CN1151150C - 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途 - Google Patents
一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途Info
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- CN1151150C CN1151150C CNB011077972A CN01107797A CN1151150C CN 1151150 C CN1151150 C CN 1151150C CN B011077972 A CNB011077972 A CN B011077972A CN 01107797 A CN01107797 A CN 01107797A CN 1151150 C CN1151150 C CN 1151150C
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Abstract
本发明是一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂Jwsartan类化合物的结构、制造方法和用途。在Jwsartan类化合物分子结构中包含了2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛和3位带有取代苯基含N-0键与两个双键(B系列)、一个双键(C系列)或没有双键(D系列)的五元杂环。Jwsartan类化合物均具有血管紧张素II受体拮抗活性，而且大多数化合物活性高于对照药(Embusartan)，可用于制造降血压药品。
Description
一、技术领域
本品属降血压药物领域，具体的说是一类非肽血管紧张素II(以下简称AII)受体拮抗剂Jwsartan、类化合物的结构、制造方法和用途。
二、背景技术
二十世纪七、八十年代，关于AII受体拮抗剂的抗高血压作用和一些肽类AII受体拮抗剂已有报道，沙拉新(saralasin)为其代表性药物。但由于此类药物不能口服，具有部分激动活性，药效短，且有一定的合成难度，因而必须寻找一种更合适的代替品。九十年代初发现了一类新型的口服性好且无激动活性的非肽类AII受体拮抗剂-氯沙坦(Losartan，Dup-753)，化学名为2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑(A)(D.J.Carini et al.，J.Med.Chem.，1991，34：2525)。
该药由美国Du pont与Merck公司联合开发，1995年在瑞典
首次上市，之后陆续在英国、丹麦、意大利、美国上市。该药是第一个口服有效的非肽类AII受体拮抗剂。氯沙坦及其活性代谢产物E-3174对AII的AT1受体具有高度选择性和特异性拮抗作用，无激动剂活性；用其治疗的高血压病人停药后血压无反跳性增高。与其它干扰肾素系统的抗高血压药物相比，AII受体拮抗剂因有高度特异性，故在用于治疗高血压时其安全性和耐受性更佳，特别是较少引起咳嗽(血管紧张素转化酶抑制剂)、水肿(钙拮抗剂)和疲劳(β阻滞剂)等副作用。
自从氯沙坦的发现报道以后，在非肽AII受体拮抗剂的开发方面十分活跃，一些发达国家纷纷投入该类药物的研究开发。五年来，已有七、八个新的药物分别由美、英、法、德、日等国公布上市。这些药物有：
1.氯沙坦(Losartan) 商品名：Cozaar，
开发公司：美国，Du pont Merck，1995
2.替米沙坦(Telmisartan)商品名：Micardis，
开发公司：德国，Boehringer Ingelheim，1997
3.坎地沙坦(Candesartan)商品名：Atacand，
开发公司：日本，武田公司1997
4.依普沙坦(Eprosartan)商品名：Teveten，
开发公司：德国，Smithkline Beehham，1998
5.厄毕沙坦(Irbesartan)商品名：Aprovel，
开发公司：法国，Sanofi，1997
6.缬沙坦(Valsartan)商品名：Diovan，
开发公司：瑞士，Novartis-Ciba，1996
7.他索沙坦(Tasosartan)商品名：Verdia
开发公司：美国，Wheth-Ayerst 1999
8.Embusartan恩布沙坦
开发公司：德国，Bayer公司，即将上市。
三、发明内容
为了寻求新的高活性降血压药物，我们根据药物与受体结合原理，以氯沙坦A为先导，以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)为核心，设计了一类Jwsartan化合物(B、C和D三个系列)。并自行设计了新的合成路线，合成了30多个全新的化合物，在结构确定的基础上，对这些化合物进行了标准的活性试验。结果表明， 三个系列化合物均具有较强的AII拮抗活性。
本发明为一类以氯沙坦A为先导，以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)为核心的非肽AII受体拮抗剂Jwsartan化合物，其特征在于该化合物分子结构中包含2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛和3位带有苯基或取代苯基的含N-O键与两个双键(B系列)、一个双键(C系列)或没有双键(D系列)的五元杂环，其结构式与连接方式如下：
其中X为单个或多个取代烷基或烷氧基或卤素或取代氨基或硝基或氰基等，具体如下：
| 化合物代号X | 化合物代号X | 化合物代号X |
| B-1 HB-2 p-CH3B-3 p-OCH3B-4 o-OCH3B-5 p，o-2OCH3B-6 o-BrB-7 p-ClB-8 o-ClB-9 p-FB-10 6HB-11 p-NMe2B-12 m-NO2B13 o-CN | C-1 HC-2 p-CH3C-3 p-OCH3C-4 o-OCH3C-5 p，o-2OCH3C-6 o-BrC-7 p-ClC-8 o-ClC-9 p-FC-10 6HC-11 p-NMe2C-12 m-NO2C-13 o-CN | D-1 HD-2 p-CH3D-3 p-OCH3D-4 o-OCH3D-5 p，o-2OCH3D-6 o-BrD-7 p-ClD-8 o-ClD-9 p-FD-10 6HD-11 p-NMe2D-12 m-NO2D-13 o-CN |
本发明Jwsartan类化合物的合成制备方法及工艺路线如下：
1、1-炔丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(II)和1-烯丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(III)的制备
以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)与炔丙基溴或烯丙基溴为原料，在K2CO3和二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行反应，反应生成物用二氯甲烷进行提取，粗产品经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可分别得到产物II和产物III。
2、Jwsartan类化合物的合成
B、C及D系列化合物的合成反应式及合成工艺分别为：
以(1)步反应制备的(II)与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可得到B系列产品。
以(1)步反应制备的(III)与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可得到C系列产品。
以(1)步反应制备的(III)与相应的N-甲基-取代苯甲醛硝酮(Nitrone)为原料，在干燥的甲苯中进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可得到D系列产品。
本发明Jwsartan类化合物的用途是以其为主要有效成分制作非肽AII受体拮抗剂类降血压用药品。
本发明的关键与创新之处
1、化合物以配位键与受体正电荷部位相结合的引入。在我们设计合成的B、C和D三个系列化合物中，用含N-O键的共轭、半共轭环与非共轭环(异噁唑、异噁唑啉与四氢异噁唑)代替了洛沙坦中的α苯环，在β环邻位没有了酸性基团等排体，整个分子中的电子、立体结构与洛沙坦基本相同，但由于N和O上的三对孤电子对的存在并正好处在洛沙坦中酸性基团的位置，以配位键的形式与受体的所谓正电荷部位相结合，使α环所处部位更具亲核性，使抗体作用更加明显，如附图1和2所示。
2、合成路线的全新设计。关于化合物B、C和D的合成，没有任何文献报道，我们只能自行设计合成路线，依照反合成理论，我们采用了1，3-偶极环化[3+2]反应，将三部分环系的合成分解为X+Y式：首先由2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛I与溴丙烯或溴丙炔偶联生成1-炔丙基与烯丙基2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛II与III，再由取代苯甲醛与羟氨生成肟，后者在3+2反应的过程中，由NCS氧化后并由NEt3脱酸形成氧化氰与II或III反应生成B和C。由取代苯甲醛与N-甲基羟氨生成硝酮，硝酮再与III反应生成D。该合成路线经济合理，资源利用度高。
3、全新的Jwsartan类化合物。化合物B、C和D系列没有前人报道，属新型化合物，其特征在于该化合物分子结构中包含2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛和3位带有取代苯基的含N-O键与两个双键(B系列)、一个双键(C系列)或没有双键(D系列)的五元杂环。其中X为单个或多个取代烷基或烷氧基或卤素或取代氨基或硝基或氰基等。
4、Jwsartan类化合物作为A II受体拮抗剂。所试验Jwsartan化合物均具有AII受体拮抗活性，而且大多数化合物活性高于对照药(Embusartan)。
四、具体实施方式
实施例
(一)、Jwsartan化合物的合成
1、仪器与试剂
Varian200核磁共振仪(CDCl3，TMS为内标)；MAT-212型质谱仪；ZFQ-971旋转蒸发仪；XT4型显微熔点仪(温度计未经校正)。
2、合成步骤
2.1 1-炔丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(II)的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，加入化合物(I)0.93g(5mmol)、0.71g(6mmol)溴丙炔、0.83g(6mmol)碳酸钾及20mL N，N-二甲基甲酰胺，混合均匀，室温下搅拌过夜。加入水50mL，以二氯甲烷提取(30mL×3)，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，粗产品硅胶经柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品II(黄色油状液体)1.1g，收率98％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.35(m，2H；CH2)，1.75(m，2H；CH2)，2.35(s，1H；C≡CH)，2.7(t，2H；CH2)，5.1(s，2H；CH2)，9.7(s，1H；CHO)。
2.2 1-烯丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(III)的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，加入化合物(I)0.93g(5mmol)、0.73g(6mmol)溴丙烯、0.83g(6mmol)碳酸钾及20mLN，N-二甲基甲酰胺，混合均匀，室温下搅拌过夜。加入水50mL，以二氯甲烷提取(30mL×3)，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品III(黄色油状液体)1.06g，收率93％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.35(m，2H；CH2)，1.7(m，2H；CH2)，2.6(t，1H；CH2)，4.9(d，2H；CH2)，5.1(d，2H；CH2)，9.7(s，1H；CHO)。
2.3对氯苯甲醛肟的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将1.74g(25mmol)盐酸羟胺溶于20mL水中，加入3.5g(25mmol)对氯苯甲醛，搅拌下滴加碳酸钠溶液(1.33g，12.5mmol)，继续搅拌2h，沉淀析出，抽滤，烘干，得产品(白色固体)3.3g，m.p.103-104℃，收率85％。2.4 2，4-二甲氧基苯甲醛肟的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.7g(10mmol)盐酸羟胺溶于20mL水中，加入1.66g(10mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛，搅拌下滴加碳酸钠溶液(0.53g，5mmol)，继续搅拌2 h，沉淀析出，抽滤，烘干，得产品(白色固体)1.54g，m.p.102-103℃，收率85％。2.52-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑(B-7)的合成
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.16g(1mmol)对氯苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10 min，加入0.23g(1mmol)化合物II，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2 h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝3∶1)，得产品(黄色固体)0.18g，m.p.82-85℃，收率48％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.33(m，2H；CH2)，1.73(m，2H；CH2)，2.88(t，2H；CH2)，5.63(s，2H；CH2)，6.58(s，1H；CH)，7.26-7.74(m，4H；Ar-H)，9.73(s，1H；CHO)。
MS：m/z＝377(M+)
2.6 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑(C-7)的合成
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.16g(1mmol)对氯苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10 min，加入0.23g(1mmol)化合物III，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(淡黄色固体)0.16g，m.p.110-112℃，收率48％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.3(m，2H；CH2)，1.71(m，2H；CH2)，2.79(t，2H；CH2)，3.40(m，2H；CH2)，4.55(m，2H；CH2)，4.71(m，1H；CH)，7.26-7.64(m，4H；Ar-H)，9.72(s，1H；CHO)。MS：m/z＝350(M+-CHO)2.72-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)异噁唑
基-5-]甲基]咪唑(B-5)的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.18g(1mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10 min，加入0.23g(1mmol)化合物II，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2 h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(黄色固体)0.21g，m.p.118-120℃，收率52％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.3(m，2H；CH2)，1.7(m，2H；CH2)，2.87(t，2H；CH2)，3.9(d，6H；OCH3)，5.63(s，2H；CH2)，6.53(s，1H；CH)，6.73~7.83(m，3H；Ar-H)，9.73(s，1H；CHO)。2.8 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑(C-5)的合成
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.18g(1mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10min，加入0.23g(1mmol)化合物(III)，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2 h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(黄色固体)0.19g，m.p.114-116℃，收率47％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.3(m，2H；CH2)，1.8(m，2H；CH2)，2.77(t，2H；CH2)，3.7(m，2H；CH2)，3.84(d，6H；OCH3)，4.2(m，2H；CH2)，4.8(m，1H；CH)，6.47~7.70(m，3H；Ar-H)，9.72(s，1H；CHO)。
MS：m/z＝405(M+)
2.9 N-甲基-苯甲硝酮的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，加入0.84g(10mmol)N-甲基羟氨盐酸盐和20ml甲醇，再加入0.53g(5mmol)Na2CO3，搅拌20min，滴入1.6g苯甲醛，45℃反应30min，脱溶剂至干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯，得产品(白色固体)1.15g，收率85％。2.10 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(苯基)-四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑(D-1)的合成
在50ml反应瓶中，加入1.35g(10mmol)N-甲基-苯甲硝酮和2.26g(10mmol)化合物III，加热回馏8hr，脱溶剂至干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(v∶v＝1∶1)，得油状产品2.15g，收率60％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.4(m，2H；CH2)，1.8(m，2H；CH2)，2.77(t，2H；CH2)，2.45(m，1H)，3.44(b，1H)，2.50(s，3H；CH3)，4.25(q，1H)，4.45(Q，1H)，4.75(d，1H)，7.30(s，5H；Ph)，9.72(s，1H；CHO)。
3.合成化合物结构表
采用以上类似方法，共合成Jwsartan类B、C和D三个系列化合物30多个，化合物结构均通过1HNMR与13CNMR及Ms等证明。
| 化合物代号X | 化合物代号X | 化合物代号X |
| B-1 HB-2 p-CH3B-3 p-OCH3B-4 o-OCH3B-5 p，o-2OCH3B-6 o-BrB-7 p-ClB-8 o-ClB-9 p-FB-10 6HB-11 p-NMe2B-12 m-NO2B13 o-CN | C-1 HC-2 p-CH3C-3 p-OCH3C-4 o-OCH3C-5 p，o-2OCH3C-6 o-BrC-7 p-ClC-8 o-ClC-9 p-FC-10 6HC-11 p-NMMe2C-12 m-NO2C-13 o-CN | D-1 HD-2 p-CH3D-3 p-OCH3D-4 o-OCH3D-5 p，o-2OCH3D-6 o-BrD-7 p-ClD-8 o-ClD-9 p-FD-10 6HD-11 p-NMe2D-12 m-NO2D-13 o-CN |
(二)、对血管紧张素II拮抗活性的测定
试验方法：对血管紧张素II引起离体家兔主动脉环收缩的影响
雄性家兔，头部击昏后颈动脉放血处死，立即分离主动脉，置标本于预冷(0℃)的Krebs-Henseleit营养液中，将动脉腔内血块清除干净，将标本剪成0.5cm长的环，并固定于充有Krebs液的5ml浴槽中，通入95％O2和5％CO2气，恒温37.0±0.5℃。主动脉环通过肌力换能器以台式自动平衡记录仪记录，静止张力2.0g。稳定1小时后以10nM血管紧张素II(AII)引起主动脉环收缩，再将标本用营养液洗3次，待张力下降致原来的基线后。浴槽中预先加入不同浓度的药物，使最终浓度为10ug/ml，作用5分钟后加入10nM血管紧张素II，观察药物对血管紧张素II引起的主动脉环收缩的影响，以相对收缩高度(％)进行统计学处理。
相对收缩高度(％)＝Ht/HO
Ht：有药物存在时10nM血管紧张素II引起的主动脉环收缩高度
HO：无药物存在时10nM血管紧张素II引起的主动脉环收缩高度
收缩抑制率(％)＝100％-平均相对收缩高度(％)
同一样品重复实验5次，数据取平均值.
部分化合物的活性测定结果：
结构代码 药物浓度 相对收缩高度 收缩抑制率
ug/ml (％) (％)
B-1 10 88.1±8.9 11.9
B-2 10 50.9±34.7 49.1
B-3 10 81.5±20.2 18.4
B-4 10 62.5±24.1 37.5
B-5 10 75.4±22.2 24.6
B-6 10 72.4±34.1 27.6
B-7 10 79.6±27.7 20.4
B-8 10 75.4±22.3 24.6
B-9 10 73.6±20.8 26.4
B-10 10 72.7±24.5 27.3
C-1 10 82.8±5.7 17.2
C-2 10 77.2±25.1 22.8
C-3 10 68.6±27.4 31.4
C-4 10 85.4±28.5 14.6
C-5 10 82.3±18.9 17.7
C-6 10 62.5±24.9 37.5
C-7 10 78.9±19.8 21.1
C-8 10 79.1±11.5 20.9
C-9 10 77.5±19.4 22.5
C-10 10 80.1±25.7 19.9
D-1 10 78.0±15.0 22.0
D-4 10 70.4±27.7 28.8
D-8 10 66.4±19.0 33.6
Embusartan 10 87.5±6.2 12.5
溶媒对照 10 105.2±8.9 -5.2
结论：绝大部分化合物都对血管紧张素II引起的主动脉环收缩有明显的抑制作用。多数化合物的活性高于Embusartan。
五、附图说明
说明书附图中图1为氯沙坦与AII受体模型的作用图；图2为Jwsartan与AII受体模型的作用图；
Claims (4)
1、一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物，其特征在于该类化合物分子结构及连接方式如下图所示：
其中X为单个或多个H，-CH3，-OCH3，-Cl，-Br，-F，-CN，-N(CH3)2，-NO2；X分别处在苯环上的对位或邻位或间位。
2、如权利要求1所述一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物，其为：2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对、邻二甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻溴苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氯苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(环己基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对二甲胺苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(间硝基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氰基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[3-(苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对、邻二甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻溴苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氯苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氟苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(环己基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对二甲胺苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(间硝基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氰基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对甲基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对甲氧基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻甲氧基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对、邻二甲氧基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻溴苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对氯苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻氯苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对氟苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(环己基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对二甲胺苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(间硝基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻氰基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑。
3、如权利要求1所述一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物的合成制备方法，其特征在于工艺路线如下：
(1)1-炔丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(II)和
1-烯丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(III)的制备
以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)与炔丙基溴或烯丙基溴为原料，在K2CO3和二甲基甲酰胺存在下进行反应，反应生成物用二氯甲烷进行提取，粗产品经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，分别得到产物II和产物III；
(2)非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物的合成B、C与D系列化合物的合成反应式及合成工艺分别为：
其中X的定义如权利要求1所述；
以(1)步反应制备的II与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，得到B系列产品；
其中X的定义如权利要求1所述；
以(1)步反应制备的III与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，得到C系列产品；
其中X的定义如权利要求1所述；
以(1)步反应制备的III与相应的N-甲基-取代苯甲醛硝酮为原料，在干燥的甲苯中进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，得到D系列产品。
4、如权利要求1所述一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物的用途，其特征在于该类化合物用于制作非肽血管紧张素II受体拮抗剂类降血压用药品的用途。
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