパミン代謝産物の含量変化を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によって測定した。薬剤投与７日後、動物を頸椎脱臼させ、直ちに脳組織を摘出した。摘出した脳組織から得られた線条体に０．５ｍ
Ｌの冷たいＨＰＬＣ分析溶液（０．１Ｍ 過塩素酸及び０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加し、超音波磨砕機を利用して組織ホモジネート（ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）を製造した。この組織ホモジネートを１２，０００ｒｐｍで、１５分間、遠心分離して、その上層液をニトロセルロース薄膜フィルター（０．２ｕｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過した。ＨＰＬＣ分析はｕＢｏｎｄａｐａｋＴＭ Ｃ１８カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ１０μｍ：Ｓｈｉｓｈｅｉｄｏ、Ｊａｐａｎ）を使用し、移動相（０．０７Ｍ 第一リン酸ナトリウム（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１ｍＭ オクタスルホン酸ナトリウム、０．１ｕＭ ＥＤＴＡ、５％アセトニトリル、ｐＨ３．２）の流速は０．７ｍＬ／ｍｉｎで維持し、電気化学検出器（ＩＣＡ−５０００、Ｊａｐａｎ）の電極電位は７００ｍＶであった。
Ｄ．統計的分析
ＭＰＴＰ及び薬物投与によるドーパミン神経細胞の損傷及び保護効果を確認するため、５回以上行われた実験結果を使用し、実験データは平均±標準平均誤差（ｓｔａｎｄａｒｄ ｅｒｒｏｒ ｍｅａｎ、ＳＥＭ）で示した。統計的分析は、一元配置分散分析（１−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）テスト後Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−テストで検定し、ｐ値が０．０５以下の場合、データは有意性があると判定した。
（２）結果
Ａ．尾懸垂（ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）テストによる行動分析
ＭＰＴＰ毒性に対する薬物の行動機能障害防止効果を検討するために、ＭＰＴＰ投与後、７日目に尾懸垂テストを行い、その結果を下記表２に示した。
Figure 2012518683
モビリティーは、対象群の測定と対比してパーセンテージとして動物が尾を高く吊り下げて動く時間の測定を示したものである。ＭＰＴＰを投与後、３〜７日目に、対照群（Ｓｈａｍ）とそれぞれ比べて、ＭＰＴＰ単独投与群は７０〜８０％の脳損傷、４０〜５０％の行動機能障害、及び７０％以上の脳内のドーパミン濃度の低下が現れたので、ＭＰＴＰ単独投与群はＭＰＴＰを投与されていない対照群に対し、モビリティーにおいて約５０〜７０％を示した。
上記結果から分かるように、対照群に対して行動機能障害を示すＭＰＴＰ単独投与群と比べて、式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体を投与した群は投与濃度１０ｍｇ／ｋｇでの対照群に対して７０．３〜１１４のモビリティーを示すことが分かった。
Ｂ．線条体内のドーパミン及びその代謝産物の含量変化
ＭＰＴＰ毒性に対する薬物の保護効果を検討するために、ＭＰＴＰ投与後、７日目に線条体内のドーパミン及びその代謝産物の含量変化を測定した。
Figure 2012518683
ＭＰＴＰ急性投与モデルを利用して、ドーパミン神経細胞損傷に対する式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体による保護効果を観察した。ＭＰＴＰ単独投与群は、対照群に比べて２０〜４０％の線条体内のドーパミンレベルを示すが、式（Ｉ）で表されるアゾール誘導体を投与した群は投与濃度１０ｍｇ／ｋｇでドーパミンレベルが対照群のレベルに回復することが分かった。
即ち、ＭＰＴＰによる線条体内のドーパミンレベルの減少とＭＰＴＰによるドーパミン神経細胞の損傷に対し、アゾール誘導体は１０ｍｐｋ投与濃度で、対照群に比べて最高１１１．５％のドーパミンレベルの結果から神経保護効果有することが分かった。ＭＰＴＰにより減少したドーパミンレベルが濃度依存的に回復し、ＭＡＯ−Ｂ抑制効果を示した。上記のように置換されたアゾール誘導体はドーパミン神経細胞損傷に対して抑制効果を示し、そしてパーキンソン病の治療における治療剤として有用であることが確認することができた。
実施例２０７：パーキンソン病の動物モデルであるＭＰＴＰ誘発マウスモデルにおける本発明のアゾール誘導体及びレボドパ（Ｌ−ｄｏｐａ）を含む組成物併用投与効果
一般的に用いられるＭＰＴＰの急性投与モデルは、１５〜２５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰ（遊離塩基）を１日２時間間隔で４回投与して作る（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、２００２）もので、ＭＰＴＰを投与した後、３日〜７日に投与モデルは、ＭＰＴＰを投与しない対照群（Ｓｈａｍ）それぞれに比べて７０〜８０％の脳損傷、４０〜５０％の行動機能障害、及び７０％以上の脳内ドーパミン濃度の低下が現れ、ＭＰＴＰ処理後７〜８日に次第に回復することが知られている（Ｋｈａｌｄｙ ｅｔ ａｌ．、２００３；Ｂｅｚａｒｄ ｅｔ ａｌ．、２０００；Ｍｕｒａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．、２００２）。
パーキンソン病の治療における薬物の基準（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）であるレボドパの場合、長期間使用すると、様々な副作用があると報告されており、薬効の作用時間が短くなる。これを防ぐために、ＭＡＯ−ＢやＣＯＭＴ抑制剤などを利用した併用療法が広く用いられている。
本発明では、ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を投与してパーキンソン病を誘発した動物モデルを利用し、Ｌ−ドーパと同時投与したときに、本発明のアゾール誘導体を含む組成物が
パーキンソン病の治療における薬物として利用できるかどうかを知ることを意図とする。
（１）材料及び方法
Ａ．ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）及び薬物処理
８週齢（２０〜２５ｇ）の雄Ｃ５７ＢＬ／６テストマウスにＭＰＴＰ（２０ｍｇ／ｋｇ、遊離塩基；シグマ（Ｓｉｇｍａ）、Ｓｔ．ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を２時間間隔で投与して、モデルを作成した
本発明の化合物及びレボドパの併用投与の効果を試すために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．０２ｍＬ、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）０．０２ｍＬ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）０．０８ｍＬ、及び生理食塩水（ｐｈｙｓｉｌｏｇｉｃａｌ
ｓａｌｉｎｅ）０．０８ｍＬを含む溶液に、本発明の化合物を溶かした。生じた溶液をＭＰＴＰ処理１週間後に１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、１時間後、５０ｍｇ／ｋｇのレボドパ及び２５ｍｇ／ｋｇのベンセラジド（Ｂｅｎｚｅｒａｚｉｄｅ）を含むレボドパ群を腹腔内投与した。
ＭＰＴＰの代わりに、生理食塩水（ｐｈｙｓｉｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎｅ）を上記と同じ方法で腹腔内投与し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）処理１時間前に同じ溶液を経口投与して、ＭＰＴＰが投与されていない対照群（Ｓｈａｍ）を作成した。
下記表４のレボドパ群の単独投与は、レボドパ及びベンセラジドのレボドパ単独投与群の処理結果と対比して、レボドパ群の投与を伴ったＭＰＴＰ（ｔｏｘｉｎ）処理から得られた結果の値を示した。
Ｂ．線条体内のドーパミン及びその代謝産物の含量測定
ＭＰＴＰ及び薬物投与による線条体内のドーパミン及びドーパミン代謝産物の含量変化を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を利用して測定した。
レボドパ投与後１時間及び３時間において、動物を頸椎脱臼させ、直ちに脳組織を摘出した。摘出した脳組織から得られた線条体に０．５ｍｌの冷たいＨＰＬＣ分析溶液（０．１Ｍ 過塩素酸及び０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加し、超音波磨砕機を利用して組織ホモジネート（ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）を製造した。この組織ホモジネートを１２，０００ｒｐｍで、１５分間、遠心分離して、その上層液をニトロセルロース薄膜フィルター（０．２μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過した。ＨＰＬＣ分析はｕＢｏｎｄａｐａｋＴＭ Ｃ１８カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ１０ｕｍ：Ｓｈｉｓｈｅｉｄｏ、Ｊａｐａｎ）を使用し、移動相（０．０７Ｍ 第一リン酸ナトリウム（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１ｍＭ オクタンスルホン酸ナトリウム、０．１ｕＭ ＥＤＴＡ、５％アセトニトリル、ｐＨ３．２）の流速は０．５ｍＬ／ｍｉｎで維持し、電気化学検出器（ＣｏｕｌｏＣｈｅｍ ＩＩＩ、ＥＳＡ、Ｊａｐａｎ）の電極電位は３５０ｍＶであった。
（２）結果
Ａ．線条体内のドーパミン及びドーパミン代謝産物の含量変化
レボドパ群の併用投与の効果を検討するために、レボドパ群投与後１時間及び３時間において、線条体内のドーパミン及びその代謝産物の含量変化を測定した。その結果を下記
表４に要約した。
Figure 2012518683
ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を投与してパーキンソン病を誘発した動物モデルを利用し、Ｌ−ドーパと同時投与したときに、本発明のアゾール誘導体を含む組成物がパーキンソン病の治療における薬物として利用できるかどうかを観察した後、１ｍｇ／ｋｇで本発明のアゾール誘導体を含む組成物を１時間及び３時間でそれぞれ同時投与し、レボドパ群投与後、レボドパ群の単独投与に比べて線条体内のドーパミン量が増加することを確認することができた。
本発明の化合物を１ｍｇ／ｋｇでレボドパと併用すると、ＭＰＴＰ投与により減少する線条体内のドーパミン量が、レボドパの単独投与によって回復するドーパミン量よりも多く増加することを示した。それ故、上記の置換されたアゾール誘導体を含む化合物は、レボドパと併用して投与されたとき、パーキンソン病の治療効果を有することを確認することができた。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）で表される置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
    Figure 2012518683
     （前記式において、
    ＲはＣ4−Ｃ15アリールアルキル基、Ｃ4−Ｃ15ヘテロアリールアルキル基、及び直鎖、分岐又は環状Ｃ1−Ｃ10アルキル基からなる群から選択され、
    ＹはＯ及び−Ｎ−Ｒ1からなる群から選択され、
    Ｒ1はＨ及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ3アルキル基からなる群から少なくとも１つ選択され
    、
    Ｒ2はＨ及びハロゲンからなる群から選択され、
    ＡはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、
    ＢはＣ及びＮからなる群から選択され、
    Ｚはヘテロ環、カルバメート、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＨ2、ＮＲ5Ｒ6、ＮＣ（＝
    ＮＨ）ＮＨ2及び−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ2及びＮＲ7Ｒ8からなる群から選択された
    少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ1−Ｃ5アルキル基、又はＣ1−
    Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないヘテロ環からなる群から選択され
    るか、又はＲ3及びＲ4はともにＣ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されない５−又は７−員ヘテロ環を形成し得、
    Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ2〜Ｃ3アルケン、Ｃ2〜Ｃ3アルキン、及び−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基及びカルバメートからなる群から選択さ
    れた少なくとも１つによって置換されるか又は置換されない直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ7アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ5及びＲ6はともに脂肪族環状アミン又は芳香族環状アミンを形成し得、
    Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ3アルキル基からなる群から少なくとも１つ選択され、
    ｍは０乃至４の整数を表わし、
    ｎは０乃至５の整数を表わす。）
  2. 前記Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロアルコキシ基、−ＮＯ2、Ｃ
    （＝Ｏ）ＯＣＨ3、直鎖又は分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニル
    基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＨ及び−Ｃ＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ4−
    Ｃ15アリールアルキル基、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、直鎖又は分岐Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基及びベンジルオキシ基からなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ4−Ｃ15
    ヘテロアリールアルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルキルオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ基、カルバメート基、（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）、第三ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ3 +、
    −ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、トリフルオロメチルスルファニル基、トリフルオロメチル基、及び−ＣＮからなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されない直鎖、分岐又は環状Ｃ1−Ｃ10アルキ
    ル基からなる群から選択され、
    ＺはＯＨ、カルバメート、直鎖又は分岐Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン、−ＮＯ2、−
    ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＣＮ及びフェニル基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されるか又は置換されないイミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、トリアゾール、及びテトラゾールと、カルバメートと、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4と、ＮＨ2と
    、ＮＲ5Ｒ6と、ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2及び−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され、
    Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ2及びＮＲ7Ｒ8からなる群から選択された
    少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないピペリジン、ピペラジン、及びジアゼパンからなる群から選択されるか、又はＲ3及びＲ4はともにはＣ1−Ｃ3アルキル基によって置換されるか又は置換されないピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロリジン、トリアゾール、テトラゾール、ジアゼパン又はモルホリンを形成し得、
    Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ2〜Ｃ3アルケン、Ｃ2〜Ｃ3アルキン、及び−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基及びカルバメートからなる群から選択さ
    れた少なくとも１つによって置換されるか又は置換されない直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ4アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ5及びＲ6はともにＯＨ、カルバメート、Ｃ1−
    Ｃ3アルキル基、ハロゲン、フェニル基及び−ＮＯ2からなる群から選択された少なくとも１つによって置換されるか又は置換されないピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジン又はモルホリンを形成し得、
    Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ3アルキル基からなる群から少なくとも１つ選択され、
    ＢはＣ又はＮを表わし、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１を表わし、そして
    Ｙ、Ｒ1、Ａ、及びＲ2は請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載のアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  3. 前記Ｒが、該ヘテロアリール基がイミダゾール、クロロチオフェン、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、フラン、Ｎ−オキソピリジン、Ｎ−メチルピリジン及びベンゾ［１，３］ジオキソールからなる群から選択されるＣ4−Ｃ15ヘテロアリールアルキル基の場合の、請求項１に記載の置換されたアゾール
    誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  4. 前記Ｒが、該アリール基がフェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基及びナフタレン基からなる群から選択されるＣ4−Ｃ15アリールアルキル基の場合の、請求項１に
    記載の置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  5. 前記ＹはＯを表わし、Ｚはカルバメートを表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  6. 前記ＹはＮ−Ｒ1を表わし、Ｚはカルバメートを表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ
    、ｍ及びｎは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  7. 前記ＹはＯを表わし、ＺはＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4を表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  8. 前記ＹはＯを表わし、Ｚは−ＮＲ5Ｒ6を表わし、そしてＲ、Ｒ1−Ｒ8、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の置換されたアゾール誘導体又は
    薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  9. 前記置換されたアゾール誘導体は、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソチアゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（１−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−第三ブチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサ
    ゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−ホルミル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−エトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−プロポキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ブトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ペントキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル、カルバミン酸３−（４−メチルスルファニルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、｛３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−ウレイド−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル、４−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−（４−トリフルオロメチルスルファニルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−シアノ−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（５−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−
    イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、５−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル、カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステル、カルバミン酸２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルエステル、カルバミン酸３−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−１−メチル−エチルエステル、カルバミン酸１−｛３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−エチルエステル、２−［４−（５−カルバモイルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージド、カルバミン酸３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及びカルバミン酸３−｛４−［３−（第三ブチルニトロニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルからなる群から選択される、請求項５に記載の置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  10. 前記置換されたアゾール誘導体は、カルバミン酸３−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−メチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェ
    ニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３，５−卜リクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，３，６−卜リクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−フェノキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−｛４−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、カルバミン酸３−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及びカルバミン酸３−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イルメチルエステルからなる群から選択される、請求項６に記載の置換されたアゾール誘導体又は薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  11. 前記置換されたアゾール誘導体は、イミダゾール−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、メチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ジメチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−
    ５−イルメチルエステル、ジエチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、エチル−メチル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピロリジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペリジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、モルホリン−４−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジンカルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペリジン−１−イル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル、及び４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イウムクロリドからなる群から選択される、請求項７に記載の置換されたアゾール誘導体及び薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  12. 前記置換されたアゾール誘導体は、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−プロプ−２−イニル−アミン、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−オール、カルバミン酸１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルエステル、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、２−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール、３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、５−イミダゾール−１−イルメチル−３−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−イミダゾール−１−イルメチル−イソオキサゾール、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジル
    オキシ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール、１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ジメチル−アミン、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ジエチル−アミン、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ウレア、Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−グアニジン、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピオンアミド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド、カルバミン酸２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピルエステルヒドロクロリド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エタノール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブタン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−プロパン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール、２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１，３−ジオール、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン、アリル−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミン、カルバミン酸２−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エチルエステル、［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−メチル−プロプ−２−イニル−アミン、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メチル−４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−フェニル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−クロロイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ブロモイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−ブロモ−４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２，４，５−トリブロモ−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール、及び３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾールからなる群から選択された、請求項８に記載の置換されたアゾール誘導体及び薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
  13. 請求項１乃至請求項１２のうちいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）で表わされる化合物
    又はこれらの薬剤学的に許容される塩の有効量、及び薬剤学的に許容される担体を含む、モノアミン−Ｂ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ−Ｂ、ＭＡＯ−Ｂ）抑制剤。
  14. 請求項１乃至請求項１２のうちいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容される塩の有効量、及び薬剤学的に許容される担体を含む、パーキンソン病治療用医薬組成物。
  15. 請求項１乃至請求項１２のうちいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容される塩の有効量を哺乳類に投与することを含む、パーキンソン病の治療方法。
  16. 化学式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容される塩の有効量をレボドパ及びドーパデカルボキシラーゼ（ＤＯＰＡ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）抑制剤と併用して哺乳類に投与する、請求項１５に記載のパーキンソン病の治療方法。
  17. 前記有効量は前記医薬組成物の活性成分を約０．０１ｍｇ乃至約１００ｍｇの量含む単一剤形で、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｍｇの１日の総投与量で投与される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記化学式（Ｉ）で表わされる化合物又はこれらの薬剤学的に許容される塩の有効量をレボドパ及びドーパデカルボキシラーゼ（ＤＯＰＡ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）抑制剤と同時に又は順次に哺乳類に投与する、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記ドーパデカルボキシラーゼはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）又はカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記１日の総投与量は１日につき、１又は２回投与される、請求項１７に記載の治療方法。
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