BRPI1008727B1 - derivado de azol substituído, inibidor de monoamina-oxidase b (maob) e composição farmacêutica contendo os derivadospara o tratamento de doença de parkinson - Google Patents

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Hye-Kyung Min
Mi-Jung Lim
Ji-won Lee
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Choon-Ho Ryu
Yeo-Jin Yoon
Mi-Kyung Ji
Joo-Young Park
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Abstract

DERIVADOS DE AZOL SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS DERIVADOS, E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA DE PARKINSON USANDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a um derivado de azol substituído e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz do derivado, e um método para o tratamento da doença de Parkinson em um mamífero incluindo a administração de uma quantidade eficaz do composto ao mamífero. O derivado de azol da seguinte Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos possuem uma eficácia contra a doença de Parkinson a partir dos efeitos inibidores da atividade de MAO-B.

Description

Campo Técnico
A presente divulgação refere-se a um derivado de azol substituído representado pela Fórmula (I) que mostra a eficácia contra a doença de Parkinson, uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do derivado, e um método para o tratamento da doença de Parkinson através da administração dos mesmos aos mamíferos.
Antecedentes da Técnica
A doença de Parkinson é um distúrbio de difícil tratamento progressivo que é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, e é social e economicamente problemática porque a sua taxa de incidência continua a aumentar à medida que aumenta a população de idosos. Atualmente, cerca de 4 milhões de pessoas em todo o mundo são conhecidos por ter a doença, e entende-se que o número de novos casos por ano é um crescimento de cerca de 50 mil somente nos U.S. A taxa de incidência de um em 1000 é mais prevalente em grupos etários mais velhos. O distúrbio é conhecido de ser, em sua maioria, associado ao envelhecimento, fatores ambientais tais como acúmulo de neurotoxina de produtos químicos agrícolas, etc, oxigênio ativo, fatores genéticos (cerca de 5 % a cerca de 10 %), etc são conhecidos por terem efeitos sobre a incidência. No entanto, a causa exata da incidência é desconhecida. Quanto aos fatores genéticos, as mutações genéticas, tais como a-sinucleína, Parkin, PINK-1, UCH-L1, DJ-1, etc, são conhecidas de estarem associadas com a incidência.
Estudos anatômicos mostram que a doença de Parkinson está associada a uma ampla faixa de degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra localizados nos gânglios basais do cérebro. Quando cerca de 60 % a cerca de 80 % da quantidade de dopamina produzida pelos neurônios da substancia negra é danificada, ela não pode mais facilitar o movimento do sistema do trato extrapiramidal, resultando assim em sinto-mas de Parkinson.
Pela razão da causa exata da doença de Parkinson não ter sido determinada, métodos de tratamento para amenizar os sintomas são geralmente utilizados, ao invés de curas fundamentais. Os agentes terapêuticos atualmente utilizados ou sob desenvolvimento são como se segue. Os fármacos que são predominantemente desenvolvidos e utilizados incluem precursores da dopamina, tais como a Levodopa, como um suplemento de dopamina e agonistas do receptor de dopamina, tais como Fenofibrate. Além disso, os inibidores da COMT que mantêm a concentração de dopamina no cérebro mediante a inibição do metabolismo da dopamina e os inibidores de MAO-B (monoamina oxidase B) estão sendo utilizados. Como uma fármaco de intensificação do neurotransmissor, além da dopamina, os antimuscaríni- cos e antagonistas de NMDA são desenvolvidos e utilizados, e esforços contínuos estão sendo feitos para utilizar ou desenvolver agentes de proteção neuronais, antioxidantes, inibidores da apoptose neuronal, e agonistas para a função cerebral como agentes terapêuticos. Terapias cirúrgicas, tais como a estimulação cerebral profunda, são aplicadas a pacientes em estágio terminal que já não podem se beneficiar de terapias com fármacos.
Selegilina (Deprenyl) como um inibidor da MAO-B tem sido usada como um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson e é considerada um padrão ouro. No entanto, seu uso possui muitas limitações devido à toxicidade hepática e produção de metanfetaminas como um metabolite. Azilect (Rasagiline) foi comercialmente introduzido na Europa em 2005 e aprovado pela US FDA em 2006 como um novo inibidor de MAO-B, e emergiu como um novo agente terapêutico para a doença de Parkinson, que supera as desvantagens de Selegiline. Se os testes clínicos puderem verificar que o Azilect possui efeitos protetores neuronais que outros agentes terapêuticos correntes faltam, o valor do fármaco como um novo agente terapêutico será grandemente aumentado.
Entretanto, devido tanto ao Selegiline quanto ao Rasagiline serem inibidores de MAO-B irreversíveis, eles podem inibir a atividade de MAO-B até que o novo MAO-B seja produzido in vivo, aumentando assim a possibilidade de efeitos colaterais imprevisíveis. Como uma alternativa para compensar essas deficiências, um novo fármaco para mostrar potente atividade inibitória da enzima de uma forma reversível deverá ser superior aos inibidores irreversíveis convencionais, em termos de segurança e eficácia. Embora um inibidor da MAO-B reversível chamado Safinamide tenha sido desenvolvido e esteja em testes clínicos (Fase III), um inibidor de MAO-B reversível excepcional ainda não foi desenvolvido.
Divulgação de Invenção Problema Técnico
Assim, um aspecto da presente invenção fornece composições tendo eficácia contra a doença de Parkinson e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto da presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson.
Outro aspecto da presente invenção ainda fornece um método para o tratamento da doença de Parkinson em um mamífero mediante a administração de uma quantidade eficaz do composto ao mamífero.
Solução para o Problema
De acordo com um aspecto da presente invenção, são fornecidos derivados de azol substituídos representados pela Fórmula (I) tendo eficácia contra a doença de Parkinson e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0001
De acordo com outro aspecto da presente invenção, são fornecidos composições farmacêuticas para o tratamento da doença de Parkinson, incluindo uma quantidade eficaz do derivado de azol substituído.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos para o tratamento da doença de Parkinson em um mamífero, mediante a administração de uma quantidade eficaz do derivado de azol substituído ao mamífero.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento da doença de Parkinson, e o uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um fármaco adequado para o tratamento da doença de Parkinson.
Os detalhes de uma ou mais modalidades são apresentados nos desenhos acompanhantes e na descrição abaixo. Outros aspectos serão evidentes a partir da descrição e desenhos, e das reivindicações.
Efeitos Vantajosos da Invenção
O composto de Fórmula (I) pode ser usado como uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson, mediante a inibição da atividade de MAO-B.
Melhor Modo para a Realização da Invenção
Referência será agora feita com detalhes às modalidades da presente divulgação, exemplos das quais são ilustrados nos desenhos que acompanham.
Uma modalidade da presente divulgação refere-se aos derivados de azol substituídos respresentados pela Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0002
em que, R é selecionado do grupo consistindo em C4-C15 arilal- quila e C4-C15 heteroarilalquila substituídas ou não substituídas; e C1-C10 alquila substituída ou não substituída linear, ramificada ou cíclica;
Y é selecionado do grupo consistindo em O e -N-R-i;
Ri é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em H e C1-C3 alquila linear ou ramificada;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H e halogêneo;
A é selecionado do grupo consistindo em N, O, e S;
B é selecionado do grupo consistindo em C e N;
Z é selecionado do grupo consistindo em anel heterocíclico substituído ou não substituído; carbamato; -OC(=O)NRsR4; NH2; NR5R6; NC(=NH)NH2; e -NC(=O)NH2;
cada um de R4 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em H; C1-C5 alquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em NH2, e NRyRsi anel heterocíclico não substituído ou substituído por C1-C3 alquila; ou R3 e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 7 membros não substituído ou substituído por CrCs alquila;
cada um de R5 e Re é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; C2-Cs alqueno; C2-Cs alquina; e C1-C7 alquila linear ou ramificada não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em -OH, -C(O)NH2, C1-C3 alcóxi, e carbamato, ou R5 e Re juntos podem formar um amina cíclica alifática ou amina cíclica aromática substituída ou não substituída;
cada um de R7 e R8 é pelo menos um independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H e C1-C3 alquila linear ou ramificada;
m é um número inteiro de 0 a 4; e
n é um número inteiro de 0 a 5.
Mais especificamente, um composto preferível é um derivado de azol e um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que,
R é selecionado do grupo consistindo em C4-C15 arilalquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em halogêneo, trifluorometila, trifluoroalcóxi, -NO2, C(=O)OCH3, C1-C6 alquila linear ou ramificada, C1-C6 alcóxi, fenila, fenilóxi, benzilóxi, -C(=O)H, - OH, e -C=N-OH; C4-C15 heteroarilalquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em halogêneo, C(=O)OCH3, C1-C6alquila linear ou ramificada, C1-C6 alcóxi, fenila, fenilóxi, benzilóxi, -C(=O)H; C1-C10 alquila linear, ramificada, ou cíclica não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em
C4-C15 heteroarilalquila não substituída ou substituída, C1-C3 alquilóxi, C1-C3 alquiltio, carbamato, (-OC(=O)NH2), terc-butil-OC(=O)NH-, -NH3+, -NH2, -OH, -C(=O)OCH2CH3, -NHC(=O)NH2, trifluorometilsufanila, trifluorometila, e -CN; se R for C4-C15 heteroarilalquila, por essa razão o grupo de heteroarila é selecionado do grupo consistindo em imidazol, clorotiofen, naftaleno, benzotia- zol, piridina, quinolina, benzotriazol, isoxazol, furano, N-oxopiridina, N- metilpiridina e benzo[1,3]dioxol; e se R for C4-Ci5arilalquila, por essa razão o grupo de arila é selecionado do grupo consistindo em fenila, fenilóxi, benzi- lóxi e naftaleno;
Z é selecionado do grupo consistindo em imidazol, piperidina, pirrolidina, triazol, e tetrazol não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em OH, carbamato, C1-C4 alquila linear ou ramificada, halogêneo, -NO2, -NH2, -CF3, -CN, e fenila; car-bamato; -OC(=O)NR3R4; NH2; NR5R6; NC(=NH)NH2J e -NC(=O)NH2;
cada um de R3e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; C1-C5 alquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em NH2, e NRyRs; e piperidina, piperazina, e diazepano não substituído ou substituído por C1-C3 alquila, ou R3 e R4 juntos podem formar piperidina, piperazina, imidazol, pirrolidina, triazol, tetrazol, diazepano ou morfolina não substituída ou substituída por C1-C3 alquila;
cada um de R5 e Re é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; C2-C3 alqueno; C2-Cs alquina; e C-1-C4 alquila linear ou ramificada não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em -OH, -C(O)NH2, C1-C3 alcóxi, e carbamato, ou R5 e Re juntos podem formar piperidina, piperazina, imidazol, tetrazol, triazol, pirroli-dina ou morfolina substituída ou não substituída por pelo menos um selecio-nado do grupo consistindo em OH, carbamato, C1-C3 alquila, halogêneo, fe-nila, e -NO2;
cada um de R7 e Rs é pelo menos um independentemente sele-cionado do grupo consistindo em H e C1-C3 alquila linear ou ramificada;
B é C ou N;
men são independentemente 0 ou 1; e
Y, Ri, A, e R2 são como definidos acima.
Os compostos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, que podem ser facilmente preparados a partir de derivados de azol, podem 5 ser usados para preparar um derivado de azol de Fórmula (1). Assim, deve ficar entendido que a seguinte descrição relacionada a um método de preparação do derivado de azol é apenas ilustrativa da presente invenção e não é proposta para limitar 0 escopo da presente invenção, visto que modificações podem ser feitas seletivamente na sequência da operação unitária, se ne- 10 cessário.
Esquema 1: Síntese de azol
Figure img0003
R é preferivelmente um grupo de benzila, e Ri, R2, Z, B, m, en são como mencionados acima. Um método sintético geral é como se segue: Um aldeído (I) como um material de partida pode ser usado para obter uma
oxima (II). Subsequentemente, uma cicloadição [3 + 2] do composto de oxi- ma obtido com alquina ou nitrila pode ser executada sob as condições de NaOCI para obter um composto de azol (III ou IV), seguido pela introdução de um grupo funcional desejado para obter um composto final (V).
Esquema 2: Síntese de tiazol
Figure img0004
R é preferivelmente um grupo de benzila, e R2, Z, B, e m são
como mencionados acima. Um método sintético geral é como se segue: Uma amida (VI) como um material de partida pode ser usada para obter uma oxatiazolona (VII). Subsequentemente, um cicloadição [3 + 2] do composto de oxatiazolona obtido com alquina ou nitrila pode ser executada sob as
condições de NaOCI para obter um composto de tiazol (VIII), seguido pela redução deste composto e introdução de um grupo funcional para obter um composto final (X).
Esquema 3
Figure img0005
R, R2I Z, A, m, e B são como mencionados acima. Um método sintético geral é como se segue: Uma desbenzilação de um composto (XI) como um material de partida pode ser executada para obter um derivado de hidroxifenila (XII), seguido pela introdução de um grupo funcional desejado para obter um composto final (XIII).
Esquema 4
Figure img0006
R, R1, R2, Z, A, m, e B são como mencionados acima. Um método sintético geral é como se segue: Uma redução de um derivado de nitrofe- nila (XIV) como um material de partida pode ser executada para sintetizar um derivado de aminofenila (XV), seguido pela aminação redutiva com um aldeído desejado para obter um composto final (XVI).
Além disso, o derivado de azol inclui um composto representado pela Fórmula (I), assim como ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou sais de adição de base destes e as suas formas estereoquimicamente isoméri- cas. Os sais incluem qualquer coisa contanto que mantenham a atividade de um composto de origem em um indivíduo a ser administrado e não causem qualquer efeito adverso.
Exemplos de tais sais incluem, mas não são específicamente li-mitados a , sais inorgânicos e orgânicos e sais dos seguintes ácidos são pre-ferivelmente selecionados. Mais especificamente, eles incluem ácidos acético, nítrico, aspártico, sulfônico, sulfúrico, maleico, glutâmico, fórmico, fosfóri- co, succínico, ftálico, tânico, tartárico, bromídrico, propiônico, benzenossul- fônico, benzoico, esteárico, esílico, lático, bicarbônico, bissulfúrico, bitartári- co, oxálico, butírico, edetato de cálcio, cansílico, carbônico, clorobenzoico, cítrico, edético, toluenossulfônico, edisílico, esílico, fumárico, glucéptico, pa- moico, glucônico, glicolilarsanílico, metilnítrico, poligalactourônico, hexilre- sorcinoico, malônico, hidrabâmico, clorídrico, iodídrico, hidroxinaftoico, isetí- ônico, lactobiônico, mandélico, estólico, metilsulfúrico, múcico, napsílico, mucônico, p-nitrometanossulfônico, hexâmico, pantotênico, mono-hidrogênio fosfórico, di-hirogênio fosfórico, salicílico, sulfâmico, sulfanílico, metanossul- fônico, teóclico, etc.
Além disso, as formas de sal de base incluem, por exemplo, sais de amónio, sais alcalinos e alcalinos terrosos, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com base orgânica, por exemplo, sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina, etc.
Ao contrário, as formas de sal podem ser convertidas pelo tra-tamento com uma base ou ácido apropriado na forma de base ou ácido livre.
O termo "sal de adição" como aqui utilizado inclui os solvatos que os compostos de fórmula (I), assim como os seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos, etc.
Além disso, o termo "formas estereoquimicamente isoméricas" dos compostos de Fórmula (I) como utilizado neste documento define todos os possíveis compostos diferentes que os compostos da Fórmula (I) podem possuir. A não ser que de outra maneira mencionada ou indicada, a designação química dos compostos significa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, as misturas contendo todos os diaste- reoisômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica.
Em particular, os centros estereogênicos podem ter uma confi-guração R ou S; os substituintes nos radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter uma configuração cis ou trans. Os compostos incluindo ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z na ligação dupla. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos representados pela Fórmula (I) são obviamente destinadas a serem incluídas dentro do escopo desta invenção.
Como definido na Fórmula (I), os exemplos de derivados de azol preferidos são como se segue.
Exemplos do composto, em que Y é O; Z é carbamato; e R, Ri a R8, A, B, m, e n são como descritos acima, incluem éster 3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)- isotiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)- [1,2,4]tiadiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-2-cloro- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3-cloro- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3-bromo- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3-fluoro- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3,5- dimetil-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(1 -fenil- etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-fluoro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-fluoro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6- difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (2,3-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâ-mico, éster 3-[4-(2,4,6-trifluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-cloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de
ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-cloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de
ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de
ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6-dicloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico
de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-dicloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-nitro-benzilóxi)-feni!]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster metílico de ácido 4-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-oicobenzoico, éster 3-[4-(4-metil- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-metil- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3- metóxi-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (3-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico, éster 3-[4-(4-isopropil- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-terc- butil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (bifenil-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (3-formil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (4-formil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4- [4-(hidróxi-imino-metil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[3-(hidróxi-imino-metil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-metóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-etóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-prop-2-inilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-propóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-butóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-pentóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-hexilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-ciclo-hexilmetóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster etílico de ácido [4-(5-carbamoiloximetil- isoxazol-3-il)-fenóxi]-acético, éster 3-(4-metilsulfanilmetóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-metoximetóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster terc-butílico de ácido {3-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propil}-carbâmico, éster 3-[4-(3- ureido-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propílico de ácido carbâmico, éster etílico de ácido 4-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-butírico, éster 3-[4-(3-amino-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 2- [4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-etílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-hidróxi-butóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-
(4-trifluorometilsulfanilmetóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmi-co, éster 3-[4-(3-ciano-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmi-co, éster 3-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido car-bâmico, éster 3-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(naftalen-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzotiazol-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico
de ácido carbâmico, éster 3-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico
de ácido carbâmico, éster 3-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico
de ácido carbâmico, éster 3-[4-(5-metóxi-4,6-dimetil-piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-
isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dicloro-piridin-4- ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(quinolin- 2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (benzotriazol-1-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido car-bâmico, éster metílico de ácido 5-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)- fenoximetil]-furan-2-carboxílico, éster 1 -[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]- etílico de ácido carbâmico, éster 2-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-etílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(1-óxi-piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-1- metil-etílico de ácido carbâmico, éster 1 -{3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]- isoxazol-5-il}-etílico de ácido carbâmico, iodeto de 2-[4-(5-carbamoiloximetil- isoxazol-3-il)-fenoximetil]-1 -metil-piridínio, éster 3-(4-ciclopentilmetóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-difluoro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4- dicloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, e éster 3-{4-[3-(t-butilnitronil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico.
Os exemplos do composto, em que Y é N-R< Z é carbamato; e R, Ri a Rs, A, B, m, e n são como descritos acima, incluem éster 3-(4- benzilamino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzil- metil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4- fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (3-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(2-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4-difluoro-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-difluoro- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3- cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (2-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(4-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3-dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4-dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6-dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4-dicloro-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3,5-tricloro- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3,6- tricloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(3-trifluorometil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-trifluorometil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metil-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-metil-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-isopropil- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4- dimetil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(2-metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-fenóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-benzilóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(5-fenil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]-fenil}-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(furan-3-ilmetil)-amino]- fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(3,5-dimetil- isoxazol-4-ilmetil)-amino]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, és-ter 3-[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dimetil-4-hidróxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-di-terc-butil-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4,5-tri-hidróxi- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (benzil-etil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, e éster 3- [4-(benzil-propil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
Exemplos do composto, em que Y é O; Z é O-C(=O)NR3R4; e R, Ri a R8, A, B, m, e n são como descritos acima, incluem éster 3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido imidazol-1-carboxílico, éster 3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metil-carbâmico, éster 3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido dimetil-carbâmico, éster 3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido dietil-carbâmico, éster 3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido etil-metil-carbâmico, éster 3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico, éster 3- (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperidin-1-carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido morfolino-4-carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperazin-1 - carboxilico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido N’,N’- dimetil-hidrazinacarboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (3-amino-propil)-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido (2-amino-etil)-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperidin-1-il-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (4-metil-piperazin-1-il)-carbâmico, éster 3- (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido 4-metil-piperazin-1- carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperidin- 4-il-carbâmico, e cloreto de 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetoxicarbonil]-[1,4]diazepan-1-io.
Exemplos do composto, em que Y é O; Z é -NR5R6; e R, a R8, A, B, m, e n são como descritos acima, incluem [3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-prop-2-inil-amina, 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- piperidin-4-ol, éster 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidin-4-ílico de ácido carbâmico, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-imidazol-1-ilmetil-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5- (4-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol- 1-ilmetil-isoxazol, 3-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1-ilmetil- isoxazol, 1 -[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-1 H-[1,2,4]triazol, 1 -[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-1 H-[1,2,3]triazol, 2-[3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-2H-tetrazol, 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-2H- tetrazol, 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol, 5- imidazol-1-ilmetil-3-[4-(2,4,6-trifluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol, 3-[4-(4-fluoro- benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol, 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-5- imidazol-1-ilmetil-isoxazol, 3-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol- 1 -ilmetil)-isoxazol, 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol-1 -ilmetil- isoxazol, 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-pirrolidin-1 -ilmetil-isoxazol, 1 -[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidina, [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- dimetil-amina, [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-dietil-amina, [3-(4-
benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-uréia, N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetilj-guanidina, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-
acetamida, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propionamida, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-2-metil-propionamida, cloridrato de éster 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propílico de ácido carbâmico, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-3-hidróxi- propionamida, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-etanol, 2-{[3- (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-butan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetil]-amino}-2-metil-propan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- amino}-3-metil-butan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- propan-1,3-diol, [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-(2-metóxi-etil)-amina, alil-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amina, éster 2-{[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-etílico de ácido carbâmico, [3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-metil-prop-2-inil-amina, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2- isopropil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4-bromo- imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4,5-dicloro-imidazol-1 -
ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-metil-4,5-dicloro-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-nitro-imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(4-fenil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4- nitro-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-etil-4-metil-
imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-cloroimidazol-1-ilmetil)- isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-bromoimidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(2-bromo-4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(2,4,5-tribromo-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, e 3-(4-benzilóxi- fenil)-5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol.
Uma modalidade da presente invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento da doença de Parkinson contendo o derivado de azol substituído como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Na preparação das composições farmacêuticas, o veículo pode ser selecionado de acordo com uma formulação para a preparação e pode ser misturado com o derivado de azol da Fórmula (I) como um ingrediente ativo em uma relação apropriada para a formulação.
O veículo é tipicamente utilizado na preparação, e inclui, mas é não limitado a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma acácia, fosfato de cálcio, alginato, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metil celulose, hidroxi- benzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral.
Descobrui-se que a enzima MAO está envolvida na degradação da dopamina, resultando em dano oxidativo que contribui para a causa da doença degenerativa do cérebro, tal como a doença de Alzheimer e Parkinson. Mais especificamente, sabe-se que MAO-A e MAO-B expressos em demasia nas células gliais e nos astrócitos do cérebro de um paciente com demência respectivamente são responsáveis pelo dano oxidativo.
Como confirmado na Tabela 1 no seguinte Exemplo 205, os de-rivados de azol da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente úteis têm inibição potente da atividade de MAO-B, e, assim, o composto de Fórmula (I) pode ser usado isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, como um agente terapêutico para a doença cerebral, incluindo a doença de Parkinson.
As composições farmacêuticas podem ser especificamente for-muladas para a administração por qualquer via adequada, tal como a via oral, retal, nasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, endovenosa e intradérmica), a via oral sendo a preferida. Quando a preparação oral for eleborada, os veículos farmacêuticos convencionais podem ser usados. Para as formas de dosagem líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções, os veículos aceitáveis podem incluir, por exemplo, água, glicol, óleo, álcool, etc. Para as formas de dosagem oral sólidas, tais como pós, pílulas, cápsulas e tabletes, os veículos podem incluir amido, açúcar, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, etc. A via preferida irá depender da condição geral e idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada, e do ingrediente ativo escolhido. Para fácil administração e dosagem uniforme, é preferivelmente preparada na forma de dosagem unitária.
As composições farmacêuticas a serem preparadas de acordo com uma modalidade da presente invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo, por via oral na forma de tabletes, cápsulas, pós, grânulos, glóbulos, trociscos, drágeas, pílulas ou pastilhas, soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos, ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou água-em-óleo, elixires, xaropes, etc, ou parente- ralmente na forma de soluções para injeção. Outras composições farmacêuticas para a administração parenteral incluem dispersões, suspensões ou emulsões, assim como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso. As Formulações de depósito injetáveis também são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção. Outras formas adequadas de administração incluem supositórios, pulverizações, pomadas, cremes, géis, inalantes, emplastros dérmicos, etc. Para a preparação de tais composições, métodos bem conhecidos na técnica podem ser usados, e quaisquer veículos, diluentes, excipientes ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis normalmente usados na técnica podem ser utilizados.
Uma modalidade da presente invenção fornece um método para o tratamento da doença de Parkinson em um mamífero, mediante a administração de uma quantidade eficaz do derivado de azol substituído ao mamífero.
O termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de ingre-diente ativo eficaz para aliviar ou reduzir os sintomas de uma doença que requer tratamento, ou para reduzir ou retardar o início de marcadores clínicos ou sintomas de uma doença com necessidade de prevenção. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente, através da experimentação com os compostos de interesse em sistemas de modelo in vivo e in vitroconhecidos para uma doença que requer tratamento.
Quando o ingrediente ativo da composição, especificamente o derivado de azol da Fórmula (I), é administrado para propósitos clínicos, o ingrediente ativo é tipicamente administrado na forma de dose unitária ou forma de dosagem dividida, contendo uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg do ingrediente ativo. A dosagem diária total é de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal e preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg por kg de peso corporal. No entanto, avaliando as condições de um paciente do começo ao fim e considerando da atividade do fármaco a ser administrado, uma dosagem específica que não está incluída na faixa pode ser administrada.
Além disso, quando o derivado de azol da Fórmula (I) for admi-nistrado em combinação com Levodopa, o derivado mostra eficácia em do-sagem mais baixa do que quando for administrado unicamente. Assim, o derivado de azol pode ser administrado juntamente com Levodopa. Levodopa, um precursor da dopamina, funciona para suplementar os baixos níveis de dopamina na substância negra e assim tem sido usado como um agente terapêutico para a doença de Parkinson. O Levadopa é preferivelmente ad-ministrado com um inibidor da DOPA descarboxilase como um suplemento para manter a mobilidade de Levodopa mediante o impedimento do Levodopa de ser absorvido na zona periférica e de aumentar a biodisponibilidade do Levodopa. O inibidor da DOPA descarboxilase pode incluir, mas não se limita a, preferivelmente, benserazida, carbidopa, etc.
Quando o derivado de azol da Fórmula (I) for administrado em combinação com Levodopa, de preferência o Levodopa é administrado com DOPA descarboxilase. Assim, um grupo que é administrado com Levodopa DOPA descarboxilase pode ser chamado de ‘um grupo de Levodopa’ por conveniência na presente descrição detalhada. Isto é, ‘um grupo de Levodopa’ significa administrar Levodopa com DOPA descarboxilase.
Quando o derivado de azol da Fórmula (I) for administrado em combinação com Levodopa, o derivado de azol pode ser administrado na forma de dosagem unitária que contém uma quantidade de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg de derivado de azol por kg de peso corporal em combinação com cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg de Levodopa por kg de pe- so corporal e cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de inibidor de DOPA des- carboxilase por kg de peso corporal. Quando administrado a um paciente humano, a relação do Levodopa para o inibidor de DOPA descarboxilase é preferivelmente de cerca de 4:1, e a relação do derivado de azol da Fórmula (I) para o Levodopa é de preferência cerca de 1:50 - 1:5000, mas não é limitada a esta faixa.
Na administração combinatória, é preferível que o derivado de azol da Fórmula (I), benserazida, e inibidor de DOPA carboxilase sejam ad-ministrados por via oral, e o derivado de azol possa ser administrado por via oral e a benserazida e o inibidor da DOPA descarboxilase possam ser admi-nistrados por via intraperitoneal. No entanto, a via de administração não está limitada aos mesmos. É preferível que o derivado de azol, benserazida, e inibidor da DOPA descarboxilase sejam administrados simultaneamente. No entanto, o derivado de azol pode ser administrado com antecedência de cerca de 30 a cerca de 60 minutos antes da administração de Levodopa e inibidor da DOPA descarboxilase, de modo a liberar suficientemente o composto absorvido após o composto ter sido administrado. O Levodopa também pode ser administrado cerca de 30 a cerca de 60 minutos após o inibidor da des-carboxilase DOPA ter sido administrado, de modo a bloquear a absorção de Levodopa no sistema nervoso periférico e ajudar na liberação de Levodopa no sistema nervoso central. A administração combinatória pode diminuir a dose de Levodopa para minimizar os efeitos colaterais que podem ser motivados pela administração em grandes doses durante um período prolongado.
A dose diária do derivado de azol é preferivelmente administrada de uma vez a duas vezes por dia. Quando o derivado de azol for administrado com o grupo de Levodopa como confirmado nos Exemplos para o tratamento da doença de Parkinson, pode ser confirmado que a administração do derivado de azol da Fórmula (I) em combinação com o grupo de Levodopa apresenta melhores efeitos de melhora do comportamento do que em um único grupo de administração.
Sabe-se que a administração prolongada de Levodopa, tipica-mente usado no tratamento da doença de Parkinson, resulta em eficácia re-duzida e ocorrência de tremores e tremores involuntários nas mãos, e também sabe-se que, quando a administração de Levodopa for interrompida, um efeito colateral adverso conhecido como "OFF-time" agrava os sintomas da doença de Parkinson a um nível mais significativo do que antes do fármaco ter sido administrado (Daniel B. Putterman, et al 2007).
A dosagem específica para um paciente específico deve ser de-terminada empiricamente na determinação de uma dosagem ideal sob uma circunstância específica, de acordo com o composto específico a ser utilizado, peso corporal do paciente, sexo, condição de saúde, dieta, tempo ou modo de administração, taxa de excreção, relação de mistura do fármaco, gravidade da doença, etc.
Dependendo da situação, o derivado de azol da Fórmula (I) pode ser usado na forma de um seu profármaco na formulação de uma composição farmacêutica ativa.
O derivado de azol da Fórmula (I) pode ser administrado em uma ou várias vezes, em combinação com os veículos ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas de acordo com uma modalidade da presente invenção podem ser formuladas como veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, assim como quaisquer outros adju-vantes e excipientes conhecidos de acordo com as técnicas convencionais. Por conveniência, a formulação pode estar presente na forma de dosagem unitária de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica de produtos farmacêuticos.
Outros ingredientes que não inibem a ação de um ingrediente a- tivo ou ajudam a ação do ingrediente ativo podem ser ainda adicionados na composição, de acordo com uma modalidade da presente invenção, e podem ser formulados de várias formas conhecidas por aqueles versados em outras técnicas.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento da doença de Parkinson, e o uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um fármaco adequado para o tratamento da doença de Parkinson.
No uso, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é preferivelmente administrada a um mamífero em combinação com Levodopa e inibidor da DOPA descarboxilase.
O composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado na forma de dosagem unitária contendo cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg, de preferência com a dose diária total de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg por kg de peso corporal.
A DOPA descarboxilase pode ser benserazida ou carbidopa.
Doravante, a presente invenção será descrita com maiores detalhes com referência aos seguintes Exemplos. No entanto, os Exemplos são fornecidos somente para uma melhor compreensão da presente invenção e o escopo da presente invenção não deve ser interpretado de ser limitado desse modo de qualquer maneira.
Modo para a Invenção
Exemplo 1: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
1.1 Síntese de 4-benzilóxi-benzaldeído oxima
4-benziloxibenzaldeído (4,24 g, 20 mmoles) foi dissolvido com agitação em uma solução misturada de etanol e água (3:1, 100 ml) em 0,2 M. A isto foram adicionados NH2OH HCI (2,78 g, 40 mmoles) e acetato de sódio (2,46 g, 30 mmoles,) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. A conclusão da reação foi confirmada por cro- matografia líquida, e depois água e etanol foram destilados sob pressão re-duzida para obter um composto sólido amarelo claro. O composto sólido foi extraído três vezes com água e acetato de etila, a camada de solvente orgânico foi extraída por destilação sob pressão reduzida, e depois um composto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila /hexano (1:10) para obter um composto sólido branco. A seguinte reação foi executada no sólido assim obtido sem mais purificação.
1.2 Síntese de [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol
4-benzilóxi-benzaldeído oxima (2,27 g, 10 mmoles-um composto de 92 % de pureza) foi dissolvido em cloreto de metileno (40 ml, 0,25 M), em cuja solução foi adicionado álcool propargílico (1,77 ml, 30 mmoles). À solu-ção resultante foram adicionados por gotejamento muito lentamente 10 % de NaOCI (13,7 ml, 20 mmoles) a 0 °C, utilizando um funil de gotejamento. Logo que a adição de NaOCI foi concluída, a mistura foi agitada durante cerca de 5 horas enquanto se aumentou a temperatura lentamente para a temperatura ambiente. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, e a mistura foi destilada sob pressão reduzida para remover o cloreto de metileno. Água (200 ml) foi adicionada ao resíduo e o sólido resultante foi extraído por filtração. O composto filtrado foi lavado com excesso de água e finalmente lavado com éter dietílico. O composto sólido assim obtido foi re- cristalizado a partir de acetato de etila/hexano (1:2) para obter 2,50 g de [3- (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol como um sólido branco.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (s, 2H)
1.3 Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
1,04 ml de isocianato de clorossulfonila (12 mmoles) foi lenta-mente adicionado a [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (2,813 g, 10 mmoles) em THF (50 ml, 0,2 M) em um frasco de 250 ml a -78 °C. O consu-mo de todos os materiais de partida foi confirmado por cromatografia líquida, e depois água foi adicionada à mistura de reação. Após 1 hora, o THF foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e o sólido resultante após a adição de 100 ml de água na mistura foi extraído por filtração. O sólido filtra-do foi lavado com 100 ml de água e uma solução de acetato de etila/hexano (1/2) e depois secado para obter 3,4 g de um produto bruto (95,9 % de pure-za). O composto bruto foi recristalizado a partir de uma solução de acetato de etila/hexano/cloreto de metileno (1/4/1) contendo 1 % MeOH para obter 2,743 g de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
99 % de pureza.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 2: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 1, utilizando etil cianoformiato de etila em lugar de álcool propargíli- co.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,1 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,0 (s, 2H)
Exemplo 3: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isotiazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
3.1 Síntese de 5-(4-benzilóxi-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
4-benziloxibenzamida (0,66 g, 2,98 mmoles) e 0,26 ml de cloreto de clorocarbonil sulfenila foram dissolvidos em 10 ml de benzeno, submetidos a refluxo durante 3 horas, e agitados em 50 °C durante 12 horas. O solvente orgânico foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com n-hexano para obter 0,78 g de 5-(4-benzilóxi-fenil)- [1,3,4]oxatiazol-2-ona.
3.2 Síntese de éster metílico de ácido 3-(4-benzilóxi-fenil)- isotiazol-5-carboxílico
5-(4-benzilóxi-fenil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona (0,4 g, 1,4 mmol) e 0,23 ml de propionato de metila foram dissolvidos em 10 ml de clorobenzeno e depois submetidos a refluxo durante a noite. O solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida e o composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter éster metílico de ácido 3-(4- benzilóxi-fenil)-isotiazol-5-carboxílico como um composto desejado.
3.3 Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isotiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O éster metílico de ácido 3-(4-benzilóxi-fenil)-isotiazol-5- carboxílico obtido acima foi reduzido em álcool utilizando NaBH4, e depois o mesmo procedimento como no Exemplo de 1 a 3 foi executado para obter éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isotiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7 (s, 1H), 3,6 (brs, 2H)
Exemplo 4: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 3, utilizando cianoformiato de etila em lugar de propionato de metila.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,2 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 5,5 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 5: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-2-cloro-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
5.1 Síntese de 4-benzilóxi-2-cloro-benzaldeído
3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (1,0 g, 6,3 mmoles), carbonato de potássio (1,7 g, 12,3 mmoles), e iodeto de t-butilamônio (1,0 g, 2,7 mmoles) foram dissolvidos em acetonitrila (40 ml, 0,16 M), em cuja solução foi lenta-mente adicionado por gotejamento brometo de benzila (1,2 □ , 9,4 mmoles), e reagido em temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, e depois acetonitrila foi destilada sob pressão reduzida. Um composto sólido bruto foi extraído com acetato de etila e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um composto sólido branco. Este foi recristalizado a partir de acetato de etila Zhexano (1:9) para obter 1,4 g de 4-benzilóxi-2-cloro-benzaldeído como um composto sólido branco.
5.2 Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-2-cloro-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
Em lugar de 4-benziloxibenzaldeído, o 4-benzilóxi-2-cloro- benzaldeído obtido acima foi usado da mesma maneira como nos Exemplos 1-1, 1-2, e 1-3 para obter éster 3-(4-benzilóxi-2-cloro-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H)
Exemplo 6: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-3-bromo-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 5, utilizando 3-bromo-4-hidroxibenzaldeído em lugar de 4-benzilóxi- 2-cloro-benzaldeído.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,22 (s, 4H), 4,76 (brs, 2H)
Exemplo 7: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-3-cloro-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 5, utilizando 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,85 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,22 (s, 4H), 4,79 (brs, 2H)
Exemplo 8: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-3-fluoro-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 5, utilizando 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,57 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,08 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,21 (s, 4H), 4,77 (brs, 2H)
Exemplo 9: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 5, utilizando 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,42 (m, 7H), 6,60 (s, 1H), 5,21 (s, 4H), 4,77 (brs, 2H)
Exemplo 10: Síntese de éster 3-[4-(1-fenil-etóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
10.1 Síntese de éster 3-(4-hidróxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico foi obtido da mesma maneira como nos Exemplos 1-1, 1-2, e 1-3 no E- xemplo 1. O composto foi dissolvido em MeOH, e resistiu a uma hidrogena- ção utilizando 10 % em peso de Pd/C para sintetizar o éster 3-(4-hidróxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
10.2 Síntese de éster 3-[4-(1-fenil-etóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
Éster 3-(4-hidróxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico (150 mg, 0,64 mmol) e carbonato de potássio (180 mg, 1,28 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de acetonitrila, à qual foi adicionado por gotejamento (l-bromoetil)benzeno (131 pl, 0,96 mmol), e reagido em temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, e depois acetonitrila foi destilada sob pressão reduzida. Um composto sólido bruto foi extraído com acetato de etila e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um composto sólido branco. Este foi recris- talizado a partir de cloreto de metileno:MeOH (9:1) para obter o éster 3-[4-(1- fenil-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto sólido branco.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,65 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 6,53 (d,2H), 5,38 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H), 1,67 (s, 3H)
Exemplo 11: Síntese de éster 3-[4-(2-fluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2-fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,76 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H) 4,82 (brs, 2H)
Exemplo 12: Síntese de éster 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3-fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz) õ 7,79 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,14 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
Exemplo 13: Síntese de éster 3-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4-fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,76 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H)
Exemplo 14: Síntese de éster 3-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,6-di- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,75 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (t, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,91 (brs, 2H)
Exemplo 15: Síntese de éster 3-[4-(2,3-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,3-di- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,70 (d, 2H), 6,96 (m, 3H), 6,72 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (brs, 2H)
Exemplo 16: Síntese de éster 3-[4-(3,5-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,6-di- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,76 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H)
Exemplo 17: Síntese de éster 3-[4-(3,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3,4-di- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,77 (d, 2H), 7,01 (m, 4H), 6,79 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H)
Exemplo 18: Síntese de éster 3-[4-(2,4,6-trifluoro-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,4,6-tri- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,54 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,56 (t,2H), 6,45 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,91 (s, 2H)
Exemplo 19: Síntese de éster 3-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3-trifluorometil- benzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 6,58 (1,1H), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 brs, 2H)
Exemplo 20: Síntese de éster 3-[4-(3-cloro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3-clorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,74 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H)
Exemplo 21: Síntese de éster 3-[4-(2-cloro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2-clorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,74 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m,3H), 7,03 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H)
Exemplo 22: Síntese de éster 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4-clorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz) õ 7,80 (d, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,78 (brs, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
Exemplo 23: Síntese de éster 3-[4-(2,6-diclorobenzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,6-diclorobenzilbrometo da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,78 (d, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,79 (brs, 2H)
Exemplo 24: Síntese de éster 3-[4-(2,5-di-cloro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,5- diclorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,79 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,79 (brs, 2H)
Exemplo 25: Síntese de éster 3-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2-cloro-5- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,78 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,82 (brs, 2H)
Exemplo 26: Síntese de éster 3-[4-(3-nitro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3-nitrobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 4H)
Exemplo 27: Síntese de éster metílico de ácido 4-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-oicobenzoico
O composto foi sintetizado utilizando 4-(bromometil)benzoato de metila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (s, 3H)
Exemplo 28: Síntese de éster 3-[4-(4-metil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4-metilbezila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 2,2 (s, 3H)
Exemplo 29: Síntese de éster 3-[4-(2-metil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2-metilbezila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 2,2 (s, 3H)
Exemplo 30: éster 3-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2-metoxibenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz) õ 7,81 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,98 (m, 6H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,77 (s, 3H)
Exemplo 31: éster 3-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3- trifluorometilbenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,74 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,76 (brs, 2H)
Exemplo 32: éster 3-[4-(4-isopropil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4- isopropilbenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,74 (d, 2H), 7,32 (dd, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,92 (brs, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,25 (d, 6H)
Exemplo 33: éster 3-[4-(4-terc-butil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4-terc-butil- benzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,74 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H), 1,32 (s, 9H)
Exemplo 34: éster 3-[4-(bifenil-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-(bromometil)bifenila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) Õ 7,70 (d, 2H), 7,48 (m, 9H), 7,01 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H)
Exemplo 35: Síntese de éster 3-[4-(3-formil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-(bromometil)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 10,1 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,23 (s, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 36: Síntese de éster 3-[4-(4-formil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-(bromometil)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 4H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 37: Síntese de éster 3-{4-[4-(hidróxi-imino-metil)- benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O éster 3-[4-(4-formil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de áci-do carbâmico foi sintetizado, e depois um formação de oxima foi executada da mesma maneira como no Exemplo 1-1 para obter o éster 3-{4-[4-(hidróxi- imino-metil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H)
Exemplo 38: Síntese de éster 3-{4-[3-(hidróxi-imino-metil)- benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Éster 3-[4-(3-formil-benzilxoi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido 4-carbâmico foi sintetizado, e depois uma síntese foi executada da mesma maneira como no Exemplo 36.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,1 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 39: Síntese de éster 3-(4-metóxi-fenil}-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando iodometano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CD3OD, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,9 (s, 3H)
Exemplo 40: Síntese de éster 3-(4-etóxi-fenil}-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando iodoetano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CD3OD, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 1,4 (t, 3H)
Exemplo 41: Síntese de éster 3-(4-prop-2-inilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de propargila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CD3OD, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 2,6 (t, 1H)
Exemplo 42: Síntese de éster 3-(4-propóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando iodopropano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CD3OD, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (t, 3H)
Exemplo 43: Síntese de éster 3-(4-butóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando iodobutano da mesma ma-neira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,1 (t, 3H)
Exemplo 44: Síntese de éster 3-(4-pentóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando iodopentano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,1 (t, 3H)
Exemplo 45: Síntese de éster 3-(4-hexilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando iodo-hexano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 6H), 1,1 (t, 3H)
Exemplo 46: Síntese de éster 3-(4-ciclo-hexilmetóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando (bromometil)ciclo-hexano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 3,8 (d, 2H), 1,8 (m, 6H), 1,2 (m, 5H)
Exemplo 47: Síntese de éster etílico de ácido [4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-acético
O composto foi sintetizado utilizando bromoacetato de etil da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H)
Exemplo 48: Síntese de éster 3-(4-metilsulfanilmetóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando sulfeto de clorometil metila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 2,3 (s, 3H)
Exemplo 49: Síntese de éster 3-(4-metoximetóxi-fenil)-isoxazol- 5-ilmetil etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando éter clorometil metílico da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 4H), 4,9 (brs, 2H), 3,5 (s, 3H)
Exemplo 50: Síntese de éter terc-butílico de ácido {3-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propil}-carbâmico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando N-boc-3-bromopropilamina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,5 (s, 9H)
Exemplo 51: Síntese de cloridrato de éster 3-[4-(3-amino- propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto no Exemplo 50 foi agitado em 1M HCI com solução de acetato de etila durante 4 horas, e depois o sólido obtido foi filtrado para obter cloridrato de éster 3-[4-(3-amino-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(DMSO-d6, 200 MHz) õ 8,0 (brs, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,0 (t, 2H)
Exemplo 52: Síntese de éster 3-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol- 3-il)-fenóxi]-propílico de ácido carbâmico
4-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenol e 3-bromo-1 -propanol foram usados para sintetizar 3-[4-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propan-1-ol da mesma maneira como no Exemplo 10, e depois uma carbamoilação do composto foi executada da mesma maneira como no Exemplo 1-3 para obter o éster 3-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,0 (m, 2H)
Exemplo 53: Síntese de éster etílico de ácido 4-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-butírico
O composto foi sintetizado utilizando bromobutirato de etila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,1 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,3 (t, 3H)
Exemplo 54: Síntese de éster 3-[4-(3-ureido-propóxi)-fenilj- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Uma carbamoilação do composto de cloridrato de 3-[4-(3-amino- propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetila de ácido carbâmico no Exemplo 51 foi exe-cutada para obter o éster 3-[4-(3-ureido-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(DMSO-d6, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,0 (brs, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,8 (t, 2H)
Exemplo 55: Síntese de éster 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenilJ- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico equivalentes de NaBH4 foram adicionados a 200 mg do com-posto éster etílico de ácido [4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]- acético no Exemplo 47 enquanto se agitaram na presença de 10 ml THF/5 ml de solvente em água. Após a agitação durante 12 horas, o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida e 20 ml de solução de 1-N HCI foram adicionados aos reagentes, seguido pela extração de três vezes com 20 ml de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi colocada sob pressão reduzida para obter éster 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(DMSO-d6, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (t, 2H)
Exemplo 56: Síntese de éster 2-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol- 3-il)-fenóxi]-etílico de ácido carbâmico
Uma carbamoilação do composto éster 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico no Exemplo 55 foi executada da mesma maneira como no Exemplo 1-3 para obter o éster 2-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-etílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(DMSO-d6, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,7 (brs, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,4 (m, 2H)
Exemplo 57: Síntese de éster 3-[4-(4-hidróxi-butóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Uma redução do composto éster etílico de ácido 4-[(4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-butírico no Exemplo 53 foi executada da mesma maneira como no Exemplo 55 para obter o éster 3-[4-(4-hidróxi- butóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico como um composto desejado.
1H-RMN(DMSO-d6, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H)
Exemplo 58: Síntese de éster 3-(4-trifluorometilsulfanilmetóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando sulfeto de clorometil trifluo- rometila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H)
Exemplo 59: Síntese de éster 3-[4-(4,4,4-trifluoro-butóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 1,1,1 -trifluoro-4-bromobutano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 4,0 (t, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 2H)
Exemplo 60: Síntese de éster 3-[4-(3-ciano-propóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 1-ciano-4-bromobutano da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,1 (m, 2H)
Exemplo 61: Síntese de éster 3-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
{3-[4-(2-cloro-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-il}-metanol foi sintetizado utilizando 4-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenol e 2-bromo-1-cloroetano da mesma maneira como no Exemplo 10, e depois 2 equivalentes de imidazol e 3 equivalentes de carbonato de potássio foram adicionados ao composto e submetidos a refluxo com acetonitrila. Após 12 horas da reação, o solvente foi secado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna para obter {3-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-il}-metanol. Uma car- bamoilação do composto foi executada da mesma maneira como no Exemplo 1-3 para obter o éster 3-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(DMSO-d6, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,4 (t, 2H)
Exemplo 62: éster 3-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,70 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H)
Exemplo 63: éster 3-[4-(naftalen-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-bromometilnaftaleno da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,91 (m, 5H), 7,53 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,22 (s, 2H)
Exemplo 64: éster 3-[4-(benzotiazol-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-bromometil-1,3- benzotiazol da mesma maneira como no Exemplo 10.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 2H), 5,5 (s, 2H)
Exemplo 65: éster 3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-bromometilpiridina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,6 (s, 1H), 7,7 (d, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 66: éster 3-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-bromometilpiridina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 4H), 4,7 (brs, 2H)
Exemplo 67: éster 3-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-bromometilpiridina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,6 (s, 2H), 8,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,1 (s, 4H), 4,7 (brs, 2H)
Exemplo 68: éster 3-[4-(5-metóxi-4,6-dimetil-piridin-2-ilmetóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-clorometil-4- metil-3,5-dimetilpiridina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz) õ 8,7 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,6 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H)
Exemplo 69: éster 3-[4-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,6-dicloro-4- clorometilpiridina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (s, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H)
Exemplo 70: éster 3-[4-(quinolin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando monocloridrato de 2- clorometilquinolina da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (m, 6H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 71: éster 3-[4-(benzotriazol-1-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 1-clorometil-1H- benzotriazol da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 72: Síntese de éster 3-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4- ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-clorometil-3,5- dimetilisoxazol da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
Exemplo 73: Síntese de éster metílico de ácido 5-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-furan-2-carboxílico
O composto foi sintetizado utilizando 5-(clorometil)-2-furoato de metila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H)
Exemplo 74: éster 3-(4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
74.1 Síntese de 4-nitro-benzaldeído oxima
4-nitroaldeído (3 g, 19,9 mmoles) foi dissolvido com agitação em uma mistura de etanol e H2O (3:1 100 ml). À solução foram adicionados NH2OH HCI (2,78 g, 40 mmoles) e piridina (1,92 ml, 23,8 mmoles) e subme-tidos a refluxo durante cerca de 2 horas. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, e depois água e etanol foram destilados sob pressão reduzida para obter um composto sólido amarelo claro. O composto foi lavado com HCI, e foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano (1:9) para obter 4-nitro-benzaldeído oxima que tinha uma cor branca.
74.2 Síntese de [3-(4-nitro-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol
4-nitro-benzaldeído oxima (2,40 g, 14,4 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (70 ml, 0,2 M), e depois álcool propargílico (2,51 ml, 43,2 mmoles) foi adicionado à solução. À solução resultante foram lentamente adicionados por gotejamento 10 % de NaOCI (17,8 ml, 28,8 mmoles) utili-zando um funil de gotejamento. Logo que a adição de NaOCI foi concluída, a mistura foi agitada durante cerca de 5 horas enquanto se aumentou a tem-peratura lentamente para a temperatura ambiente. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, e depois a mistura foi destilada sob pressão reduzida para remover cloreto de metileno. Água (200 ml) foi adicio-nada ao resíduo e o sólido resultante foi extraído por filtração. O composto filtrado foi lavado com excesso de água e finalmente lavado com éter dietíli- co. O composto sólido assim obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano (1:2) para obter [3-(4-nitro-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol em uma fase de sólido branco.
74.3 Síntese de [3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol
[3-(4-nitro-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (300 mg, 1,58 mmol) foi colocado em um frasco de reator Parr de 250 ml, ao qual foram adicionados 50 ml de etanol e 10 % em peso de Pd/C. A mistura foi reagida sob 40 psi de hidrogênio no reator Parr durante cerca de 1 hora. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e depois um filtrado por meio de uma celita colcocada foi destilado sob pressão reduzida para obter um composto sólido amarelo. Este foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano (1:2) para obter [3- (4-amino-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol em um estado sólido amarelo.
74.4 Síntese de [3-(4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol
[3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (185 mg, 0,97 mmol) e benzaldeído (118 pl, 1,16 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de metanol, em cuja solução foram adicionadas de 2 a 3 gotas de ácido acético. A reação foi executada em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Boroidreto de ciano sódico (91 mg, 1,45 mmol) foi lentamente adicionado à mistura a 0 °C, uma reação foi executada durante 12 horas enquanto se aumentou a temperatura para a temperatura ambiente, e depois metanol foi destilado sob pressão reduzida para obter um composto sólido amarelo claro. O composto sólido foi extraído três vezes com água e acetato de etila, a camada de solvente orgânico foi separada e destilada sob pressão reduzida, e depois um composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando acetato de etila/ hexano (1:2) para obter [3-(4-(benzilamino-fenil)- isoxazol-5-il]-metanol como um sólido branco.
74.5 Síntese de éster 3-(4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
[3-(4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (178 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml, 0,03 M), ao qual foi adicionado GDI (154 mg, 0,95 mmol). Logo que a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, 1 ml de hidróxido de amónio foi adicionado e a mis-tura resultante foi agitada durante mais 3 horas. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, e o THF foi destilado sob pressão re-duzida para obter um composto sólido amarelo claro. O composto sólido foi extraído três vezes com água e acetato de etila, a camada de solvente orgânico foi secada sob pressão reduzida, e depois um composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando acetato de etila/ hexano (1:3) para obter o éster 3-(4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um sólido branco.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H)
Exemplo 75: éster 3-[4-(benzil-metil-amino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado utilizando éster 3-(4-benzilamino- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico (150 mg, 0,46 mmol) no E- xemplo 74 como um material de partida e formaldeído (20 pl, 0,70 mmol) da mesma maneira como no Exemplo 74,4 para obter o éster 3-[4-(benzil-metil- amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,1 (s, 3H)
Exemplo 76: éster 3-[4-(4-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
76.1 Síntese de éster 3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O éster 3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico foi sintetizado da mesma maneira como nos Exemplos 74.1, 74.2, 74.3, e 74.5 no Exemplo 74.
76.2 Síntese de éster 3-[4-(1-fenil-etóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico csa
Um experimento foi executado utilizando o éster 3-(4-amino- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico acima obtido (150 mg, 0,64 mmol) como um material de partida e 4-fluorobenzaldeído (82 pl, 0,77 mmol) da mesma maneira como no Exemplo 74,4 para obter o éster 3-[4-(4-fluoro- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 77: éster 3-[4-(3-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-fluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 78: éster 3-[4-(2-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-fluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 79: éster 3-[4-(2,6-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,6-difluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 80: éster 3-[4-(2,3-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,3-difluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,1 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 81: éster 3-[4-(2,4-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,4-difluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (t, 3H), 6,9 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 82: éster 3-[4-(3,5-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-difluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 83: éster 3-[4-(2,5-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,5-difluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 84: éster 3-[4-(3,4-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,4-difluorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 85: éster 3-[4-(4-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-clorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 4H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H)
Exemplo 86: éster 3-[4-(2-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-clorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 87: éster 3-[4-(3-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-clorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 6,5 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 88: Síntese de éster 3-[4-(2,3-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,3-diclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 89: Síntese de éster 3-[4-(2,4-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,4-diclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 90: Síntese de éster 3-[4-(2,5-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,5-diclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 91: Síntese de éster 3-[4-(2,6-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,6-diclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H)
Exemplo 92: Síntese de éster 3-[4-(3,4-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,4-diclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 93: Síntese de éster 3-[4-(3,5-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-diclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 94: Síntese de éster 3-[4-(2,3,5-tricloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,3,5-triclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 95: Síntese de éster 3-[4-(2,3,6-tricloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,3,6-triclorobenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H)
Exemplo 96: éster 3-[4-(3-trifluorometil-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2- (trifluorometil)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 97: éster 3-[4-(4-trifluorometil-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4- (trifluorometil)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 8,0 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 98: éster 3-[4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-bis- (trifluorometil)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (m, 3H), 7,7 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,1 (s, 2H)
Exemplo 99: éster 3-[4-(2-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-metilbenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3H)
Exemplo 100: éster 3-[4-(4-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-metilbenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 2,3 (s, 3H)
Exemplo 101: éster 3-[4-(3-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-metilbenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H), 2,4 (s, 3H)
Exemplo 102: éster 3-[4-(4-isopropil-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-isopropilbenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 1,5 (brs, 1H), 1,2 (s, 6H)
Exemplo 103: éster 3-[4-(2,4-dimetil-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,4-dimetilbenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,1 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,0 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 6H)
Exemplo 104: éster 3-[4-(2-metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-metoxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H)
Exemplo 105: éster 3-[4-(3-metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-metoxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H)
Exemplo 106: éster 3-[4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-metoxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,0 (s, 3H)
Exemplo 107: Síntese de éster 3-[4-(4-fenóxi-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-fenoxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (dd, 4H), 7,1 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H)
Exemplo 108: Síntese de éster 3-[4-(4-benzilóxi-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 4-benziloxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4-7,2 (m, 7H), 6,9 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H)
Exemplo 109: Síntese de éster 3-{4-[(5-fenil-isoxazol-3-ilmetil)- amino]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 5-fenil-isoxazol-3- carbaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 54,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H)
Exemplo 110: Síntese de éster 3-{4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]- fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando tiofeno-3-carbaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H)
Exemplo 111: Síntese de éster 3-{4-[(furan-3-ilmetil)-amino]- fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-furaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (s, 2H)
Exemplo 112: Síntese de éster 3-{4-[(3,5-dimetil-isoxazol-4- ilmetil)-amino]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-dimetil- isoxazolcarbaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H)
Exemplo 113: Síntese de éster 3-[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-di-t-butil-4- hidroxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (s, 2H), 1,45 (s, 18H)
Exemplo 114: Síntese de éster 3-[4-(3,5-dimetil-4-hidróxi- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-di-metil-4- hidroxibenzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,0 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (s, 2H), 2,2 (s, 6H)
Exemplo 115: Síntese de éster 3-[4-(3,5-di-terc-butil- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3,5-di-t-butil-benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 76.
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 1,3 (s, 18H)
Exemplo 116: Síntese de éster 3-[4-(3,4,5-tri-hidróxi- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
[3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol foi reagido com 3,4,5-tri- hidroxibenzaldeído em um solvente de MeOH para formar uma imina, e depois SÍ-BH3CN foi adicionado à solução de reação e agitado em temperatura ambiente durante 48 horas. Uma solução obtida por filtração do reagente foi extraída por destilação sob pressão reduzida e cromatografia de coluna foi usada para obter éster 3-[4-(3,4,5-tri-hidróxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN(CD3OD, 200 MHz) õ 7,5 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,4 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (s, 2H)
Exemplo 117: Síntese de éster 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- il]-etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-butin-2-ol em lugar de ál-cool propargílico da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN(CD3OD, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,8 (q, 1H), 5,0 (s, 2H), 1,5 (d, 3H)
Exemplo 118: Síntese de éster 2-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- il]-etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 3-butin-1-ol em lugar de ál-cool propargílico da mesma maneira como no Exemplo 1.
1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,1 (t, 2H)
Exemplo 119: [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-prop-2-inil- amina
119.1 Síntese de 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-carbaldeído
[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (1,0 g, 3,5 mmoles) foi dissolvido em 60 ml de DMSO/cloreto de metileno (1:2), em cuja solução foram adicionados por gotejamento complexo de trióxido de enxofre piridina (1,6 g, 10,5 mmoles) e trietilamina (2,44 ml, 17,5 mmoles), e agitada em 0 °C durante cerca de 2 horas. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e 10 ml de NH4CI foram adicionados à solução. O solvente residual foi destilado sob pressão reduzida, e depois extraído três vezes com água e cloreto de metileno. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina. A camada orgânica obtida foi destilada sob pressão reduzida, seguido pela cromatografia de coluna (acetato de etila/Hexano = 1:2) para obter 3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-carbaldeído como um composto desejado sólido.
119.2 Síntese de [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-prop-2- inil-amina
3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-carbaldeído (150 mg, 0,53 mmol) e propargil amina (51 pl, 0,8 mmol) foram dissolvidos em MeOH e agitados em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. A produção de uma imi- na foi confirmada por TLC, NaBH3CN (50 mg, 0,8 mmol) foi colocado na mistura a 0 °C, a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 12 horas. O MeOH foi extraído por destilação sob pressão reduzida e 10 ml de uma solução aquosa de NaHCO3 foram adicionados à mistura, seguido pela extração de três vezes com água e acetato de etila. A camada orgânica obtida foi destilada sob pressão reduzida, seguido pela cromatografia de coluna para obter 3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-prop-2-inil-amina como um composto desejado sólido.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,3 (m, 1H)
Exemplo 120: éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido imidazol-1 -carboxilico
120.1 Síntese de 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol
[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol foi sintetizado da mesma maneira como nos Exemplos 1.1 e 1.2.
120.2 éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido i- midazol-1 -carboxilico
[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (500 mg, 1,77 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF, em cuja solução foi adicionado 1,T- carbonildi-imidazol (576 mg, 3,55 mmoles), e agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. O THF foi extraído por destilação sob pressão reduzida e extraído três vezes com água e acetato de etila. Uma camada orgânica obtida foi destilada sob pressão reduzida e recristalizada a partir de hexa- no/acetato de etila (1/4) para obter éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido imidazol-1-carboxilico como um composto desejado sólido.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 8,3 (brs, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,1 (d, 3H), 6,7 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 121: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido metil-carbâmico
0,5 g do composto [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol no Exemplo 1 foi dissolvido em 10 ml de THF, em cuja solução foi adicionado 0,49 g (1,7 equivalente) de 1,T-carbonildi-imidazol. O consumo de todos os reagentes foi confirmado por TLC, e 2 equivalentes de metil amina foram adicionados à solução de reação. 2 horas mais tarde, o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, 50 ml de uma solução aquosa de 1N- HCI foram colocados nos reagentes, e a mistura foi extraída três vezes com 30 ml de acetato de etila. Uma camada orgânica obtida foi destilada sob pressão reduzida, seguido pela cromatografia de coluna para obter éster 3- (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metil-carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 2,8 (d, 3H)
Exemplo 122: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido dimetil-carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando dietil amina da mesma ma-neira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,0 (s, 6H)
Exemplo 123: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido dietil-carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando dietil amina da mesma ma-neira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,3 (q, 4H), 1,2 (t, 6H)
Exemplo 124: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido etil-metil-carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando N-etilmetilamina amina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,3 (q, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,15 (t, 3H)
Exemplo 125: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido pirrolidina-1-carboxílico
O composto foi sintetizado utilizando pirrolidina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,4 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H)
Exemplo 126: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido piperidina-1-carboxílico
O composto foi sintetizado utilizando piperidina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 1,6 (m, 6H)
Exemplo 127: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido morfolina-4-carboxílico
O composto foi sintetizado utilizando morfolina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 1,6 (m, 2H)
Exemplo 128: éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperazina-1-carboxílico
Éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido N-boc- piperazina-1-carboxílico foi obtido utilizando N-boc piperazina da mesma maneira como no Exemplo 121. O composto foi dissolvido em cloreto de me-tileno (5 ml), em cuja solução foi adicionada 5 ml de 0,2 N HCI (em éter), e agitada durante 3 horas ou mais. O composto sólido branco assim obtido foi filtrado para obter o éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperazina-1 -carboxílico.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,9 (brs, 4H), 3,2 (brs, 4H)-RMN confirmação de solvente
Exemplo 129: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido N’,N’-dimetil-hidrazinacarboxílico
O composto foi sintetizado utilizando 1,11-dimetilidrazina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,0 (s, 6H)
Exemplo 130: éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (3-amino-propil)-carbâmico
Éster terc-butílico de ácido {3-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetoxicarbonilamino]-propil}-carbâmico foi sintetizado utilizando t-butil N-(3- aminopropil)carbamato da mesma maneira como no Exemplo 121, e depois uma desproteção de boc do composto foi executada para sintetizar o éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (3-amino-propil)-carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,2 (m, 4H), 1,7 (m, 2H)
Exemplo 131: éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (2-amino-etil)-carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando N-(2-aminoetil)carbamato de t-butila da mesma maneira como no Exemplo 130.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,7 (brs, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,3 (brs, 4H)
Exemplo 132: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido piperidin-1-il-carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 1-aminopiperidina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 1,6 (m, 6H)
Exemplo 133: Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido (4-metil-piperazina-1-il)-carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 1-amino 4-metilpiperazina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,4 (s, 3H)
Exemplo 134: éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico
Um experimento foi executado utilizando 1-metilpiperazina da mesma maneira como no Exemplo 121.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (brs, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (brs, 2H), 3,8 (brs, 2H), 3,4 (brs, 2H), 2,8 (s, 3H)
Exemplo 135: éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperidina-4-il-carbâmico
Um experimento foi executado utilizando 4-amino-1-boc- piperidina da mesma maneira como no Exemplo 130.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,6 (brs, 2H), 2,9 (brs, 2H), 2,1 (brs, 2H), 1,8 (brs, 2H)
Exemplo 136: cloreto de 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetoxicarbonil]-[1,4]diazepan-1 -io
Um experimento foi executado utilizando 1-boc-homopiperazina da mesma maneira como no Exemplo 130.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,9 (m, 4H), 1,8 (m, 2H)
Exemplo 137: 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidin- 4-ol
137.1 Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metanossulfônico
[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (3,0 g, 10,6 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml, 0,2 M), em cuja solução foram adicionados por gotejamento MsCI (1,23 ml, 15,9 mmoles) e trietilamina (2,23 ml, 16 mmoles-), e um reação foi executada em temperatura ambiente durante 4 horas. A conclusão da reação foi confirmada por cromatografia líquida, 5 ml de água foram adicionados na mistura, e a solução resultante foi extraída com água e cloreto de metileno. A camada de solvente orgânico foi destilada sob pressão reduzida para obter um composto sólido bruto. Este foi recristalizado a partir de hexano: acetato de etila (5:1) para obter o éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metanossulfônico como um composto sólido branco.
137.2 Síntese de 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- piperidin-4-ol
Éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metanos-sulfônico (150 mg, 0,42 mmol), 4-hidroxipiperidina (64 mg, 0,63 mmol), car-bonato de potássio (87 mg, 0,63 mmol), e TBAI (96 mg, 0,26 mmol) foram colocados em 10 ml de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada por LC, e depois um composto sólido bruto obtido a partir da destilação do DMF sob pressão reduzida foi extraído com acetato de etila e água. O acetato de etila foi extraído por desti-lação sob pressão reduzida para obter um composto sólido branco. O com-posto foi recristalizado a partir de cloreto de metileno: MeOH (9:1) para obter 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidin-4-ol como um composto sólido branco.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,65 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 6,53 (d,2H), 5,38 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H), 1,67 (s, 3H)
Exemplo 138: éster 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- piperidin-4-ílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado utilizando o composto no Exemplo 137 como um material de partida da mesma maneira como no Exemplo 74.5.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H), 3,8 (s, 2H), 2,8 (brs, 2H), 2,4 (brs, 2H), 2,0 (brs, 2H), 1,8 (brs, 2H)
Exemplo 139: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol
139.1 Síntese de éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metanossulfônico
O éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido meta- nossulfônico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 137.1.
139.2 Síntese de 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-imidazol-1-ilmetil- isoxazol
Éster (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metanos- sulfônico (600 mg, 1,67 mmol), imidazol (170 mg, 2,50 mmoles), carbonato de potássio (460 mg, 3,34 mmoles), e TBAI (200 mg, 0,54 mmol) foram col- coados em 20 ml de DMF e agitados durante 2 horas. A conclusão da reação foi confirmada por LC, e depois um composto sólido bruto obtido a partir da destilação do DMF sob pressão reduzida foi extraído com acetato de etila e água. O acetato de etila foi extraído por destilação sob pressão reduzida para obter um composto sólido branco. O composto foi purificado por croma-tografia de sílica (cloreto de metileno: MeOH = 20:1) para obter 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-imidazol-1-ilmetil-isoxazol como um composto sólido bran-co.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz) õ 9,36 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,12 (t, 3H), 5,80 (s, 2H), 5,17 (s, 2H)
Exemplo 140: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-metilimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,67 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,01 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
Exemplo 141: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 4-metilimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz) õ 9,25 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,56 (m, 6H), 7,12 (t, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,28 (s, 3H)
Exemplo 142: 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil- isoxazol
142.1 Síntese de 4-(5-imidazol-1-ilmetil-isoxazol-3-il)-fenol
3-(4-benzilóxi-fenil)-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol foi obtido da mesma maneira como nos Exemplos 139-1 e 139-2 no Exemplo 139. O composto foi dissolvido em MeOH, e uma hidrogenação da solução resultante foi executada utilizando 10 % em peso Pd/C para sintetizar 4-(5-imidazol- 1-ilmetil-isoxazol-3-il)-fenol como um composto de debenzila.
142.2 Síntese de 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1- ilmetil-isoxazol
4-(5-imidazol-1-ilmetil-isoxazol-3-il)-fenol (150 mg, 0,62 mmol) e carbonato de potássio (172 mg, 1,25 mmol) foram colocados em 10 ml de DMF, em cuja solução foi adicionado por gotejamento brometo de 3- fluorobenzila (89 pl, 0,75 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 4 horas. A conclusão da reação foi confirmada por LC, e depois DMF foi extraído por destilação sob pressão reduzida. Um composto sólido bruto foi extraído com acetato de etila e água, e o solvente orgânico foi extraído por destilação sob pressão reduzida para obter um composto sólido branco. O composto foi purificado por cromatografia de sílica (cloreto de metileno: MeOH = 20:1) para obter 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5- imidazol-1-ilmetil-isoxazol como um composto desejado sólido branco.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz) õ 9,37 (s, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,33 (m, 7H), 5,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H)
Exemplo 143: 3-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1- ilmetil-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando brometo de 2,6- difluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 142.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz) õ 9,32 (s, 1H), 7,85 (q, 4H), 7,56 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 5,79 (s, 2H), 5,19 (s, 2H)
Exemplo 144: 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-1H- [1,2,4]triazol
Um experimento foi executado utilizando 1,2,4-triazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,09 (s, 2H)
Exemplo 145: 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-1H-[1,2,3]triazol
Um experimento foi executado utilizando 1,2,3-triazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,78 (q, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,11 (s, 2H)
Exemplo 146: 2-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-2H- tetrazol
Uma separação da marca superior nos dois compostos obtidos por reação utilizando tetrazol da mesma maneira como no Exemplo 139 foi executada por cromatografia de coluna para obter 2-[3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-2H-tetrazol como um composto desejado.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 8,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,11 (s, 2H)
Exemplo 147: 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-2H- tetrazol
O composto inferior no Exemplo 146 foi separado por cromato-grafia de coluna para obter 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-2H- tetrazol como um composto desejado.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 8,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 5,11 (s, 2H)
Exemplo 148: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-pirrolidin-1-ilmetil-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando pirrolidina da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,76 (d, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,64 (s, 4H), 1,82 (s, 4H)
Exemplo 149: 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidina
Um experimento foi executado utilizando piperidina da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 2,5 (d, 4H), 1,6 (d, 4H)
Exemplo 150: [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-dimetil- amina
Um experimento foi executado utilizando dimetilamina da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,76 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,34 (s, 6H)
Exemplo 151: [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-dietil-amina
Um experimento foi executado utilizando dietilamina da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,79 (d, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,63 (q, 4H), 1,45 (t, 6H)
Exemplo 152: Síntese de [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- ureia
152.1 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-clorometil-isoxazol
0,3 g de [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol no Exemplo 1 foi dissolvido em 10 ml de benzeno, em cuja solução foi adicionado 0,15 ml (2 equivalentes) de SOCI2, e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 ho-ras. 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-clorometil-isoxazol obtido após a secagem e re-moção do solvente sob pressão reduzida foi usado na próxima reação sem mais purificação.
152.2 C-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metilamina
0,13 g de 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-clorometil-isoxazol foi dissolvido em 10 ml de DMF, em cuja solução foi adicionado 85 mg (3 equivalentes) de NaN3, e a mistura foi agitada durante 12 horas. O solvente foi extraído por secagem sob pressão reduzida e removido, seguido pela cromatografia de coluna para obter 5-azidometil-3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol. Uma redução do composto foi executada sob condições de NaBH4 para obter C-[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metilamina como um composto desejado.
152.3 [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-ureia
C-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metilamina foi dissolvida em 10 ml de THF, em cuja solução foi adicionado 1,7 equivalente de 1,1- carbonildi-imidazol. O consumo de todo os reagentes foi confirmado por TLC, seguido pela adição de 2 equivalentes de amónia aquosa na solução de reação. 2 horas mais tarde, o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida e 50 ml de solução aquosa de 1N-HCI foram adicionados aos reagentes, seguido pela extração de três vezes com 30 ml de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi destilada sob pressão reduzida, seguido pela cromatografia de coluna para obter [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetil]-ureia como um composto desejado.
1H-RMN (CD3OD, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,63
Exemplo 153: N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-guanidina
153.1 N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-N,N’-di-BOC- guanidina
0,52 g de di-BOC-guanidina e 0,393 g de trifenilfosfina foram dissolvidos em 5 ml de THF, em cuja solução foi lentamente adicionada uma solução de 0,281 g (1 mmol) de [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol dissolvido em 5 ml de THF. A temperatura dos reagentes foi reduzida para 0 °C, 0,3 ml de azodicarboxilato de di-isopropila foi lentamente adicionado à solução, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante mais 3 horas. Subsequentemente, os reagentes foram destilados sob pressão reduzida para remover o solvente, seguido pela cromatografia de coluna para obter N-[3-(benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-N,N'-di-BOC-guanidina como um composto desejado.
153.2 N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-guanidina
O composto N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-N,N’-di- BOC-guanidina obtido acima foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno, em cuja solução foi adicionado 5 ml de ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Os reagentes foram des-tilados sob pressão reduzida para remover o solvente e o pH dos reagentes foi regulado para 8 com amónia aquosa, seguido pela extração de três vezes com 20 ml de clorofórmio. A camada orgânica foi secada e destilada sob pressão reduzida para obter N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- guanidina como um composto desejado.
1H-RMN (CD3OD, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,6 (s, 2H)
Exemplo 154: 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1- ilmetil-isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,4- difluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 142.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,67 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 6,85-7,13 (m, 6H), 6,34 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,10 (s, 2H)
Exemplo 155: 5-imidazol-1 -ilmetil-3-[4-(2,4,6-trifluoro-benzilóxi)- fenil]-isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,4,6- trifluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 142.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,67 (t, 3H), 7,27 (m, 4H), 7,00 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,09 (s, 2H)
Exemplo 156: 3-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil- isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4-fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 142.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,69 (t, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,03 (m, 6H), 5,27 (s, 2H), 5,05 (s, 2H)
Exemplo 157: 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil- isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4-clorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 142.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,66 (t, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,07 (s, 2H)
Exemplo 158: 3-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol- 1-ilmetil)-isoxazol
Um experimento foi executado da mesma maneira como no E- xemplo 139 para sintetizar 4-[5-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol-3-il]-fenol como um intermediário, e depois uma síntese foi executada utilizando brometo de 4-fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 142.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,73 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,63 (s, 3H)
Exemplo 159: 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol- 1-ilmetil)-isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3-fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 158.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,73 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,26 (s, 3H)
Exemplo 160: 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil- imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,4- difluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 158.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,28 (s, 3H)
Exemplo 161: éster 3-[4-(1-óxi-piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico
0,28 g de éster 3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico no Exemplo 65 foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, em cuja solução foi adicionado 0,22 g de ácido m-cloroperbenzoico, e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A conclusão da reação foi confirmada por TLC e 10 ml de água foi adicionado aos reagentes para separar uma camada orgânica. Um material bruto obtido após a secagem e destilação da camada orgânica sob pressão reduzida foi separado pela cromatografia de coluna para sintetizar o éster 3-[4-(1 -óxi-piridin-2- ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) õ 8,35 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 162: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- acetamida
O composto foi sintetizado utilizando glicinamida em lugar de propargil amina da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (brs, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,5 (brs, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,39 (s, 2H)
Exemplo 163: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- propionamida
O composto foi sintetizado utilizando alaninamida da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,99 (brs, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,6 (brs, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,3 (q, 1H), 1,38 (d, 3H)
Exemplo 164: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- 2-metil-propionamida
O composto foi sintetizado utilizando 2-amino-2- metilpropionamida da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,75 (d, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,2 (brs, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,2 (brs, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,45 (s, 6H)
Exemplo 165: Síntese de éster 1-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- il]-1-metil-etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2-metil-but-3-in-2-ol em lu-gar de álcool propargílico da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CD3OD, 200 MHz) õ 7,75 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H), 1,87 (s, 6H)
Exemplo 166: cloridrato de éster 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando éster 2-amino-propílico de ácido carbâmico da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) õ 9,9 (brs, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,44 (m, 5H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,5 (m, 1H), 1,3 (s, 3H)
Exemplo 167: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-3-hidróxi-propionamida
O composto foi sintetizado utilizando L-serinamida da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,72 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (brs, 1H), 3,4 (m, 1H)
Exemplo 168: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- etanol
O composto foi sintetizado utilizando 2-aminoetanol da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,9 (t, 2H)
Exemplo 169: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- propan-1-ol
O composto foi sintetizado utilizando 2-aminopropanol da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,0 (dd, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (brs, 1H), 1,1 (d, 3H)
Exemplo 170: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- butan-1-ol
O composto foi sintetizado utilizando 2-aminobutanol da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,0 (dd, 2H), 3,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,95 (t, 3H)
Exemplo 171: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- 2-metil-propan-1-ol
O composto foi sintetizado utilizando 2-amino2-metilpropanol da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 1,16 (s, 6H)
Exemplo 172: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-3-metil-butan-1-ol
O composto foi sintetizado utilizando 2-amino-3-metilbutanol da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,0 (dd, 2H), 3,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (brs, 1H), 1,8 (m, 1H), 0,95 (dd, 6H)
Exemplo 173: 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- propan-1,3-diol
O composto foi sintetizado utilizando L-serinol da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,72 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,48 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,04 (dd, 2H), 3,67 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (brs, 1H)
Exemplo 174: [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-(2-metóxi- etil)-amina
O composto foi sintetizado utilizando 2-metoxietalamina da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,9 (t, 2H)
Exemplo 175: éster 1 -{3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-il}- etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando éster 1-[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-il]-etílico de ácido carbâmico do exemplo 117 da mesma maneira como no Exemplo 10 mediante a desbenzilação seguinte a reação com 2-bromometilpiridina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 8,63 (d, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 1,68 (d, 3H)
Exemplo 176: Alil-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amina
Um produto lateral obtido após reação da mesma maneira como no Exemplo 119 foi separado por cromatografia de coluna utilizando um sol- vente de acetato de etila:hexano (1:2) como uma fase móvel para obter um composto desejado.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,77 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,2 (dd, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,35 (d, 2H)
Exemplo 177: éster 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- amino}-etílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando éster 2-amino-etílico de á- cido carbâmico da mesma maneira como no Exemplo 119.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) 9,83 (brs, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,5 (t, 2H), 4,23 (t, 2H)
Exemplo 178: [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-metil-prop- 2-inil-amina
O composto foi sintetizado utilizando N-metilpropargilamina da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (d, 1H)
Exemplo 179: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-isopropil-imidazol-1- ilmetil)-isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando 2-isopropilimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,0 (m, 1H), 1,3 (d, 6H)
Exemplo 180: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4-bromo-imidazol-1 -ilmetil)- isoxazol
O composto foi sintetizado utilizando 4-bromoimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,0 (m, 3H), 6,4 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 181: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4,5-dicloro-imidazol-1- ilmetil)-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 4,5-dicloroimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H)
Exemplo 182: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-metil-4,5-dicloro-imidazol- 1-ilmetil)-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-metil-4,5- dicloroimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,48 (s, 3H)
Exemplo 183: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-nitro-imidazol-1 -iimetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-nitroimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,2 (dd, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
Exemplo 184: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4-fenil-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 4-fenilimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (m, 5H), 7,4 (m, 9H), 7,2 (dd, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
Exemplo 185: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4-nitro-imidazol-1 -ilmetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 4-nitroimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,92 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,13 (s, 2H)
Exemplo 186: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-etil-4-metil-imidazol-1 - ilmetil)-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-etil-4-metilimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,12 (s, 4H), 2,7 (q, 2H), 2,22 (s, 3h), 1,3 (t, 3H)
Exemplo 187: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-cloroimidazol-1 -ilmetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-cloroimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (m, 4H), 6,4 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
Exemplo 188: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-bromoimidazol-1 -ilmetil- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-bromoimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,71 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
Exemplo 189: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-bromo-4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-bromo-4,5- dicloroimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,13 (s, 2H)
Exemplo 190: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2,4,5-tribromo-imidazol-1 - ilmetil)-isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2,4,5-tribromoimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,13 (s, 2H)
Exemplo 191: 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol
Um experimento foi executado utilizando 2-etilimidazol da mesma maneira como no Exemplo 139.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,69 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,02 (m, 4H), 6,241 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,81 (q, 2H), 1,33 (t, 3H)
Exemplo 192: iodeto de 2-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)- fenoximetil]-1 -metil-piridínio
2 ml de iodometano foram adicionados a 0,3 g do composto de éster 3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico no Exemplo 65 e agitados a 80 °C durante 10 horas. Um composto sólido bruto obtido após a destilação da solução sob pressão reduzida para remover um excesso de Mel foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano/cloreto de metileno para obter iodeto de 2-[4-(5-carbamoiloximetil- isoxazol-3-il)-fenoximetil]-1-metil-piridínio como um composto desejado.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) õ 9,1 (d, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,36 (s, 3H)
Exemplo 193: éster 3-(4-ciclopentilmetóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
[3-(4-ciclopentilmetóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol foi sintetizado utilizando 4-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenol e éster ciclopentilmetílico de ácido tolueno-4-sulfônico da mesma maneira como no Exemplo 10, e depois uma carbamoilação do composto foi executada para obter éster 3-(4- ciclopentilmetóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico como um composto desejado.
1H-RMN (CdCI3, 200 MHz) õ 7,7 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 3,88 (d, 2H), 2,4 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (m,4H), 1,35 (m,2H)
Exemplo 194: éster 3-[4-(benzil-etil-amino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado utilizando éster 3-(4-benzilamino- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico no Exemplo 74 como um ma-terial de partida e acetaldeído da mesma maneira como no Exemplo 74,4 para obter éster 3-[4-(benzil-etil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,63 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,25 (t, 3H)
Exemplo 195: éster 3-[4-(benzil-propil-amino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico
Um experimento foi executado utilizando o composto de éster 3- (4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico no Exemplo 74 como um material de partida e propionaldeído da mesma maneira como no Exemplo 74.4 para obter éster 3-[4-(benzil-propil-amino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,6 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
Exemplo 196: Síntese de éster 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,4-di- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,77 (d, 2H), 7,47 (q, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H)
Exemplo 197: Síntese de éster 3-[4-(2,5-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2,5-di- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õõ 7,76 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H)
Exemplo 198: Síntese de éster 3-[4-(2,4-diclorobenzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 2,4-clorobenzilbrometo da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H)
Exemplo 199: éster 3-[4-(2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2-cloro-6- fluorobenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,78 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,89 (brs, 2H)
Exemplo 200: Síntese de éster 3-[4-(3-metil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 3-metilbenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) õ 7,8 (d, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (d, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,13 (s, 4H), 2,33 (s, 3H)
Exemplo 201: Síntese de éster 3-[4-(2-trifluorometil-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 2- trifluorometilbenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,7-7,4 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 202: Síntese de éster 3-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando brometo de 4- trifluorometilbenzila da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,79 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 203: Síntese de éster 3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
O composto foi sintetizado utilizando 5-bromometil- benzo[1,3]dioxol da mesma maneira como no Exemplo 10.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 7,76 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H)
Exemplo 204: Síntese de éster 3-{4-[3-(t-butilnitronil)-benzilóxi]- fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico
Uma reação de oxima do éster 3-[4-(3-formil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico obtido acima com N-t-butil hidróxi- lamina foi executada da mesma maneira como no Exemplo 1-1 para obter éster 3-{4-[3-(t-butilnitronil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido car-bâmico como um composto desejado.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) õ 8,58 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 1,94 (s, 9H)
As análises de mudanças comportamentais, lesões do tecido cerebral, concentrações de dopamina, etc. foram executadas utilizando os efeitos inibidires de MAO-B e o modelo de camundongo MPTP e modelo de rato 6-OHDA como um modelo animal da doença de Parkinson a fim de verificar a eficácia do composto para o tratamento da doença de Parkinson.
Em seguida, o que é mencionado acima será descrito com mais detalhes.
Nos seguintes exemplos, IP refere-se à administração intraperitoneal, PO a administração oral, IC50 a concentração em que 50 % da doença é inibida, ED50 à dose em que 50 % de eficácia é mostrada, MAO-A a Monoamina oxidase A, e MAO-B a Monoamina oxidase B.
Exemplo 205: Efeitos inibidores de uma composição contendo o derivado de azol da Fórmula (I) sobre as atividades das Monoamina oxidases A e B
(1) Materiais e Métodos
A enzima de origem humana tipo monoaminaoxidase A ou B (5 ml/ml) foi cada uma diluída com tampão de fosfato de sódio 0,05 M (pH 7,4) para gerar uma diluição de 1:200, e depois 100 pl de um tampão de enzima contendo 2 pl de uma solução de composto 1 na concentração correspondente foram colocados em uma placa de teste (fundo plano) e incubados durante 30 minutos.
100 ul de um tampão de operação contendo 400 pM de reagente Amplex Red, 2 U/ml peroxidase de raiz forte, e 2 mM de substrato (tiramina para MAO-A e benzilamina para MAO-B) em tampão fosfato de sódio 0,05 M (pH 7,4) foram misturados com um tampão da enzima pré-incubado em 1:1 e medidos usando fluorescência (EX: 563 nm & EM: 587 nm) durante 30 minutos.
Pela razão de MAO-A ter alta homologia com MAO-B e é diferente da MAO-B em função, a seletividade de MAO-A/B tem uma influência sobre a segurança de um fármaco , que desempenha um papel importante 5 na avaliação do fármaco.
(2) Resultados 1) MAO-B
A seguinte Tabela 1 mostra os efeitos inibidores de MAO-B de 10 acordo com as concentrações de tratamento de cada composto nos Exemplos da mesma maneira como nos métodos descritos acima.
Tabela 1 Efeitos inibidores so jre a atividade de MAO-B
Figure img0007
Figure img0008
Foi confirmado que os derivados de azol a serem submetidos às experiências como acima tinham efeitos inibidores potentes sobre a atividade de MAO-B na concentração de tratamento de 10 nM ou 100 nM, mostrando a disponibilidade como um agente terapêutico para a doença de Par- 5 kinson.
2) MAO-A
Todos os compostos descritos nos Exemplos, etc. apresentaram 30 % ou menos de efeitos inibidores da MAO-A em 10 pM ou 100 nM. Assim, confirmou-se que os derivados de azol tinham alta seletividade de MAO-A/B, em comparação com os efeitos inibidores potentes da MAO-B, que os compostos da presente invenção apresentaram.
Exemplo 206: Confirmação dos efeitos da composição de deri-vados de azol em um modelo de camundongo induzido por MPTP como um modelo animal da doença de Parkinson
Foi confirmado que o derivado de azol da Fórmula (I) apresentou efeitos protetores contra os danos neuronais de dopamina mediante a administração de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina) em um modelo animal da doença de Parkinson.
Um modelo de administração aguda de MPTP geralmente utili-zado foi construído pela administração de MPTP (base livre) em 15 - 25 mg/kg quatro vezes no intervalo de 2 horas durante um dia (Breidert et al., 2002), e foi conhecido que de 3 a 7 dias após a administração de MPTP, o modelo de administração apresentou 70 - 80 % de dano cerebral, 40 - 50 % de disfunção comportamental, e uma diminuição na concentração de dopamina no cérebro em 70 % ou mais, respectivamente em comparação a um grupo de controle (Sham), no qual MPTP não foi administrado, e foi gradualmente recuperado em 7 a 8 dias após o tratamento de MPTP (Khaldy et al, 2003;. Bezard et al, 2000;.. Muramatsu et al, 2002).
(1) Materiais e Métodos
A. Tratamento com MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina) e fármaco
MPTP (20 mg/kg, base livre; Sigma, St. Louis, MO) foi administrado em um camundongo de teste C57BL/6 macho com 8 semanas de idade (20 a 25 g) por via intraperitoneal três vezes ao dia no intervalo de 2 horas para construir um modelo (Breidert et al., 2002; Lichuan Yang, Shuei Su- gama, Jason W. Chirichigno, Jason Gregorio, Stefan Lorenzi, Dong H. Shin, Susan E. Browne, Yoshinori Shimizu, Tong H. Joh, M. Flint Beal, 1 e David S. Alber. (2003) Minocycline Enhances MPTP Toxicity to Dopaminergic Neurons. J. Neurosci Res. 74:278-285). Para observar os efeitos protetores do composto como um fármaco candidato, o composto foi dissolvido em uma solução contendo 10 % dimetilsulfóxido (DMSO), 10 % Cremophor e 40 % polietilenoglicol (PEG), e a solução resultante foi administrada por via oral em doses de 5 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,1 mg/kg, e 0,05 mg/kg 1 hora antes e após o tratamento de MPTP. Rasagilina como um fármaco de controle também foi dissolvida na mesma solução, e a solução resultante foi administrada nas mesmas doses da mesma forma como descrito acima. Um grupo de controle (Sham) no qual o MPTP não foi foi administrado foi construído mediante a administração por via intraperitoneal de solução salina no grupo, em vez de MPTP da mesma forma como acima e a administração por via oral da mesma solução 1 hora antes e após o tratamento de PBS.
B. Análise comportamental através de um teste de suspensão da cauda
Um teste de suspensão da cauda foi executado de modo a medir o grau de indução das disfunções comportamentais de acordo com a admi-nistração de MPTP e um fármaco. Em 7 dias após a administração do fár-maco , um bastão de aço inoxidável redondo (largura: 1 cm) foi afixado a uma gaiola (largura: 16 cm, altura: 40 cm) 35 cm acima da superfície protegida por estruturas de madeira preta nos lados esquerdo e direito para executar os experimento. O tempo para que o animal se mova durante um período total de 6 minutos foi medido em segundos para avaliar a ação do fármaco.
C. A medição dos teores de dopamina no corpo estriado e seus metabólitos
As mudanças dos teores de dopamina e metabólitos de dopami-na no corpo estriado de acordo com as administrações de MPTP e o fárma-co foram medidas por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Aos 7 dias após a administração do fármaco, o animal foi sacrificado por deslocamento da vértebra cervical e os tecidos cerebrais foram imediata-mente isolados do animal. 0,5 ml de solução gelada para a análise de HPLC (0,1 M ácido perclórico e 0,1 mM EDTA) foi adicionado a um corpo estriado obtido dos tecidos cerebrais isolados, e um moedor de ultrassom foi utilizado para preparar um homogeneizado de tecido. O homogeneizado de tecido foi centrifugado a 12.000 rpm durante 15 minutos, e seu sobrenadante foi filtrado através do filtro da membrana de nitrocelulose (0,2 um, Millipore). Para a análise de HPLC, a coluna uBondapakTM C18 (4,6 x 150 mm, tamanho de partícula 10 pm: Shisheido, Japan) foi usada, a taxa de fluxo da fase móvel (0,07 M fosfato de sódio monobásico), 1 mM ácido sódio octassulfônico, 0,1 uM EDTA, 5 % acetonitrila, pH 3,2) foi mantida em 0,7 ml/min, e o potencial do eletrodo do detector eletroquímico (ICA-5000, Japan) foi fixado em 700 mV.
D. Análise estatística
A fim de confirmar o dano e efeitos protetores das células neu- ronais de dopamina em conformidade com as administrações de MPTP e o fármaco, os resultados dos experimento executados cinco vezes ou mais foram usados e os dados experimentais foram expressos como a média ± média erro padrão (SEM). A análise estatística mostrou que os dados eram significativos quando o valor de p foi 0,05 ou menos por um teste t de Stu-dent, após um teste de ANOVA de 1 via.
(2) Resultados
A. Análise comportamental através de um teste de suspensão da cauda
Um teste de suspensão da cauda foi executado em 7 dias após a administração de MPTP de modo a rever os efeitos preventivos da disfun-ção comportamental de um fármaco contra a toxicidade de MPTP, e os re-sultados foram apresentados na Tabela 2.
Tabela 2 Testes de suspensão da calda para os derivados de azol
Figure img0009
Figure img0010
Mobilidade refere-se a uma expressão da medição do tempo pa ra o qual o animal se movia com a sua calda pendurada elevada como uma porcentagem em comparação com a medição de um grupo de controle. Um grupo de administração única de MPTP apresentou cerca de 50 - 70 % na mobilidade contra um grupo de controle (Sham), no qual o MPTP não foi administrado, pois o grupo apresentou de 70 a 80 % de danos cerebrais, de 40 a 50 % de disfunção comportamental, e uma diminuição na concentração de dopamina no cérebro em 70 % ou mais, respectivamente, em comparação ao grupo de controle (Sham), em 3 a 7 dias após a administração de MPTP.
Como confirmado a partir dos resultados acima, pode-se reco-nhecer que um grupo ao qual o derivado de azol da Fórmula (I) foi administrado apresentou uma mobilidade de 70,3 - 114 em comparação com um grupo de controle em uma concentração de administração de 10 mg/kg, em comparação com o grupo de administração única de MPTP que apresenta disfunções com portamenta is em comparação com o grupo controle.
B. Mudanças dos teores de dopamina e seus metabolites no corpo estriado
De modo a rever os efeitos protetores do fármaco contra a toxi-cidade de MPTP, alterações dos teores de dopamina e seus metabolites no corpo estriado foram medidas em 7 dias após a administração de MPTP.
Tabela 3
Níveis de dopamina nos corpos estriados de camundongos tratados com MPTP (% em comparação com um grupo de controle)
Figure img0011
Os efeitos protetores pelos derivados de azol da Fórmula (I) contra o dano celular neuronal de dopamina usando um modelo de administra-ção aguda de MPTP foram observados. A observação mostrou que o grupo de administração única de MPTP apresentou um nível de dopamina no corpo estriado de 20 a 40 % em relação ao grupo controle, enquanto que um grupo ao qual o derivado de azol de Fórmula (I) foi administrado mostrou uma recuperação do nível de dopamina em uma concentração de administração de 10 mg/kg ao nível do grupo de controle.
Isto é, para a redução do nível de dopamina no corpo estriado por MPTP e dano celular neuronal de dopamina por MPTP, determinou-se que os derivados de azol tiveram efeitos protetores dos neurônios a partir dos resultados de um nível de dopamina em uma concentração de adminis-tração de 10 MPK em até 111,5 % em relação ao grupo controle. O nível de dopamina reduzido por MPTP foi recuperado dependentemente da concentração para mostrar os efeitos inibidores em comparação com a MAO-B. Pode ser confirmado que os derivados de azol substituídos como acima mostram efeitos inibidores contra o dano celular neuronal de dopamina, e são úteis como um agente terapêutico para o tratamento da doença de Parkinson.
Exemplo 207: Efeitos da administração combinada de uma composição contendo o derivado de azol da presente invenção e Levodopa (L- dopa) em um modelo de camundongo induzido por MPTP como um modelo animal da doença de Parkinson
Um modelo de administração aguda de MPTP geralmente utili-zado foi construído pela administração de MPTP (base livre) a 15 - 25 mg/kg quatro vezes no intervalo de 2 horas durante um dia (Breidert et al., 2002), e foi conhecido que de 3 a 7 dias após a administração de MPTP, o modelo de administração apresentou 70 - 80 % em danos cerebrais, 40 - 50 % em disfunção comportamental, e uma diminuição na concentração de dopamina no cérebro em 70 % ou mais, respectivamente em comparação a um controle grupo (Sham), no qual MPTP não foi administrado, e foi gradualmente recuperado em 7 a 8 dias após o tratamento de MPTP (Khaldy et al., 2003; Bezard et al., 2000; Muramatsu et al., 2002).
No caso de Levodopa que é um padrão ouro de um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson, vários efeitos colaterais têm sido relatados após o uso prolongado do fármaco, e o tempo de duração da efi-cácia diminui. A fim de evitar as limitações, as terapias de coadministração usando MAO-B ou inibidores de COMT, etc. têm sido amplamente utilizadas.
Na presente invenção, pretende-se saber se uma composição contendo o derivado de azol da presente invenção quando coadministrada com L-dopa está disponível como um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson mediante o uso de um modelo animal em que a doença de Parkinson foi induzida mediante a administração de MPTP (1-metil-4-fenil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina).
(1) Materiais e Métodos
A. Tratamento com MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina) e fármaco
MPTP (20 mg/kg, base livre; Sigma, St. Louis, MO) foi administrado em um camundongo de teste C57BL/6 macho com 8 semanas de idade (20 a 25 g) por via intraperitoneal no intervalo de 2 horas para construir um modelo.
Para observar os efeitos da administração combinada de urn composto da presente invenção e Levodopa, o composto da presente invenção foi dissolvido em uma solução contendo 0,2 ml de dimetilsulfóxido (DMSO), 0,2 ml de Cremophor, 0,08 ml de polietilenoglicol (PEG), e 0,08 ml de soro fisiológico. A solução resultante foi administrada por via oral em doses de 1 mg/kg uma semana após o tratamento de MPTP, e um grupo de Levodopa contendo Levodopa em 50 mg/kg e Benzerazide em 25 mg/kg foi administrado por via intraperitoneal 1 hora mais tarde.
Em vez de MPTP, soro fisiológico foi administrado por via intraperitoneal da mesma forma como acima e a mesma solução foi administrada por via oral 1 hora antes do tratamento com Solução Salina Tamponada de Fosfato (PBS) para construir um grupo de controle (Sham) no qual o MPTP não foi administrado.
Uma administração única do grupo de Levodopa na seguinte Tabela 4 indica os valores resultantes de um tratamento de MPTP (toxina), seguido por uma administração do grupo de Levodopa em comparação com os resultados de tratamento de um grupo de administração única de Levodopa de Levodopa e Benzerazide.
B. Medição dos teores de dopamina no corpo estriado e seus metabólitos
As mudanças de teores de dopamina e metabólitos de dopamina no corpo estriado de acordo com as administrações de MPTP e o fármaco foram medidos por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
Em 1 hora e 3 horas após a administração de Levodopa, os a- nimais foram sacrificados por deslocamento da vértebra cervical e os tecidos cerebrais foram imediatamente isolados dos animais. 0,5 ml de solução ge- lada para a análise de HPLC (0,1 M de ácido perclórico e 0,1 mM EDTA) foi adicionada a um corpo estriado extraído dos tecidos cerebrais isolados, e um moedor de ultrassom foi utilizado para preparar um homogeneizado de tecido. O homogeneizado de tecido foi centrifugado a 12.000 rpm durante 15 minutos, e seu sobrenadante foi filtrado através de filtro de membrana de nitrocelulose (0,2 um, Millipore). Para a análise de HPLC, a coluna uBonda- pakTM C18 (4,6 x 150 mm, tamanho de partícula 10 pm: Shisheido, Japan) foi usada, a taxa de fluxo da fase móvel (0,07 M fosfato de sódio monobási- co, 1 mM de ácido sódio octassulfônico, 0,1 uM EDTA, 5 % acetonitrila, pH 3,2) foi mantida em 0,5 ml/min, e o potencial de eletrodo do detector eletro- químico (CouloChem III, ESA, Japan) foi fixado em 350 mV.
(2) Resultados
A. As mudanças dos teores de dopamina e metabólitos de do-pamina no corpo estriado
A fim de rever os efeitos da administração combinada do grupo de Levodopa, as mudanças dos teores de dopamina e seus metabolites no corpo estriado foram medidas em 1 hora e 3 horas após a administração de um grupo de Levodopa. Os resultados são resumidos na seguinte Tabela 4.
Tabela 4
Concentração de dopamina (DA) no corpo estriado de um camundongo tratado com MPTP
Figure img0012
Figure img0013
Depois de observar se uma composição contendo o derivado azol da presente invenção quando coadministrada com L-dopa está disponível como um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson mediante o uso de um modelo animal em que a doença de Parkinson foi induzida pela administração de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina), pode ser confirmado que uma composição contendo o derivado de azol da presente invenção em 1 mg/kg foi coadministrada em 1 hora e 3 horas, respectivamente, após a administração do grupo de Levodopa para aumentar as quantidades de dopamina no corpo estriado em comparação com uma administração única do grupo de Levodopa.
Quando um composto da presente invenção foi administrado em combinação com Levodopa em 1 mg/kg, a quantidade de dopamina no corpo estriado a ser reduzida mediante a administração de MPTP apresenta um aumento muito maior do que aquela a ser recuperada por uma administração única de Levodopa. Assim, pode-se confirmar que um composto que contém o derivado de azol como substituído acima possui efeito terapêutico da doença de Parkinson quando é administrado em combinação com Levodopa.

Claims (14)

1. Derivado de azol substituído, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0014
em que R é selecionado do grupo consistindo em C4-C15 arilalquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em halogêneo, trifluorometila, trifluoroalcóxi, -NO2, C(=O)OCH3, C1-C6 alquila linear ou ramificada, Ci-Ce alcóxi, fenila, fenilóxi, benzilóxi, -C(=O)H, -OH e -CH=N-OH; C4-C15 heteroarilalquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em halogêneo, C(=O)OCH3, Ci-Ce alquila linear ou ramificada, C1-C6 alcóxi, fenila, fenilóxi e benzilóxi; C1-C10 alquila linear, C1-C10 alquila ramificada ou C3-C10 alquila cíclica substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em C1-C3 alquilóxi, C1-C3 alquiltio, carbamato, terc-butil-OC(=O)NH-, -NH3+, -NH2, -OH, -C(=O)OCH2CH3, - NHC(=O)NH2, trifluorometilsufanila, trifluorometila, e -CN; Y é selecionado do grupo consistindo em O e -N-R1; Ri é selecionado do grupo consistindo em H e C1-C3 alquila linear ou ramificada; R2 é selecionado do grupo consistindo em H e halogêneo; A é selecionado do grupo consistindo em O e S; B é C; Z é selecionado do grupo consistindo em imidazol, pirrolidina, triazol, e tetrazol não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em OH, C1-C4 alquila linear ou ramificada, halogêneo, -NO2, -CF3, -CN e fenila; -OC(=O)NR3R4; NHC(=NH)NH2, e -NHC(=O)NH2; cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H; C1-C5 alquila não substituída ou substituída por pelo menos um selecionado do grupo consistindo em NH2 e piperidina, piperazina, e diazepano não substituído ou substituído por C1-C3 alquila; ou R3 e R4 juntos podem formar piperidina, piperazina, imidazol, pirrolidina, triazol, tetrazol, diazepano ou morfolina não substituída ou substituída por Ci-Csalquila; cada um de Re cada um dentre m e n é independentemente 0 ou 1.
2. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se R for C4-C15 heteroarilalquila, em que o grupo de heteroarila é selecionado do grupo consistindo em imidazol, clorotiofeno, benzotiazol, piridina, quinolina, benzotriazol, isoxazol, furano, N-oxopiridina, N- metiIpiridina e benzo[1,3]dioxol.
3. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se R for C4-C15 arilalquila, em que o grupo de arila é selecionado do grupo consistindo em fenila, fenilóxi, benzilóxi e naftaleno.
4. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é O; Z é carbamato; e R, Ri a R4, A, B, m, e n são como definidos na reivindicação 1.
5. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é N-R1; Z é carbamato; e R, Ri a R4, A, B, m, e n são como definidos na reivindicação 1.
6. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é O; Z é O-C(=O)NR3R4; e R, Ri a R4, A, B, m, e n são como definidos na reivindicação 1.
7. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é O e Z, R, Ri a Rs, A, B, m, e n são como definidos na reivindicação 1.
8. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado de azol substituído é selecionado do grupo consistindo em éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isotiazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-2-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3-bromo-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-3-fluoro-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(1-fenil-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-fluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4,6-trifluoro-benzilóxi)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-trifluorometil- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-cloro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-cloro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-cloro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6- dicloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (2,5-dicloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(2-cloro-5-fluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-nitro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster metílico de ácido 4-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenoximetil]- benzoico, éster 3-[4-(4-metil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-metil-benzilóxi)-fenill-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico, éster 3-[4-(4-isopropil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-terc-butil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(bifenil-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-formil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-formil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[4-(hidroxiimino-metil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[3-(hidroxiimino-metil)-benzilóxi]- fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-c/c/o-/?exilmetóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster etílico de ácido [4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-acético, éster 3-(4-metilsulfanilmetóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-(4-metoximetóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster terc-butílico de ácido {3-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propil}-carbâmico, éster 3-[4-(3- ureido-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-propílico de ácido carbâmico, éster etílico de ácido 4-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-butírico, éster 3-[4-(3-amino-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 2- [4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenóxi]-etílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-hidróxi-butóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- (4-trifluorometilsulfanilmetóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-ciano-propóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(naftalen-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzotiazol-2-ilmetóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-fenill- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(5-metóxi-4,6-dimetil- piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (3,5-dicloro-piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(quinolin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzotriazol-1-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster metílico de ácido 5-[4-(5- carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-furan-2-carboxílico, éster 1 -[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-etílico de ácido carbâmico, éster 2-[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-etílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(1-óxi- piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 1-[3- (4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-il]-1 -metil-etílico de ácido carbâmico, éster 1-{3- [4-(piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-il}-etílico de ácido carbâmico, iodeto de 2-[4-(5-carbamoiloximetil-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-1 -metil-piridínio, éster 3- (4-ciclopentilmetóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4- (2,4-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-difluoro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4-dicloro-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5- ilmetóxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, e éster 3-{4-[3-(t- butilnitronil)-benzilóxi]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
9. Derivado de azol substituído ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o derivado de azol substituído é selecionado do grupo consistindo em éster 3-(4-benzilamino-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(benzil-metil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-fluoro-benzilamino)-fenill-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-fluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6-difluoro-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3-difluoro- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4- difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(3,5-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-difluoro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-cloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3-dicloro-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4-dicloro-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,5-dicloro- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,6- dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(3,4-dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dicloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3,5-tricloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,3,6-tricloro-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-trifluorometil-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-trifluorometil- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5- bis-trifluorometil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-metil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-isopropil-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2,4-dimetil-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(2-metóxi-benzilamino)- fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3-metóxi- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4- metóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(4-fenóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(4-benzilóxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(5-fenil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]-fenil}-isoxazol-5- ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(furan-3-ilmetil)-amino]- fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-{4-[(3,5-dimetil- isoxazol-4-ilmetil)-amino]-fenil}-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-dimetil-4-hidróxi-benzilamino)-fenil]- isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,5-di-terc-butil- benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3-[4-(3,4,5- triidróxi-benzilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, éster 3- [4-(benzil-etil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico, e éster 3-[4-(benzil-propil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetílico de ácido carbâmico.
10. Derivado de azol substituído e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o derivado de azol substituído é selecionado do grupo consistindo em éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido imidazol-1-carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido metil-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido dimetil-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido dietil-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido etil-metil-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido pirrolidin-1 -carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperidin-1-carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido morfolino-4-carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol- 5-ilmetílico de ácido piperazin-1-carboxílico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetílico de ácido N’,N’-dimetil-hidrazinacarboxílico, éster 3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (3-amino-propil)-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (2-amino-etil)- carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido piperidin- 1-il-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido (4- metil-piperazin-1 -il)-carbâmico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetílico de ácido 4-metil-piperazin-1 -carboxilico, éster 3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5- ilmetílico de ácido piperidin-4-il-carbâmico, e cloreto de 4-[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetoxicarbonil]-[1,4]diazepan-1 -io.
11. Derivado de azol substituído e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o derivado de azol substituído é selecionado do grupo consistindo em 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5- (4-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol- 1 -ilmetil-isoxazol, 3-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil- isoxazol, 2-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-2H-tetrazol, 1 -[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-2H-tetrazol, 3-[4-(2,4-difluoro-benzilóxi)- fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol, 5-imidazol-1 -i I meti l-3-[4-(2,4,6-trifl uoro- benzilóxi)-fenil]-isoxazol, 3-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil- isoxazol, 3-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-5-imidazol-1 -ilmetil-isoxazol, 3-[4-(4- fluoro-benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-[4-(2,4-difluoro- benzilóxi)-fenil]-5-(4-metil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, [3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-ureia , N-[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-guanidina, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-acetamida, 2-{[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propionamida, 2-{[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-2-metil-propionamida, cloridrato de éster 2- {[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propílico de ácido carbâmico, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-3-hidróxi-propionamida, 2- {[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-etanol, 2-{[3-(4-benzilóxi- fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol- 5-ilmetil]-amino}-butan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}- 2-metil-propan-1-ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-3-metil- butan-1 -ol, 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-propan-1,3-diol, [3-(4-benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetill-(2-metóxi-etil)-amina, alil-[3-(4- benzilóxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amina, éster 2-{[3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-amino}-etílico de ácido carbâmico, [3-(4-benzilóxi-fenil)- isoxazol-5-ilmetil]-metil-prop-2-inil-amina, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-isopropil- imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4-bromo-imidazol-1 - ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4,5-dicloro-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-metil-4,5-dicloro-imidazol-1-ilmetil)- isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-nitro-imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(4-fenil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(4- nitro-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-etil-4-metil- imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-cloroimidazol-1 -i I meti I )- isoxazol, 3-(4-benzilóxi-fenil)-5-(2-bromoimidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(2-bromo-4,5-dicloroimidazol-1-ilmetil)-isoxazol, 3-(4- benzilóxi-fenil)-5-(2,4,5-tribromo-imidazol-1 -ilmetil)-isoxazol, e 3-(4-benzilóxi- fenil)-5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-isoxazol.
12. Composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em combinação com Levodopa e benserazida.
14. Composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade eficaz é preparada na forma de dosagem unitária, contendo uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg.
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