KR20100097059A - 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 아졸 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물을 유효량 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 파킨슨씨 병 치료방법에 관한 것으로,
하기 화학식 (I)의 아졸 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 유용한 염은 MAO-B 활성억제 효과로 인한 파킨슨씨 병 치료효능을 가진다.

Description

치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법{AZOLE DERIVATIVES, COMPOSITION COMPRISING THEREOF AND METHOD FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE USING THE COMPOUNMD}
본 발명은 파킨슨씨 병(Parkinson's disease)에 대한 치료 효능을 나타내는 화학식(I)로 표현되는 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 유효량 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 포유류에 유효량 투여하여 포유류의 파킨슨씨 병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
파킨슨씨 병은 퇴행성 신경계 질환 중 두 번째를 차지하는 진행성 질환으로 노인인구의 증가와 함께 그 발병률이 계속 증가하고 있어서 사회적 및 경제적으로 문제가 되고 있는 난치성 질환이다. 현재 전세계적으로 약 4 백만 명이 이 질환에 걸려 있는 것으로 알려져 있으며, 미국의 경우 매년 약 5 만 명씩 환자가 증가하고 있는 것으로 파악되고 있다. 발병률은 1천명 중의 한 명 꼴로 연령이 높을 수록 발생 빈도가 높다. 이 질환은 노화와 연관이 가장 큰 것으로 알려져 있고, 농약 등과 같은 신경 독소들에 의한 환경적 요인, 활성 산소 그리고 유전적 요인(5-10% 정도) 등이 발병에 영향을 미치는 것으로 알려져 있을 뿐 정확한 발병 원인은 알려져 있지 않다. 유전적 요인으로는 알파 시뉴클레인(α-synuclein), 파킨(Parkin), PINK-1, UCH-L1, DJ-1 등과 같은 유전자 돌연변이와 연관되어 있다고 알려져 있다.
해부학적으로 살펴보면 파킨슨씨 병은 뇌의 기저핵에 위치한 도파민성 흑질신경원(substantia Nigra)의 광범위한 변성과 관련이 있다. 흑질신경원이 생산하는 도파민의 약 60-80%가 손상될 때 추체외로(extrapyramidal tract) 계통은 더 이상 효과적으로 움직임을 촉진시킬 수가 없으며, 이로 인해 파킨슨씨 병 증상들이 나타나게 된다.
파킨슨씨 병은 그 병인이 정확히 알려져 있지 않아서 근본적인 치료보다 주로 증상개선을 위한 치료방법들이 이용되고 있다. 현재 사용되고 있거나 개발중인 치료제들은 다음과 같다. 가장 많이 개발되어 사용되고 있는 약물로는 도파민 보충제인 레보도파(Levodopa)와 같은 도파민 전구체와 도파민 수용체 효현제(fenofibrate) 등이 있다. 또한 도파민 대사를 억제하여 뇌 안의 도파민의 농도를 유지하는 작용을 하는 COMT 억제제와 MAO-B(모노아민 옥시다아제 B)억제제 등이 사용되고 있다. 도파민 이외의 신경전달물질 개선약물로 항무스카린제(Antimuscarinics)와 NMDA 길항제(antagonist) 등이 개발되어 이용되고 있고 뇌신경세포 보호제제, 항산화제, 뇌세포 고사 억제제, 뇌기능 항진제 등을 치료제로 이용하거나 개발하려는 노력들이 계속되고 있다. 약물요법으로 더 이상 효과가 나타나지 않는 말기 환자들은 심부뇌자극술(Deep brain stimulation)과 같은 수술 요법을 적용하고 있다.
MAO-B 억제제인 셀레질린(Selegiline)(데프레닐(Deprenyl))이 파킨슨씨 병 치료제로서 표준진단방법(gold standard)으로 사용되고 있으나, 간 독성과 그 대사체인 메타암페타민(Metamphetamine) 등으로 인하여 사용에 제한이 많다. 그러나 2005년 유럽에 처음 출시되고 2006년에 미국 FDA 승인을 받은 새로운 MAO-B 억제제인 아질렉트(Azilect)(라사질린(Rasagiline))가 등장하였는데 이는 셀레질린의 단점이 보완된 새로운 파킨슨씨 병 치료제로 알려지기 시작하였다. 아질렉트가 현존하는 치료제들이 가지고 있지 않은 뇌신경세포 보호효과를 보유하고 있다는 임상실험 결과가 뒷받침 된다면 새로운 치료제로서의 가치가 훨씬 커질 것이다.
그러나 셀레질린과 라사질린은 비가역적인 MAO-B 억제제이므로 새로운 MAO-B 가 생체 내에서 만들어질 때까지 MAO-B 활성을 억제할 수 있지만, 이로 인하여 예측할 수 없는 부작용이 발생할 가능성이 증가된다. 이와 같은 단점을 보완할 수 있는 대안으로 강력한 효소억제 활성을 나타내면서도 활성을 가역적으로 억제할 수 있다면 기존의 비가역적 억제제들보다 안전성이나 효능 면에서 더 우수할 것으로 예상된다. 최근 사피나미드(Safinamide)라고 하는 가역성 MAO-B 억제제가 개발되어 임상시험(Phase III) 중에 있으나, 아직까지 주목할 만한 가역성 MAO-B 억제제는 개발되어 있지 않다.
이에 본 발명의 한 측면은 파킨슨씨 병에 대한 치료작용을 가지는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 파킨슨씨 병에 대한 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화합물을 인간을 제외한 포유류에 유효량 투여 하여 포유류의 파킨슨씨 병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면 파킨슨씨 병의 치료작용을 가지는 하기 화학식(I)로 표시되는 치환된 아졸 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pat00001
화학식(I)
본 발명의 다른 견지에 의하면 상기 치환된 아졸 유도체 화합물을 유효량으로 포함하는 파킨슨씨 병 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면 상기 치환된 아졸 유도체 화합물을 포유류에 유효량 투여하여 포유류의 파킨슨씨 병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화학식(I) 화합물은 MAO-B 활성을 억제함으로써 파킨슨씨 병에 대한 치료를 위한 약학 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다:
Figure pat00002
화학식(I)
상기 식에서 R은 치환되거나 미치환된 C4-C15아릴알킬 및 C4-C15헤테로아릴알킬; 및 치환되거나 미치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형C1-C10알킬; -CH2C(=O)OCH2CH3; -CH2SCH3; -OCH2OCH3; 및 C1-C7 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Y는 O 및 -N-R1로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1은 H 및 직쇄 혹은 분지쇄 C1~C3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소 하나이며;
R2는 H및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
A는 N, O, 및S 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
B는 C 및N 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Z는 치환되거나 미치환된 헤테로고리; 카바메이트; -OC(=O)NR3R4; NH2; NR5R6; NC(=NH)NH2 및 -NC(=O)NH2로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H; -OH, -C(O)NH2, 카바메이트,- NH2, 및 NR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬; C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리로 구성된 그룹으로 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7 원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; C2~C3알켄; C2~C3알킨; 및 -OH, -C(O)NH2, C1-C3알콕시 및 카바메이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 혹은 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄C1~C7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5 및 R6이 함께 치환되거나 미치환된 지방족 시클릭 아민 또는 방향족 시클릭 아민을 형성하고 할 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 직쇄 혹은 분지쇄C1~C3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소 하나이며;
m은 0~4의 정수이며;
n은 0~5의 정수이다.
보다 상세하게, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 식에서
R은 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로알콕시, -NO2, C(=O)OCH3, 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시,C1-C3알킨옥시, -C(=O)H, -OH, -C=N-OH 및 CNC(CH3)3-로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되거나 미치환된 C4-C15아릴알킬, ; 할로겐, C(=O)OCH3, 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 페닐옥시, 및 벤질옥시 로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되거나 미치환된 C4-C15헤테로아릴알킬; C1-C3알킬옥시, C1-C3알킬치오, 카바메이트(-OC(=O)NH2), tert-부틸-OC(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -OH , -C(=O)OCH2CH3, -NHC(=O)NH2, 트리플루오로메틸술파닐, 트리플루오로메틸, 및 -CN으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나로 치환되거나 미치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형C1-C10알킬; -CH2C(=O)OCH2CH3; -CSCH3; -OCH2OCH3; 및 C1-C7 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
상기 C4-C15헤테로아릴알킬의 헤테로아릴그룹은 이미다졸, 클로로티오펜, 벤조티아졸, 치환 혹은 미치환 피리딘, 퀴놀린, 벤조트리아졸, 이속사졸, 퓨란, N-옥소피리딘, N-메틸피리딘 및 벤조[1,3]디옥솔로 이루어진 그룹에서 중 선택될 수 있으며;
상기 C4-C15아릴알킬의 아릴그룹은 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시 및 나프탈렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Z는 H, OH, 카바메이트, 직쇄 혹은 분지쇄C1-C4알킬, 할로겐, -NO2, -NH2, -CF3, -CN, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나의 치환기로 치환되거나 미치환된 이미다졸, 피페리딘, 피롤리딘, 트리아졸, 및 테트라졸; 카바메이트; -OC(=O)NR3R4; NH2; NR5R6; NC(=NH)NH2 및 -NC(=O)NH2로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H; -OH, -C(O)NH2, 카바메이트, NH2, 및 NR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬; C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피페라진 및 디아제판로 구성된 그룹으로 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피페라진, 이미다졸, 피롤리딘, 트리아졸, 테트라졸, 디아제판 또는 모르폴린을 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; C2~C3알켄; C2~C3알킨; 및 -OH, -C(O)NH2, C1-C3알콕시 및 카바메이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 혹은 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C1~C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택거나 R5 및 R6이 함께 -OH, 카바메이트, C1-C3알킬, 할로겐, 페닐 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나로 치환되거나 미치환된 피페리딘, 피페라진, 이미다졸, 테트라졸, 트리아졸, 피롤피딘 또는 모르폴린을 형성할 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 직쇄 혹은 분지쇄C1~C3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소 하나이며;
B는 C 또는 N이며;
m 및 n은 각각 0 또는 1이며;
Y, R1, A, R2는 상기 정의된 바와 같은 아졸 유도체 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
스킴 1: 아졸의 합성
Figure pat00003
R은 주로 벤질기인 것이 바람직하고 R1, R2, Z, B, m 및 n은 각각 0 또는 1이며;
Y, R1, A, R2는 상기 정의된 바와 같은 아졸 유도체 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
본 발명이 속한 분야에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 아졸 유도체를 제조할 수 있다. 따라서 상기 아졸 유도체의 제조방법과 관련된 하기의 설명은 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
일반적인 합성 방법은 출발물질인 알데하이드(I)로부터 옥심(II)을 만든 후 얻어진 옥심 화합물을 NaOCl 조건에서 알킨 또는 니트릴과 [3+2] 사이클로첨가(cycloaddition) 반응을 하여 아졸화합물(III 또는 IV)을 얻고, 이 화합물로부터 원하는 작용기를 도입하여 최종 화합물인(V) 를 얻을 수 있다.
스킴 2: 티아졸의 합성
Figure pat00004
R은 주로 벤질기인 것이 바람직하고 R2, Z, B, m은 상기에서 언급한 바와 같다. 일반적인 합성방법은 출발물질인 아미드(VI)로부터 옥사티아졸론(VII)을 만든 후 얻어진 화합물을 NaOCl 조건에서 알킨 또는 니트릴과 [3+2] 사이클로첨가(cycloaddition) 반응을 하여 티아졸 화합물(VIII)을 얻고, 이 화합물의 환원반응(IX) 및 작용기 도입 반응을 통하여 최종 화합물인 (X) 를 얻을 수 있다.
스킴 3
Figure pat00005
R, R2, Z, A, m 및 B는 상기에서 언급한 바와 같다. 일반적인 합성 방법은 출발물질인 화합물 (XI)의 디벤질 반응을 통해 하이드록시페닐 유도체(XII)를 얻고 이 화합물에 원하는 작용기를 도입하여 최종 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다.
스킴 4
Figure pat00006
R, R1, R2, Z, A, m 및 B는 위에서 언급한 바와 같다. 일반적인 합성 방법은 출발물질인 니트로페닐 유도체 화합물(XIV)의 환원 반응을 통해 아미노페닐유도체(XV)를 합성하고 이 화합물과 원하는 알데히드와의 환원적 아민화(amination) 반응을 통해 최종 화합물인 (XVI)를 얻을 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 아졸 유도체에는 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함되는데, 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 바람직하게는 다음과 같은 산들의 염을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 아세트산(acetic), 질산(nitric), 아스파트산(aspartic), 술폰산(sulfonic), 설퓨릭산(sulfuric), 말레인산(maleic), 글루탐산(glutamic), 포믹산(formic), 숙신산(succinic), 인산(phosphoric), 프탈산(phthalic), 탄닌산(tannic), 타르타르산(tartaric), 하이드로브롬산(hydrobromic), 프로피오닉산(propionic), 벤젠술폰산(benzenesulfonic), 벤조인산(benzoic), 스테아르산(stearic), 에실산(esyl), 락트산(lactic), 바이카본산(bicarbonic), 바이설퓨릭산(bisulfuric), 바이타르타르산(bitartaric), 옥살산(oxalic), 뷰틸산(butyric), 칼슘 이데트산(calcium edetate), 캄실리산(camsylic), 카보닉산(carbonic), 클로로벤조산(chlorobenzoic), 시트르산(citric), 이데트산(edetic), 톨루엔설포닉산(toluenesulfonic), 에디실린산(edisylic), 에실린산(esylic), 퓨마린산(fumaric), 글루셉트산(gluceptic), 파모인산(pamoic), 글루코닉산(gluconic), 글리콜릴라르사닐산(glycollylarsanilic), 메틸니트릭산(methylnitric), 폴리갈라트록닉산(polygalactouronic), 헥실리소르시논산(hexylresorcinoic), 말론산(malonic), 하이드라밤산(hydrabamic), 하이드로클로린산(hydrochloric), 하이드로아이오도닉산(hydroiodic), 하이드록시나프톨린산(hydroxynaphthoic), 이세싸이온산(isethionic), 락토바이오닉산(lactobionic), 만델린산(mandelic), 에스톨린산(estolic), 메틸설퓨린산(methylsulfuric), 점액산(mucic), 납실릭산(napsylic), 뮤코닉산(muconic), p-나이트로메탄설포닉산(p-nitromethanesulfonic), 헥사믹산(hexamic), 판토테닉산(pantothenic), 모노하이드로겐인산(monohyrogen phosphoric), 디하이드로겐인산(dihyrogen phosphoric), 살리실산(salicylic), 설파민산(sulfamic), 설파닐린산(sulfanilic), 메탄설포닉산(methanesulfonic), 테오클릭산(teoclic) 등을 들 수 있다.
또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 특히, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신을 갖는 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
본 발명에서 사용된 '부가염'은 또한 화학식 1의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
나아가, 본 발명에서 사용된 화학식 (1)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 화학식 1의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 지칭하며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다.
특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 화학식 (1)에서의 정의에 따라, 본 발명에 따른 바람직한 아졸 유도체 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
Y는O이며; Z는 카바메이트이며; R, R1-R8, A, B, m 및n은 상술한 바와 같은 화합물은 예시적으로 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]티아디아졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-5-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-니트로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(바이페닐-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[4-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[3-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-에톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-프로프-2-인일옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-프로폭시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-부톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-펜톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-헥실옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, [4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르, 카밤산 3-(4-메틸술파닐메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-메톡시메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, {3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-우레이도-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필 에스테르, 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-부티르산에틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-에틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-트리플루오로메틸술파닐메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-시아노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤조티아졸-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(5-메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤조트리아졸-1-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 5-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-퓨란-2-카르복실산메틸 에스테르, 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르, 카밤산 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(1-옥시-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-1-메틸-에틸 에스테르, 카밤산 1-{3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일}-에틸 에스테르, 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-1-메틸-피리디늄이오다이드, 카밤산 3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 , 카밤산 3-[4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 , 카밤산 3-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 , 카밤산 3-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[3-(t-부틸니트로닐)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 포함하며,
Y는 N-R1이며; Z는 카바메이트이며; R, R1-R8, A, B, m 및 n은 상술한 바와 같은 화합물은 예시적으로 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤질-메틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3,5-트리클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-bis-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-페녹시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-벤질옥시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(5-페닐-아이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(퓨란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(3,5-디메틸-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디메틸-4-하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디-tert-부틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4,5-트리하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤질-프로필-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 포함하며,
Y는 O이며; Z는 O-C(=O)NR3R4이며; R, R1-R8, A, B, m 및 n은 상술한 바와 같은 화합물은 예시적으로 이미다졸-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 디메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 디에틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 에틸-메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피롤리딘-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페리딘-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 모르폴린-4-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페라진-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, N',N'-디메틸-히드라진카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, (3-아미노-프로필)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 , (2-아미노-에틸)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페리딘-1-일-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, (4-메틸-피페라진-1-일)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 4-메틸-피페라진-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페리딘-4-일-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메톡시카보닐]-[1,4]디아제판-1-이움 크로라이드를 포함하며,
Y는 O이며; Z는 -NR5R6이며, R, R1-R8, A, B, m 및 n은 상술한 바와 같은 화합물은 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-프로프-2-인일-아민, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-올, 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-일 에스테르, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸, 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸, 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 5-이미다졸-1-일메틸-3-[4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸, 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-아이속사졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-디메틸-아민, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-디에틸-아민, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-우레아, N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-구아니딘, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로피온아미드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로피온아미드, 카밤산 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로필 에스테르 하이드로클로라이드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-3-하이드록시-프로피온아미드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로판-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-부탄-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로판-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-3-메틸-부탄-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로판-1,3-디올, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민, 알릴-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아민, 카밤산 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-에틸 에스테르, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-메틸-프로프-2-인일-아민, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-브로모-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-메틸-4,5-디클로로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-니트로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-니트로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-에틸-4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-클로로이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-브로모이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-브로모-4,5-디클로로이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2,4,5-tri브로모-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸을 예시적으로 포함한다.
본 발명은 또한 상기의 치환된 아졸 유도체 화합물을 유효성분으로 하여 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 파킨슨씨병 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 제조하고자 하는 제형에 따라 담체가 선택 되고, 이를 활성 성분인 화학식 (1)의 아졸 유도체와 적절한 비율로 혼합함으로써 제형화될 수 있다.
상기의 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
MAO 효소(enzyme)는 도파민의 분해에 관여하여 산화적 손상을 일으켜 알츠하이머나 파킨슨 질환과 같은 퇴행성 뇌질환을 유발하는데 기여하는 것으로 밝혀져 있으며, 보다 상세하게 MAO-A는 치매환자 뇌의 교세포에 과발현되어 있고, MAO-B 또한 성상세포에 과발현되어 산화적 손상을 야기하는 것으로 알려져 있다.
상기 화학식 (I)의 아졸 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 유용한 염은 하기 실시예 196의 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 강력한 MAO-B 활성억제 효과를 가지고, 따라서 상기 화학식(I) 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)와 함께 파킨슨씨 병을 포함하는 뇌 질환의 치료제로서 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소, 경피, 저장기(intracisternal), 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 관부내(intrathecal), 정맥내 및 피부내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로로 투여한다. 상기 경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 의존할 것이다. 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일 투여형(unit dosage form)으로 제조된다.
상기 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제(tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정, 당의정, 환약 또는 정제(lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태인 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함한다. 데폿(depot) 주사 제형물은 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 여겨진다. 다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부패치 등을 포함한다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는 당해 기술분야에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 당해 기술분야에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 치환된 아졸 유도체 화합물을 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 파킨슨씨 병 치료방법이 제공된다.
상기 유효량(effective amount)이란, 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성 성분의 양을 의미한다. 상기 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 해당 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 활성 성분, 구체적으로 화학식(1)의 아졸 유도체를 임상적인 목적으로 투여 시, 통상 본 발명의 화합물은 약 0.01~10 mg 의 양으로 함유하는 단위 투여량 또는 분리 용량의 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물들의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg 이며 다만 환자의 상황을 종합적으로 검토하여, 또한 투여되는 약의 활성을 고려하여 상기 범위에 해당하지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다.
또한 본 발명의 화학식(1) 아졸 유도체를 레보도파와 병행투여하는 경우 단독 투여하는 경우 보다 낮은 용량에서 효능을 가지며, 따라서 본 발명의 아졸 유도체는 레보도파와 함께 투여될 수 있다. 레보도파는 도파민의 전구체로서 흑색질에 부족한 도파민을 보충해 주는 기능을 하여 파킨슨병의 치료제로 이용되어 오고 있다. 한편, 레보도파가 말초대에서 흡수되는 것을 방지하여 뇌 내부로 레보도파의 이동량을 유지시키고 레보도파의 생체이용률을 증가시키기 위한 보조제로서 도파디카르복실레이즈(DOPA decarboxylase) 억제제를 함께 투여하는 것이 바람직하며, 상기 도파디카르복실레이즈 억제제로서 벤제라자이드, 카비도파(carbidopa) 등이 사용될 수 있으며, 벤제라자이드를 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식(1) 아졸 유도체를 레보도파와 병행투여하는 경우 바람직하게는 도파디카르복실레이즈(DOPA decarboxylase) 억제제가 함께 투여되며, 따라서 상기 레보도파 및 도파디카르복실레이즈 억제제 투여군은 본 명세서에서 '레보도파군'이라고도 언급될 수 있으며, 이는 레보도파와 함께 도파디카르복실레이즈 억제제의 투여를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화학식(1) 아졸 유도체를 레보도파군과 병행투여 하는 경우, 총 일일 투여량은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.001내지 100mg의 양으로 체중 1kg당 0.5내지 100mg의 레보도파 및 체중 1kg당 0.1내지 100mg의 도파디카르복실레이즈 억제제와 함께 투여할 수 있다. 인간을 대상으로 하는 경우, 상기 레보도파와 도파디카르복실레이즈 억제제의 조성비는 약 4:1인 것이 바람직하며, 한편 본 발명의 화합물과 상기 레보도파는 1:50~1:5000의 비율로 투여되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 병행 투여 시 투여 경로는 본 발명의 화합물, 벤제라자이드 및 도파디카르복실레이즈 억제제를 구강투여 하는 것이 바람직하며, 본 발명의 화합물의 경우 구강투여, 벤제라자이드 및 도파디카르복실레이즈 억제제는 복강 투여할 수도 있으나, 투여 경로가 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물, 벤제라자이드 및 도파디카르복실레이즈 억제제는 동시에 투여되는 것이 바람직하나, 본 발명의 화합물을 투여한 후 흡수된 화합물의 뇌로의 이행을 충분하게 하기 위해, 본 발명의 화합물을 레보도파 및 도파디카르복실레이즈 억제제의 투여 30분 내지 60분 전에 먼저 투여할 수 있으며, 또한 레보도파가 말초신경계에서 흡수되는 것을 차단하고 중추신경계로의 이행을 돕기 위해 도파디카르복실레이즈 억제제를 투여한 시점으로부터 약 30분 내지 60분 경과 후 레보도파를 투여할 수 있다. 상기와 같은 병행투여요법은 레보도파의 사용량을 감소시켜 레보도파를 장기간 다량 투여함으로써 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 화합물의 1일 투여량은 1일 1 내지 2회로 투여되는 것이 바람직하다. 파킨슨씨 병 치료에 있어서, 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이 레보도파군과 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 경우에 레보도파군의 단독 투여군보다 향상된 행동개선 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
한편, 파킨슨씨 병 치료에서 주로 사용되는 레보도파는 장기간 투여 시, 약효가 감소하고 진전(tremor), 불수의적 손떨림이 나타나며, 또한 레보도파의 투여를 중지할 경우 "OFF-time"이라고 불리는 부작용으로 약물투여 전의 증상보다 더 심한 부작용을 가지게 되는 것으로 알려져 있다(Daniel B. Putterman, et al 2007).
특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여 방법, 배설률, 약제 혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 특정 상황에서의 투여 최적량을 결정하는 것은 실험적으로 결정되어야 한다.
경우에 따라서는, 화학식(1)의 아졸 유도체는 그것의 프로드럭(prodrug) 등의 형태로 유효한 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 병행하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래 기술에 따라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제 뿐 아니라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 제형될 수 있다 상기 제형물은 편의상 약학 분야에 공지된 방법으로 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에는 활성 성분의 작용을 저해하지 않거나 활성 성분의 작용을 보조하는 기타 성분들이 더 포함될 수 있으며, 기타 당 업계에 공지된 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
이하에서 본 발명의 내용을 하기 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명하나, 이는 단지 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
<실시예 >
실시예 1: 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
1.1 4-벤질옥시-벤즈알데히드 옥심 합성
4-벤질옥시벤즈알데히드(4.24g, 20mmol)를 에탄올, 물(3:1 100mL) 0.2M 혼합액에 교반하면서 녹여준다. 여기에 NH2OH·HCl(2.78g, 40 mmol)과 소듐아세테이트(2.46g, 30mmol)을 가하고 상온에서 약 30분간 교반하였다. 액체크로마토그래피(Liquid Chromatography)로 반응의 종결을 확인 한 후, 물과 에탄올을 감압 증류하여 엷은 노란색의 고체 화합물을 얻었다. 이 고체 화합물을 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기용매 층을 감압한 후 이 조질의 화합물을 헥산/에틸아세테이트(10:1)로 재결정하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 얻어진 고체에는 추가 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
1.2 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 합성
4-벤질옥시-벤즈알데히드옥심(2.27g, 10 mmol-92% 순도의 화합물)을 메틸렌클로라이드 (40mL, 0.25M)에 녹인 후 프로파르길 알콜(1.77ml, 30mmol)을 가한다. 이 용액에 10% NaOCl (13.7mL, 20mmol)을 적하 깔대기(dropping funnel)를 이용하여 0℃에서 아주 천천히 적가하였다. NaOCl을 다 넣어주고 나면 온도를 상온으로 서서히 올리면서 약 5시간 정도 교반한다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인 한 후 감압 증류하여 메틸렌클로라이드를 날리고, 남은 잔여물에 물(200mL)을 가한 후 생긴 고체를 여과하여 거른다. 걸러진 화합물을 과량의 물로 세척하고, 마지막에 디에틸에테르로 세척한다. 이렇게 얻어진 고체 화합물을 에틸아세테이트/헥산(1:2)로 재결정하여 2.50g 의 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 흰색의 고체 상태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.1(d, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.8(s, 2H)
1.3 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
250mL 플라스크에 담긴 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올(2.813g, 10mmol) in THF(50mL, 0.2M) 용액에 -78℃에서 1.04mL(12mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 천천히 가한다. 액체크로마토그래피로 출발물질이 모두 사라진 것을 확인한 후 물을 반응액에 가한다. 1시간 후 감압증류하여 THF를 날리고 여기에 100mL의 물을 가한 후 생긴 고체를 여과하여 거른다. 걸러진 고체는 100mL의 물과 에틸아세테이트/헥산(1/2)용액으로 각각 씻어 준 후 말려 3.4g의 조질의 생성물(95.9% 순도)를 얻을 수 있었다. 이 조질의 화합물을 1% MeOH 을 포함하는 에틸아세테이트/헥산/메틸렌클로라이드(1/4/1)용액에서 재결정하면 2.743g의 카밤산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 99% 의 순도로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.1(d, 2H), 6.6 (s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.8(brs, 2H)
실시예 2: 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 에스테르의 합성
프로파르길 알코올 대신 에틸 시아노포르메이트를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.1(d, 2H), 7.5(m, 4H), 7.1(d, 2H), 6.6 (s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.0 (s, 2H)
실시예 3: 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3.1 5-(4-벤질옥시-페닐)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온 합성
4-벤질옥시벤즈아미드(0.66g, 2.89 mmol)과 0.26ml 의 클로로카르보닐 술페닐 클로라이드를10mL의 벤젠에 녹인 후 3시간 환류(reflux)후 50℃에서 12시간 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 날리고 생긴 고체를 n-헥산으로 씻어준 후 0.78g의 5-(4-벤질옥시-페닐)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온을 얻을 수 있었다.
3.2 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-카르복실산 메틸에스테르 합성
5-(4-벤질옥시-페닐)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온(0.4g, 1.4 mmol)과 메틸프로피오네이트 0.23mL를 10mL의 클로로벤젠에 녹인 후 하룻밤 동안 환류한다. 용매를 감압증류하여 날린 후 얻어진 조질의 혼합물에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 원하는 화합물인 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 얻을 수 있었다.
3.3 카르밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-일메틸 에스테르 합성
위에서 얻은 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 NaBH4를 이용하여 알콜로 만든 후 실시예 1-3에서와 같은 방법으로 원하는 화합물인 카르밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-일 메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.3(m, 4H), 7.0(d, 2H), 5.3(s, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.7(s, 1H), 3.6 (brs, 2H)
실시예 4 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]티아디아졸-5-일메틸 에스테르의 합성
메틸프로피오네이트 대신 에틸 시아노포르메이트를 사용하여 실시예 3에서와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.2(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.0(d, 2H), 5.5(s, 2H), 5.1 (s, 2H)
실시예 5 카밤산 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
5.1 4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데히드 합성
3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.0g, 6.3mmol), 포타슘카보네이트(1.7g, 12.3 mmol), t-부틸 암모늄 이오다이드(1.0g, 2.7mmol)를 아세토니트릴(40mL, 0.16M)에 녹인 후 벤질 브로마이드(1.2mL, 9.4mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 반응의 종결을 액체크로마토그래피로 확인한 후에 아세토니트릴을 감압 증류하였고, 조질의 고체 화합물을 에틸아세테이트를 사용하여 추출하여 용매를 감압 증류하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 헥산: 에틸아세테이트 (9:1)로 재결정하여 흰색의 고체 화합물 4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데히드 1.4g을 얻었다.
5.2 카밤산 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
실시예 1-1, 1-2, 및 1-3에서와 같은 방법으로 4-벤질옥시벤즈알데히드 대신 위에서 얻은 4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데히드를 이용하여 원하는 화합물인 카밤산 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 1H), 7.4(m, 5H), 7.1(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.84(brs, 2H)
실시예 6: 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데히드 대신 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.03(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.4(m, 5H), 7.02(d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.22(s, 4H), 4.76(brs, 2H)
실시예 7: 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.85(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.41(m, 5H), 7.03(d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.22(s, 4H), 4.79(brs, 2H)
실시예 8: 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.57(d, 1H), 7.40(m, 6H), 7.08(t, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.21(s, 4H), 4.77(brs, 2H)
실시예 9: 카밤산 3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.42(m, 7H), 6.60 (s, 1H), 5.21(s, 4H), 4.77(brs, 2H)
실시예 10: 카밤산 3-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
10.1 카밤산 3-(4-히드록시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
실시예 1에서와 같은 방법으로 1-1, 1-2, 및 1-3의 방법을 통하여 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다. 이 화합물을 MeOH에 녹인 후 Pd/C 10 wt. %를 사용하여 수소화 반응을 통해 디벤질화합물인 카밤산 3-(4-히드록시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성하였다.
10.2 카밤산 3-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
카밤산 3-(4-히드록시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르(150mg, 0.64mmol), 포타슘 카보네이트(180mg, 1.28mmol)를 아세토니트릴 10mL에 녹인 후(1-브로모에틸)벤젠(131μL, 0.96 mmol)을 적가하고 상온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응의 종결을 액체크로마토그래피로 확인한 후에 아세토니트릴을 감압 증류하였고, 조질의 고체 화합물을 에틸아세테이트를 사용하여 추출하여 용매를 감압 증류하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 메틸렌클로라이드: MeOH(9:1)로 재결정하여 흰색의 고체 화합물 카밤산 3-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.65(d, 2H), 7.35(m, 5H), 6.94(d, 2H), 6.53(d.2H), 5.38(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.84(brs, 2H), 1.67(s, 3H)
실시예 11: 카밤산 3-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.15(m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.23(s, 2H), 5.20(s, 2H) 4.82(brs, 2H)
실시예 12: 카밤산 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ7.79(d, 2H), 7.52(m, 4H), 7.14(d, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.12(s, 2H)
실시예 13: 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.43(t, 2H), 7.10(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.23(s, 2H), 4.78(brs, 2H)
실시예 14: 카밤산 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,6-디-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.75(d, 2H), 7.30(m, 1H), 7.07(d, 2H), 6.94(t, 2H), 6.57(s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.91(brs, 2H)
실시예 15: 카밤산 3-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,3-디-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.70(d, 2H), 6.96(m, 3H), 6.72(d, 2H), 6.55(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.77(brs, 2H)
실시예 16: 카밤산 3-[4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,6-디-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.20(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.60(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.84(brs, 2H)
실시예 17: 카밤산 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,4-디-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.77(d, 2H), 7.01(m, 4H), 6.79(t, 1H), 6.60(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.84(brs, 2H)
실시예 18: 카밤산 3-[4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,4,6-트리-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.54(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.56(t, 2H), 6.45(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.91(s, 2H)
실시예 19: 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.74(d, 2H), 7.58(d, 2H), 6.58(1, 1H), 5.20(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.70 brs, 2H)
실시예 20: 카밤산 3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.74(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.30(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.58(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(brs, 2H)
실시예 21: 카밤산 3-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.74(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.30(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.58(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(brs, 2H)
실시예 22: 카밤산 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ7.80(d, 2H), 7.48(m, 4H), 7.13(d, 2H), 7.78(brs, 2H), 6.99(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.12(s, 2H)
실시예 23: 카밤산 3-[4-(2,6-디클로로벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸에스테르의 합성
2,6-디-클로로벤질브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.78(d, 2H), 7.38(m, 3H), 7.11(d, 2H), 6.61(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.79(brs, 2H)
실시예 24: 카밤산 3-[4-(2,5-디-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
42,5-디-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.79(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.08(d, 2H), 6.61(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.79(brs, 2H)
실시예 25: 카밤산 3-[4-(2-클로로-5-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.78(d, 2H), 7.29(m, 3H), 7.10(d, 2H), 6.61(s, 1H), 5.24(s, 4H), 4.82(brs, 2H)
실시예 26: 카밤산 3-[4-(3-니트로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3-니트로벤질 브로마이드를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.4(s, 1H), 8.2(d, 1H), 7.8(d, 2H), 7.6(t, 1H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 4H)
실시예 27: 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르의 합성
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.1(d, 2H), 7.8(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(s, 2H), 5.2(s, 2H), 4.0(s, 3H)
실시예 28: 카밤산 3-[4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-메틸벤질브로마이드를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.5(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.0(s, 2H), 4.9(s, 2H), 2.2(s, 3H)
실시예 29: 카밤산 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2-메틸벤질 브로마이드를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(s, 1H), 7.1(m, 3H), 7.0(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.1(s, 2H), 5.0(s, 2H), 2.2(s, 3H)
실시예 30: 카밤산 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ7.81(d, 2H), 7.30(t, 1H), 7.13(d, 2H), 6.98(m, 6H), 5.16(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.77(s, 3H)
실시예 31: 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
23-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.74(d, 2H), 7.52(m, 4H), 7.07(d, 2H), 6.59(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.76(brs, 2H)
실시예 32: 카밤산 3-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-이소프로필벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.74(d, 2H), 7.32(dd, 4H), 7.05(d, 2H), 6.58(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.92(brs, 2H), 2.98(m, 1H), 1.25(d, 6H)
실시예 33: 카밤산 3-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-tert-부틸-벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.74(d, 2H), 7.40(m, 4H), 7.05(d, 2H), 6.59(s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.78(brs, 2H), 1.32(s, 9H)
실시예 34: 카밤산 3-[4-(바이페닐-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-(브로모메틸)바이페닐을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.70(d, 2H), 7.48(m, 9H), 7.01(d, 2H), 6.57(s, 1H), 5.14(s, 2H), 5.11(s, 2H)
실시예 35: 카밤산 3-[4-(3-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3-(브로모메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ10.1(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(m, 3H), 7.6(t, 1H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.23(s, 4H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H)
실시예 36: 카밤산 3-[4-(4-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-(브로모메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ10.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 4H), 4.8(brs, 2H)
실시예 37: 카밤산 3-{4-[4-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-카밤산 3-[4-(4-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성한 후 실시예 1-1에서와 같은 방법으로 옥심 형성을 진행하여, 원하는 화합물인 카밤산 3-{4-[4-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.0(s, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.3(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.1(s, 2H), 5.0(s, 2H)
실시예 38: 카밤산 3-{4-[3-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-카밤산 3-[4-(3-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성한 후 실시예 36과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.1(s, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(s, 1H), 7.4(m, 3H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H)
실시예 39: 카밤산 3-(4-메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
이오도메탄을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.8(s, 1H), 5.2(s, 2H), 3.9(s, 3H)
실시예 40: 카밤산 3-(4-에톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
이오도에탄을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.8(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.1(q, 2H), 1.4(t, 3H)
실시예41: 카밤산 3-(4-프로프-2-인일옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
프로파르길 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 2.6(t, 1H)
실시예 42: 카밤산 3-(4-프로폭시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
이오도프로판을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.7(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.8(m, 2H), 1.1(t, 3H)
실시예43: 카밤산 3-(4-부톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
이오도부탄을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.0(t, 2H), 1.8(m, 2H), 1.5(m, 2H), 1.1(t, 3H)
실시예 44: 카밤산 3-(4-펜톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
이오도펜탄을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.0(t, 2H), 1.8(m, 2H), 1.4(m, 4H), 1.1(t, 3H)
실시예 45: 카밤산 3-(4-헥실옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
이오도헥산을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.0(t, 2H), 1.8(m, 2H), 1.4(m, 6H), 1.1(t, 3H)
실시예46: 카밤산 3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
(브로모메틸)시클로헥산을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 3.8(d, 2H), 1.8(m, 6H), 1.2(m, 5H)
실시예47: [4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.7(s, 2H), 4.3(q, 2H), 1.3(t, 3H)
실시예48: [카밤산 3-(4-메틸술파닐메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
클로로메틸 메틸 술피드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 2.3(s, 3H)
실시예49: 카밤산 3-(4-메톡시메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
클로로메틸 메틸 에테르를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 4H), 4.9(brs, 2H), 3.5(s, 3H)
실시예50: {3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
N-boc-3-브로모프로필아민을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.1(t, 2H), 3.4(m, 2H), 2.0(t, 2H), 1.5(s, 9H)
실시예51: 카밤산 3-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
실시예 50의 화합물을 에틸 아세테이트용액 내 1M의 HCl에서 4 시간 교반한 후 얻어진 고체를 여과하여 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ8.0(brs, 3H), 7.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(s, 1H), 5.1(s, 2H), 4.1(t, 2H), 3.0(m, 2H), 2.0(t, 2H)
실시예52: 카밤산 3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필 에스테르의 합성
4-(5-하이드록시메틸-아이속사졸-3-일)-페놀과 3-브로모-1-프로파놀을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 3-[4-(5-하이드록시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로판-1-올을 합성한 후 실시예 1-3에서와 같은 방법으로 카바모일화를 진행하여 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.1(s, 2H), 4.2(t, 2H), 4.0(t, 2H), 2.0(m, 2H)
실시예53: 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-부티르산에틸 에스테르의 합성
에틸 브로모부티레이트를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.2(q, 2H), 4.1(t, 2H), 2.5(t, 2H), 2.1(m, 2H), 1.3(t, 3H)
실시예 54: 카밤산 3-[4-(3-우레이도-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
실시예 51에서 합성한 화합물 카밤산 3-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 을 실시예 1-3과 같은 방법으로 카바모일화반응을 진행하여 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(3-우레이도-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.0(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 6.0(brs, 1H), 5.4(s, 2H), 5.1(s, 2H), 4.1(t, 2H), 3.1(m, 2H), 1.8(t, 2H)
실시예55: 카밤산 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
실시예 47에서 합성한 [4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 200mg을 10mL THF/5mL 물 용매 하에서 교반하면서 5당량의 NaBH4를 가한다. 12시간 교반한 후 용매를 감압증류하여 날리고 반응물에 20mL의1-N HCl 용액을 가한 후 20mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 얻어진 유기층을 감압하여 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 5.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 3.7(t, 2H)
실시예56: 카밤산 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-에틸 에스테르의 합성
실시예 55에서 합성한 카밤산 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 실시예 1-3과 같은 방법으로 카바모일화 반응하여 원하는 화합물인 카밤산 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-에틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(s, 1H), 6.7(brs, 2H), 5.1(s, 2H), 4.2(t, 2H), 3.4(m, 2H)
실시예57: 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
실시예 53에서 합성한 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-부티르산에틸 에스테르를 실시예 55와 같은 방법으로 환원반응 하여 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.0(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 5.1(s, 2H), 4.0(t, 2H), 3.4(t, 2H), 1.7(m, 2H), 1.6(m, 2H)
실시예58: 카밤산 3-(4-트리플루오로메틸술파닐메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
클로로메틸 트리플루오로메틸 술피드를 이용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.6(s, 2H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 1H)
실시예59: 카밤산 3-[4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
1,1,1-트리플루오로-4-브로모부탄을 이용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 1H), 4.0(t, 2H), 2.3(m, 2H), 2.0(m, 2H)
실시예60: 카밤산 3-[4-(3-시아노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
1-시아노-4-브로모부탄을 이용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 1H), 4.1(t, 2H), 2.6(t, 2H), 2.1(m, 2H)
실시예61: 카밤산 3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-(5-하이드록시메틸-아이속사졸-3-일)-페놀과 2-브로모-1-클로로에탄을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 {3-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일}-메탄올을 합성한 후 이 화합물에 2당량의 이미다졸과 3당량의 탄산칼륨을 넣고 아세토니트릴조건에서 환류한다. 12시간 반응 후 용매를 감압건조하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 {3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일}-메탄올을 얻을 수 있었다. 이 화합물을 실시예 1-3에서와 같은 방법으로 카바모일화를 진행하여 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.7(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.05(d, 2H), 7.0(s, 1H), 6.9(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 5.1(s, 2H), 4.3(t, 2H), 4.4(t, 2H)
실시예62: 카밤산 3-[4-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.70(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.83(d, 2H), 6.56(s, 1H), 5.17(s, 2H), 5.13(s, 2H)
실시예63: 카밤산 3-[4-(나프탈렌-2-일 메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-브로모메틸나프탈렌을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.91(m, 5H), 7.53(m, 2H), 7.15(d, 2H), 6.59(s, 1H), 5.30(s, 2H), 5.22(s, 2H)
실시예64: 카밤산 3-[4-(벤조티아졸-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-브로모메틸-1,3-벤조티아졸을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.0(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 2H), 5.5(s, 2H)
실시예65: 카밤산 3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-브로모메틸피리딘을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.6(s, 1H), 7.7(d, 3H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(s, 2H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H)
실시예 66: 카밤산 3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3-브로모메틸피리딘을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.7(s, 1H), 8.6(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(s, 1H), 7.0(d, 2H), 5.2(s, 4H), 4.7(brs, 2H)
실시예67: 카밤산 3-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-브로모메틸피리딘을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.6(s, 2H), 8.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.1(s, 4H), 4.7(brs, 2H)
실시예68: 카밤산 3-[4-(5-메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-클로로메틸-4-메틸-3,5-디메틸피리딘하이드로클로라이드를 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ8.7(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.1(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 5.6(s, 2H), 5.2(s, 2H), 4.1(s, 3H), 2.5(s, 3H), 2.4(s, 3H)
실시예69: 카밤산 3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2,6-디클로로-4-클로로메틸피리딘을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(s, 2H), 7.3(s, 2H), 7.0(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.5(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(s, 2H)
실시예70: 카밤산 3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-클로로메틸퀴놀린모노하이드로클로라이드를 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.3(d, 1H), 8.2(d, 1H), 7.7(m, 6H), 7.1(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.4(s, 2H), 5.1(s, 2H)
실시예71: 카밤산 3-[4-(벤조트리아졸-1-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
1-클로로메틸-1H-벤조트리아졸을 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.0(d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 2H), 6.51(s, 1H), 5.1(s, 2H)
실시예72: 카밤산 3-[4-(3,5-디메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-클로로메틸-3,5-디메틸아이속사졸을 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.7(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 2H), 5.1(s, 2H), 4.8(s, 2H), 2.4(s, 3H), 2.25(s, 3H)
실시예73: 5-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-퓨란-2-카르복실산메틸 에스테르의 합성
메틸 5-(클로로메틸)-2-퓨로에이트를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.7(d, 2H), 7.1(d, 1H), 7.0(d, 2H), 6.5(s, 2H), 6.5(d, 1H), 5.1(s, 2H), 5.0(s, 2H), 3.8(s, 3H)
실시예 74: 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
74.1 4-니트로-벤즈알데히드 옥심의 합성
4-니트로알데히드(3g, 19.9 mmol)을 에탄올, H2O (3:1 100mL) 0.2M 혼합액에 교반하면서 녹여준다. 여기에 NH2OH·HCl (2.78g, 40 mmol)과 피리딘(1.92mL, 23.8mmol)을 가하고 약 2시간 동안 환류하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인 한 후, 물과 에탄올을 감압 증류하여 엷은 노란색의 고체 화합물을 얻었다. 이 화합물을1N HCl로 세척해준 후 에틸아세테이트/헥산 (1:9)으로 재결정하여 흰 색의 4-니트로-벤즈알데히드 옥심을 얻었다.
74.2 [3-(4-니트로-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 합성
4-니트로-벤즈알데히드 옥심 (2.40g, 14.4mmol)을 메틸렌클로라이드(메틸렌클로라이드)(70mL, 0.2M)에 녹인 후 프로파르길 알콜(2.51mL, 43.2mmol)을 가한다. 이 용액에 10% NaOCl (17.8mL, 28.8mmol)을 적하 깔대기(dropping funnel)를 이용하여 0℃에서 천천히 적가하였다. NaOCl을 다 넣어주고 나면 온도를 상온으로 서서히 올리면서 약 5시간 정도 교반한다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인 한 후 감압 증류하여 메틸렌클로라이드를 날리고, 남은 잔여물에 물 (200mL)을 가한 후 생긴 고체를 여과하여 거른다. 걸러진 화합물을 과량의 물로 세척하고, 마지막에 디에틸 에테르로 세척한다. 이렇게 얻어진 고체 화합물을 에틸아세테이트/헥산(1:2)로 재결정하여 [3-(4-니트로-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 흰색의 고체 상태로 얻었다.
74.3 [3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 합성
[3-(4-니트로-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 (300mg, 1.58mmol)을 250mL 파(Parr) 반응기 플라스크에 넣고 에탄올 50mL와 10wt% Pd/C (30 mg)을 넣는다. 이것을 수소 압력을 40psi로 하여 약 1시간 동안 Parr 반응기에서 반응시킨다. 반응이 완료가 된 것을 TLC로 확인한 후 세라이트(celite)를 깔아 여과하여 걸러진 여액을 감압 증류하면 노란색의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트: 헥산(1:2)로 재결정하여 [3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 노란 색의 고체상태로 얻었다.
74.4 [3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 합성
[3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올(185mg, 0.97mmol)와 벤즈알데히드(118μL, 1.16mmol) 을 20mL의 메탄올에 녹이고 아세트산을 2-3 방울 가해주었다. 약 1시간 정도 상온에서 반응을 진행시켰다. 0˚C에서 소듐시아노보로하이드라이드 (91mg, 1.45mmol)을 천천히 가해주고 온도를 상온으로 올리면서 12시간 동안 반응을 진행시킨 후 메탄올을 감압 증류하여 엷은 노란색의 고체 화합물을 얻었다. 이 고체 화합물을 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기용매 층을 분리하여 감압 건조한 후 조질의 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 헥산/에틸아세테이트 (2:1)의 조건으로 정제하여 흰색 고체의 [3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 얻었다.
74.5 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르합성
[3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 (178mg, 0.63mmol)을 THF (20mL, 0.03M)에 녹이고 CDI (154mg, 0.95mmol)을 넣었다. 상온에서 1시간 정도 교반 후 암모늄 하이드록사이드 1mL을 가하고 추가로3시간 동안 교반해 주었다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 THF를 감압 증류하여 엷은 노란색의 고체 화합물을 얻었다. 이 고체 화합물을 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기용매 층을 감압 건조한 후 조질의 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 헥산/에틸아세테이트 (1:3)의 조건으로 정제하여 흰색 고체의 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(m, 5H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H)
실시예75: 카밤산 3-[4-(벤질-메틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
실시예 74의 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 (150mg, 0.46mmol)을 출발물질로 하고 포름알데히드(20μL, 0.70mmol)을 사용하여 실시예 74.4와 같은 방법으로 실험, 카밤산 3-[4-(벤질-메틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 5H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(brs, 2H), 4.6(s, 2H), 3.1(s, 3H)
실시예76: 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
76.1 카밤산 3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르합성
실시예 74에서와 같은 방법으로 74.1, 74.2, 74.3, 74,5의 방법을 통하여 카밤산 3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성하였다.
76.2 카밤산 3-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
위에서 얻은 카밤산 3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 (150mg, 0.64mmol)을 출발물질로 하고 4-플루오로벤즈알데히드 (82 μL, 0.77mmol)을 사용하여 실시예 74.4와 같은 방법으로 실험, 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(m, 2H), 7.1(t, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예77: 카밤산 3-[4-(3-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3-플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예78: 카밤산 3-[4-(2-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예79: 카밤산 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2,6-디플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 2H), 6.9(t, 1H), 6.8(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예80: 카밤산 3-[4-(2,3-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2,3-디플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.1(m, 3H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예81: 카밤산 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2,4-디플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(t, 3H), 6.9(t, 1H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예82: 카밤산 3-[4-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3,5-디플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.7(t, 1H), 6.6(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예83: 카밤산 3-[4-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2,5-디플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.1(m, 2H), 7.0(m, 1H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예84: 카밤산 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3,4-디플루오로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 3H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예85: 카밤산 3-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-클로로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(d, 4H), 6.6(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H)
실시예86: 카밤산 3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-클로로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.2(m, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예87: 카밤산 3-[4-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
43-클로로벤즈알데히드를 가지고 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(s, 1H), 7.2(m, 3H), 6.5(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예88: 카밤산 3-[4-(2,3-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,3-디클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(t, 1H), 6.6(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예89: 카밤산 3-[4-(2,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,4-디클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(d, 1H), 7.3(s, 1H), 7.2(t, 1H), 6.6(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예90: 카밤산 3-[4-(2,5-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,5-디클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 6.6(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예91: 카밤산 3-[4-(2,6-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,6-디클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.2(d, 1H), 6.8(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.6(s, 2H)
실시예92: 카밤산 3-[4-(3,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,4-디클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.2(d, 1H), 6.6(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예93: 카밤산 3-[4-(3,5-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,5-디클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(s, 3H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예94: 카밤산 3-[4-(2,3,5-트리클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,3,5-트리클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.6(d, 2H), 6.55(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예95: 카밤산 3-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,3,6-트리클로로벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(d, 1H), 7.3(d, 1H), 6.8(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.7(s, 2H)
실시예96: 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.5(m, 4H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예97: 카밤산 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.0(d, 4H), 7.8(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.7(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예98: 카밤산 3-[4-(3,5-bis-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(m, 3H), 7.7(d, 2H), 6.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.1(s, 2H)
실시예99: 카밤산 3-[4-(2-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-메틸벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 4H), 6.9(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H), 2.4(s, 3H)
실시예100: 카밤산 3-[4-(4-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-메틸벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 4H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H), 2.3(s, 3H)
실시예101: 카밤산 3-[4-(3-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3-메틸벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 4H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 4.4(s, 2H), 2.4(s, 3H)
실시예102: 카밤산 3-[4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-이소프로필벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(m, 4H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.7(brs, 2H), 4.3(s, 2H), 1.5(brs, 1H), 1.2(s, 6H)
실시예103: 카밤산 3-[4-(2,4-디메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2,4-디메틸벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.1(m, 3H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.0(brs, 2H), 4.3(s, 2H), 2.4(s, 6H)
실시예104: 카밤산 3-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-메톡시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.6(t, 2H), 7.0(m, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.7(brs, 2H), 4.4(s, 2H), 3.9(s, 3H)
실시예105: 카밤산 3-[4-(3-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
3-메톡시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.5(d, 1H), 7.3(m, 2H), 6.9(d, 1H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H), 3.9(s, 3H)
실시예106: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-메톡시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(m, 2H), 6.9(m, 4H), 6.5(d, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H), 4.0(s, 3H)
실시예107: 카밤산 3-[4-(4-페녹시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4-페녹시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(dd, 4H), 7.1(m, 5H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.4(s, 2H)
실시예108: 카밤산 3-[4-(4-벤질옥시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
Figure pat00007
4-벤질옥시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4~7.2(m, 7H), 6.9(d, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H)
실시예109: 카밤산 3-{4-[(5-페닐-아이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
35-페닐-아이속사졸-53-카브알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.8(d, 2H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 3H), 6.8(d, 2H), 6.75(d, 1H), 6.55(s, 1H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 54.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H)
실시예110: 카밤산 3-{4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 의 합성
티오펜-3-카브알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.0(d, 1H), 6.7(d, 2H), 6.55(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.6(s, 2H)
실시예111: 카밤산 3-{4-[(퓨란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 의 합성
3-푸르알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(d, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 6.4(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.2(s, 2H)
실시예112: 카밤산 3-{4-[(3,5-디메틸-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 의 합성
3,5-디메틸-4-아이속사졸카브알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.5(s, 2H), 2.4(s, 3H), 2.2(s, 3H)
실시예113: 카밤산 3-[4-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.2(s, 2H), 6.7(d, 2H), 6.57(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.2(s, 2H), 1.45(s, 18H)
실시예114: 카밤산 3-[4-(3,5-디메틸-4-하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,5-디-메틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.0(s, 2H), 6.7(d, 2H), 6.57(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.2(s, 2H), 2.2(s, 6H)
실시예115: 카밤산 3-[4-(3,5-디-tert-부틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3,5-디-t-부틸-벤즈알데히드를 이용, 실시예 76과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ7.6(d, 2H), 7.4(s, 1H), 7.2(s, 2H), 6.7(d, 2H), 6.57(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.3(s, 2H), 1.3(s, 18H)
실시예116: 카밤산 3-[4-(3,4,5-트리하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
[3-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올과 3,4,5-트리하이드록시벤즈알데히드를 MeOH 용매에서 반응하여 이민을 형성한 후 이 반응 용액에 Si-BH3CN을 넣고 실온에서 48시간 교반한다. 반응물을 여과하여 얻은 용액을 감압증류하여 용매를 날리고 컬럼 크로마토그래피를 이용, 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(3,4,5-트리하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.5(d, 2H), 6.65(s, 1H), 6.6(d, 2H), 6.4(s, 2H), 5.2(s, 2H), 4.2(s, 2H)
실시예117: 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르의 합성
프로파르길 알코올대신, 3-부틴-2-올을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.3(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.4(s, 1H), 5.8(q, 1H), 5.0(s, 2H), 1.5(d, 3H)
실시예118: 카밤산 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르의 합성
프로파르길 알코올 대신, 3-부틴-1-올을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.35(s, 1H), 5.1(s, 2H), 4.6(brs, 2H), 4.4(t, 2H), 3.1(t, 2H)
실시예 119: [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-프로프-2-인일-아민
119.1 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-카브알데히드 합성
[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올(1.0g, 3.5mmol)을 DMSO/메틸렌클로라이드(1:2) 60mL 에 녹인 후 삼산화황(sulfur trioxide) ·피리딘(sulfur trioxide pyridine comoplex, 1.6g, 10.5mmol)과 T에틸아세테이트트리에틸아민(2.44 mL, 17.5mmol)을 적가하고 0˚C에서 2시간 정도 교반하였다. TLC로 반응의 종결을 확인하고 10mL의 NH4Cl을 첨가하였다. 남아있는 용매는 감압증류 한 후에 물과 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고 염수로 유기층을 씻어주었다. 얻어진 유기층을 감압증류하고 이것을 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트=2:1)를 통하여 원하는 고체 화합물 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-카브알데히드를 얻었다.
119.2 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-프로프-2-인일-아민 합성
3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-카브알데히드(150mg, 0.53mmol)과 프로파르길 아민(51μL, 0.8mmol)을 MeOH에 녹인 후 상온에서 2시간 정도 교반하였다. TLC를 통하여 이민의 생성을 확인한 후 0˚C에서 NaBH3CN(50mg, 0.8mmol)을 넣고 온도를 상온으로 올린 후 12시간 교반하였다. MeOH을 감압증류 한 후에 NaHCO3수용액 10mL을 가하고 물과 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압증류하고 이것을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 원하는 고체 화합물 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-프로프-2-인일-아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.1(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.5(s, 2H), 2.3(m, 1H)
실시예120: 이미다졸-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
120.1 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 합성
실시예 1.1, 1.2 와 같은 방법으로 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 합성한다.
120.2 이미다졸-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 (500mg, 1.77mmol)을 10mL THF에 녹인 후 1,1'-카르보닐디이미다졸(576mg, 3.55mmol)을 넣고 상온에서 1시간 교반시켰다. THF를 감압증류 한 후 물과 에틸아세테이트로3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압증류 하고 이것을 헥산/ 에틸아세테이트 1/4 조건으로 재결정하여 통하여 원하는 고체 화합물 이미다졸-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.3(brs, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(m, 6H), 7.1(d, 3H), 6.7(s, 1H), 5.6(s, 2H), 5.1(s, 2H)
실시예121: 메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
실시예 1에서 얻어진 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 0.5g을 10mL의 THF에 녹인 후 0.49g(1.7당량)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 가한다. TLC로 반응물질이 모두 사라진 것을 확인한 후 2당량의 메틸아민을 반응 용액에 가한다. 2시간 후 용매를 감압증류하여 제거하고 반응물에 50mL의 1N-HCl수용액을 부은 후 30mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 얻어진 유기층을 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 통하여 원하는 화합물인 메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 4.8(brs, 1H), 2.8(d, 3H)
실시예 122: 디메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
디메틸아민을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.0(s, 6H)
실시예 123: 디에틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
디에틸아민을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.3(q, 4H), 1.2(t, 6H)
실시예 124: 에틸-메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
N-에틸메틸아민을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.3(q, 2H), 2.9(s, 3H), 1.15(t, 3H)
실시예 125: 피롤리딘-1-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
피롤리딘을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.4(m, 4H), 1.9(m, 2H), 1.6(m, 2H)
실시예 126: 피페리딘-1-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
피페리딘을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.5(m, 4H), 1.6(m, 6H)
실시예 127: 모르폴린-4-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
모르폴린을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.7(m, 2H), 3.5(m, 4H), 1.6(m, 2H)
실시예 128: 피페라진-1-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
N-boc 피페라진을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 N-boc-피페라진-1-카르복실산-3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다. 이 화합물을 메틸렌클로라이드 (5mL)에 녹인 후 0.2N HCl(in 에테르) 5mL을 가하여 3 시간 이상 교반시켰다. 이렇게 얻어진 흰 색의 고체 화합물을 여과하여 피페라진-1-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.0(d, 2H), 6.6(d, 1H), 5.3(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.9(brs, 4H), 3.2(brs, 4H)-NMR
실시예 129: N',N'-디메틸-히드라진카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
1,1'-디메틸히드라진을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.0(s, 6H)
실시예 130: (3-아미노-프로필)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
t-부틸 N-(3-아미노프로필)카바메이트를 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 {3- [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르를 합성한 후 실시예 128과 같은 방법으로 boc-탈보호(deprotection)를 진행하여 원하는 화합물인 (3-아미노-프로필)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(m, 2H), 7.4(m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.2(m, 4H), 1.7(m, 2H)
실시예 131: (2-아미노-에틸)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
t-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트를 이용, 실시예130과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.7(brs, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.3(brs, 4H)
실시예 132: 피페리딘-1-일-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
1-아미노피페리딘을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.5(m, 4H), 1.6(m, 6H)
실시예 133: (4-메틸-피페라진-1-일)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
1-아미노4-메틸피페라진을 사용하여 실시예 121과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.6(m, 4H), 2.5(m, 4H), 2.4(s, 3H)
실시예 134: 4-메틸-피페라진-1-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
1-메틸피페라진을 이용, 실시예121과 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.3(brs, 2H), 5.2(s, 2H), 4.2(brs, 2H), 3.8(brs, 2H), 3.4(brs, 2H), 2.8(s, 3H)
실시예 135: 피페리딘-4-일-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-아미노-1-boc-피페리딘을 사용하여 실시예130과 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.3(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.1(s, 2H), 5.0(s, 2H), 3.6(brs, 2H), 2.9(brs, 2H), 2.1(brs, 2H), 1.8(brs, 2H)
실시예 136: 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메톡시카보닐]-[1,4]디아제판-1-이움 클로라이드
1-boc-호모피페라진을 이용, 실시예130과 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 4.4(s, 2H), 3.6(m, 4H), 2.9(m, 4H), 1.8(m, 2H)
실시예 137: 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-올
137.1 메탄술폰산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올(3.0g, 10.6mmol)을 메틸렌클로라이드(50mL, 0.2M)에 녹인 후 MsCl(1.23mL, 15.9mmol)과 트리에틸아민(2.23 mL, 16mmol-)를 적가하고 상온에서 4 시간 정도 반응을 진행하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 5mL의 물을 첨가하여 물과 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기용매 층을 감압 증류하여 조질의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 헥산: 에틸아세테이트 (5:1)로 재결정하여 원하는 흰색의 고체 화합물 메탄술폰산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
137.2 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-올 합성
메탄술폰산-3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 (150mg, 0.42.mmol), 4-하이드록시피페리딘 (64mg, 0.63mmol), 탄산칼륨 (87mg, 0.63mmol) TBAI (96mg, 0.26mmol)를 DMF 10mL에 넣고 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응의 종결을 LC로 확인한 후에 DMF를 감압 증류하여 얻어진 조질의 고체 화합물을 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 에틸아세테이트를 감압 증류하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 메틸렌클로라이드: MeOH (9:1)로 재결정하여 원하는 흰색의 고체 화합물 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.65(d, 2H), 7.35(m, 5H), 6.94(d, 2H), 6.53(d.2H), 5.38(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.84(brs, 2H), 1.67(s, 3H)
실시예 138: 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-일 에스테르
실시예 137화합물을 출발물질로 하여 실시예 74.5와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.1(s, 2H), 4.6(brs, 2H), 3.8(s, 2H), 2.8(brs, 2H), 2.4(brs, 2H), 2.0(brs, 2H), 1.8(brs, 2H)
실시예 139: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸
139.1 메탄술폰산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 합성
실시예 137.1과 같은 방법으로 메탄술폰산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성하였다.
139.2 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸 합성
메탄술폰산-3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 (600mg, 1.67.mmol), 이미다졸 (170mg, 2.50mmol), 탄산칼륨 (460mg, 3.34mmol) TBAI (200mg, 0.54mmol)를 DMF 20mL에 넣고 2시간 정도 교반시켰다. 반응의 종결을 LC로 확인한 후에 DMF를 감압 증류하여 얻어진 조질의 고체 화합물을 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 에틸아세테이트를 감압 증류하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 실리카 크로마토그래피(메틸렌클로라이드:MeOH=20:1)를 통하여 정제하여 원하는 흰색의 고체 화합물 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ9.36(s, 1H), 7.82(m, 4H), 7.40(m, 5H), 7.12(t, 3H), 5.80(s, 2H), 5.17(s, 2H)
실시예 140: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-메틸이미다졸을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.67(d, 2H), 7.38(m, 5H), 7.01(m, 4H), 6.26(s, 1H), 5.16(s, 2H), 5.08(s, 2H), 2.45(s, 3H)
실시예 141: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
4-메틸이미다졸을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ9.25(s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.56(m, 6H), 7.12(t, 3H), 5.75(s, 2H), 5.17(s, 2H), 2.28(s, 3H)
실시예 142: 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸
142.1 4-(5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸-3-일)-페놀합성
실시예 139에서와 같은 방법으로 139-1, 139-2의 방법을 통하여 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸를 얻었다. 이 화합물을 MeOH에 녹인 후 Pd/C 10 wt. %를 사용하여 수소화 반응을 통해 디벤질화합물인 4-(5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸-3-일)-페놀을 합성하였다.
142.2 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸합성
4-(5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸-3-일)-페놀(150mg, 0.62mmol), 탄산칼륨 (172mg, 1.25mmol)를 DMF 10mL에 넣은 후 3-플루오로벤질 브로마이드 (89μL, 0.75mmol)을 적가하고 상온에서 4시간 정도 교반시켰다. 반응의 종결을 LC로 확인한 후에 DMF를 감압 증류하였고, 조질의 고체 화합물을 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하여 유기용매를 감압 증류하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 이것을 실리카 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드:MeOH=20:1)를 통하여 정제하여 원하는 흰색의 고체 화합물 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ9.37(s, 1H), 7.85(m, 4H), 7.33(m, 7H), 5.80(s, 2H), 5.21(s, 2H)
실시예 143: 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸
2,6-디플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예142와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (DMSO, 200MHz) δ9.32(s, 1H), 7.85(q, 4H), 7.56(m, 1H), 7.20(m, 5H), 5.79(s, 2H), 5.19(s, 2H)
실시예 144: 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸
1,2,4-트리아졸을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.26(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.36(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.50(s, 1H), 5.50(s, 2H), 5.09(s, 2H)
실시예 145: 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸
1,2,3-트리아졸을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.78(q, 4H), 7.40(m, 5H), 7.03(d, 2H), 6.51(s, 1H), 5.75(s, 2H), 5.11(s, 2H)
실시예 146: 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸
테트라졸을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 반응하여 얻어진 두 개의 화합물을 컬럼 크로마토그래피를 가지고 위의 spot을 분리하여 원하는 화합물인 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.6(s, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 6.0(s, 2H), 5.2(s, 2H), 5.11(s, 2H)
실시예 147: 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸
실시예146에서 컬럼 크로마토그래피상의 아래 화합물을 분리하여 원하는 화합물인1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.6(s, 1H), 7.7(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.8(s, 2H), 5.1(s, 2H), 5.11(s, 2H)
실시예 148: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-아이속사졸
피롤리딘을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.39(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.45(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.82(s, 2H), 2.64(s, 4H), 1.82(s, 4H)
실시예 149: 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘
피페리딘을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.4(s, 1H), 5.3(s, 2H), 5.1(s, 2H), 4.6(s, 2H), 2.5(d, 4H), 1.6(d, 4H)
실시예 150: [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-디메틸-아민
디메틸아민을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.42(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.45(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.34(s, 6H)
실시예 151: [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-디에틸-아민
디에틸아민을 이용, 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.79(d, 2H), 7.43(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.46(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.87(s, 2H), 2.63(q, 4H), 1.45(t, 6H)
실시예 152: [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-우레아의 합성
152.1 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-클로로메틸-아이속사졸
실시예 1에서 얻어진 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 0.3g을 10mL의 벤젠에 녹인 후 SOCl2 0.15mL(2당량)을 넣고 4시간 환류한다. 용매를 감압 건조하여 제거한 후 얻어진 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-클로로메틸-아이속사졸을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
152.2 C-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메틸아민
3-(4-벤질옥시-페닐)-5-클로로메틸-아이속사졸 0.13g을 10mL의 DMF에 녹인 후 NaN3 85mg(3당량)을 넣고 실온에서 12시간 교반한다. 용매를 감압 건조하여 제거한 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 5-아지도메틸-3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸 을 얻을 수 있었다. 이 화합물을 NaBH4 조건 하에서 환원 반응하여 원하는 화합물인 C-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메틸아민을 얻을 수 있었다.
152.3 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-우레아
C-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메틸아민을 10mL의 THF에 녹인 후 1.7당량의 1,1-카보닐디이미다졸을 가한다. TLC로 반응물질이 모두 사라진 것을 확인한 후 2당량의 암모니아수를 반응용액에 가한다. 2시간 후 용매를 감압증류하여 제거하고 반응물에 50mL의 1N-HCl수용액을 부은 후 30mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 얻어진 유기층을 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 통하여 원하는 화합물인 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-우레아를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.7 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.1(s, 2H), 4.5(s, 2H), 2.63
실시예 153: N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-구아니딘의 합성
153.1 N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-N,N'-디-BOC-구아니딘
디-BOC-구아니딘 0.52g과 트리페닐포스핀 0.393g을 5mL의 THF에 녹인 후 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올 0.281g(1mmol)을 5mL의 THF에 녹인 용액을 천천히 가한다. 반응물의 온도를 0℃로 낮추고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.3mL를 천천히 가하고 상온에서 추가로 3시간 교반한 후 반응물을 감압증류하여 용매를 제거하여 컬럼 크로마토그래피를 통하여 원하는 화합물인 N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-N,N'-디-BOC-구아니딘을 얻을 수 있었다.
153.2 N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-구아니딘
위에서 얻은 N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-N,N'-디-BOC-구아니딘을 10mL의 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 5mL의 트리플루오로아세트산을 넣은 후 상온에서 5시간 교반한다. 반응물은 감압증류하여 용매를 제거하고 암모니아수로 반응물의 pH를 8로 조절한 후 20mL의 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 건조, 감압증류하여 원하는 화합물인 N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-구아니딘을 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.8 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.8(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.6(s, 2H)
실시예 154: 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸
2,4-디플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예142와 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.67(m, 3H), 7.43(m, 1H), 6.85~7.13(m, 6H), 6.34(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.10(s, 2H)
실시예 155: 5-이미다졸-1-일메틸-3-[4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸
2,4,6-트리플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예142와 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.67(t, 3H), 7.27(m, 4H), 7.00(t, 2H), 6.35(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.09(s, 2H)
실시예 156: 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸
4-플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예142와 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.69(t, 3H), 7.62(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.03(m, 6H), 5.27(s, 2H), 5.05(s, 2H)
실시예 157: 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸
4-클로로벤질 브로마이드를 이용, 실시예142와 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.66(t, 3H), 7.62(m, 1H), 7.36(m, 4H), 7.14(s, 1H), 7.03(d, 2H), 5.28(s, 2H), 5.07(s, 2H)
실시예 158: 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
실시예 139와 같은 방법으로 실험하여 중간체 4-[5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸-3-일]-페놀을 합성 한 후 4-플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예 142와 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.73(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.06(m, 4H), 6.77(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.08(s, 2H), 2.63(s, 3H)
실시예 159: 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
3-플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예158과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.73(d, 2H), 7.61(s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.22(m, 4H), 6.77(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.11(s, 2H), 2.26(s, 3H)
실시예 160: 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2,4-디플루오로벤질 브로마이드를 이용, 실시예158과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.96(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.29(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.96(m, 2H), 6.82(s, 2H), 6.49(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.17(s, 2H), 2.28(s, 3H)
실시예161: 카밤산 3-[4-(1-옥시-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
실시예 65에서 합성한 카밤산 3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 0.28g을 10mL의 디클로로메탄에 녹인 후 0.22g의 m-클로로퍼벤조산을 넣고 상온에서 12시간 교반한다. TLC로 반응의 종결을 확인한 후 반응물에 10mL의 물을 붓고 유기층을 분리하여 건조, 감압증류 한 후 얻어진 조질의 상태의 물질을 컬럼 크로마토그래피로 분리, 원하는 화합물인 카밤산 3-[4-(1-옥시-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ8.35(d, 1H), 7.8(d, 2H), 7.6(d, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.0(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 5.3(s, 2H), 5.1(s, 2H)
실시예 162: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드
실시예119과 같은 방법으로 프로파르길 아민 대신 글리신아미드를 사용하여 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.75(d, 2H), 7.42(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.96(brs, 1H), 6.45(s, 1H), 5.5(brs, 1H), 5.17(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.39(s, 2H)
실시예 163: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로피온아미드
알라닌아미드를 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.75(d, 2H), 7.42(m, 5H), 7.04(d, 2H), 6.99(brs, 1H), 6.43(s, 1H), 5.6(brs, 1H), 5.13(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.3(q, 1H), 1.38(d, 3H)
실시예 164: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로피온아미드
2-아미노-2-메틸프로피온아미드를 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.75(d, 2H), 7.43(m, 5H), 7.2(brs, 1H), 7.05(d, 2H), 6.44(s, 1H), 5.2(brs, 1H), 5.14(s, 2H), 3.9 (s, 2H), 1.45(s, 6H)
실시예165: 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-1-메틸-에틸 에스테르의 합성
프로파르길 알코올 대신, 2-메틸-부트-3-인-2-올을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ7.75(d, 2H), 7.45(m, 5H), 7.0(d, 2H), 6.4(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.6(brs, 2H), 1.87(s, 6H)
실시예 166: 카밤산 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로필 에스테르 하이드로클로라이드
카밤산 2-아미노-프로필 에스테르를 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ9.9(brs, 2H), 7.8(d, 2H), 7.44(m, 5H), 7.2(d, 2H), 6.7(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.5(s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.5(m, 1H), 1.3 (s, 3H)
실시예 167: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-3-하이드록시-프로피온아미드
L-세린아미드를 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.72(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.1(d, 2H), 6.46(s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.86(brs, 1H), 3.4(m, 1H)
실시예 168: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-에탄올
2-아미노에탄올을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.75(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.44(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.71(t, 2H), 2.9 (t, 2H)
실시예 169: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로판-1-올
2-아미노프로파놀을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.75(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.45(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.0 (dd, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.4(dd, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1(brs, 1H), 1.1(d, 3H)
실시예 170: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-부탄-1-올
2-아미노부탄올을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.75(d, 2H), 7.42(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.45(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.0 (dd, 2H), 3.7(dd, 1H), 3.4(dd, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.95(t, 3H)
실시예 171: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로판-1-올
2-아미노2-메틸프로파놀을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.75(d, 2H), 7.42(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.45(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.4(s, 2H), 1.16(s, 6H)
실시예 172: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-3-메틸-부탄-1-올
2-아미노3-메틸부탄올을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.75(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.45(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.0 (dd, 2H), 3.7(dd, 1H), 3.4(dd, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.2(brs, 1H), 1.8(m, 1H), 0.95(dd, 6H)
실시예 173: 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로판-1,3-디올
L-세리놀을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.72(d, 2H), 7.45(m, 5H), 7.04(d, 2H), 6.48(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.04 (dd, 2H), 3.67(m, 4H), 2.9 (m, 1H), 2.2(brs, 1H)
실시예 174: [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민
2-메톡시에탈아민을 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) 7.75(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.44(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.53(t, 2H), 3.38(s, 3H), 2.9 (t, 2H)
실시예175: 카밤산 1-{3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일}-에틸 에스테르
실시예 117 화합물인 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 10과 같은 방법으로 디벤질반응 후 2-브로모메틸피리딘과 반응하여 원하는 화합물인 카밤산 1-{3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일}-에틸 에스테르를 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ8.63(d, 1H), 7.74(d, 3H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.1(d, 2H), 6.5(s, 1H), 6.0(q, 1H), 5.3(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 1.68(d, 3H)
실시예176: 알릴-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아민
실시예 119와 같은 방법으로 반응하면서 얻어진 부 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 1:2의 용매를 이동상으로 하여 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리하여 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.77(d, 2H), 7.45(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.44(s, 1H), 5.9(m, 1H), 5.2(dd, 2H), 5.1(s, 2H), 3.9(s, 2H), 3.35(d, 2H)
실시예 177: 카밤산 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-에틸 에스테르
카밤산 2-아미노-에틸 에스테르를 사용하여 실시예119과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) 9.83(brs, 2H), 7.81(d, 2H), 7.47(m, 5H), 7.2(s, 1H), 7.15(d, 2H), 6.68(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.23(t, 2H)
실시예178: [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-메틸-프로프-2-인일-아민
N-메틸프로파르길아민을 이용하여 실시예 139와 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.75(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.49(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.43(d, 2H), 2.44(s, 3H), 2.33(d, 1H)
실시예179: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-이소프로필이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(m, 4H), 6.2(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H), 3.0(m, 1H), 1.3 (d, 6H)
실시예180: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-브로모-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
4-브로모이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 6H), 7.0(m, 3H), 6.4(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H)
실시예181: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
4,5-디클로로이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.5(m, 6H), 7.0(m, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.1(s, 2H)
실시예182: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-메틸-4,5-디클로로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-메틸-4,5-디클로로이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 6H), 7.05(m, 2H), 6.35(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.12(s, 2H), 2.48(s, 3H)
실시예183: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-니트로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-니트로이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.2(dd, 2H), 7.05(m, 2H), 6.6(s, 1H), 5.78(s, 2H), 5.12(s, 2H)
실시예184: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
4-페닐이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(m, 5H), 7.4(m, 9H), 7.2(dd, 2H), 7.05(m, 2H), 6.4(s, 1H), 5.3(s, 2H), 5.12(s, 2H)
실시예185: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-니트로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
4-니트로이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.92(s, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.56(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.13(s, 2H)
실시예186: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-에틸-4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-에틸-4-메틸이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.64(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.12(s, 4H), 2.7(q, 2H), 2.22(s, 3h), 1.3(t, 3H)
실시예187: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-클로로이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-클로로이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(m, 4H), 6.4(s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.12(s, 2H)
실시예188: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-브로모이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-브로모이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.71(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.1(m, 4H), 6.38(s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.12(s, 2H)
실시예189: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-브로모-4,5-디클로로이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-브로모-4,5-디클로로이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.43(s, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.13(s, 2H)
실시예190: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2,4,5-트리브로모-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2,4,5-트리브로모이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 7.4(m, 5H), 7.05(d, 2H), 6.41(s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.13(s, 2H)
실시예191: 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸
2-에틸이미다졸을 이용하여 실시예139와 같은 방법으로 실험하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.69(d, 2H), 7.38(m, 5H), 7.02(m, 4H), 6.241(s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.11(s, 2H), 2.81(q, 2H), 1.33(t, 3H)
실시예192: 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-1-메틸-피리디늄이오다이드
실시예 65화합물인 카밤산 3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 0.3g에 2mL의 아이오도메탄을 넣고 80℃에서 10시간 교반한다. 감압증류하여 과량의 MeI를 날린 후 얻어진 조질의 고체화합물을 에틸아세테이트/헥산/메틸렌클로라이드를이용하여 재결정하여 원하는 화합물인 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-1-메틸-피리디늄 이오다이드를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ9.1(d, 2H), 8.63(t, 1H), 8.26(d, 1H), 8.14(t, 1H), 7.9(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.06(s, 1H), 6.8(brs, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.36(s, 3H)
실시예193: 카밤산 3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
4-(5-하이드록시메틸-아이속사졸-3-일)-페놀과 톨루엔-4-술폰산 시클로펜틸메틸 에스테르를 가지고 실시예 10과 같은 방법으로 [3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 합성한 후 실시예 1-3에서와 같은 방법으로 카바모일화를 진행하여 원하는 화합물인 카밤산 3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CdCl3, 200MHz) δ7.7(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.6(s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.8(brs, 2H), 3.88(d, 2H), 2.4(m, 1H), 1.87(m, 2H), 1.63(m, 4H), 1.35(m, 2H)
실시예194: 카밤산 3-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
실시예 74의 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 출발물질로 하고 아세트알데히드를 사용하여 실시예 74.4와 같은 방법으로 실험, 카밤산 3-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.63(d, 2H), 7.3(m, 5H), 6.7(d, 2H), 6.5(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.9(brs, 2H), 4.6(s, 2H), 3.6(q, 2H), 1.25(t, 3H)
실시예195: 카밤산 3-[4-(벤질-프로필-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
실시예 74의 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 출발물질로 하고 프로피온알데히드를 사용하여 실시예 74.4와 같은 방법으로 실험, 카밤산 3-[4-(벤질-프로필-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.6(d, 2H), 7.34(m, 5H), 6.7(d, 2H), 6.52(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 4.6(s, 2H), 3.43(t, 2H), 1.75(m, 2H), 0.98(t, 3H)
실시예196: 카밤산 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,4-디-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.77(d, 2H), 7.47(q, 1H), 7.06(d, 2H), 6.91(dd, 2H), 6.59(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.81(brs, 2H)
실시예 197: 카밤산 3-[4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2,5-디-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.26(s, 1H), 7.10(m, 4H), 6.59(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.78(brs, 2H)
실시예 198: 카밤산 3-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸에스테르의 합성
2,4-클로로벤질브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.78(d, 2H), 7.53(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.59(s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.89(brs, 2H)
실시예 199: 카밤산 3-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르
2-클로로-6-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.78(d, 2H), 7.29(m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.60(s, 1H), 5.24(s, 4H), 4.89(brs, 2H)
실시예 200: 카밤산 3-[4-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
3-메틸벤질 브로마이드를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ7.8(d, 2H), 7.28(m, 3H), 7.18(d, 3H), 6.99(s, 1H), 6.8(brs, 2H), 5.13(s, 4H), 2.33(s, 3H)
실시예 201: 카밤산 3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
2- 트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.7~7.4(m, 6H), 7.07(d, 2H), 6.59(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.8(brs, 2H)
실시예 202: 카밤산 3-[4-(4- 트리플루오로메틸 -벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
4- 트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 이용, 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.79(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.60(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.8(brs, 2H)
실시예 203: 카밤산 3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
5-브로모메틸-벤조[1,3]디옥솔을 사용하여 실시예 10과 같은 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ7.76(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.89(m, 3H), 6.59(s, 1H), 6.0(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.8(brs, 2H)
실시예 204: 카밤산 3-{4-[3-(t-부틸니트로닐)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 합성
위에서 얻어진 4-카밤산 3-[4-(3-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르와 N-t-부틸히드록실아민을 실시예 1-1 과 같은 방법으로 옥심 합성 반응하여 원하는 화합물인 카밤산 3-{4-[3-(t-부틸니트로닐)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δδ58(s, 1H), 8.2(d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.6(s, 1H), 7.5(m, 2H), 7.0(d, 2H), 6.58(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.8(brs, 2H), 1.94(s, 9H)
상기 화합물의 파킨슨씨 병 치료효과를 검증하기 위하여 MAO-B 억제효과와 파킨슨씨 병 동물모델인 MPTP 마우스 모델과 6-OHDA 랫트 모델을 이용하여 행동변화 분석, 뇌조직 병변 분석, 도파민(dopamine) 농도 분석 등을 수행하였다.
이하 상세하게 살펴본다.
하기 실시예에서 IP는 복강 내 투여, PO는 경구 투여, IC5O는 50% 억제하는 농도, ED50은 50% 효능을 보이는 용량, MAO-A 는 모노아민산화효소A(MonoamineOxidase A), MAO-B는 모노아민산화효소 B(MonoamineOxidase B)를 나타낸다.
실시예 205: 본 발명의 아졸 유도체 화합물을 함유하는 조성물의 모노아민산화효소(Monoamineoxidase) A 및B 활성억제 효과
(1) 재료 및 방법
0.05M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼로 5mg/mL 농도의 모노아민산화효소 A 또는 B 형 인간 유래 효소를 각각 1/200로 희석하여 해당 농도의 화합물 1 용액을 2uL 넣어 만든 효소 버퍼 100uL를 검정 평저(flat-bottom) 플레이트에 넣고 30분간 인큐베이션한다.
0.05M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼에 400uM Amplex Red 작용제, 2U/mL 호스래디시 퍼록시데이즈(Horseradish peroxidase), 2mM 기질(MAO-A에 대한 티라민(tyramine), MAO-B에 대한 벤질아민)을 넣어 만든 워킹(working) 버퍼 100uL를 전(pre)-인큐베이션된 효소 버퍼와 1:1로 섞어 30분 동안 형광(EX: 563nm & EM: 587nm)으로 측정한다.
MAO-A는 MAO-B와 상동성(homology)이 높고 기능의 차이가 있어 MAO-A/B의 선택성(selectivity)이 약물의 안전성에 영향을 미치므로 약물의 판단기준에서 중요한 역할을 한다.
(2) 결과
1) MAO-B
하기 표1에는 상술한 방법과 동일한 방법으로 실시예의 화합물 각각의 처리 농도에 따른 MAO-B억제 효능을 나타내었다.
MAO-B 활성에 대한 억제 효과
실시예 화합물 번호 처리 농도 억제 효과(%) 화합물 번호 처리 농도 억제 효과(%) 실시예
화합물 번호		 처리 농도 억제 효과(%)
1 10nM 96.6 2 10nM 95.0 3 10nM 95.2
4 10nM 92.0 5 10nM 88.3 6 10nM 90.7
7 10nM 75.9 8 10nM 72.7 10 10nM 98.2
11 10nM 101.1 12 10nM 94.1 13 10nM 102.1
14 10nM 96.0 15 10nM 96.2 16 10nM 96.5
17 10nM 96.8 18 10nM 91.5 19 10nM 94.2
20 10nM 96.2 21 10nM 92.9 22 10nM 86.0
23 10nM 92.7 24 10nM 83.3 25 10nM 83.2
26 10nM 87.3 27 10nM 75.2 28 10nM 87.4
29 10nM 80.3 30 10nM 90.2 31 100nM 96.2
32 10nM 84.4 35 10nM 90.4 36 10nM 90.1
37 10nM 92.3 38 10nM 91.7 42 10nM 85.3
43 10nM 96.8 44 10nM 74.3 45 10nM 87.6
47 10nM 41.2 48 10nM 48.4 52 10nM 26.6
57 10nM 25.0 58 10nM 88.1 59 10nM 97.4
62 10nM 98.6 64 10nM 32.8 65 10nM 89.9
66 10nM 87.3 67 10nM 94.2 68 10nM 63.4
69 10nM 83.6 70 10nM 27.1 71 10nM 56.0
72 10nM 87.9 73 10nM 58.1 74 10nM 84.5
76 10nM 87.0 77 10nM 77.1 78 10nM 84.7
79 10nM 84.6 80 10nM 74.5 81 10nM 91.4
82 10nM 56.5 83 10nM 54.9 84 10nM 88.5
85 10nM 50.1 86 10nM 83.3 87 10nM 78.6
88 10nM 60.0 89 10nM 54.7 90 10nM 20.3
91 10nM 73.1 92 10nM 75.2 93 10nM 24.1
95 10nM 24.3 96 10nM 40.9 99 10nM 79.7
100 10nM 23.7 101 10nM 80.5 103 10nM 20.7
104 10nM 89.1 105 10nM 53.7 110 10nM 80.8
111 10nM 69.0 112 10nM 26.0 117 10nM 68.5
118 10nM 25.7 119 10nM 81.7 120 10nM 87.8
121 10nM 82.8 125 10nM 65.8 126 10nM 48.7
127 10nM 45.3 129 10nM 22.0 130 10nM 52.9
137 10nM 43.5 138 10nM 39.1 139 10nM 84.6
140 10nM 91.7 141 10nM 92.2 142 10nM 89.5
143 10nM 98.1 144 10nM 97.3 145 10nM 39.2
146 10nM 86.0 148 10nM 79.0 150 10nM 97.4
151 10nM 96.8 152 10nM 96.1 154 10nM 82.71
155 10nM 70.69 156 10nM 74.48 157 10nM 37.23
162 10nM 66.11 167 10nM 21.77 168 10nM 44.66
174 10nM 52.73 176 10nM 71.5 177 10nM 31.7
178 10nM 64.0 179 10nM 26.74 186 10nM 51.18
193 10nM 88.1 196 100nM 97.1 197 100nM 96.7
198 100nM 95.7 199 10nM 83.2 200 10nM 87.6
201 10nM 72.4 202 100nM 95.5 203 10nM 93.0
204 10nM 98.8
상기와 같이 실험 대상이 된 본 발명의 아졸 유도체 화합물이 10nM 또는 100nM 처리 농도에서 모두 강력한 MAO-B 활성 억제 효과를 갖는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 파킨슨씨 병 치료제로서의 이용가능성을 보여주는 것이다.
2) MAO-A
상기 실시예 등에서 기술한 모든 화합물들이 10uM에서 30% 이하의 MAO-A 억제효과를 보였다. 따라서 본 발명의 화합물들이 보이는 강력한 MAO-B 억제 효과에 대비하여 볼 때 본 발명의 아졸 유도체들이 높은 MAO-A/B 선택성을 가지는 것을 확인할 수 있다.
실시예 206: 파킨슨씨 병 동물모델인 MPTP-유발된 마우스 모델에서 아졸유도체 조성물의 효과 확인
본 발명에서는 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)를 투여하여 파킨슨씨 병 동물모델에서 나타나는 도파민 신경 세포의 손상에 대한 본 발명에 따른 아졸 유도체 화합물의 보호 효과를 확인하였다.
일반적으로 사용되는 MPTP 급성 투여 모델은 15~25 mg/kg 의 MPTP(free base)를 하루에 2시간 간격으로 4번 투여하여 만드는 것으로(Breidert et al., 2002) MPTP를 투여한 후 3일~7일에 MPTP를 투여하지 않은 대조군(Sham)대비하여 70~80%의 뇌 손상과 40~50%의 행동 손상 그리고 70%이상의 뇌 내의 도파민 농도 저하를 보이며 MPTP 처리 7-8 일 이후에 점차적으로 회복된다고 알려져 있다 (Khaldy et al., 2003; Bezard et al., 2000; Muramatsu et al., 2002).
(1) 재료 및 방법
가. MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)와 약물처리
8 주령(20-25 g) 수컷 C57BL/6 검정 마우스에 MPTP(20 mg/kg, free base; Sigma, St. louis, MO)를 두 시간 간격으로 하루에 세 번 복강으로 투여하여 모델을 제작하였다(Breidert et al., 2002; Lichuan Yang, Shuei Sugama,Jason W. Chirichigno, Jason Gregorio,Stefan Lorenzl, Dong H. Shin, Susan E. Browne, Yoshinori Shimizu,Tong H. Joh, M. Flint Beal,1and David S. Alber. (2003) Minocycline Enhances MPTP Toxicity to dopaminergic Neurons. J Neurosci Res. 74:278-285). 후보약물인 화합물의 보호 효과를 보기 위해 이를 10%디메틸술폭시드(DMSO), 10%크레모퍼(Cremophor), 40% 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 섞어 만든 용액에 녹여 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.1 mg/kg, 0.05mg/kg의 용량으로 MPTP 처리 1시간 전, 1시간 후 구강 투여하였다. 대조약물인 라사질린(Rasagiline) 역시 같은 용액에 녹여 같은 용량으로 동일한 방법으로 투여하였다. MPTP를 투여하지 않은 대조군(Sham)은 MPTP 대신 염수를 동일하게 복강으로 투여하고 PBS 처리 1시간 전, 후에 같은 용액을 구강 투여하여 만들었다.
나. 꼬리 현수(tail suspension) 테스트를 통한 행동분석
MPTP 및 약물 투여에 따른 행동 손상의 유발 정도를 측정하기 위하여 꼬리 현수테스트(tail suspension test)를 시행하였다. 약재 투여 7일이 경과한 뒤 폭 1cm의 원형 스텐레스 봉을 35cm 높이에 있는 좌우가 검은색 목재로 차폐된 폭 16cm 높이 40cm의 케이지 고정하여 실험한다. 총 6분의 시간 동안 동물의 움직이는 시간을 초단위로 측정하여 약효를 평가하였다.
다. 선조체내 도파민 및 그 대사산물의 함량측정
MPTP 및 약물 투여에 따른 선조체 내 도파민 및 도파민 대사물질의 함량 변화를 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 측정하였다. 약재 투여 7일 후 동물을 경추 탈골로 희생시키고 즉시 뇌조직을 적출하였다. 적출된 뇌조직으로부터 선조체를 얻어 차가운 0.5 ml 의 HPLC 분석 용액(0.1 M perchloric acid, 0.1 mM EDTA)을 첨가한 후 초음파 마쇄기를 이용하여 조직 균등액을 제조하였다. 이를 12,000 rpm 에서 15 분 동안 원심 분리하여 그 상층액을 니트로셀룰로스 막 여과지(0.2 um, Millipore)로 여과하였다. HPLC 분석에는 uBondapakTM C18 컬럼(4.6 x150 mm, 입자 크기10 um: Shisheido, Japan)이 사용되었으며 이동상(0.07 M 모노베이직 소듐 포스페이트(monobasic sodium phosphate), 1 mM 소듐 옥타술폰산, 0.1 uM EDTA, 5% 아세토니트릴, pH 3.2)의 유속은 0.7 ml/min으로 유지하였고 전기화학 검출기 (ICA-5000, Japan)의 전극전위는 700mV로 하였다.
라. 통계학적 분석
MPTP 및 약물 투여에 따른 도파민 신경세포의 손상 및 보호효과를 확인하기 위하여 5 회 이상의 실험 결과를 사용하였으며 실험자료는 평균±평균표준오차(standard error mean, SEM)로 표시하였다. 통계학적 분석은 일방 ANOVA 테스트 후 Student's t-테스트로 검정하여 p 값이 0.05 이하인 경우 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
(2) 결과
가. 꼬리 현수(tail suspension) 테스트를 통한 행동분석
MPTP 독성에 대한 약물의 행동손상 방지효과를 검토하기 위해 MPTP 투여 후 7 일에 꼬리현수 테스트를 진행하고 그 결과를 하기 표2에 나타내었다.
아졸 유도체 화합물에 대한 꼬리현수 테스트
실시예 화합물 번호 투여농도 (mg/kg) 모빌리티
(%)		 실시예 화합물 번호 투여농도 (mg/kg) 모빌리티
(%)
1 10 112.79 69 10 97.4
3 10 70.3 72 10 91.4
6 10 82.9 74 10 96.9
11 10 82.2 79 10 99.4
12 10 85.3 81 10 72.6
14 10 75.3 84 10 97.7
37 10 77.5 101 10 78.3
38 10 73 104 10 82.0
43 10 71 110 10 80.7
45 10 114 111 10 78.8
48 10 74.6 121 10 91.2
58 10 98.9 141 10 94.6
62 10 97.3 142 10 101.1
65 10 94.1 143 10 98.9
66 10 74.9 148 10 95.9
67 10 88.9
모빌리티는 꼬리를 높게 매달아 움직이는 시간을 측정한 것을 대조군 대비 %(% of control)로 표시한 것을 나타내며, MPTP단독투여군의 경우 MPTP를 투여하고 3일~7일 후에 MPTP를 투여하지 않은 대조군(Sham)대비하여 70~80%의 뇌 손상과 30~50%의 행동 손상 그리고 70%이상의 뇌 내의 도파민 농도 저하를 보여 결과적으로 MPTP단독투여군의 모빌리티는 대조군 대비 50~70%정도를 보인다.
상기 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이 대조군에 비하여 MPTP 단독투여군이 행동 손상을 나타낸 것과 비교하여, 본 발명에 의한 아졸 유도체 화합물은 투여농도 10 mg/kg에서 대조군 대비 70.3~114의 모빌리티를 보여 행동손상의 회복을 나타내는 것을 알 수 있다.
나. 선조체 내 도파민과 그 대사 산물의 함량변화
MPTP 독성에 대한 약물의 보호효과를 검토하기 위해 MPTP 투여 후 7 일에 선조체내 도파민 및 대사물의 함량변화를 측정하였다.
MPTP-처리된 마우스의 선조체에서의 도파민(DA)의 농도 (% of control)
실시예 화합물 번호 투여농도 대조군 대비 % 실시예 투여농도 대조군 대비 %
1 10mpk 111.5 65 10mpk 74.9
6 10mpk 111.6 67 10mpk 80.7
12 10mpk 78.8 69 10mpk 100.47
37 10mpk 79.2 71 10mpk 41.1
38 10mpk 52.9 121 10mpk 97.86
45 10mpk 41.1 141 10mpk 51.2
62 10mpk 99.1 143 10mpk 46.1
MPTP 급성 투여 모델을 이용하여 도파민 신경세포 손상에 대한 본 발명의 아졸 유도체 화합물의 보호효과를 관찰한 결과 MPTP단독투여군의 경우 대조군 대비 20~40%의 선조체내 도파민 양을 보이는데 반해 본 발명에 의한 아졸 유도체 화합물은 투여농도 10 mg/kg에서 도파민의 농도가 대조군 수준으로 회복을 나타내는 것을 알 수 있다.
즉, MPTP에 의한 선조체내 도파민 양의 감소와 MPTP에 의한 도파민 신경세포의 손상에 대하여 본 발명 화합물의 10mpk 투여 농도에서 대조군 대비 최고 111.6%의 도파민 농도를 갖는 결과를 나타냄으로써 뇌세포보호 효과를 나타내었다. 이 때 MPTP에 의해 감소된 도파민 함량이 농도의존적으로 회복되어 현저한 MAO-B 억제효과를 나타냈다. 상기와 같이 치환된 아졸 유도체 화합물이 도파민 신경세포의 손상억제 효과를 보임으로써 파킨슨병의 치료효과를 확인할 수 있다.
실시예 207: 파킨슨씨 병 동물모델인 MPTP-유발된 마우스 모델에서 본 발명의 아졸유도체를 포함하는 조성물과 레보도파(L-dopa) 병행투여의 효과
일반적으로 사용되는 MPTP 급성 투여 모델은 15~25 mg/kg 의 MPTP(free base)를 하루에 2시간 간격으로 4번 투여하여 만드는 것으로(Breidert et al., 2002) MPTP를 투여한 후 3일~7일에 MPTP를 투여하지 않은 대조군(Sham)대비하여 70~80%의 뇌 손상과 40~50%의 행동 손상 그리고 70%이상의 뇌 내의 도파민 농도 저하를 보이며 MPTP 처리 7-8 일 이후에 점차적으로 회복된다고 알려져 있다 (Khaldy et al., 2003; Bezard et al., 2000; Muramatsu et al., 2002).
파킨슨병 치료제의 기준(gold standard)인 레보도파의 경우 탁월한 증상 치료의 효능을 보이지만 오랜 기간 사용될 경우 다양한 부작용이 보고되어 있고, 약 효능 작용 시간이 짧아지는 등의 문제점이 있다. 이를 방지하기 위해 MAO-B나 COMT 억제제등을 이용한 병행투여 요법이 많이 사용되고 있다.
본 발명에서는 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)를 투여하여 파킨슨씨 병을 유발한 동물 모델을 이용하여 본 발명의 아졸유도체를 포함하는 조성물을 L-도파와 병행투여하여 병용투여제로서의 파킨슨병 치료약물로 유용성이 있는지를 검토하고자 하였다.
(1) 재료 및 방법
가. MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)와 약물처리
8 주령(20-25 g) 수컷 C57BL/6 검정 마우스에 MPTP(40 mg/kg, free base; Sigma, St. louis, MO)를 복강으로 투여하여 모델을 제작하였다.
본 발명 화합물의 레보도파 병행투여의 효과를 보기 위해 디메틸술폭시드(DMSO) 0.02mL, 크레모퍼(Cremophor) 0.02mL, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 0.08mL, 및 생리식염수(saline) 0.08mL을 섞어 만든 용액에 본 발명 화합물을 녹여 1 mg/kg의 용량으로 MPTP 처리 일주일 후 구강 투여하였고, 1시간 후 50mg/kg의 레보도파 및 25mg/kg의 벤제라자이드(Benzerazide)을 포함하는 레보도파군을 복강 투여 하였다.
MPTP를 투여하지 않은 대조군(Sham)은 MPTP 대신 염수를 동일하게 복강으로 투여하고 PBS(Phosphate Buffered Saline) 처리 1시간 전에 같은 용액을 구강 투여하여 만들었다.
한편, 하기 표 4의 레보도파군 단독투여는 레보도파 및 벤제라자이드를 포함하는 레보도파 단독투여군의 처리 결과를 기준으로 하여 MPTP(toxin)를 처리하고 레보도파군을 투여한 경우의 결과 값을 나타낸 것이다.
나. 선조체 내 도파민 및 그 대사 산물의 함량측정
MPTP 및 약물 투여에 따른 선조체 내 도파민 및 도파민 대사 물질의 함량 변화를 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 측정하였다.
레보도파 투여 1시간, 3시간 후 동물을 경추 탈골로 희생시키고 즉시 뇌조직을 적출하였다. 적출된 뇌조직으로부터 선조체를 얻어 차가운 0.5 ml 의 HPLC 분석 용액(0.1 M perchloric acid, 0.1 mM EDTA)을 첨가한 후 초음파 마쇄기를 이용하여 조직 균등액을 제조하였다. 이를 12,000 rpm 에서 15 분 동안 원심 분리하여 그 상층액을 니트로셀룰로스 막 여과지(0.2 um, Millipore)로 여과하였다. HPLC 분석에는 uBondapakTM C18 컬럼(4.6 x150 mm, 입자 크기10 um: Shisheido, Japan)이 사용되었으며 이동상(0.07 M 모노베이직 소듐 포스페이트(monobasic sodium phosphate), 1 mM 소듐 옥타술폰산, 0.1 uM EDTA, 5% 아세토니트릴, pH 3.2)의 유속은 0.5 ml/min으로 유지하였고 전기화학 검출기 (CouloChem III, ESA, Japan)의 전극전위는 350mV로 하였다.
(2) 결과
가. 선조체 내 도파민과 그 대사 산물의 함량변화
레보도파 병행투여의 효과를 검토하기 위해 레보도파군 투여 후 1시간, 3시간 후에 선조체 내 도파민 및 대사물의 함량변화를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
MPTP-처리된 마우스 선조체에서의 도파민(DA)의 농도 (% of control)
실시예 투여농도 대조군 대비 도파민(DA)의 농도 % 실시예 투여농도 대조군 대비 도파민(DA)의 농도 %
1시간 3시간 1시간 3시간
1 1mg/kg 129.5 90.8 120 1mg/kg 148.5 53.9
2 1mg/kg 106.12 43.6 121 1mg/kg 144.6 89.2
3 1mg/kg 173.43 39.3 127 1mg/kg 140.7 60.4
6 1mg/kg 220.87 59.8 130 1mg/kg 131.9 77.0
62 1mg/kg 204.8 65.4 142 1mg/kg 174.5 65.5
69 1mg/kg 205.2 200.4 152 1mg/kg 87.0 77.0
74 1mg/kg 153.7 74.7 162 1mg/kg 148.3 100.1
79 1mg/kg 87.6 115.2 레보도파군 단독투여 96.3 54.0
84 1mg/kg 153.7 144.3
MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)를 투여하여 파킨슨씨 병을 유발한 동물 모델을 이용하여 본 발명의 아졸유도체를 포함하는 조성물을 L-도파와 병행투여하여 파킨슨병 치료약물로 유용성이 있는지를 관찰한 결과 본 발명의 아졸유도체를 포함하는 조성물 1mg/kg을 레보도파군 투여 후 1시간 후 혹은 3시간 후 각각 병행투하여 레보도파군 단독투여 대비 선조체 내 도파민 양을 증가시키는 것을 확인 할 수 있다.
즉 MPTP투여에 의해 감소하는 선조체 내 도파민의 양이 1mg/kg의 본 발명 화합물을 레보도파와 병행투여하는 경우, 레보도파를 단독투여하여 회복되는 도파민의 양보다 더 많은 증가를 보이게 된다. 이로써 상기와 같이 치환된 아졸 유도체 화합물이 레보도파 병행투여에 효과를 보임으로써 파킨슨병의 치료효과를 확인 할 수 있었다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)로 표시되는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염:

    Figure pat00008

    화학식(I)

    상기 식에서 R은 C4-C15아릴알킬 및 C4-C15헤테로아릴알킬; 및 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 C1-C10알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 O 및 -N-R1로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R1은 H 및 직쇄 혹은 분지쇄 C1~C3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소 하나이며;
    R2는 H 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    A는 N, O, 및 S 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    B는 C 및 N 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 헤테로고리; 카바메이트; -OC(=O)NR3R4; NH2; NR5R6; NC(=NH)NH2 및 -NC(=O)NH2로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H; NH2, 및 NR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬; C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7 원자 헤테로고리를 형성할 수 있으며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; C2~C3알켄; C2~C3알킨; 및 -OH, -C(O)NH2, C1-C3알콕시 및 카바메이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 혹은 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄C1~C7알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5 및 R6이 함께 지방족 시클릭 아민 또는 방향족 시클릭 아민을 형성하고 할 수 있으며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 직쇄 혹은 분지쇄 C1~C3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소 하나이며;
    m은 0~4의 정수이며;
    n은 0~5의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R은 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로알콕시, -NO2, C(=O)OCH3, 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, -C(=O)H, -OH, 및 -C=N-OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되거나 미치환된 C4-C15아릴알킬; 할로겐, C(=O)OCH3, 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 페닐옥시 및 벤질옥시 로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되거나 미치환된 C4-C15헤테로아릴알킬; C1-C3알킬옥시, C1-C3알킬치오, 카바메이트(-OC(=O)NH2), tert-부틸-OC(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -OH , -C(=O)OCH2CH3, -NHC(=O)NH2, 트리플루오로메틸술파닐, 트리플루오로메틸, 및 -CN으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나로 치환되거나 미치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형C1-C10알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 OH, 카바메이트, 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C4알킬, 할로겐, -NO2, -NH2, -CF3, -CN, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나의 치환기로 치환되거나 미치환된 이미다졸, 피페리딘, 피롤리딘, 트리아졸, 및 테트라졸; 카바메이트; -OC(=O)NR3R4; NH2; NR5R6; NC(=NH)NH2 및 -NC(=O)NH2로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H; NH2, 및 NR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬; C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피페라진 및 디아제판로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 C1-C3 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피페라진, 이미다졸, 피롤리딘, 트리아졸, 테트라졸, 디아제판 또는 모르폴린을 형성할 수 있으며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; C2~C3알켄; C2~C3알킨; 및 -OH, -C(O)NH2, C1-C3알콕시 및 카바메이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 의해 치환되거나 혹은 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C1~C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택거나 R5 및 R6이 함께 -OH, 카바메이트, C1-C3알킬, 할로겐, 페닐 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나로 치환되거나 미치환된 피페리딘, 피페라진, 이미다졸, 테트라졸, 트리아졸, 피롤피딘 또는 모르폴린을 형성할 수 있으며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 직쇄 혹은 분지쇄 C1~C3알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소 하나이며;
    B는 C 또는 N이며;
    m 및 n은 각각 0 또는 1이며;
    Y, R1, A, R2는 상기 정의된 바와 같은 아졸 유도체 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R이 C4-C15헤테로 아릴알킬인 경우, 상기 헤테로 아릴그룹은 이미다졸, 클로로티오펜, 벤조티아졸, 피리딘, 퀴놀린, 벤조트리아졸, 이속사졸, 퓨란, N-옥소피리딘, N-메틸피리딘 및 벤조[1,3]디옥솔로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R이 C4-C15아릴알킬인 경우, 상기 아릴그룹은 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시 및 나프탈렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  5. 제1항에 있어서, Y는 O이며; Z는 카바메이트이며; R, R1-R8, A, B, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  6. 제1항에 있어서, Y는 N-R1이며; Z는 카바메이트이며; R, R1-R8, A, B, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  7. 제1항에 있어서, Y는 O이며; Z는 O-C(=O)NR3R4이며; R, R1-R8, A, B, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  8. 제1항에 있어서, Y는 O이며; Z는 -NR5R6이며, R, R1-R8, A, B, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 치환된 아졸 유도체화합물은 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-이소티아졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]티아디아졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-5-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-니트로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(바이페닐-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-포르밀-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[4-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[3-(히드록시이미노-메틸)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-에톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-프로프-2-인일옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-프로폭시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-부톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-펜톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-헥실옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, [4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르, 카밤산 3-(4-메틸술파닐메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-메톡시메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, {3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필}-카밤산 tert-부틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-우레이도-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필 에스테르, 4-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-부티르산에틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시]-에틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-(4-트리플루오로메틸술파닐메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-시아노-프로폭시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤조티아졸-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(5-메톡시-4,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤조트리아졸-1-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 5-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-퓨란-2-카르복실산메틸 에스테르, 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르, 카밤산 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-에틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(1-옥시-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-1-메틸-에틸 에스테르, 카밤산 1-{3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일}-에틸 에스테르, 2-[4-(5-카바모일옥시메틸-아이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-1-메틸-피리디늄이오다이드, 카밤산 3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 및 카밤산 3-{4-[3-(t-부틸니트로닐)-벤질옥시]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 치환된 아졸 유도체화합물은 카밤산 3-(4-벤질아미노-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤질-메틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,5-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,6-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3,5-트리클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-bis-트리플루오로메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-이소프로필-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2,4-디메틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-페녹시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(4-벤질옥시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(5-페닐-아이속사졸-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(퓨란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-{4-[(3,5-디메틸-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디메틸-4-하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,5-디-tert-부틸-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(3,4,5-트리하이드록시-벤질아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 카밤산 3-[4-(벤질-에틸-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 및 카밤산 3-[4-(벤질-프로필-아미노)-페닐]-아이속사졸-5-일메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 치환된 아졸 유도체화합물은 이미다졸-1-카르복실산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 디메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 디에틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 에틸-메틸-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피롤리딘-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페리딘-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 모르폴린-4-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페라진-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, N',N'-디메틸-히드라진카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, (3-아미노-프로필)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 , (2-아미노-에틸)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페리딘-1-일-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, (4-메틸-피페라진-1-일)-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 4-메틸-피페라진-1-카르복실산3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 피페리딘-4-일-카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 및 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메톡시카보닐]-[1,4]디아제판-1-이움 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  12. 제 8항에 있어서, 상기 치환된 아졸 유도체화합물은 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-프로프-2-인일-아민, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-올, 카밤산 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘-4-일 에스테르, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸, 2-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-2H-테트라졸, 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 5-이미다졸-1-일메틸-3-[4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-아이속사졸, 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-이미다졸-1-일메틸-아이속사졸, 3-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-(4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-피롤리딘-1-일메틸-아이속사졸, 1-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-피페리딘, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-디메틸-아민, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-디에틸-아민, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-우레아, N-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-구아니딘, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로피온아미드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로피온아미드, 카밤산 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로필 에스테르 하이드로클로라이드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-3-하이드록시-프로피온아미드, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로판-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-부탄-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로판-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-3-메틸-부탄-1-올, 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-프로판-1,3-디올, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민, 알릴-[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아민, 카밤산 2-{[3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-아미노}-에틸 에스테르, [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸]-메틸-프로프-2-인일-아민, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-브로모-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-메틸-4,5-디클로로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-니트로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-니트로-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-에틸-4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-클로로이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-브로모이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-브로모-4,5-디클로로이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2,4,5-tri브로모-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸, 및 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-아이속사졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치환된 아졸 유도체화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민-B(Monoamine-B, MAO-B) 억제제.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨 병 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨 병 치료방법.
  16. 제 15항에 있어서, 화학식(I) 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 레보도파 및 도파디카르복실레이즈(DOPA decarboxylase) 억제제와 함께 포유류에 병행투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨 병 치료방법.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 유효량은 상기 약제학적 조성물의 활성 성분을 0.01 내지 10mg의 양으로 함유하는 단위 투여량 형태로, 체중 1kg 당 0.1내지 10mg의 총 일일 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨 병 치료방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 화학식(I) 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 레보도파 및 도파디카르복실레이즈(DOPA decarboxylase) 억제제와 동시에 또는 순차적으로 포유류에 병행투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨 병 치료방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 도파디카르복실레이즈는 벤제라자이드(benserazide) 또는 카비도파(carbidopa)인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 1일 투여량은 1일 1 내지 2회로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
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