CN107207488B - 作为视黄酸受体β(RARβ)激动剂的双环杂芳基-杂芳基-苯甲酸化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明通常涉及治疗性化合物领域，并且更具体地涉及下式的某些双环杂芳基‑杂芳基‑苯甲酸化合物(为方便起见，本文中统称为“BHBA化合物”)，它们尤其是(选择性的)视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)激动剂。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物用以(选择性地)激活RARβ(例如，RARβ2)、引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生以及治疗疾病和病状的体外和体内用途，所述疾病和病状由RARβ(例如，RARβ2)介导、通过RARβ(例如，RARβ2)的激活而得以减轻等，包括例如神经性损伤，如脊髓损伤。
Description
相关申请
本申请涉及2014年12月17日提交的第1422472.9号英国专利申请，该申请的内容以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明通常涉及治疗性化合物领域，并且更具体地涉及某些双环杂芳基-杂芳基-苯甲酸化合物(为方便起见，本文中统称为“BHBA化合物”)，它们尤其是(选择性的)视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)激动剂。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物用以(选择性地)激活RARβ(例如，RARβ2)、引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生以及治疗疾病和病状的体外和体内用途，所述疾病和病状由RARβ(例如，RARβ2)介导、通过RARβ(例如，RARβ2)的激活而得以减轻等，包括例如神经性损伤，如脊髓损伤。
背景
本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现状。这些参考文献的每一者以全文引用的方式并入本文的本公开内容当中，其程度如同表明将每个单独的参考文献具体和单独地以引用的方式并入一样。
除上下文另有要求外，贯穿本说明书包括所附权利要求书的措辞“包含(comprise/comprises/comprising)”将被理解为意指包含规定的整体或步骤或者整体或步骤组，但不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤组。
必须指出的是，如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)”和“该(所述)”包括复数指代项，除非上下文明确另有规定。因此，例如提到“药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物等。
范围在本文中通常被表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表示这种范围时，另一实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将要理解的是，特定的值形成另一实施方案。
本公开包括可适用于理解本发明的信息。这不是承认本文提供的任何信息为现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者任何具体或隐含引用的出版物是现有技术。
神经损伤
迄今为止，还没有对于包括脊髓损伤(SCI)、中风和周围神经损伤在内的神经损伤的有效治疗。本发明人已确定了新的信号传导机制—视黄素信号传导通路—其可在神经损伤的模型中被刺激，导致轴突生长和机能恢复。参见例如Maden和Corcoran，2000。此通路由与视黄酸受体(RAR)结合的视黄酸(RA)激活，其在细胞核中起作用以驱动RNA的合成并因此产生用于轴突生长的蛋白质。本发明人已表明，RARβ2亚型特异性地参与此过程。
视黄素信号传导和神经突生长
至少有三种原因导致脊髓损伤后缺乏中枢神经系统(CNS)神经元的轴突生长。首先：存在生长抑制分子，包括Nogo-A、髓磷脂-相关糖蛋白(MAG)和少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(Omgp)(参见例如He和Koprivica，2004)。其次：生长促进因子不足，而公知的是生长促进因子能体外促进神经突生长并在对损伤的脊髓施用时诱导一些轴突生长(参见例如Schnell等人，1994；Lu等人，2004)。第三：因受损的神经元而缺乏适当的“生长程序”(参见例如Kwon和Tetzlaff，2001)。可诱导这种生长程序的一个因素是RA信号传导(参见例如Quinn和De Boni，1991)。这是由RAR和视黄素X受体(RXR)介导的，这两者具有三种亚型(α、β和γ以及各种同种型)(参见例如Bastien和Rochette-Egly，2004)。转录发生于RA与RAR/RXR异二聚体结合时，后者然后与位于靶基因的调节区中的视黄酸应答元件(RARE)结合(参见例如Bastien和Rochette-Egly，2004)。
RARβ2信号传导介导神经突生长
视黄素信号传导对于胚胎的发育是重要的。当在发育期间剥夺神经系统的RA时，例如在RA缺乏的胚胎中神经突生长失败(参见例如Maden等人，1996；White等人，1998)。通过使用一组RAR激动剂，本发明人已表明，RARβ信号传导是视黄素介导的神经元的神经突生长所需要的，而RARα或RARγ信号传导没有作用(参见例如Corcoran等人，2000)。更具体地说是RARβ2的激活介导这种作用(参见例如Corcoran等人，2000)并且这是由其配体自调节的(参见例如Leid等人，1992)。视黄素对RARβ2的激活导致培养的胚胎背根神经节(DRG)、脊髓和成熟DRG的神经突生长(参见例如Corcoran等人，2000；Corcoran和Maden，1999；So等人，2006；Corcoran等人，2002)。当RARβ2被转导到培养的成年啮齿动物脊髓外植体(其通常不表达此受体)当中时，发生神经突生长(参见例如Corcoran等人，2002)。
RARβ2信号传导介导轴突生长
RARβ信号传导在轴突生长中的重要性的测试来自于基因缺失的RARβ缺陷型小鼠。在周围神经压碾模型中，与在其DRG神经元中表达RARβ2的正常小鼠相比，轴突生长受到阻碍(参见例如Corcoran和Maden，1999；So等人，2006)。
此外，可以证明RARβ2表达对于体内轴突生长是必要的，这是通过将其在脊髓损伤的模型中过表达证明的。在啮齿动物中，撕脱的模型(其中周围感觉轴突的轴突受到损伤，导致前肢麻痹)，RARβ2过表达到损伤DRG的神经元当中导致跨越背根入髓区(DREZ)的轴突生长以及返回到脊髓当中，导致功能恢复(参见例如Wong等人，2006)。
脊髓损伤的另一个模型是切断皮质脊髓束(CST)的模型。这些CST神经元的细胞体位于脑中。CST形成脊髓的背柱中的主要下降通路，并且它们的损伤导致一些运动任务的功能障碍。可通过在啮齿动物中以C4的水平压碾脊髓获得CST损伤。这导致前肢功能的丧失。最近，已证明通过成熟CST神经元中的慢病毒载体过表达RARβ2导致CST轴突的生长和前肢的功能恢复(参见例如Yip等人，2006)。
本发明人现在已表明，RARβ激动剂有可能适用于治疗神经损伤。RARβ激动剂在神经损伤的模型中引发轴突生长，并且发生功能恢复。下文的实施例中更详细地描述了证明这些发现的研究。
Lund等人，2005描述了据称具有RARβ2激动剂活性的某些4,4’-联苯基羧酸化合物。
Kikuchi等人，2000描述了据称具有RARα激动剂活性的某些四氢-四甲基-2-喹喔啉化合物。
Yoshimura等人，2000描述了据称具有RARα激动剂活性的某些苯并呋喃基-吡咯和苯并噻吩基-吡咯化合物。
Seino等人，2004描述了RARα激动剂ER-38925在预防急性和慢性同种异体移植排斥中的用途。
Tagami等人，2000a、Tagami等人，2000b和Tagami等人，2002都描述了据称显示出视黄酸受体激动作用的某些化合物。
Kikuchi等人，2001描述了据称具有视黄酸的活性的某些化合物。
Tsuda等人，1999描述了据称适用于治疗尿频和尿失禁的某些化合物。
Cai等人，2003和Cai等人，2005描述了据称是胱天蛋白酶的激活剂和细胞凋亡的诱导剂的某些化合物。
Olsson等人，2009描述了据称在RARβ2受体上具有活性的某些化合物。
发明概述
本发明的一方面涉及如本文所述的某些双环杂芳基-杂芳基-苯甲酸化合物(为方便起见，本文统称为“BHBA化合物”)。
本发明的另一方面涉及包含如本文所述的BHBA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物(例如，药物组合物)。
本发明的另一方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括混合如本文所述的BHBA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。
本发明的另一方面涉及在体外或体内激活视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)的方法，包括使RARβ(例如，RARβ2)与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的另一方面涉及在体外或体内选择性地激活视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)(例如，相对于RARα和/或RARγ)的方法，包括使RARβ(例如，RARβ2)与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的一方面涉及引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生的方法，包括使神经元在体外或体内与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的另一方面涉及如本文所述的BHBA化合物，用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
本发明的另一方面涉及如本文所述的BHBA化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗的方法，包括优选以药物组合物的形式对需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所述的BHBA化合物。
在一个实施方案中，治疗是神经性损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是中枢神经系统(CNS)的损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是周围神经系统(PNS)的损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是PNS神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是CNS神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是脊髓损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是由创伤引起的脊髓损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是视神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是由青光眼引起的视神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是PNS神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是CNS神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是脊髓神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是视神经神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是糖尿病性神经病变(即,与糖尿病相关的神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是AIDS神经病变(即,与AIDS相关的神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是麻风性神经病变(即,与麻风相关的神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是周围神经病变(例如，多发性神经病变、单神经病变、多发性单神经炎或自主性神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经变性病症的治疗。
在一个实施方案中，治疗是认知障碍、记忆损害、记忆缺陷、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、早期阿尔茨海默氏病、中期阿尔茨海默氏病、晚期阿尔茨海默氏病、认知损害或轻度认知损害的治疗。
在一个实施方案中，治疗是亨廷顿氏病的治疗。
在一个实施方案中，治疗是帕金森氏病的治疗。
在一个实施方案中，治疗是运动神经元病的治疗。
在一个实施方案中，治疗是局部麻痹的治疗。
在一个实施方案中，治疗是贝尔氏麻痹(Bell’s palsy)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经性阳痿的治疗。
在一个实施方案中，治疗是根治性前列腺切除术后由神经创伤引起的神经性阳痿的治疗。
在一个实施方案中，治疗是麻痹(例如，单瘫、四肢瘫痪或截瘫)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是由神经性损伤引起的神经性病症的治疗。
在一个实施方案中，治疗是如上所述例如由神经病变引起的神经性病症的治疗。
在一个实施方案中，治疗是如上所述例如由神经病变引起的神经性损伤的治疗。
本发明的另一方面涉及一种药剂盒，其包含(a)如本文所述的BHBA化合物，优选作为药物组合物并且在合适的容器中和/或具有合适的包装提供；和(b)使用说明，例如关于如何施用化合物的书面说明。
本发明的另一方面涉及可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法得到的BHBA化合物。
本发明的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法得到的BHBA化合物。
本发明的另一方面涉及如本文所述的新型中间体，其适合用在本文所述的合成方法中。
本发明的另一方面涉及如本文所述的这类新型中间体在本文所述的合成方法中的用途。
如本领域技术人员将理解的那样，本发明的一方面的特征及优选实施方案也将涉及本发明的其它方面。
附图简述
图1显示对于如下文生物学模型研究中所述的网格任务(A)和横梁任务(B)，大鼠滑跤数与损伤后的周数的两个关系图。
图2显示如下文生物学模型研究中所述大鼠感觉到粘胶带(图A)和脱除置于其受伤前爪上的粘胶带(图B)所需的时间与受伤后的周数的两个关系图。
发明详述
化合物
本发明的一方面涉及通常与苯甲酸有关的某些化合物。
所有所述化合物的进一步特征在于4-噁二唑基或4-噻二唑基取代基。
另外，所有所述化合物的进一步特征在于4-噁二唑基或4-噻二唑基基团上的苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)或苯并噻唑基取代基。
因此，本发明的一方面涉及下式的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、-RQ1、-RQ2、-RQ3、-RQ4、-RP1、-RP2和-RA如本文所定义(为方便起见，本文统称为“双环杂芳基-杂芳基-苯甲酸化合物”或“BHBA化合物”)：
本发明的一些实施方案包括以下内容：
(1)下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中：
X1、X2和X3中的一个独立地为O或S；
X1、X2和X3的另两个中的每一个为N；
Y1独立地为O或S；
Y2独立地为CH、CRY或N；
-RY是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ1独立地为-RQ1A、-RQ1B或-RQ1C；
-RQ1A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ1B是-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ1C是-CF3；
-RQ2独立地为-RQ2A、-RQ2B或-RQ2C；
-RQ2A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ2B独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ2C是-CF3；
-RQ3独立地为-H或-RQ3X；
-RQ3X独立地为-RQ3A、-RQ3B、-RQ3C或-RQ3D；
-RQ3A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ3B是饱和的直链或支链C1-3烷氧基；
-RQ3C独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ3D是-CF3；
-RQ4独立地为-H或-RQ4X；
-RQ4X独立地为-RQ4A、-RQ4B、-RQ4C或-RQ4D；
-RQ4A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ4B是饱和的直链或支链C1-3烷氧基；
-RQ4C独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ4D是-CF3；
-RP1和-RP2中的一个是-H或-RP；
-RP1和-RP2中的另一个是-H；
-RP独立地为-RPA、-RPB、-RPC或-RPD；
-RPA是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RPB独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RPC是-CF3；
-RPD独立地为-NH2或-NHRPDD；
-RPDD是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RA独立地为-H或-RAA；且
-RAA独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基、苯基或苄基。
为避免疑义，-RQ1、-RQ2、-RQ3、-RQ4、-RP1、RP2和-RY中的任何两个或更多个并非旨在一起形成与它们所连接的环(或多个环)稠合的环。例如，-RP1和-RP2并非旨在一起形成与它们所连接的环稠合的环。类似地，-RQ1和-RY并非旨在一起形成与它们所连接的环稠合的环。
基团X1、X2和X3
(2)根据(1)所述的化合物，其中：
X1、X2和X3中的一个是O；且
X1、X2和X3中的另两个是N；
(3)根据(1)所述的化合物，其中：
X1、X2和X3中的一个是S；且
X1、X2和X3中的另两个是N；
(4)根据(1)所述的化合物，其中：
X1独立地为O或S；X2是N；且X3是N。
(5)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是N；X2独立地为O或S；且X3是N。
(6)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是N；X2是N；且X3独立地为O或S。
(7)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是O；X2是N；且X3是N。
(8)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是N；X2是O；且X3是N。
(9)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是N；X2是N；且X3是O。
(10)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是S；X2是N；且X3是N。
(11)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是N；X2是S；且X3是N。
(12)根据(1)所述的化合物，其中：
X1是N；X2是N；且X3是S。
基团Y1和Y2
(13)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2独立地为CH、CRY或N。
(14)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2独立地为CH或CRY。
(15)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是S；且
Y2独立地为CH、CRY或N。
(16)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是S；且
Y2独立地为CH或CRY。
(17)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1独立地为O或S；且
Y2独立地为CH或CRY。
(18)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1独立地为O或S；且
Y2是CH。
(19)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1独立地为O或S；且
Y2是CRY。
(20)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1独立地为O或S；且
Y2是N。
(21)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是CH。
(22)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是CRY。
(23)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是N。
(24)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是S；且
Y2是CH。
(25)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是S；且
Y2是CRY。
(26)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中：
Y1是S；且
Y2是N。
基团-RY
(27)根据(1)至(26)中任一项所述的化合物，其中-RY如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(28)根据(1)至(26)中任一项所述的化合物，其中-RY如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(29)根据(1)至(26)中任一项所述的化合物，其中-RY如果存在的话是-Me。
基团-RQ1
(30)根据(1)至(29)中任一项所述的化合物，其中-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B。
(31)根据(1)至(29)中任一项所述的化合物，其中-RQ1独立地为-RQ1B或-RQ1C。
(32)根据(1)至(29)中任一项所述的化合物，其中-RQ1是-RQ1A。
(33)根据(1)至(29)中任一项所述的化合物，其中-RQ1是-RQ1B。
(34)根据(1)至(29)中任一项所述的化合物，其中-RQ1是-RQ1C。
基团-RQ1A
(35)根据(1)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RQ1A如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(36)根据(1)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RQ1A如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(37)根据(1)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RQ1A如果存在的话是-Me。
基团-RQ1B
(38)根据(1)至(37)中任一项所述的化合物，其中-RQ1B如果存在的话独立地为-F、-Cl或-Br。
(39)根据(1)至(37)中任一项所述的化合物，其中-RQ1B如果存在的话独立地为-F或-Cl。
(40)根据(1)至(37)中任一项所述的化合物，其中-RQ1B如果存在的话是-F。
(41)根据(1)至(37)中任一项所述的化合物，其中-RQ1B如果存在的话是-Cl。
(42)根据(1)至(37)中任一项所述的化合物，其中-RQ1B如果存在的话是-Br。
基团-RQ2
(43)根据(1)至(42)中任一项所述的化合物，其中-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B。
(44)根据(1)至(42)中任一项所述的化合物，其中-RQ2独立地为-RQ2B或-RQ2C。
(45)根据(1)至(42)中任一项所述的化合物，其中-RQ2是-RQ2A。
(46)根据(1)至(42)中任一项所述的化合物，其中-RQ2是-RQ2B。
(47)根据(1)至(42)中任一项所述的化合物，其中-RQ2是-RQ2C。
基团-RQ2A
(48)根据(1)至(47)中任一项所述的化合物，其中-RQ2A如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(49)根据(1)至(47)中任一项所述的化合物，其中-RQ2A如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(50)根据(1)至(47)中任一项所述的化合物，其中-RQ2A如果存在的话是-Me。
基团-RQ2B
(51)根据(1)至(50)中任一项所述的化合物，其中-RQ2B如果存在的话独立地为-F、-Cl或-Br。
(52)根据(1)至(50)中任一项所述的化合物，其中-RQ2B如果存在的话独立地为-F或-Cl。
(53)根据(1)至(50)中任一项所述的化合物，其中-RQ2B如果存在的话是-F。
(54)根据(1)至(50)中任一项所述的化合物，其中-RQ2B如果存在的话是-Cl。
(55)根据(1)至(50)中任一项所述的化合物，其中-RQ2B如果存在的话是-Br。
基团-RQ1和-RQ2
(56)根据(1)至(55)中任一项所述的化合物，其中-RQ1和-RQ2是相同的。
(57)根据(1)至(55)中任一项所述的化合物，其中-RQ1和-RQ2是不同的。
基团-RQ3
(58)根据(1)至(57)中任一项所述的化合物，其中-RQ3是-H。
(59)根据(1)至(57)中任一项所述的化合物，其中-RQ3是-RQ3X。
基团-RQ3X
(60)根据(1)至(59)中任一项所述的化合物，其中-RQ3X如果存在的话是-RQ3A。
(61)根据(1)至(59)中任一项所述的化合物，其中-RQ3X如果存在的话是-RQ3B。
(62)根据(1)至(59)中任一项所述的化合物，其中-RQ3X如果存在的话是-RQ3C。
(63)根据(1)至(59)中任一项所述的化合物，其中-RQ3X如果存在的话是-RQ3D。
基团-RQ3A
(64)根据(1)至(63)中任一项所述的化合物，其中-RQ3A如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(65)根据(1)至(63)中任一项所述的化合物，其中-RQ3A如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(66)根据(1)至(63)中任一项所述的化合物，其中-RQ3A如果存在的话是-Me。
基团-RQ3B
(67)根据(1)至(66)中任一项所述的化合物，其中-RQ3B如果存在的话独立地为-OMe、-OEt、-O-nPr或-O-iPr。
(68)根据(1)至(66)中任一项所述的化合物，其中-RQ3B如果存在的话独立地为-OMe或-OEt。
(69)根据(1)至(66)中任一项所述的化合物，其中-RQ3B如果存在的话是-OMe。
基团-RQ3C
(70)根据(1)至(69)中任一项所述的化合物，其中-RQ3C如果存在的话独立地为-F、-Cl或-Br。
(71)根据(1)至(69)中任一项所述的化合物，其中-RQ3C如果存在的话独立地为-F或-Cl。
(72)根据(1)至(69)中任一项所述的化合物，其中-RQ3C如果存在的话是-F。
(73)根据(1)至(69)中任一项所述的化合物，其中-RQ3C如果存在的话是-Cl。
(74)根据(1)至(69)中任一项所述的化合物，其中-RQ3C如果存在的话是-Br。
基团-RQ4
(75)根据(1)至(74)中任一项所述的化合物，其中-RQ4是-H。
(76)根据(1)至(74)中任一项所述的化合物，其中-RQ4是-RQ4X。
基团-RQ4X
(77)根据(1)至(76)中任一项所述的化合物，其中-RQ4X如果存在的话是-RQ4A。
(78)根据(1)至(76)中任一项所述的化合物，其中-RQ4X如果存在的话是-RQ4B。
(79)根据(1)至(76)中任一项所述的化合物，其中-RQ4X如果存在的话是-RQ4C。
(80)根据(1)至(76)中任一项所述的化合物，其中-RQ4X如果存在的话是-RQ4D。
基团-RQ4A
(81)根据(1)至(80)中任一项所述的化合物，其中-RQ4A如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(82)根据(1)至(80)中任一项所述的化合物，其中-RQ4A如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(83)根据(1)至(80)中任一项所述的化合物，其中-RQ4A如果存在的话是-Me。
基团-RQ4B
(84)根据(1)至(83)中任一项所述的化合物，其中-RQ4B如果存在的话独立地为-OMe、-OEt、-O-nPr或-O-iPr。
(85)根据(1)至(83)中任一项所述的化合物，其中-RQ4B如果存在的话独立地为-OMe或-OEt。
(86)根据(1)至(83)中任一项所述的化合物，其中-RQ4B如果存在的话是-OMe。
基团-RQ4C
(87)根据(1)至(86)中任一项所述的化合物，其中-RQ4C如果存在的话独立地为-F、-Cl或-Br。
(88)根据(1)至(86)中任一项所述的化合物，其中-RQ4C如果存在的话独立地为-F或-Cl。
(89)根据(1)至(86)中任一项所述的化合物，其中-RQ4C如果存在的话是-F。
(90)根据(1)至(86)中任一项所述的化合物，其中-RQ4C如果存在的话是-Cl。
(91)根据(1)至(86)中任一项所述的化合物，其中-RQ4C如果存在的话是-Br。
基团-RP1和-RP2
(92)根据(1)至(91)中任一项所述的化合物，其中：
-RP1独立地为-H或-RP；且-RP2是-H。
(93)根据(1)至(91)中任一项所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2独立地为-H或-RP。
(94)根据(1)至(91)中任一项所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-H。
(95)根据(1)至(91)中任一项所述的化合物，其中：
-RP1是-RP；且-RP2是-H。
(96)根据(1)至(91)中任一项所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-RP。
基团-RP
(97)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话独立地为-RPA、-RPB或-RPC。
(98)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话独立地为-RPA、-RPB或-RPD。
(99)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话独立地为-RPA或-RPB。
(100)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话是-RPA。
(101)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话是-RPB。
(102)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话是-RPC。
(103)根据(1)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RP如果存在的话是-RPD。
基团-RPA
(104)根据(1)至(103)中任一项所述的化合物，其中-RPA如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(105)根据(1)至(103)中任一项所述的化合物，其中-RPA如果存在的话是-Me。
基团-RPB
(106)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-RPB如果存在的话独立地为-F、-Cl或-Br。
(107)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-RPB如果存在的话独立地为-F或-Cl。
(108)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-RPB如果存在的话是-F。
(109)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-RPB如果存在的话是-Cl。
(110)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-RPB如果存在的话是-Br。
基团-RPD
(111)根据(1)至(110)中任一项所述的化合物，其中-RPD如果存在的话是-NH2。
(112)根据(1)至(110)中任一项所述的化合物，其中-RPD如果存在的话是-NHRPDD。
基团-RPDD
(113)根据(1)至(112)中任一项所述的化合物，其中-RPDD如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(114)根据(1)至(112)中任一项所述的化合物，其中-RPDD如果存在的话是-Me。
基团-RA
(115)根据(1)至(114)中任一项所述的化合物，其中-RA是-H。
(116)根据(1)至(114)中任一项所述的化合物，其中-RA是-RAA。
基团-RAA
(117)根据(1)至(116)中任一项所述的化合物，其中-RAA如果存在的话独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基。
(118)根据(1)至(116)中任一项所述的化合物，其中-RAA如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu或-tBu。
(119)根据(1)至(116)中任一项所述的化合物，其中-RAA如果存在的话独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(120)根据(1)至(116)中任一项所述的化合物，其中-RAA如果存在的话独立地为-Me或-Et。
(121)根据(1)至(116)中任一项所述的化合物，其中-RAA如果存在的话是-Me。
(122)根据(1)至(116)中任一项所述的化合物，其中-RAA如果存在的话是-Et。
具体化合物
(123)根据(1)所述的化合物，其是下式中的一个的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
组合
要理解的是，为清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反地，为简洁起见而在单一实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征也可单独地或者按任意合适的子组合提供。与由变量(例如，X1、X2、X3、Y1、Y2、-RY、-RQ1、-RQ1A、-RQ1B、-RQ1C、-RQ2、-RQ2A、-RQ2B、-RQ2C、-RQ3、-RQ3X、-RQ3A、-RQ3B、-RQ3C、-RQ3D、-RQ3E、-RQ4、-RQ4X、-RQ4A、-RQ4B、-RQ4C、-RQ4D、-RP1、-RP2、-RP、-RPA、-RPB、-RPC、-RPD、-RPDD、-RA、-RAA等)代表的化学基团有关的实施方案的所有组合都被本发明具体地涵盖并且公开在本文中，就如同每一个组合被单独且明确地公开，其程度使得这类组合涵盖是稳定的化合物(即，可以被分离、表征和测试生物活性的化合物)的化合物。此外，描述这类变量的实施方案中所列出的化学基团的所有子组合也被本发明具体地涵盖并且公开在本文中，就如同化学基团的每一个这类子组合在本文中被单独且明确地公开。
基本上纯化的形式
本发明的一方面涉及如本文所述的BHBA化合物，其呈基本上纯化的形式和/或呈基本上不含污染物的形式。
在一个实施方案中，化合物呈基本上纯化的形式，其纯度为至少50重量％，例如至少60重量％、例如至少70重量％、例如至少80重量％、例如至少90重量％、例如至少95重量％、例如至少97重量％、例如至少98重量％、例如至少99重量％。
在一个实施方案中，化合物呈基本上不含污染物的形式，其中污染物所占不超过50重量％，例如不超过40重量％、例如不超过30重量％、例如不超过20重量％、例如不超过10重量％、例如不超过5重量％、例如不超过3重量％、例如不超过2重量％、例如不超过1重量％。
异构体
某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构(atropic)、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式存在，包括但不限于顺-和反-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；顺式-和反式-形式；向斜-和背斜-形式；α-和β-形式；轴向和赤道形式；船-、椅-、扭曲-、信封-和半椅-形式；以及它们的组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构形式”)。
要注意的是，如下文针对互变异构形式所讨论的除外，如本文所用的术语“异构体”中特别排除在外的是结构(或组成)异构体(即，原子之间的连接而不仅仅是通过原子在空间中的位置不同的异构体)。例如，提到甲氧基基团-OCH3不要被解释为提到其结构异构体羟甲基基团-CH2OH。类似地，提到邻-氯苯基不要被解释为提到其结构异构体间-氯苯基。然而，提到一类结构则大可包括属于该类的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下文所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基(aci-nitro)。
要注意的是，具体包括在术语“异构体”中的有带一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除另有说明外，提到特定的化合物包括所有这类异构形式，包括其混合物。
盐
可能方便或可取的是制备、纯化和/或处理化合物的相应的盐，例如药学上可接受的盐。Berge等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts”，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论了药学上可接受的盐的实例。
例如，如果化合物是阴离子性的，或者具有可以是阴离子性的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土阳离子如Ca2+和Mg2+及其它阳离子如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例为N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子性的，或者具有可以是阳离子性的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合酸的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。
除另有说明外，提到特定的化合物也包括其盐形式。
水合物和溶剂合物
可能方便或可取的是制备、纯化和/或处理化合物的相应的溶剂合物。术语“溶剂合物”用在本文中在常规意义上讲是指溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则可将溶剂合物方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
除另有说明外，提到特定的化合物也包括其溶剂合物和水合物形式。
化学上被保护的形式
可能方便或可取的是制备、纯化和/或处理呈化学上被保护的形式的化合物。术语“化学上被保护的形式”以常规的化学意义用在本文中并且涉及其中在指定条件(例如，pH、温度、辐射、溶剂等)下一个或多个反应性官能团被保护以免发生不可取的化学反应的化合物。在实践中，采用熟知的化学方法以可逆地使不然在指定的条件下将是反应性的官能团成为不反应性的。在化学上被保护的形式中，一个或多个反应性官能团呈被保护或保护基团(也称为被掩蔽或掩蔽基团或者被封闭或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其它未被保护的反应性官能团的反应而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可除去保护基团而基本上不影响分子的其余部分。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene和P.Wuts；第4版；John Wiley and Sons,2006)。
多种这类“保护”、“封闭”或“掩蔽”方法是有机合成中广泛使用和熟知的。例如，对于具有两个非等效的反应性官能团且这两个非等效的反应性官能团在指定的条件下均将为反应性的化合物，可将其衍生化以使官能团中的一个“被保护”并因此在该指定的条件下是不反应性的；如此被保护，则可将化合物用作仅有效地具有一个反应性官能团的反应物。在(涉及另一官能团的)所需反应完成后，可以将被保护的基团“脱保护”以使其恢复其初始官能性。
例如，胺基基团可例如被保护为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、为6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)、为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、为2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、为2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或在合适的情况下(例如，环状胺)为硝基氧自由基(>N-O●)。
例如，羧酸基团可被保护为酯，例如为：C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7三卤代烷基酯；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄酯；硝基苄酯)；或为酰胺，例如为甲基酰胺。
前药
可能方便或可取的是制备、纯化和/或处理呈前药形式的化合物。如本文所用的术语“前药”涉及当代谢(例如，在体内)时产生所需活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或者比所需活性化合物活性低，但可提供有利的处理、施用或代谢性质。
例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解产生活性药物。通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化，其中在适当的情况下预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团，接着如果需要的话脱保护，由此可形成这类酯。
另外，一些前药被酶促激活以产生活性化合物或经进一步的化学反应产生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
化学合成
本文描述本发明的化合物的化学合成的若干方法。可以按已知的方式对这些和/或其它熟知的方法进行修改和/或改动，以便于合成本发明范围内的另外的化合物。
在一种方法中，可使用对羟基甲脒基苯甲酸酯及合适取代的羧酸化合物，通过噁二唑形成来方便地制备本发明的某些化合物。随后脱保护得到相应的苯甲酸化合物。
例如，合适取代的羧酸(例如，1(i))与合适取代的对羟基甲脒基苯甲酸酯化合物(例如，1(ii))的结合得到相应的噁二唑(例如，1(iii))。可采用多种条件进行噁二唑形成，例如，在回流下，在脱水条件下，例如使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)或索氏(soxhlet)装置，在通常条件下使用酸或酸酐或偶联剂，例如亚硫酰氯、T3P、CDI或EDC。苯甲酸酯部分在通常条件下水解得到相应的苯甲酸，例如1(iv)。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案1
可例如通过向甲醇和水中的合适取代的对氰基-苯甲酸酯(例如，2(i))中添加羟胺以得到相应的对羟基甲脒基苯甲酸酯(例如，2(ii))来制备合适的脒肟化合物。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案2
可例如通过使α-卤代酯与合适取代的水杨醛(X＝O)或硫代水杨醛(X＝S)(例如，3(ii))反应来制备合适取代的羧酸化合物(例如，3(v))。酯(例如3(iii))的水解得到羧酸，例如3(v)。可通过在标准条件下用甲酸使合适取代的苯酚或苯硫酚甲酰化而得到水杨醛。
或者，可以使合适取代的苯酚(X＝O)或苯硫酚(X＝S)与被保护的α-卤代醛反应，得到相应的苯并呋喃或苯并噻吩，例如3(iv)。邻位锂化并用二氧化碳淬灭提供羧酸化合物，例如3(v)。
以下方案中示出每种方法的实例。
方案3
在另一种方法中，可通过芳基硝基基团的还原来方便地制备本发明的某些化合物。可通过重氮化和置换将所得到的苯胺进一步官能化，或者可将苯甲酸酯部分水解以提供相应的苯甲酸。
例如，用氯化锡(II)还原合适取代且被保护的芳基硝基化合物(例如，4(i))得到苯胺，例如4(ⅱ)。然后将此进一步反应以除去保护基团，例如酯的水解得到羧酸化合物(例如，4(iii))，或者苯胺化合物(例如，4(ii))经历重氮化以形成重氮盐，其可被置换以得到芳基卤。苯甲酸酯部分在通常条件下水解得到相应的苯甲酸，例如4(v)。
以下方案中示出每种方法的实例。
方案4a
方案4b
在另一种方法中，可使用合适取代的单保护的二苯甲酸化合物及合适取代的对羟基甲脒基化合物，通过噁二唑形成来制备本发明的某些化合物。
例如，合适取代的羟基甲脒基化合物(例如，5(i))与合适取代的对羟基羰基苯甲酸酯化合物(例如，5(ii))的结合得到相应的噁二唑，例如5(ⅲ)。可采用如上所述的多种条件进行噁二唑形成。苯甲酸酯部分在通常条件下水解得到相应的苯甲酸，例如5(iv)。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案5
可例如通过向合适取代的腈(例如，6(i))中添加羟胺来制备合适的脒肟化合物，例如6(ⅱ)。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案6
在另一种方法中，可使用合适取代的酰肼化合物及合适取代的羟基羰基苯甲酸酯化合物，接着进行酯水解，通过噁二唑形成来制备本发明的某些化合物。
例如，可使用偶联剂(例如，T3P、CDI、EDC或HOBt)在标准的酰胺形成条件下使合适取代的对羟基羰基苯甲酸酯(例如，7(ii))偶联于合适取代的酰肼化合物，例如7(i)。可采用多种条件来实现脱水和闭环，例如使用迪安-斯塔克或索氏装置或脱水剂(例如，磷酰氯)。苯甲酸酯部分在通常条件下水解得到相应的苯甲酸，例如7(v)。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案7
在另一种方法中，可采用一系列催化的金属介导的交叉偶联反应，例如铃木(Suzuki)反应、施蒂勒(Stille)反应、熊田(Kumada)反应等以偶联合适取代合适被保护的环，方便地制备本发明的某些化合物。
例如，合适取代的硼酸(例如，8(i))经历与二卤代噻二唑(例如，8(ii))的区域/化学选择性金属介导的偶联，得到溴化物(例如，8(iii))，其然后经历与合适取代合适被保护的硼酸或硼酸酯(例如，8(iv))的第二金属介导的偶联反应。苯甲酸酯部分在通常条件下水解得到相应的苯甲酸，例如8(vi)。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案8
在另一种方法中，可采用不同系列的金属介导的交叉偶联反应，例如铃木反应、施蒂勒反应、熊田反应等以偶联合适取代合适被保护的环，方便地制备本发明的某些化合物。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案9
可例如通过使α-卤代酯与合适取代的水杨醛(例如，10(ii)、11(ii))反应来制备合适取代的羧酸化合物(例如，10(iv)、11(iv))。酯(例如，10(iii)、11(iii))的水解得到羧酸，例如10(iv)、11(iv)。可通过在标准条件下用甲酸使合适取代的苯酚甲酰化得到水杨醛。
以下方案中示出这类方法的实例。
方案10
方案11
或者，可以使合适取代的苯酚与被保护的α-卤代醛反应，得到相应的苯并呋喃，例如12(ii)、13(ii)。邻位锂化并用二氧化碳淬灭提供羧酸化合物，例如12(iii)、13(iii)。
以下方案中示出这类方法的实例。
方案12
方案13
可例如通过使未取代的羧酸化合物(例如，14(i))与卤化剂(例如，卤代琥珀酰胺)在酸(TFA)中反应来制备某些5-卤取代的羧酸化合物(例如，14(ii))。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案14
可使用对羟基甲脒基苯甲酸酯及合适取代的羧酸化合物通过噁二唑形成来方便地制备某些5,6-二取代的化合物。随后脱保护得到相应的苯甲酸化合物。
例如，合适取代的羧酸(例如，15(i))与对羟基甲脒基苯甲酸酯化合物(例如，15(ii))的结合得到相应的噁二唑，例如15(ⅲ)。可采用多种条件进行噁二唑形成，例如，在回流下，在脱水条件下，例如使用迪安-斯塔克或索氏装置，在通常条件下使用酸或酸酐或偶联剂，例如亚硫酰氯、T3P、CDI或EDC。苯甲酸酯部分在通常条件下水解得到相应的苯甲酸，例如15(ⅳ)。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案15
广泛的3-和4-取代的-2,5-二甲基-苯酚是市售的。可例如采用下述方法得到适合用在本文所述的方法中的另外的3-和4-取代的-2,5-二甲基-苯酚。
可例如通过使苯酚(例如，16(i))与三氟甲磺酸酐在碱(例如吡啶或三乙胺)的存在下反应来制备取代的三氟甲磺酸酯化合物(例如，16(ii))。参见例如Ritter，1993。可例如通过使三氟甲磺酸酯(例如，16(ii))与氟化铯在钯催化剂[(肉桂基)PdCl]2和配体tBuBrettPhos的存在下反应来制备芳基氟化物，例如16(ⅲ)。参见例如Watson等人，2009。可例如通过使甲基醚(例如，16(iii))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如16(iv)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案16
类似地，可例如通过使三氟甲磺酸酯(例如，17(ii))与氯化钾在钯催化剂Pd(dba)2、配体tBuBrettPhos和氟化钾的存在下反应来制备芳基氯，例如17(iii)。参见例如Pan等人，2011。可例如通过使甲基醚(例如，17(iii))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如17(iv)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案17
类似地，可例如通过使芳基氯(例如，18(iii))与三乙基甲硅烷基CF3在钯催化剂Pd(dba)2或[(烯丙基)PdCl]2的存在下、与配体BrettPhos和氟化钾反应来制备三氯甲基化合物，例如18(iv)。参见例如Cho等人，2010。可例如通过使甲基醚(例如，18(iv))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如18(v)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案18
类似地，可例如通过使酚类物质(例如，19(i))与三氟甲磺酸酐在碱(例如吡啶或三乙胺)的存在下反应来制备取代的三氟甲磺酸酯化合物，例如19(ⅱ)。参见例如Ritter，1993。可例如通过使三氟甲磺酸酯(例如，19(ii))与氟化铯在钯催化剂[(肉桂基)PdCl]2和配体tBuBrettPhos的存在下反应来制备芳基氟化物，例如19(iii)。参见例如Watson等人，2009。可例如通过使甲基醚(例如，16(iii))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如19(iv)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案19
类似地，可例如通过使三氟甲磺酸酯(例如，20(ii))与氯化钾在钯催化剂Pd(dba)2、配体tBuBrettPhos和氟化钾的存在下反应来制备芳基氯，例如20(ⅲ)。参见例如Pan等人，2011。可例如通过使甲基醚(例如，20(iii))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如20(iv)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案20
类似地，可例如通过使三氟甲磺酸酯(例如，21(ii))与碘化钠在钌催化剂[Cp*Ru(MeCN)3]OTf和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)的存在下反应来制备芳基碘化物，例如21(ⅲ)。参见例如Imazaki等人，2012。可例如通过使甲基醚(例如，21(iii))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如21(iv)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案21
类似地，可例如通过使芳基氯(例如，22(iii))与三乙基甲硅烷基CF3在钯催化剂Pd(dba)2或[(烯丙基)PdCl]2的存在下、与配体BrettPhos和氟化钾反应来制备三氟甲基化合物，例如22(ⅳ)。参见例如Cho等人，2010。可例如通过使甲基醚(例如，22(iv))与三溴化硼反应来制备酚类物质，例如22(v)。参见例如McOmie等人，1968。
以下方案中示出这种方法的实例。
方案22
组合物
本发明的一方面涉及包含如本文所述的BHBA化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物(例如，药物组合物)。
本发明的另一方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括将如本文所述的BHBA化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
用途
本文所述的化合物适用于例如治疗通过RARβ(例如，RARβ2)的(选择性)激活而得以减轻的疾病和病状，举例如神经性损伤，如脊髓损伤。
在激活视黄酸受体β(RARβ)的方法中的用途
本发明的一方面涉及在体外或体内激活视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)的方法，包括使RARβ(例如，RARβ2)与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的一方面涉及在体外或体内选择性地激活视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)(例如，相对于RARα和/或RARγ)的方法，包括使RARβ(例如，RARβ2)与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
在一个实施方案中，所述方法在体外进行。
在一个实施方案中，所述方法在体内进行。
本发明的一方面涉及在体外或体内激活神经元细胞中的视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)的方法，包括使细胞与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的一方面涉及在体外或体内选择性地激活神经元细胞中的视黄酸受体β(RARβ)(例如，RARβ2)(例如，相对于RARα和/或RARγ)的方法，包括使细胞与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
在一个实施方案中，以药学上可接受的组合物的形式提供BHBA化合物。
用于确定RARβ激活(例如，RARβ2激活)的合适测定法在本文中有描述和/或是本领域中已知的。
在引起或促进神经突发育的方法等中的用途
本文所述的BHBA化合物适用于引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生。
如本文所用的术语“神经突”是指来自神经元的细胞体的突起，并且包括例如轴突和树突。
本发明的一方面涉及引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生的方法，包括在体外或体内使神经元与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的一方面涉及引起或促进神经突发育的方法，包括在体外或体内使神经元与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的一方面涉及引起或促进神经突生长的方法，包括在体外或体内使神经元与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
本发明的一方面涉及引起或促进神经突再生的方法，包括在体外或体内使神经元与有效量的如本文所述的BHBA化合物接触。
在一个实施方案中，所述方法在体外进行。
在一个实施方案中，所述方法在体内进行。
在一个实施方案中，以药学上可接受的组合物的形式提供BHBA化合物。
用于确定或测量神经突发育、神经突生长和神经突再生的合适测定法在本文中有描述和/或是本领域中已知的。
在治疗方法中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的BHBA化合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
在制备药物中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的BHBA化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述药物包含BHBA化合物。
治疗方法
本发明的另一方面涉及治疗方法，包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的BHBA化合物，优选以药物组合物的形式施用。
治疗的病状-通过RARβ介导的病状
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是治疗通过RARβ(例如，RARβ2)介导的疾病或病状。
治疗的病状-通过RARβ的激活得以减轻的病状
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是治疗：通过RARβ(例如，RARβ2)的激活得以减轻的疾病或病状。
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是治疗：通过RARβ(例如，RARβ2)(例如，相对于RARα和/或RARγ)的选择性激活得以减轻的疾病或病状。
治疗的病状-神经性损伤
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，治疗是神经性损伤的治疗。
如本文所用的术语“神经性损伤”是指神经系统的任何损伤或损害，包括例如机械诱导(例如，由创伤引起)；化学诱导(例如，由神经毒素引起；或由具有免疫抑制剂作用的治疗方案引起，无论是通过设计还是作为副作用)；或疾病相关(例如，由微生物、细菌、真菌或病毒感染引起；由神经变性病症引起；或由任何其它的神经组织相关病症引起)的神经系统的损伤或损害。
在一个实施方案中，治疗是中枢神经系统(CNS)的损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是周围神经系统(PNS)的损伤的治疗。
如本文所用的术语“中枢神经系统”(CNS)是指脑和脊髓。如本文所用的术语“周围神经系统”(PNS)是指脑和脊髓以外的神经元、神经和神经节。如本文所用的术语“神经系统”是指CNS和PNS两者。
在一个实施方案中，治疗是神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是PNS神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是CNS神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是脊髓损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是由创伤引起的脊髓损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是视神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是由青光眼引起的视神经损伤的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是PNS神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是CNS神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是脊髓神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是视神经神经病变的治疗。
在一个实施方案中，治疗是糖尿病性神经病变(即，与糖尿病相关的神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是AIDS神经病变(即，与AIDS相关的神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是麻风性神经病变(即，与麻风相关的神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是周围神经病变(例如，多发性神经病变、单神经病变、多发性单神经炎或自主性神经病变)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经变性病症的治疗。
在一个实施方案中，治疗是认知障碍、记忆损害、记忆缺陷、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、早期阿尔茨海默氏病、中期阿尔茨海默氏病、晚期阿尔茨海默氏病、认知损害或轻度认知损害的治疗。
在一个实施方案中，治疗是亨廷顿氏病的治疗。
在一个实施方案中，治疗是帕金森氏病的治疗。
在一个实施方案中，治疗是运动神经元病的治疗。
在一个实施方案中，治疗是局部麻痹的治疗。
在一个实施方案中，治疗是贝尔氏麻痹的治疗。
在一个实施方案中，治疗是神经性阳痿的治疗。
在一个实施方案中，治疗是根治性前列腺切除术后由神经创伤引起的神经性阳痿的治疗。
在一个实施方案中，治疗是麻痹(例如，单瘫、四肢瘫痪或截瘫)的治疗。
在一个实施方案中，治疗是由神经性损伤引起的神经性病症的治疗。
在一个实施方案中，治疗是如上所述例如由神经病变引起的神经性病症的治疗。
在一个实施方案中，治疗是如上所述例如由神经病变引起的神经性损伤的治疗。
治疗
在治疗病状的情况下如本文所用的术语“治疗”通常涉及治疗和疗法，无论是关于人的还是动物的(例如，在兽医应用中)，其中一些所需的治疗效果得以实现，例如病状进展的抑制，并且包括进展速度的下降、进展速度的停止、病状的症状缓解、病状的减轻和病状的治愈。也包括作为预防措施(即，预防)的治疗。例如，术语“治疗”涵盖由尚未发展出病状但有发展出病状风险的患者使用(也就是说，病状的治疗涵盖降低该病状的风险)。
例如，治疗包括局部麻痹的预防、降低局部麻痹的风险、缓解局部麻痹的症状等。
如本文所用的术语“治疗有效量”涉及化合物或包含化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据所需治疗方案施用时，该量有效地产生与合理的利益/风险比相称的一些所需治疗效果。
组合疗法
术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中两种或更多种治疗或疗法例如顺序地或同时地组合。例如，也可在组合疗法中使用本文所述的化合物，例如与其它药剂结合使用。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性剂，包括例如药物、抗体(例如，如在免疫疗法中)、前药(例如，如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中)；外科手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法；和受控饮食。
例如，可能有益的是将用如本文所述的化合物的治疗与例如治疗神经性损伤的一种或多种其它(例如，1、2、3、4种)药剂或疗法组合。
本发明的一方面涉及如本文所述的化合物，其与如下所述的一种或多种另外的治疗剂相组合。
特定的组合将由医师自行决定，所述医师将采用其一般常识和熟练从业人员已知的给药方案来选择剂量。
可同时或顺序地施用药剂(即，本文所述的化合物加上一种或多种其它药剂)，并且可按单独变化的给药方案和经由不同的途径施用。例如，当顺序地施用时，可以按密集的时间间隔(例如，经5-10分钟的时段)或按较长的时间间隔(例如，相隔1小时、2小时、3小时、4小时或更多小时，或者如果需要的话相隔甚至更长的时段)施用药剂，精确的给药方案与治疗剂的性质相称。
可以将药剂(即，本文所述的化合物加上一种或多种其它药剂)配制在一起呈单一剂型，或者作为选择，可以分开配制单独的药剂，并且以药剂盒的形式一起提供，任选带有它们的使用说明书。
其它用途
本文所述的BHBA化合物也可用作细胞培养添加剂以激活RARβ(例如，RARβ2)，例如以引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生。
本文所述的BHBA化合物也可例如作为体外测定法的一部分使用，例如以便确定候选宿主是否有可能受益于用所考虑的化合物的治疗。
本文所述的BHBA化合物也可用作例如测定法中的标准物，以便确认其它化合物、其它RARβ(例如，RARβ2)激动剂等。
药剂盒
本发明的一方面涉及一种药剂盒，其包含(a)如本文所述的BHBA化合物或包含如本文所述的BHBA化合物的组合物，例如优选提供在合适的容器中和/或带有合适的包装；和(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物或组合物的书面说明书。
书面说明书也可包括活性成分所适合治疗的适应症列表。
施用的途径
可通过任何方便的施用途径对受试者施用BHBA化合物或包含BHBA化合物的药物组合物，无论所述途径是全身性/外周性还是局部性的(即，在所需作用的部位)。
施用的途径包括但不限于口服(例如，通过摄入)；经颊；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过喷鼻剂)；经眼(例如通过滴眼剂)；经肺(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如经由通过口或鼻的气雾剂)；经直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；经阴道(例如通过阴道栓)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过储药囊(depot)或贮药囊(reservoir)的植入，例如皮下或肌内植入。
受试者/患者
受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、鸟类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪型动物(例如，猪)、羊属动物(例如，绵羊)、牛科动物(例如，母牛)、灵长类动物、猿猴(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
此外，受试者/患者可处于其任何发育形式，例如胎儿。
在一个优选的实施方案中，受试者/患者是人。
制剂
虽然有可能单独施用BHBA化合物，但优选将其作为药物制剂(例如，组合物、制剂、药物)提供，包含至少一种如本文所述的BHBA化合物，连同一种或多种本领域技术人员熟知的其它药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。制剂可进一步包含其它活性剂，例如其它治疗剂或预防剂。
因此，本发明进一步提供如上所定义的药物组合物以及制备药物组合物的方法，包括将至少一种如本文所述的BHBA化合物与一种或多种本领域技术人员熟知的其它药学上可接受的成分(例如载体、稀释剂、赋形剂等)混合在一起。如果配制为离散的单位(例如，片剂等)，则每个单位含有预定量(剂量)的所述化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、物质、组合物、剂型等，其在合理的医学判断范围内适合与所考虑的受试者(例如，人)的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可见于标准的药学教科书，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005。
可通过药学领域中熟知的任何方法制备制剂。这类方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。一般来说，通过均匀且紧密地使化合物与载体(例如，液体载体、细碎的固体载体等)相结合，且然后如果需要的话将产品成型，由此制备制剂。
可将制剂制备成提供快速或缓慢释放；即时、延迟、定时或持续释放；或其组合。
制剂合适地形式可以是液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、干药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片剂)、颗粒、粉末、锭剂、软锭剂、胶囊(包括例如硬和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶、膏剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、雾剂或气雾剂。
可合适地将制剂提供为贴剂、粘合膏药、绷带、敷料等，其浸渍有一种或多种化合物和任选一种或多种其它药学上可接受的成分，包括例如穿透、渗透和吸收增强剂。也可合适地以储药囊或贮药囊的形式提供制剂。
可将化合物溶于、悬浮于一种或多种其它药学上可接受的成分或与一种或多种其它药学上可接受的成分混合。化合物可存在于被设计成将化合物靶向例如血液成分或一个或多个器官的脂质体或其它微颗粒中。
适合口服施用(例如，通过摄入)的制剂包括液体剂、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、干药糖剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。
适合经颊施用的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂以及贴剂、粘合膏药、储药囊和贮药囊。锭剂通常是在调味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中包含化合物。软锭剂通常是在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)中包含化合物。漱口剂通常是在合适的液体载体中包含化合物。
适合舌下施用的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂和丸剂。
适合口腔经粘膜施用的制剂包括液体剂、溶液剂(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、漱口剂、锭剂、软锭剂以及贴剂、粘合膏药、储药囊和贮药囊。
适合非口腔经粘膜施用的制剂包括液体剂、溶液剂(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、栓剂、阴道栓、凝胶剂、膏剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油以及贴剂、粘合膏药、储药囊和贮药囊。
适合经皮施用的制剂包括凝胶剂、膏剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂和油以及贴剂、粘合膏药、绷带、敷料、储药囊和贮药囊。
可通过常规方式制备片剂，例如压缩或成型，任选具有一种或多种辅助成分。可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的化合物来制备压缩片剂，所述自由流动形式如粉末或颗粒，任选地与以下物质混合：一种或多种粘结剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；香料、增味剂和甜味剂。可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物成型来制备成型片剂。可任选将片剂包衣或刻痕，并且可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制以便提供其中的化合物的缓慢或受控释放，以提供所需的释放曲线。片剂可任选设有包衣(例如)以影响释放，例如肠溶包衣，用以在除了胃以外的肠部分中提供释放。
通常由化合物和石蜡或水混溶性软膏基质来制备软膏剂。
通常由化合物和水包油乳膏基质来制备乳膏剂。如果需要的话，乳膏基质的水相可包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。外用制剂可取的是包括增强化合物通过皮肤或其它受影响区域的吸收或透过皮肤或其它受影响区域的化合物。这类透皮增强剂的实例包括二甲基亚砜及相关的类似物。
通常由化合物和油相来制备乳液，所述油相可任选仅包含乳化剂(另也称为乳化剂(emulgent))，或者其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，连同用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括亲水性乳化剂。还优选包括油和脂肪两者。乳化剂与稳定剂一起或者没有稳定剂组成所谓的乳化蜡，并且蜡连同油和/或脂肪组成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。
合适的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。基于实现所需的美容性质来选择用于制剂的合适的油或脂肪，因为化合物在有可能用于药物乳液制剂的大多数油中的溶解度可能非常低。因此乳膏应优选为非油脂性、非污染且可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的一元或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，最后三种是优选的酯。这些可单独或组合使用，这取决于所需的性质。或者，可使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合鼻内施用的制剂(其中载体是液体)包括例如喷鼻剂、滴鼻剂，或通过喷雾器进行气雾剂施用的制剂包括化合物的水性或油性溶液。
适合鼻内施用的制剂(其中载体是固体)包括例如呈粗粉末的那些，所述粗粉末具有例如在约20至约500微米范围内的粒度，其是按采取鼻烟的方式施用的，即通过从靠近鼻子把持的粉末的容器穿过鼻腔通道快速吸入。
适合经肺施用(例如，通过吸入或吹入疗法)的制剂包括呈来自加压包装的气雾喷雾剂的那些，其中使用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
适合经眼施用的制剂包括滴眼剂，其中化合物溶于或悬浮于合适的载体，特别是化合物的水性溶剂。
适合经直肠施用的制剂可呈具有合适的基质的栓剂，所述基质包含例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸酯；或呈用于通过灌肠治疗的溶液或悬浮液。
适合经阴道施用的制剂可呈阴道栓、卫生棉、乳膏剂、凝胶、膏剂、泡沫剂或喷雾制剂，其除了所述化合物之外还含有诸如本领域中已知为适当的载体。
适合肠胃外施用(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性等渗无热原的无菌液体(例如，溶液、悬浮液)，其中所述化合物被溶解、悬浮或以其它方式提供(例如，在脂质体或其它微颗粒中)。这类液体可另外含有其它药学上可接受的成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂和使制剂与拟接受者的血液(或其它相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于这类制剂的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。典型地，液体中化合物的浓度为约1ng/mL至约10μg/mL，例如约10ng/ml至约1μg/mL。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封的容器(例如，安瓿和小瓶)中，保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在临使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。可由无菌粉末、颗粒和片剂来制备临时注射溶液和悬浮液。
剂量
本领域技术人员将理解的是，BHBA化合物和包含BHBA化合物的组合物的适当剂量可随患者而各不相同。确定最佳剂量通常将涉及治疗有益效果的水平针对任何风险或有害副作用的平衡。选定的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于特定BHBA化合物的活性、施用的途径、施用的时间、BHBA化合物排泄的速率、治疗的持续时间、组合使用的其它药物、化合物和/或物质、病状的严重程度以及患者的种类、性别、年龄、体重、状态、一般健康状况和既往病史。BHBA化合物的量和施用的途径最终将由医师、兽医或临床医生决定，尽管通常将剂量选择成在作用部位达到实现所需效果而不引起显著危害或有害副作用的局部浓度。
在整个治疗过程中可以按一个剂量连续地或间歇地(例如，按以适当的时间间隔分开的剂量)进行施用。确定施用的最有效方式和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，并且将随用于疗法的制剂、疗法的目的、被处理的靶细胞和被治疗的受试者而有所不同。可以按由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次施用。
一般来说，BHBA化合物的合适剂量在每天每千克受试者体重为约10μg至约250mg(更典型地约100μg至约25mg)的范围内。当化合物是盐、酯、酰胺、前药等时，施用量的计算是基于母体化合物，且因此要使用的实际重量按比例增加。
实施例
提供以下实施例仅用于说明本发明，并非旨在限制如本文所述的发明的范围。
缩写
Ac＝乙酰基
AIBN＝偶氮二异丁腈
aq.＝水性
Boc＝叔丁氧羰基
br＝宽
Bu＝丁基
conc.＝浓
CDI＝1,1-羰基二咪唑
d＝双重
dba＝二亚苄基丙酮
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DPPF＝1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq.＝摩尔当量数
ES＝电喷雾
Et＝乙基
h＝小时
HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt＝N-羟基苯并三唑
HPLC＝高效液相色谱法
Hz＝赫兹
L＝升
M＝摩尔
m＝多重
m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
min＝分钟
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NMR＝核磁共振
Ph＝苯基
PPA＝多磷酸/焦磷酸
RT＝室温
s＝单重
satd.＝饱和
SAX＝固体负载型强阴离子交换树脂
SCX＝固体负载型强阳离子交换树脂
t＝三重
T3P＝2-丙烷膦酸酐
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMSCl＝三甲基氯硅烷
合成1
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-001)
步骤(i)：2-羟基-3,6-二甲基苯甲醛(2)
将2,5-二甲基苯酚(1)(20g，160mmol)、多聚甲醛(34g，1.1mol)、MgCl2(23.4g，246mmol)和Et3N(86mL，610mmol)在无水MeCN(550mL)中的悬浮液在回流下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩到一半体积，并然后在Et2O(200mL)与1M HCl(200mL)之间分配。将水相用Et2O(400mL)进一步萃取，然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并过滤。将溶液真空并将残留物通过硅胶色谱法(330g，在异己烷中0-20％Et2O)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2)(8.6g，35％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.12(1H,s),10.29(1H,s),7.25(1H,d),6.61(1H,d),2.56(3H,s),2.20(3H,s)。
步骤(ii)：4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(3)
将2-溴代乙酸叔丁酯(10.6mL，71.5mmol)滴加到2-羟基-3,6-二甲基苯甲醛(2)(8.6g，57mmol)和碳酸钾(19.8g，143mmol)在无水DMF(40mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在回流下搅拌20h。将混合物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配，并将水相用EtOAc(100mL)进一步萃取。将合并的有机物用盐水(5x 100mL)洗涤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(330g，在DCM中20％MeOH)纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(3)(12.3g，87％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.42(1H,s),7.04(2H,dd),8.33(1H,d),2.52(3H,s),2.50(3H,s),1.63(9H,s)。
步骤(iii)：4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(4)
在0℃下将三氟乙酸(19.2mL，249mmol)滴加到4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(3)(12.3g，49.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。添加后使混合物升至RT并搅拌20h。真空除去溶剂并将残留物在EtOAc(100mL)与1M HCl(100mL)之间分配。将水相用EtOAc(100mL)进一步萃取并将合并的有机溶液用盐水(300mL)洗涤，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(100mL)并然后用饱和NaHCO3溶液(200mL)萃取。通过添加浓HCl将水溶液酸化并用EtOAc(200mL)萃取。将有机溶液真空浓缩并与甲苯共蒸发，得到呈浅棕色固体的标题化合物(4)(7.7g，81％产率)：m/z 190[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.48(1H,s),7.72(1H,s),7.11(2H,dd),2.47(3H,s),2.44(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)
在0℃搅拌下将T3P在EtOAc(50％)(23.2mL，39.4mmol)中的溶液滴加到4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(4)(3.0g，16mmol)、4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(5)(3.1g，16mmol)和Et3N(11mL，79mmol)在无水DMF(25mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升至90℃并搅拌18h。将反应混合物冷却到RT并倒入冰水(150mL)里。收集固体，用冷EtOAc洗涤并在抽吸下干燥。通过与MeOH一起研磨将物质纯化并真空干燥，得到呈粉红色固体标题化合物(6)(3.6g，65％产率)：m/z 349[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29-8.26(3H,m),8.19(2H,d),7.29(1H,d),7.13(1H,d),3.92(3H,s),2.56(3H,s),2.54(3H,s)。
步骤(v)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-001)
将4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)(100mg，0.287mmol)在THF(1mL)中的悬浮液用LiOH(2M水溶液，720μL，1.4mmol)处理，并将混合物在40℃下搅拌20h。将反应混合物冷却到RT，然后通过滴加1M HCl来酸化。通过过滤收集所得到的固体，然后将其溶于MeOH并蒸发至干，得到呈白色固体的标题化合物(95mg，99％产率)：m/z 335[M+H]+(ES+),333[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.34(1H,br.s),8.25-8.23(3H,m),8.16(2H,d),7.29(1H,d),7.12(1H,d),2.56(3H,s),2.53(3H,s)。
合成2
3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-002)
步骤(i)：3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(2)
将4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(5.0g，27mmol)的溶液在-20℃下在DCM(20mL)中搅拌，并用BF3.OEt2(5.5mL，43mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液和亚硝酸叔丁酯(6.0mL，46mmol)顺序地处理。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后使其缓慢升至RT并搅拌72h。将反应混合物过滤并用DCM(50mL)、Et2O(50mL)和异己烷(50mL)顺序地洗涤沉淀物，得到中间体重氮盐。将盐溶于H2O(200mL)并在0-5℃下缓慢地添加到氰化钾(1.98g，30.4mmol)和氰化铜(I)(2.73g，30.4mmol)在H2O(300mL)中的搅拌混合物中。添加后将混合物在0-5℃下搅拌0.5h，然后在RT下搅拌18h。将混合物用10％的FeCl3水溶液(200mL)处理，并在RT下搅拌30分钟。将产物用EtOAc(3x 200mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化产物，得到呈橙色固体的标题化合物(2)(3.56g，68％)：m/z 196[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17–8.14(2H,m),8.04(1H,dd),3.91(3H,s)。
步骤(ii)：3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)
将3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(2)(2.0g，10mmol)和50％的羟胺水溶液(1.25mL，20.4mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在回流下搅拌45分钟。使反应混合物冷却到RT，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(150mL)萃取。将有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(1.9g，72％)：m/z 229[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(1H,s),7.96(1H,d),7.94–7.88(1H,m),7.58(1H,d),5.94(2H,s),3.89(3H,s)。
步骤(iii)：3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(iv)中基本上相同的程序由3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)制备标题化合物(68mg，20％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(1H,s),8.14–8.12(1H,m),8.07–8.04(1H,m),7.78(1H,s),7.17(1H,d),7.03(1H,d),3.97(3H,s),2.58(3H,s),2.55(3H,s)。
步骤(iv)：3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-002)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物(68mg，20％)：m/z367[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26(1H,s),8.16(1H,d),8.12(1H,d),8.07(1H,d),7.29(1H,d),7.13(1H,d),2.56(3H,s),2.53(3H,s)，未观察到酸质子。
合成3
2-甲基-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-006)
步骤(i)：4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(2)
将4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(1)(4.14g，25.1mmol)悬浮于浓HCl(20mL)和H2O(100mL)中并在0℃下搅拌。将亚硝酸钠(1.73g，25.1mmol)在H2O(50mL)中的溶液缓慢添加到悬浮液中，使得温度保持在0-5℃。通过添加Na2CO3水溶液使混合物成为碱性，并在0-5℃下滴加到氰化钾(1.88g，28.8mmol)和氰化铜(I)(2.58g，28.8mmol)在H2O(200mL)中的搅拌混合物中。将混合物在0-5℃下搅拌0.5h，然后升至RT并搅拌18h。将混合物在100℃下搅拌0.5h，然后冷却到RT并用10％的FeCl3水溶液(250mL)处理。将产物用EtOAc(600mL)萃取并将有机溶液用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g柱，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化产物，得到红色固体。将产物从异己烷/EtOAc中重结晶，得到呈橙色固体的标题化合物(2)(2.58g，59％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97(1H,dd),7.58–7.50(2H,m),3.93(3H,s),2.62(3H,s)。
步骤(ii)：4-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)
采用与针对(BHBA-002)的步骤(iii)中基本上相同的程序由4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(2)制备标题化合物(3)(1.2g，87％)，不同的是在EtOH(50mL)中使用20当量的羟胺溶液而不是MeOH中的2当量，并且将混合物在回流下加热18h：m/z 209[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),7.82(1H,d),7.67–7.56(2H,m),5.90(2H,s),3.83(3H,s),2.54(3H,s)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(iv)中基本上相同的程序由4-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)制备标题化合物(5)(56mg，16％)，不同的是通过快速色谱法(40g，在异己烷中0-5％EtOAc)、接着与MeOH一起研磨纯化产物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(1H,s),8.04–8.03(1H,m),7.77(1H,s),7.53–7.50(1H,m),7.16(1H,d),7.03(1H,d),3.92(3H,s),2.68(3H,s),2.58(3H,s),2.55(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(BHBA-006)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物(54mg，100％)：m/z 347[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.14(1H,br.s),8.25(1H,s),8.05–8.02(3H,m),7.29(1H,d),7.13(1H,d),2.64(3H,d),2.56(3H,s),2.53(3H,s)。
合成4
2-氟-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-007)
步骤(i)：4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(2)
将4-氰基-2-氟苯甲酸(5.0g，30mmol)(1)和氯代三甲基硅烷(13.5mL，106mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在60℃下搅拌4h并然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物(2)(5.2g，97％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07–8.01(2H,m),7.83(1H,dd),3.90(3H,s)。
步骤(ii)：2-氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)
将4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(2)(1.0g，5.6mmol)和50％的羟胺水溶液(6.84mL，112mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却到RT，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(260mg，22％)，为甲酯和乙酯的1:1混合物，其不经纯化进行后续过程：m/z 227,213[M+H]+(ES+)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲/乙酯(5)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(iv)中基本上相同的程序，由上述步骤(ii)中描述的酯的混合物制备4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯的1:1混合物(5)(80mg，18％)。混合物不经进一步纯化进行后续过程。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-007)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序，由上述步骤(iii)中描述的酯的混合物制备标题化合物(47mg，73％)：m/z 351[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.61(1H,br.s),8.25(1H,s),8.16–8.06(1H,m),8.06–8.00(1H,m),7.94(1H,dd),7.33–7.24(1H,m),7.17–7.08(1H,m),2.56(3H,s),2.53(3H,s)。
合成5
3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-005)
步骤(i)：4-氰基-3-硝基苯甲酸甲酯(2)
将4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(1)(25g，81mmol)和二氰基锌(5.74g，48.9mmol)在NMP(200mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气冲洗。添加Pd2(dba)3(2.98g，3.26mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(5.42g，9.77mmol)并将反应容器再次用氮气冲洗，然后在110℃下搅拌90分钟。使混合物冷却到RT并然后倒入EtOAc(700mL)里。将溶液用水(400mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-80％DCM)纯化物质，得到呈黄色固体的标题化合物(2)(12g，72％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(1H,d),8.45(1H,dd),8.03(1H,d),4.03(3H,s)。
步骤(ii)：4-(N-羟基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3)
将4-氰基-3-硝基苯甲酸甲酯(2)(12g，58mmol)溶于MeOH(125mL)，并在用羟胺(在水中50％)(2.1mL，70mmol)进行处理前冷却到0℃。将混合物在RT下搅拌16h，之后添加另外部分的羟胺溶液(1.0mL，33mmol)，接着添加THF(50mL)。将混合物在RT下继续搅拌24h，然后添加另一部分的羟胺溶液(1.0mL，33mmol)并再继续搅拌24h。将混合物用甲苯(100mL)稀释并真空浓缩。将残留物悬浮于DCM/THF(1:1，250mL)中并添加最少的MeOH以获得溶解。然后将溶液真空浓缩到二氧化硅上面并通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中40-80％EtOAc)纯化产物，得到呈黄色固体的标题化合物(3)(6.5g，47％)：m/z 240[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.93(1H,s),8.28(1H,d),8.22(1H,dd),7.82(1H,d),6.14(2H,s),3.91(3H,s)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5)
将4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(4)(2.73g，14.3mmol)和亚硫酰氯(3.14mL，43.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在100℃下搅拌4h。将混合物冷却到RT，然后真空浓缩并与甲苯共蒸发。然后将残留物溶于二噁烷(30mL)，并用4-(N-羟基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3)(3.43g，14.3mmol)和DIPEA(3.76mL，21.5mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物进行处理。将混合物在RT下搅拌2h，然后在90℃下搅拌18h。将混合物冷却到RT，倒在冰水(100mL)上面并将产物用EtOAc(200mL)萃取。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(40g，在异己烷中0-100％DCM)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(5)(2.3g，41％)：m/z 394[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.61(1H,d),8.45(1H,dd),8.27(1H,s),8.23(1H,d),7.30–7.13(2H,m),3.97(3H,s),2.55(3H,s),2.51(3H,s)。
步骤(iv)：3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)
将4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5)(2g，5mmol)溶于EtOH(100mL)，用二水合氯化锡(II)(11.5g，50.8mmol)进行处理，并将混合物在回流下加热2h。然后将混合物冷却到RT并真空浓缩。将残留物在EtOAc(200mL)与1M NaOH(100mL)之间分配。将所得到的稠双相悬浮液过滤并然后使相分离。将水相用EtOAc(100mL)进一步萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化物质，得到呈浅黄色固体的标题化合物(6)(600mg，33％)：m/z 364[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26(1H,s),8.11(1H,d),7.59(1H,d),7.32–7.25(2H,m),7.12(1H,d),6.66(2H,s),3.87(3H,s),2.56(3H,s),2.53(3H,s)。
步骤(v)：3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-005)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(6)制备标题化合物(1.5mg，4％)：m/z 350[M+H]+(ES+),348[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(1H,s),8.06(1H,d),7.56(1H,d),7.33–7.21(2H,m),7.12(1H,d),6.57(2H,s),2.55(3H,s),2.53(3H,s)，未观察到酸质子。
合成6
3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-003)
步骤(i)：3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(2)
在-20℃下将BF3.OEt2(55.8μL，0.440mmol)在无水Et2O(2.5mL)中的溶液添加到3-氨基-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(1)(100mg，0.275mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。然后添加亚硝酸叔丁酯(48.2mg，0.468mmol)并将混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后使其缓慢升至RT并再搅拌2h。将混合物真空浓缩，并将残留物与异己烷一起研磨。将中间体重氮盐溶于DMSO(1mL)并添加溴化铜(II)(157mg，0.703mmol)。将混合物在100℃下搅拌30分钟。然后冷却到RT。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(30mL)和盐水(10mL)顺序地洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g，在异己烷中0-5％EtOAc)纯化产物，得到呈白色固体的标题化合物(2)(51mg，43％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.33(1H,d),8.26–8.25(1H,m),8.20–8.11(2H,m),7.29(1H,d),7.12(1H,d),3.93(3H,s),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
步骤(ii)：3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-003)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由3-溴-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(2)制备标题化合物(9mg，11％)，不同的是通过反相HPLC纯化产物：m/z413/415[M+H]+(ES+),411/413[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.66(1H,br.s),8.28(2H,d),8.19–8.03(2H,m),7.29(1H,d),7.12(1H,d),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
合成7
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(BHBA-004)
步骤(i)：4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)
将高锰酸钾(0.67g，4.3mmol)添加到4-甲基-2-(三氟甲基)苄腈(1)(0.79g，4.3mmol)在吡啶(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中，并将混合物在密封容器中在100℃下搅拌。监测反应的进程并再装入三份高锰酸钾(0.67g，4.3mmol)，直到反应达到约85％完成。将热的反应混合物通过硅藻土塞过滤，用EtOAc彻底洗涤，并将滤液真空浓缩。将残留物在DCM(150mL)与1M的HCl水溶液(100mL)之间分配，将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(40g，在DCM中0-5％MeOH)纯化，得到呈白色固体的4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)(0.51g，66％)：m/z 214[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.07(1H,br s),8.38–8.32(3H,m)。
步骤(ii):4-(N'-羟基甲脒基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)
将4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)(510mg，2.37mmol)和羟胺(在水中50％溶液)(0.44mL，7.1mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在RT下搅拌48h。将混合物真空浓缩并通过在SCX(15g)上捕获和释放来纯化残留物，得到呈无色固体的4-(N'-羟基甲脒基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)(300mg，43％)：m/z 249[M+H]+(ES+),247[M-H]-(ES-)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(BHBA-004)
将4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(4)(300mg，1.58mmol)和SOCl2(345μL，4.73mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在回流下加热3h。将混合物冷却到RT，真空浓缩并与甲苯共蒸发。将残留物溶于无水二噁烷(5mL)并添加到4-(N'-羟基甲脒基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)(327mg，1.318mmol)在无水二噁烷(5mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在RT下搅拌1h，然后在回流下搅拌16h。将混合物冷却到RT，真空浓缩并将残留物与MeOH(2mL)一起研磨，得到呈白色固体的标题化合物(230mg，43％)：m/z 403[M+H]+(ES+),401[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.85(1H,br s),8.43–8.42(2H,m),8.27(1H,s),8.16(1H,d),7.30(1H,d),7.13(1H,d),2.56(3H,s),2.52(3H,s)。
合成8
4-(5-(3,4,7-三甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-008)
按与针对(BHBA-005)的步骤(iii)和(v)中基本上相同的方式制备标题化合物(237mg，对于最终步骤93％)，不同的是在步骤(iii)中使用3,4,7-三甲基苯并呋喃-2-甲酸代替4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸，且使用4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N-羟基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯：m/z 349[M+H]+(ES+),347[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.30(1H,br.s),8.20(2H,d)8.13(2H,d),7.21(1H,d),7.01(1H,d),2.89(3H,s),2.66(3H,s),2.48(3H,s)。
合成9
3-氯-4-(5-(3,4,7-三甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-009)
按与针对(BHBA-005)的步骤(iii)和(v)中基本上相同的方式制备标题化合物(55mg，对于最终步骤93％)，不同的是在步骤(iii)中使用3,4,7-三甲基苯并呋喃-2-甲酸代替4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸，且使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N-羟基甲脒基)-3-硝基苯甲酸甲酯：m/z 383[M+H]+(ES+),381[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.11–7.97(3H,m),7.24(1H,d),7.04(1H,d),2.89(3H,s),2.67(3H,s),2.49(3H,s)。
合成10
4-(5-(4-异丙基-7-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-010)
按与(BHBA-001)基本上相同的方式制备标题化合物(95mg，对于最终步骤48％)，不同的是在步骤(i)中使用5-异丙基-2-甲基苯酚代替2,5-二甲基苯酚：m/z 361[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.31(1H,s),8.31(1H,s),8.25(2H,d),8.17(2H,d),7.34(1H,dd),7.19(1H,d),3.41(1H,m),2.54(3H,s),1.33(6H,d)。
合成11
4-(5-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-015)
步骤(i)：7-氯-4-甲基苯并呋喃(2)
采用与针对(BHBA-011)的步骤(i)中基本上相同的程序由2-氯-5-甲基苯酚(1)制备标题化合物(2)(4.1g，69％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(1H,s),7.19(1H,d),6.96(1H,d),6.82(1H,s),2.49(3H,s)。
步骤(ii)：7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸(3)
采用与针对(BHBA-011)的步骤(ii)中基本上相同的程序由7-氯-4-甲基苯并呋喃(2)制备标题化合物(3)(1.3g，100％)：m/z 209[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.77(1H,br.s),7.86(1H,s),7.49(1H,d),7.16(1H,d),2.52(3H,d)。
步骤(iii)：4-(5-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)
采用与针对(BHBA-005)的步骤(iii)中基本上相同的程序由7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-甲酸(3)制备标题化合物(5)(123mg，70％)：m/z369[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(2H,d),8.20(2H,d),7.81(1H,s),7.39(1H,d),7.10(1H,dd),3.97(3H,s),2.59(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-015)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物(104mg，88％)：m/z353[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.35(1H,br.s),8.37(1H,s),8.24(2H,d),8.16(2H,d),7.58(1H,d),7.24(1H,d),2.59(3H,s)。
合成12
3-氯-4-(5-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-017)
按与(BHBA-015)基本上相同的方式制备标题化合物(59mg，对于最终步骤76％)，不同的是在步骤(iii)中使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 387/389[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.67(1H,br.s),8.39(1H,s),8.28–8.03(3H,m),7.58(1H,d),7.24(1H,d),2.59(3H,s)。
合成13
4-(5-(4-氯-7-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-016)
按与(BHBA-015)基本上相同的方式制备标题化合物(72mg，对于最终步骤69％)，不同的是在步骤(i)中使用5-氯-2-甲基苯酚代替2-氯-5-甲基苯酚：m/z 353[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.33(1H,br.s),8.24(2H,d),8.16(2H,d),8.13(1H,s),7.45–7.41(2H,m),2.57(3H,s)。
合成14
3-氯-4-(5-(4-氯-7-甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-018)
按与(BHBA-015)基本上相同的方式制备标题化合物(42mg，对于最终步骤76％)，不同的是在步骤(i)中使用5-氯-2-甲基苯酚代替2-氯-5-甲基苯酚，且在步骤(iii)中使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 387/389[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.71(1H,br.s),8.20(1H,d),8.15(1H,s),8.14(1H,d),8.12–8.07(1H,m),7.49–7.39(2H,m),2.56(3H,s)。
合成15
4-(5-(4,7-二氯苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-011)
步骤(i)：4,7-二氯苯并呋喃(2)
将溴乙醛二乙缩醛(15mL，98mmol)滴加到2,5-二氯苯酚(1)(10g，61mmol)和K2CO3(22.6g，164mmol)在无水DMF(100mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在140℃和N2下搅拌2h，然后冷却到RT。将混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配，并且将水相用EtOAc(300mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(300mL)和盐水(200mL)顺序地洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将溶液真空浓缩并通过硅胶色谱法(330g，在异己烷中0-5％EtOAc)部分地纯化产物，得到呈无色油状物的1,4-二氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯中间体(20.5g，纯度为70％)。将中间体溶于甲苯(100mL)并用多磷酸(50.0g，194mmol)处理。将混合物在回流和N2下加热2h。经冷却到RT，将混合物倒入冰水(200mL)里，并将产物用EtOAc(600mL)萃取。将有机溶液用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(330g，异己烷)纯化产物，得到呈白色固体的标题化合物(2)(5.7g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.70(1H，d)，7.22(1H，d)，7.16(1H，d)，6.89(1H，d)。
步骤(ii)：4，7-二氯苯并呋喃-2-甲酸(3)
将4，7-二氯苯并呋喃(2)(4.03g，21.5mmol)在无水THF(50mL)中的溶液冷却到-20℃并用正丁基锂(在己烷中1.6M)(17.5mL，28.0mmol)处理。将混合物在-20℃下继续搅拌1h，然后在将混合物升至RT时使无水CO2通过反应混合物。再过4h后，将混合物用1MHCl酸化，并将产物用EtOAc(150mL)萃取。将有机溶液用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-100％EtOAc)、接着与Et2O一起研磨来纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(3)(2.8g，56％)：m/z 229/231[M-H]-(ES-)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：14.07(1H，br.s)，7.73(1H，s)，7.67(1H，d)，7.50(1H，d)。
步骤(iii)：4-(5-(4，7-二氯苯并呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(iv)中基本上相同的程序由4,7-二氯苯并呋喃-2-甲酸(3)制备标题化合物(5)(172mg，43％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(2H,d),8.18(2H,d),7.85(1H,s),7.43(1H,d),7.31(1H,d),3.96(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二氯苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-011)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二氯苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物(120mg，69％)：m/z 373/375[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.33(1H,br.s),8.29(1H,s),8.25(2H,d),8.16(2H,d),7.74(1H,d),7.57(1H,d)。
合成16
2-氟-4-(5-(4,7-二氯苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-014)
按与(BHBA-011)基本上相同的方式制备标题化合物(22mg，对于最终步骤63％)，不同的是在步骤(iv)中使用2-氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 391/393[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.61(1H,br.s),8.30(1H,s),8.10–8.03(2H,m),7.96(1H,dd),7.75(1H,d),7.57(1H,d)。
合成17
2-甲基-4-(5-(4,7-二氯苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-013)
按与(BHBA-011)基本上相同的方式制备标题化合物(15mg，对于最终步骤45％)，不同的是在步骤(iv)中使用4-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 387[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.20(1H,br.s),8.29(1H,s),8.05–8.02(3H,m),7.75(1H,d),7.58(1H,d),2.64(3H,s)。
合成18
3-氯-4-(5-(4,7-二氯苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-012)
按与(BHBA-011)基本上相同的方式制备标题化合物(4mg，对于最终步骤18％)，不同的是在步骤(iv)中使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 407/409[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.68(1H,s),8.32(1H,s),8.19(1H,d),8.14(1H,d),8.09(1H,dd),7.76(1H,d),7.59(1H,d)。
合成19
4-(5-(7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-019)
步骤(i)：2-(烯丙氧基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯(2)
将烯丙基溴(12.0mL，139mmol)添加到2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(1)(7.0mL，56mmol)和K2CO3(23g，170mmol)在DMF(60mL)中的搅拌混合物中。将混合物在80℃和N2下搅拌2h，并然后冷却到RT。将混合物用盐水(100mL)稀释并将产物用EtOAc(300mL)萃取。将有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2)(10.6g，87％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25–7.12(3H,m),6.15–5.99(1H,m),5.51–5.42(1H,m),5.38–5.32(1H,m),4.70–4.57(2H,m)。
步骤(ii)：2-烯丙基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚(3)
将2-(烯丙氧基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯(2)(10.6g，48.1mmol)在N,N-二甲基苯胺(20mL)中的溶液在190℃和N2下搅拌24h。将混合物冷却到0℃并倒入1M HCl(100mL)里。将产物用EtOAc(150mL)萃取并将有机溶液用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物溶于EtOAc(50mL)并与10％HCl(200mL)一起搅拌15分钟。将各层分离并将水相用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(3x 100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-5％EtOAc)纯化产物，得到呈红色油状物的标题化合物(3)(8.7g，82％)：m/z 219[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24–7.17(1H,m),7.08–7.00(1H,m),6.06–5.89(1H,m),5.53(1H,s),5.11–5.01(2H,m),3.63–3.51(2H,m)。
步骤(iii)：乙酸(7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲酯(4)
将3-氯过氧苯甲酸(13.3g，59.4mmol)添加到2-烯丙基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚(3)(8.7g，40mmol)在DCM中的溶液中，并将混合物在RT和N2下搅拌18h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤。将水层用EtOAc(100mL)进一步萃取，并将合并的有机萃取物用10％Na2S2CO3(400mL)和盐水(200mL)顺序地洗涤。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体6-氟-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-(三氟甲基)苯酚(7.6g)。
将中间体溶于DMSO(60mL)并用氢氧化钾(2.2g，38mmol)在H2O(5mL)中的溶液处理。然后将混合物在RT下搅拌72h。将混合物用H2O(100mL)稀释并将产物用EtOAc(450mL)萃取。将有机溶液用盐水(600mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体(7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(7.1g)。
将此中间体溶于吡啶(30mL)，用乙酸酐(3.7mL，39mmol)处理并将混合物在RT和N2下搅拌4h。将混合物缓慢倒入10％的HCl水溶液(200mL)里，并然后将产物用EtOAc(300mL)萃取。将有机溶液用10％的HCl水溶液(300mL)和盐水(200mL)顺序地洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化产物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(4)(2.5g，29％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.08–7.05(1H,m),7.02–6.97(1H,m),5.19–5.12(1H,m),4.36–4.26(2H,m),3.50(1H,dd),3.18(1H,dd),2.07(3H,s)。
步骤(iv)：乙酸(3-溴-7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲酯(5)
将NBS(1.6g，8.8mmol)和AIBN(19mg，0.12mmol)添加到乙酸(7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲酯(4)(2.5g，8.8mmol)在CCl4(20mL)中的溶液中，并将混合物在60℃和N2下搅拌2h，然后在回流下搅拌3h。将混合物冷却到RT，然后在10％的Na2S2CO3水溶液(50mL)与DCM(50mL)之间分配。将有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的乙酸(3-溴-7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲酯(5)(2.4g，75％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24–7.13(2H,m),5.57–5.52(1H,m),5.41–5.31(1H,m),4.33–4.21(1H,m),4.16–4.04(1H,m),2.07(3H,s)。
步骤(v)：(7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(6)
将叔丁醇钾(在t-BuOH中1M)(10mL，10mmol)的溶液添加到乙酸(3-溴-7-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲酯(5)(3.3g，9.2mmol)在t-BuOH(20mL)中的溶液中，并将混合物在60℃和N2下搅拌1.5h，然后在回流下搅拌18h。将混合物冷却到RT，然后倒入冰水(100mL)里，并将产物用EtOAc(300mL)萃取。将有机溶液用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(6)(0.9g，43％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47–7.43(1H,m),7.10–7.05(1H,m),6.90–6.89(1H,m),4.83(2H,d),2.02(1H,br.t)。
步骤(vi)：7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲醛(7)
将草酰氯(0.55mL，6.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液在-78℃和N2下搅拌，并用DMSO(0.893mL，12.6mmol)处理。1h后，添加(7氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(6)(0.74g，3.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液并将混合物在-78℃下继续搅拌。再过45分钟后，添加Et3N(2.65mL，18.9mmol)并使混合物升至RT。将混合物在EtOAc(150mL)与水(50mL)之间分配，并将有机溶液用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-5％EtOAc)纯化产物，得到呈黄色固体的标题化合物(7)(0.66g，91％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.98(1H,s),7.77–7.71(1H,m),7.68–7.57(1H,m),7.39–7.30(1H,m)。
步骤(vii)：7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸(8)
将NaClO2(1.3g，14mmol)和NaH3PO4(1.3g，11mmol)在H2O(5mL)中的混合物添加到7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲醛(7)(0.36g，1.6mmol)和2-甲基丁-2-烯(15mL，140mmol)在t-BuOH(20mL)中的搅拌混合物中，并将所得到的混合物在RT下搅拌1h。通过添加Na2SO3水溶液(20mL)、接着是盐水(20mL)来淬灭反应。将产物用EtOAc(150mL)萃取，并将有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过在SAX(10g)上捕获和释放来纯化产物，用MeOH中的5％乙酸洗脱，得到标题化合物(8)(0.39g，100％)：m/z 247[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69–7.66(1H,m),7.49–7.44(1H,m),7.24(1H,br.s)，未观察到酸质子。
步骤(viii)：4-(5-(7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-019)
将7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸(8)(100mg，0.403mmol)、DIPEA(350μL，2.02mmol)、4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(9)(117mg，0.605mmol)和T3P(在EtOAc中50％溶液)(590μL，1.01mmol)在DMF(10mL)中的混合物在RT下搅拌30分钟，并然后在90℃下搅拌18h。将混合物冷却到RT，再用4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(9)(117mg，0.605mmol)和T3P(在EtOAc中50％溶液)(255μL，0.436mmol)处理，并在90℃下加热48h。将混合物冷却到RT并倒在冰/水上面。通过过滤收集所得到的沉淀物。将固体悬浮于THF(2.5mL)和水(2.5mL)的混合物中，添加LiOH(5mg，0.2mmol)并将混合物在40℃下搅拌18h。将混合物冷却到RT并通过添加1M HCl来酸化。通过过滤收集沉淀物。将滤液用EtOAc(75mL)萃取，将有机溶液经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，将残留物与先前得到的固体合并，并通过在SAX(2g)上捕获和释放来纯化。通过反相HPLC进一步纯化物质，得到呈白色固体的标题化合物(2mg，2％)：m/z 391[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.33(1H,br.s),8.30–8.29(1H,m),8.22–8.13(4H,m),7.93–7.90(1H,m),7.78–7.73(1H,m)。
合成20
3-氯-4-(5-(7-氟-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-020)
按与(BHBA-019)基本上相同的方式制备标题化合物(35mg，对于最终步骤91％)，不同的是在步骤(viii)中使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 425[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.67(1H,br.s),8.32–8.31(1H,m),8.23(1H,d),8.16(1H,d),8.11(1H,dd),7.91(1H,dd),7.75(1H,t)。
合成21
4-(5-(4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-021)
步骤(i)：4,7-二甲基苯并[b]噻吩(2)
将2,5-二甲基苯硫醇(1)(5.0g，36mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(9.0mL，58mmol)和K2CO3(12.5g，90.0mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物在65℃下搅拌2h。使混合物冷却到RT，并然后在EtOAc(50mL)与水(100mL)之间分配。将有机溶液用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶于无水甲苯(80mL)，用焦磷酸(18.1g，102mmol)处理，并将混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却到RT，然后倒入水(200mL)里，并将产物用EtOAc(100mL)萃取。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在异己烷中0-5％EtOAc)纯化物质，得到呈橙色油状物的标题化合物(2)(3.7g，63％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.74(1H,d),7.52(1H,d),7.13–7.05(2H,m),2.54(3H,s),2.47(3H,s)。
步骤(ii)：4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(3)
将4,7-二甲基苯并[b]噻吩(2)(1.0g，6.2mmol)在无水THF(20mL)中的溶液在-78℃和氮气下搅拌，之后缓慢滴加正丁基锂(在己烷中2.5M)(3.0mL，7.4mmol)，使得温度保持在-60℃以下。添加后将混合物在-78℃下继续搅拌45分钟，之后将其倒在压碎的固体二氧化碳(15.0g，341mmol)上面，并伴随搅拌使之升至RT。将混合物在EtOAc(50mL)与2M NaOH(50mL)之间分配。通过添加浓HCl使水相成为酸性，并将产物用EtOAc(50mL)萃取。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈奶油色固体的4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(3)(570mg，42％)：m/z 207[M+H]+(ES+),205[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.44(1H,br.s),8.15(1H,s),7.24(1H,d),7.18(1H,d),2.58(3H,s),2.47(3H,s)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)
将4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(3)(100mg，0.5mmol)和亚硫酰氯(106μL，1.45mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在90℃下搅拌1h，然后在95℃下搅拌1h。将混合物冷却到RT，然后真空除去挥发物并与甲苯(2x 3mL)共蒸发。将所得到的黄色固体溶于二噁烷(3mL)并添加到DIPEA(169μl，0.968mmol)和4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(4)(94mg，0.484mmol)的混合物中。将所得到的混合物在RT下搅拌17h，然后在90℃下搅拌5h。使混合物冷却到RT，然后用MeOH(5mL)稀释并搅拌30分钟。收集沉淀物，用MeOH(5mL)洗涤并在空气中干燥，得到呈白色固体的标题化合物(5)(128mg，73％)：m/z 365[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(1H,s),8.21(2H,d),8.15(2H,d),7.30(1H,d),7.25(1H,d),3.90(3H,s),2.64(3H,s),2.53(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-021)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物(109mg，90％)：m/z351[M+H]+(ES+),349[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.32(1H,s),8.57(1H,s),8.22(2H,d),8.15(2H,d),7.32(1H,d),7.27(1H,d),2.66(3H,s),2.54(3H,s)。
合成22
3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-022)
按与(BHBA-021)基本上相同的方式制备标题化合物(73mg，对于最终步骤81％)，不同的是在步骤(iii)中使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 385[M+H]+(ES+),383[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.67(1H,br.s),8.59(1H,s),8.18(1H,d),8.14(1H,d),8.11–8.06(1H,m),7.33(1H,d),7.27(1H,d),2.66(3H,s),2.54(3H,s)。
合成23
4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-027)
步骤(i)：6,6'-二硫烷二基双(2,5-二甲基苯胺)(2)
将4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺(1)(1.0g，5.6mmol)和KOH(6.0g，110mmol)在H2O(6.0mL)和2-甲氧基乙醇(6mL)的混合物中的混合物在氮气下回流5天。将反应混合物冷却到RT并倾析悬浮液。将凝胶状残留物用水(100mL)和EtOAc(100mL)洗涤。用乙酸(3mL)中和萃取物并分离有机相。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g，在EtOAc中0-100％DCM)纯化残留物，得到呈黄色固体的6,6'-二硫烷二基双(2,5-二甲基苯胺)(2)(0.55g，64％)：m/z 305[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.91(2H,d),6.47(2H,d),4.32(4H,s),2.12(6H,s),2.09(6H,s)。
步骤(ii)：4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(3)
在RT和氮气下将LiAlH4(在THF中1M)(0.86mL，0.86mmol)滴加到2-((2,5-二甲基苯基)二硫烷基)-3,6-二甲基苯胺(2)(0.5g，1.7mmol)在无水THF(10mL，120mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌3h，此后添加另一份LiAlH4(0.86mL，0.86mmol)。再过18h后向混合物中再次装入LiAlH4(0.86mL，0.86mmol)，并再搅拌1h。通过小心加水、接着加饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应。将产物用EtOAc(150mL)萃取，并将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物与草酸二乙酯(5.0mL，1.1mmol)合并，并将混合物在170℃和氮气下搅拌24h。通过在减压下的Kugelrohr蒸馏除去大部分(80-90％)的草酸二乙酯。通过硅胶色谱法(40g，0-100％DCM-异己烷)纯化产物，得到呈棕色油状物的4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(3)(0.1g，34％)：m/z 236[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43–7.30(2H,m),4.45(2H,q),2.67(3H,s),2.53(3H,s),1.38(3H,t)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)
将4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(5)(85mg，0.36mmol)和LiOH(在H2O中2M)(180μl，0.36mmol)在THF(1mL)中的混合物在RT下搅拌20h并然后真空浓缩。将残留物溶于无水DMF(1mL)，并用T3P(在EtOAc中50％)(459μL，0.722mmol)、4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(4)(140mg，0.722mmol)和DIPEA(189μl，1.08mmol)处理。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后加热到90℃达1h。将混合物冷却到RT并用MeOH(20mL)和水(5mL)稀释。收集所得固体，用MeOH(5mL)洗涤并在空气中干燥，得到呈米色固体的标题化合物(5)(23mg，17％产率)：m/z 366[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(2H,d),8.19(2H,d),7.46(1H,d),7.42(1H,d),3.92(3H,s),2.75(3H,s),2.60(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-027)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物：m/z 352[M+H]+(ES+),350[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.35(1H,br.s),8.25(2H,d),8.17(2H,d),7.47(1h,d),7.42(1H,d),2.75(3H,s),2.60(3H,s)。
合成24
4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-023)
步骤(i)：2-氨基-3,6-二甲基苯酚(2)
将3,6-二甲基-2-硝基苯酚(1)(2.75g，16.5mmol)溶于乙醇(165mL)并使之在40℃和完全H2模式下以1mL/分钟的流速通过Thales“H-cube”柱(10％Pd/C)。然后将溶液真空浓缩，得到标题化合物(2)(2.35g，94％)：m/z 138[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.66–6.58(1H,m),6.58–6.49(1H,m),4.70(1H,br.s),3.58(2H,br.s),2.19(3H,s),2.16(3H,s)。
步骤(ii)：4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(3)
将2-氨基-3,6-二甲基苯酚(2)(1.8g，13mmol)的混合物溶于二噁烷(5mL)，用2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.5mL，13mmol)处理，并将混合物在微波中加热到190℃达20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。将有机溶液真空浓缩到二氧化硅上面并通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3)(1.75g，61％)，为浅奶油色固体：m/z 220[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.30(1H,d),7.21(1H,d),4.45(2H,q),2.53(3H,s),2.48(3H,s),1.38(3H,t)。
步骤(iii)：4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸(4)
将4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(3)(1.75g，7.98mmol)溶于THF(20mL)并用NaOH(在MeOH中2M)(4.79mL，9.58mmol)处理。将混合物在RT下搅拌1h，然后用水稀释并通过添加1M HCl酸化。将产物用EtOAc(3x 70mL)萃取，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(4)(1.3g，87％)：m/z 192[M+H]+(ES+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(1H,s),7.15–7.07(2H,m),2.50(3H,s),2.46(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(BHBA-023)
将4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸(4)(500mg，2.62mmol)、DIPEA(914μL，5.23mmol)、4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(5)(508mg，2.62mmol)和T3P(在EtOAc中50％溶液)(3.1mL，5.2mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在RT下搅拌90分钟，然后在90℃下搅拌18h并在105℃下搅拌6h。将混合物冷却到RT并用EtOAc(30mL)稀释。将有机溶液用1M HCl(60mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)顺序地洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤。将溶液真空浓缩并通过硅胶色谱法(20g，在异己烷中0-100％EtOAc)部分地纯化残留物。将残留物悬浮于THF(4mL)中，用2M LiOH水溶液(753μL，1.51mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌18h。通过添加1M HCl将混合物酸化，通过过滤收集所得到的固体，并用MeOH(10mL)和Et2O(10mL)洗涤。将固体从甲苯和MeCN的混合物中重结晶，然后通过反相HPLC进一步纯化，得到标题化合物(90mg，10％)：m/z 391[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.36(1H,br.s),8.28(2H,d),8.18(2H,d),7.38(1H,d),7.30(1H,d),2.61(3H,s),2.57(3H,s)。
合成25
4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-026)
步骤(i)：4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸钠(2)
将4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(1)(1.1g，3.0mmol)溶于THF(3mL)，用MeOH(3.0mL，6.0mmol)中的2M NaOH处理，并将所得混合物在RT下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并用Et2O(75mL)洗涤。将水相真空浓缩并将残留物与Et2O:H2O(20mL)的3:1混合物一起研磨，得到呈棕色固体的标题化合物(2)(515mg，76％)：m/z 192[M-Na+2H]+(ES+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.07(1H,d),7.02(1H,d),2.48(3H,s),2.43(3H,s)。
步骤(ii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯(4)
将4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-甲酸钠(2)(130mg，0.579mmol)和HATU(242mg，0.637mmol)在DMF(2mL)中的混合物在RT下搅拌并添加2-氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(141mg，0.579mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后在100℃下搅拌1h。将混合物冷却到RT，用MeOH(5mL)和水(20mL)稀释，并将产物用EtOAc(30mL)萃取。将有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将溶液真空浓缩，并用异己烷中10％EtOAc洗脱，通过硅胶色谱法纯化残留物，产生标题化合物(4)(25mg，11％)：m/z 368[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.10–8.09(2H,m),8.04(1H,d),7.24(1H,d),7.18(1H,d),3.97(3H,s),2.68(3H,s),2.60(3H,s)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-026)
将4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯(4)(22mg，0.06mmol)和2M LiOH(35μL，0.07mmol)在THF(3mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加1M的HCl水溶液(75uL)，接着是水(2mL)，通过过滤收集所得到的沉淀物并用水(2mL)洗涤。然后将固体在DCM:异己烷(9:1，2mL)中浆化，通过过滤收集并真空干燥，产生标题化合物(9mg，44％)：m/z 354[M+H]+(ES+),352[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.64(1H,br.s),8.15–8.04(2H,m),8.00(1H,d),7.39(1H,d),7.31(1H,d),2.61(3H,s),2.56(3H,s)。
合成26
3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-024)
按与(BHBA-026)基本上相同的方式制备标题化合物(26mg，对于最终步骤42％)，不同的是在步骤(iii)中使用3-氯-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替2-氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 370[M+H]+(ES+),368[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.71(1H,br.s),8.26(1H,d),8.16(1H,d),8.15–8.09(1H,m),7.39(1H,d),7.31(1H,d),2.61(3H,s),2.56(3H,s)。
合成27
4-(5-(4,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(BHBA-025)
按与(BHBA-026)基本上相同的方式制备标题化合物(7mg，对于最终步骤19％)，不同的是在步骤(iii)中使用2-甲基-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯代替2-氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯：m/z 350[M+H]+(ES+),348[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(1H,br.s),8.13–7.97(3H,m),7.39(1H,d),7.30(1H,d),2.65(3H,s),2.61(3H,s),2.56(3H,s)。
合成28
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(BHBA-028)
步骤(i)：4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲腈(2)
将2-溴乙腈(2.0g，17mmol)滴加到2-羟基-3,6-二甲基苯甲醛(1)(2.0g，13mmol)和K2CO3(3.7g，27mmol)在无水DMF(30mL)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在150℃下搅拌75分钟。将混合物冷却到RT，倒于碎冰之上并然后用Et2O(120mL)萃取。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物与异己烷一起研磨，得到呈深棕色固体的4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲腈(2)(1.7g，67％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(1H,s),7.18(1H,d),7.04(1H,d),2.54–2.43(6H,m)。
步骤(ii)：N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(3)
将4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲腈(2)(2.0g，12mmol)、盐酸羟胺(1.22g，17.5mmol)和NaHCO3(2.9g，35mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在回流下加热1h。然后将混合物冷却到RT并通过过滤除去无机固体。将滤液真空浓缩，将残留物溶于EtOAc(100mL)并用饱和NaHCO3(30mL)和水(30mL)洗涤。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色粘性固体的N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(3)(1.6g，50％)：m/z 205[M+H]+(ES+)。
步骤(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(5)
将N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(3)(300mg，1.47mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(4)(265mg，1.47mmol)、T3P(在EtOAc中50％)(2.16mL，3.67mmol)和Et3N(1.02mL，7.34mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT下搅拌90分钟，然后在90℃下搅拌18h。将混合物冷却到RT并添加水(15mL)。通过过滤收集所得固体并与Et2O然后是甲醇一起研磨，得到呈棕色固体的标题化合物(5)(200mg，39％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(2H,d),8.22(2H,d),7.89(1H,s),7.20(1H,d),7.07(1H,d),3.93(3H,s),2.54(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
步骤(iv)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(BHBA-028)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(5)制备标题化合物(95mg，49％)：m/z 333[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.47(1H,br.s),8.32(2H,d),8.20(2H,d),7.90(1H,s),7.20(1H,d),7.07(1H,d),2.54(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
合成29
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基苯甲酸(BHBA-029)
步骤(i)：4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(2)
将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1)(5.0g，22mmol)、KOtBu(4.9g，44mmol)和乙酸叔丁酯(51g，440mmol)的混合物在RT和N2下搅拌18h。将混合物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机溶液用饱和NaHCO3和盐水顺序地洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶液真空浓缩，并将残留物通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2)(4.5g，76％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(1H,d),7.64(1H,dd),7.57–7.55(1H,m),2.43(3H,s),1.59(9H,s)。
步骤(ii)：4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(3)
在N2下将4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(2)(3.6g，13mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌溶液冷却到-78℃，并经30分钟用正丁基锂(在己烷中1.6M)(10.4mL，16.6mmol)逐滴处理。将混合物在-78℃下搅拌2h，然后升至-30℃，同时使CO2气体(升华自干冰并鼓泡通过浓H2SO4)鼓泡通过。30分钟后将混合物升至RT，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。通过添加1M HCl将混合物酸化并用Et2O(200mL)萃取。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-50％(在EtOAc中0.15％AcOH))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3)(0.5g，16％)：m/z 235[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08(1H,d),7.88–7.85(2H,m),2.69(3H,s),1.61(9H,s)。未观察到羧酸质子。
步骤(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基苯甲酸(BHBA-029)
将4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(3)(100mg，0.423mmol)、T3P(在EtOAc中50％)(0.623mL，1.06mmol)、N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(4)(86mg，0.42mmol)和TEA(0.295mL，2.12mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT下搅拌90分钟，然后在90℃下搅拌18h。添加另外部分的N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(4)(86mg，0.423mmol)、TEA(0.295mL，2.12mmol)和T3P在EtOAc中50％(0.623mL，1.058mmol)，并将混合物在90℃下再搅拌18h。将混合物冷却到RT并在EtOAc(90mL)与水(15mL)之间分配。将有机溶液用1M HCl和盐水顺序地洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(20g，在异己烷中0-30％EtOAc)纯化，得到部分纯化的中间体。将该物质悬浮于二噁烷(2.5mL，9.9mmol)中的4M HCl中，并将混合物在RT和N2下搅拌18h，然后在40℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩并将残留物与MeCN一起研磨，得到呈白色固体的4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基苯甲酸(18mg，12％)：m/z 349[M+H]+(ES+),347[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.42(1H,br.s),8.25(1H,d),8.04(1H,s),7.99(1H,d),7.88(1H,s),7.20(1H,d),7.07(1H,d),2.79(3H,s),2.53(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
合成30
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-033)
步骤(i)：4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(2)
将4-溴-2-氟苯甲酸(1)(10g，46mmol)悬浮于DCM(100mL)中，用草酰氯(12.0mL，137mmol)接着是DMF(36μL，0.46mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌5h。将混合物真空浓缩，得到黄色油状物，将其再溶于THF并在0℃下滴加到吡啶(5.5mL，68mmol)和tBuOH(8.7mL，91mmol)在THF(100mL)中的混合物中。然后使混合物升至RT，在RT下搅拌18h，然后在50℃下搅拌5h。将混合物冷却到RT，真空浓缩并将残留物通过硅胶色谱法(220g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2)(9.3g，74％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76–7.72(1H,m),7.34–7.28(2H,m),1.58(9H,s)。
步骤(ii)：4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸(3)
在N2下将甲酸锂(1.3g，25mmol)、DIPEA(2.9mL，17mmol)和Ac2O(1.6mL，17mmol)在DMF(23mL)中一起搅拌1h。添加4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(2)(2.3g，8.4mmol)和PdCl2(dppf)(0.6g，0.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物，并将所得到的混合物在120℃下加热3h。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤。真空除去溶剂并将残留物通过硅胶色谱法(40g，在异己烷中0-50％EtOAc)纯化，得到呈浅绿色固体的标题化合物(3)(500mg，23％)：m/z 239[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97–7.89(2H,m),7.84–7.81(1H,m),1.61(9H,s)。未观察到羧酸质子。
步骤(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(5)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(iv)中基本上相同的程序由4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸(3)和N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(4)制备4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(5)(80mg，26％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13–8.06(3H,m),7.91(1H,s),7.21(1H,d),7.07(1H,d),2.53(3H,s),1.58(9H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
步骤(iv)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-033)
将4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(5)(80mg，0.20mmol)用二噁烷(5.0mL，20mmol)中的4M HCl处理，并将混合物在RT和N2下搅拌18h。将混合物真空浓缩并将残留物通过硅胶色谱法(20g，在异己烷中0-100％[EtOAc0.1％AcOH])纯化，得到呈白色固体的标题化合物(40mg，57％)：m/z 353[M+H]+(ES+),351[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.78(1H,br.s),8.15–8.06(3H,m),7.89(1H,s),7.20(1H,d),7.06(1H,d),2.53(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
合成31
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(BHBA-032)
步骤(i)：4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(2)
采用与针对(BHBA-033)的步骤(ii)中基本上相同的程序由4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1)制备标题化合物(2)(2g，47％)：m/z 195[M+H]+(ES+),193[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98–7.95(3H,m),3.91(3H,s),2.63(3H,s)。
步骤(ii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(BHBA-032)
将4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(2)(314mg，1.62mmol)、N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(3)(300mg，1.47mmol)和DIPEA(513μL，2.94mmol)在DMF(20mL)中的混合物用T3P(在EtOAc中50％)(1.7mL，2.9mmol)处理，并将所得混合物在RT下搅拌16h。将混合物在EtOAc(50mL)与1M HCl(50mL)之间分配并分离各相。将有机溶液用1M HCl(50mL)、饱和Na2CO3溶液(100mL)和盐水(50mL)顺序地洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。将溶液真空浓缩，将残留物溶于THF(1mL)并用2M LiOH(1mL，2mmol)处理。将混合物在RT下搅拌18h，然后通过添加1M HCl酸化。通过过滤收集所得到的固体，用MeOH洗涤，然后真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(50mg，10％)：m/z 349[M+H]+(ES+),347[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.35(1H,br.s),8.14(1H,s),8.11–8.09(1H,m),8.05–8.03(1H,m),7.88(1H,s),7.20(1H,d),7.07(1H,d),2.64(3H,s),2.53(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
合成32
3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(BHBA-031)
步骤(i)：2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2)
将2-氯对苯二甲酸二甲酯(2.5g，11mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却到-5℃并经30分钟用BBr3(在DCM中1M)(11mL，11mmol)逐滴处理。然后将混合物升至RT并搅拌18h。将混合物倒入冰里，升至RT并通过添加固体NaHCO3将pH调节到8。将水溶液用EtOAc(50mL)洗涤，通过添加1M HCl酸化并用EtOAc(160mL)萃取。将有机溶液用盐水(80mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(120g，在DCM中0-10％[MeOH 5％AcOH])纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2)(1.5g，62％)：m/z 215[M+H]+(ES+),213[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.79(1H,br.s),8.00–7.95(2H,m),7.90–7.88(1H,m),3.89(3H,s)。
步骤(ii)：3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(4)
采用与针对(BHBA-005)的步骤(iii)中基本上相同的程序由2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2)和N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(3)制备3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(4)(174mg，49％)：m/z 383[M+H]+(ES+)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.28–8.26(2H,m),8.10(1H,dd),7.65(1H,s),7.13(1H,d),7.02(1H,d),4.00(3H,s),2.59(3H,s),2.55(3H,s)。
步骤(iii)：3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(BHBA-031)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由3-氯-4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯(4)制备标题化合物(155mg，92％)：m/z 367[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.80(1H,br.s),8.35(1H,d),8.18(1H,d),8.13(1H,dd),7.91(1H,s),7.21(1H,d),7.08(1H,d),2.54(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
合成33
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸(BHBA-030)
步骤(i)：4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(2)
将4-溴-3-氟苯甲酸(2g，9mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0g，18mmol)和DMAP(0.33g，2.7mmol)在tBuOH(30mL)中的混合物在60℃下搅拌2.5h。向混合物中装入另一份二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.6mmol)，并将混合物在60℃下再搅拌30分钟。混合物冷却到RT并然后与氨(在MeOH中5％)(7.8mL，18mmol)一起搅拌10分钟。真空除去挥发物并将残留物通过硅胶色谱法(80g，在异己烷中0-20％EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2)(2.4g，96％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86(1H,dd),7.75(1H,dd),7.66(1H,dd),1.54(9H,s)。
步骤(ii):4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯甲酸(3)
在N2和-78℃下将正丁基锂(在己烷中1.6M)(1.5mL，2.4mmol)滴加到4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(2)(0.50g，1.8mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将混合物在此温度下搅拌45分钟，然后倒到压碎的固体CO2(3.2g，73mmol)上面，并然后伴随搅拌缓慢升至RT。将混合物在EtOAc(40mL)与5％的Na2CO3溶液(30mL)之间分配。通过添加1M HCl将水溶液酸化，并将产物用EtOAc(50mL)萃取。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(3)(168mg，31％产率)：m/z 239[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.59(1H,br.s),7.97(1H,t),7.78(1H,dd),7.70(1H,dd),1.55(9H,s)。
步骤(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(5)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(iv)中基本上相同的程序由4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯甲酸(3)和N'-羟基-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲脒(4)制备4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(5)(90mg，32％)：m/z 409[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(1H,t),7.96(1H,dd),7.92(1H,dd),7.89(1H,s),7.20(1H,d),7.06(1H,d),2.53(3H,s),1.59(9H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
步骤(iv)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸(BHBA-030)
采用与针对(BHBA-033)的步骤(iv)中基本上相同的程序由4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(5)制备标题化合物(51mg，66％)：m/z 353[M+H]+(ES+),351[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.78(1H,br.s),8.36(1H,t),8.01(1H,d),7.95(1H,dd),7.89(1H,s),7.20(1H,d),7.07(1H,d),2.53(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团中的一个的质子由于残余DMSO峰而模糊。
合成34
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(BHBA-034)
步骤(i)：2-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯(2)
将4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(1)(1.0g，5.3mmol)、肼甲酸叔丁酯(0.76g，5.8mmol)和DIPEA(1.84mL，10.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物用T3P(在EtOAc中50％)(6.20mL，10.5mmol)处理，并将所得混合物在RT下搅拌3h。将混合物在EtOAc(100mL)与1MHCl(100mL)之间分配并分离各相。将有机溶液用1M HCl(100mL)、饱和Na2CO3溶液(200mL)和盐水(100mL)顺序地洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(2)(1.3g，77％)：m/z 303[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(1H,br.s),7.47(1H,s),7.11(1H,d),6.96(1H,d),6.66(1H,br.s),2.47–2.44(6H,m),1.52(9H,s)。
步骤(ii)：4,7-二甲基苯并呋喃-2-碳酰肼(3)
将2-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基)肼甲酸叔丁酯(2)(1.3g，4.3mmol)溶于DCM(10mL)，用TFA(2.6mL，34mmol)处理并在RT下搅拌2h。将混合物真空浓缩，并用在MeOH中1％NH3洗脱，通过在SCX(20g)上捕获和释放来纯化残留物，得到呈白色固体的4,7-二甲基苯并呋喃-2-碳酰肼(3)(700mg，80％)：m/z 205[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.95(1H,br.s),7.54(1H,s),7.13(1H,d),7.00(1H,d),4.56(2H,br.s),2.46(6H,s)。
步骤(iii)：4-(2-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)苯甲酸甲酯(5)
将4,7-二甲基苯并呋喃-2-碳酰肼(3)(240mg，1.18mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(4)(233mg，1.29mmol)和DIPEA(410μL，2.35mmol)在DMF(20mL)中的混合物用T3P(在EtOAc中50％)(690μL，2.35mmol)处理，并然后在RT下搅拌3h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用1M HCl(200mL)、饱和Na2CO3溶液(200mL)和盐水(100mL)顺序地洗涤。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5)：m/z 367[M+H]+(ES+),365[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(2H,s),8.11(2H,d),8.05(2H,d),7.76(1H,s),7.20(1H,d),7.05(1H,d),3.90(3H,s)。来自苯并呋喃甲基基团的质子由于残余DMSO峰而模糊。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(6)
将4-(2-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)苯甲酸甲酯(5)(0.4g，1.1mmol)和POCl3(3.0mL，32mmol)的混合物在95℃下加热2h，然后真空浓缩。将残留物用冰(60g)和25％的NaOH水溶液(20mL)的混合物处理，并通过过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤并真空干燥。将固体与MeOH一起研磨并真空干燥，得到呈奶油色固体的标题化合物(6)(200mg，53％)：m/z 349[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(2H,d),8.21(2H,d),8.06(1H,s),7.24(1H,d),7.11(1H,d),3.93(3H,s),2.55(3H,s),2.53(3H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(BHBA-034)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(6)制备标题化合物(180mg，94％)：m/z 335[M+H]+(ES+),333[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.42(1H,s),8.24(2H,d),8.18(2H,d),8.04(1H,s),7.23(1H,d),7.09(1H,d),2.54(3H,s),2.52(3H,s)。
合成35
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基苯甲酸(BHBA-035)
步骤(i)：4-(2-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)-3-甲基苯甲酸甲基叔丁酯(3)
采用与针对(BHBA-034)的步骤(iii)中基本上相同的程序由4,7-二甲基苯并呋喃-2-碳酰肼(1)和4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(2)制备标题化合物(3)(350mg，97％)：m/z 423[M+H]+(ES+),421[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(1H,d),8.59(1H,d),7.90–7.86(2H,m),7.59(1H,d),7.55(1H,s),7.14(1H,d),7.00(1H,d),2.57(3H,s),2.52–2.49(6H,m),1.61(9H,s)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基苯甲酸(BHBA-035)
将4-(2-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯(3)(340mg，0.805mmol)和POCl3(3.0mL，32mmol)的混合物在90℃下加热2h，，然后冷却到RT并真空浓缩。将残留物用冰冷的25％NaOH(4mL)处理并搅拌10分钟，然后添加THF(10mL)并将混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释并用浓HCl酸化。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(12g柱，在DCM中0-5％[在MeOH中1％AcOH])纯化。然后将残留物与MeOH和Et2O一起研磨，并且然后从2:1甲苯/MeCN中重结晶，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，4％)：m/z 349[M+H]+(ES+),347[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.36(1H,br.s),8.20(1H,d),8.06–8.04(2H,m),7.99(1H,d),7.24(1H,d),7.10(1H,d),2.79(3H,s),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
合成36
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-037)
按与(BHBA-035)基本上相同的方式制备标题化合物(43mg，对于最终步骤15％)，不同的是在步骤(i)中使用4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯甲酸：m/z 353[M+H]+(ES+),351[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.69(1H,br.s),8.14–8.09(2H,m),8.06–8.02(2H,m),7.24(1H,d),7.10(1H,d),2.54(3H,s),2.52(3H,s)。
合成37
3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(BHBA-036)
按与(BHBA-034)基本上相同的方式制备标题化合物(11mg，对于最终步骤30％)，不同的是在步骤(iii)中使用4-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯甲酸代替4-(甲氧基羰基)苯甲酸：m/z 367[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.77(1H,br.s),8.29(1H,d),8.16(1H,d),8.12–8.10(1H,m),8.06(1H,s),7.25(1H,d),7.10(1H,d),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
合成38
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-038)
步骤(i)：(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)硼酸(2)
将4,7-二甲基苯并呋喃(1)(2.70g，18.5mmol)的溶液溶于无水THF(50mL)并冷却到-78℃。将溶液用正丁基锂(在己烷中1.6M(12.7mL，20.3mmol)处理，并在-78℃下搅拌60分钟。添加硼酸三异丙酯(4.7mL，20mmol)并将混合物在-78℃下搅拌20分钟，之后再添加2MHCl(20mL)。将混合物升至RT并然后用Et2O(100mL)萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物与异己烷(30mL)一起研磨，得到呈白色固体的标题化合物(2)(2.5g，71％)：m/z 191[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(2H,br.s),7.48(1H,s),7.02(1H,d),6.91(1H,d),2.44(6H,d)。
步骤(ii)：3-溴-5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑(4)
将密封管中的4,7-二甲基苯并呋喃-2-基硼酸(2)(0.5g，2.6mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(3)(0.525g，2.63mmol)、K3PO4(1.12g，5.26mmol)和Pd(Ph3P)4(0.304g，0.263mmol)在DME(7mL)和水(1mL)中的混合物在微波反应器中在120℃下加热15分钟。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(12g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4)(372mg，46％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(1H,s),7.15(1H,d),7.02(1H,d),2.53(6H,s)。
步骤(iii)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸乙酯(6)
将密封管中的3-溴-5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑(4)(100mg，0.323mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(5)(107mg，0.388mmol)、K3PO4.H2O(149mg，0.647mmol)和Pd(Ph3P)4(37mg，0.03mmol)在DMF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在微波反应器中在130℃下加热15分钟。将混合物冷却到RT并在DCM(10mL)与H2O(3mL)之间分配。将有机溶液用水(3mL)洗涤，通过相分离柱并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(12g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(6)(80mg，56％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(2H,d),8.17(2H,d),8.09(1H,s),7.25(1H,d),7.10(1H,d),4.36(2H,q),2.55(3H,s),2.52(3H,s),1.36(3H,t)。
步骤(iv)：4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-038)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸乙酯(6)制备标题化合物(18mg，19％)：m/z 351[M+H]+(ES+),349[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.22(1H,br.s),8.42(2H,d),8.15(2H,d),8.08(1H,s),7.24(1H,d),7.10(1H,d),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
合成39
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-041)
按与(BHBA-038)基本上相同的方式制备标题化合物(10mg，对于最终步骤11％)，不同的是在步骤(iii)中使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z 369[M+H]+(ES+),367[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.52(1H,br.s),8.21(1H,dd),8.13–8.07(3H,m),7.25(1H,d),7.10(1H,d),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
合成40
4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(BHBA-040)
按与(BHBA-038)基本上相同的方式制备标题化合物(10mg，对于最终步骤10％)，不同的是在步骤(iii)中使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z 365[M+H]+(ES+),363[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.08(1H,br.s),8.23(1H,s),8.19(1H,d),8.08(1H,s),7.99(1H,d),7.24(1H,d),7.10(1H,d),2.64(3H,s),2.55(3H,s),2.52(3H,s)。
合成41
3-氯-4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-039)
按与(BHBA-038)基本上相同的方式制备标题化合物(22mg，对于最终步骤38％)，不同的是在步骤(iii)中使用(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z 383[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.59(1H,br.s),8.18–8.16(1H,m),8.11(1H,d),8.08–8.05(2H,m),7.24(1H,d),7.09(1H,d),2.54(3H,s),2.51(3H,s)。
合成42
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸(BHBA-042)
步骤(i)：4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(3)
将密封管中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(1)(330mg，1.19mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(2)(238mg，1.19mmol)、K3PO4(507mg，2.39mmol)和Pd(Ph3P)4(138mg，0.120mmol)在DME(4mL)和水(1mL)中的混合物在微波反应器中在120℃下加热15分钟。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(20mL)和盐水(30mL)顺序地洗涤。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(12g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体的4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(220mg，55％)：m/z 313/315[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(2H,d),8.02(2H,d),4.44(2H,q),1.43(3H,t)。
步骤(ii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(5)
将密封管中的4,7-二甲基苯并呋喃-2-基硼酸(4)(0.12g，0.64mmol)、4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(3)(0.20g，0.64mmol)、K3PO4(0.27g，1.3mmol)和Pd(Ph3P)4(0.074g，0.064mmol)在DMF(4mL)和水(1mL)中的混合物在130℃下加热15分钟。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(20mL)和盐水(20mL)顺序地洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(12g，在异己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(5)(110mg，45％)：m/z 379[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(2H,d),8.13(2H,d),7.70(1H,s),7.11(1H,d),7.00(1H,d),4.45(2H,q),2.62(3H,s),2.57(3H,s),1.44(3H,t)。
步骤(iii)：4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸(BHBA-042)
采用与针对(BHBA-001)的步骤(v)中基本上相同的程序由4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酸乙酯(5)制备标题化合物(10mg，11％)：m/z 351[M+H]+(ES+),349[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(2H,d),8.16(2H,d),7.86(1H,s),7.18(1H,d),7.06(1H,d),2.54(3H,s),2.52(3H,s)。未观察到羧酸质子。
合成43
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-甲基苯甲酸(BHBA-043)
按与(BHBA-042)基本上相同的方式制备标题化合物(110mg，对于最终步骤71％)，不同的是在步骤(i)中使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z 365[M+H]+(ES+),363[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(1H,br.s),8.09–8.00(3H,m),7.85(1H,s),7.17(1H,d),7.05(1H,d),2.65(3H,s),2.54(3H,s),2.52(3H,s)。
合成44
4-(3-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟苯甲酸(BHBA-044)
按与(BHBA-042)基本上相同的方式制备标题化合物(82mg，对于最终步骤67％)，不同的是在步骤(i)中使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯：m/z 369[M+H]+(ES+),367[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.65(1H,br.s),8.11–8.04(3H,m),7.85(1H,s),7.17(1H,d),7.04(1H,d),2.53(3H,s),2.51(3H,s)。
合成45
4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-045)
步骤(i)：5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(2)
将4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(1)(320mg，1.682mmol)悬浮于TFA(5mL)中，用1-氯吡咯烷-2,5-二酮(449mg，3.36mmol)处理，并在45℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间分配，用水(20mL)和盐水(20mL)进一步洗涤。使用硫酸镁将有机层干燥，吸收到二氧化硅上面，并通过色谱法在Companion(12g柱，在iHex中0-40％EtOAc)上纯化；这没有给出SM和产物的分离。将固体再溶于DMSO，并在0.1％甲酸(水溶液)中通过PREP HPLC 30-80％(含0.1％甲酸的MeCN)纯化，得到呈白色固体的5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(2)(330mg，87％产率)：m/z 225(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(1H,s),7.78(1H,s),7.35(1H,s),2.47(3H,s),2.42(3H,s)。NMR数据表明，氯位于5-或6-位置。
步骤(ii)：4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(4)
将5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-甲酸(2)(200mg，0.890mmol)悬浮于甲苯(5mL)中，用SOCl2(195μL，2.67mmol)处理并加热至回流达3小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，与甲苯共沸，得到5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-羰基氯，然后将其溶于二噁烷(5mL)，在室温下添加到4-(N-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(3)(176mg，0.905mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将混合物搅拌1小时，之后再加热至回流过夜。将反应物冷却到室温，真空浓缩，与MeOH(2mL)一起研磨，过滤并用MeOH(2mL)洗涤。将化合物在真空烘箱中干燥过夜，得到呈浅粉红色固体的4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5)(230mg，0.601mmol，73.0％产率)。此物质太难溶而不能获得NMR数据，将混合物不经进一步纯化而使用。
步骤(iii)：4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(BHBA-045)
将4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(4)(140mg，0.366mmol)溶于THF(2mL)，用2M氢氧化锂溶液(914μL，1.829mmol)处理并在40℃下搅拌两天。使用2N HCl来酸化反应混合物，并通过过滤收集固体，用MeOH洗涤并干燥，得到呈白色固体的4-(5-(5-氯-4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(5)(138mg，95％产率)：m/z 366.9(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.34(1H,br.s),8.36(1H,s),8.23(2H,d),8.17(2H,d),7.48(1H,s),2.58(3H,s),2.55(3H,s)。
用于神经损伤的治疗的RARβ激动剂的生物学建模-1
用以在体内上调RARβ2表达的简单方法是使用RARβ激动剂，因为此受体的基因含有RARE，导致自身调节(参见例如Leid等人，1992)。另外，这是比基因疗法治疗CNS损伤要实用得多的解决方案，因为视黄素是可潜在地到达所有受损神经元的小亲脂性分子，并且可以很容易地控制剂量。
在大鼠中以C4水平压碾大鼠的皮质脊髓束(CST)，并将RARβ激动剂(CD2019，6-(4-甲氧基-3-(1-甲基环己基)苯基)-2-萘甲酸，一种选择性RARβ激动剂)体内施加于侧脑室达2周。结果表明CD2019导致CST神经元细胞体中RARβ2的上调。5周后，CST轴突的BDA标记显示，在受损伤的对照动物中，没有标记的轴突穿过损伤部位，但激动剂处理的大鼠显示出显著数量的轴突穿过并延伸超过损伤部位若干毫米。具体地，在媒介物处理的动物中，轴突(白色)未生长穿过SCI，但在CD2019处理的动物中，观察到许多轴突穿过损伤部位。
在5周后的行为测试中，CD2019处理的大鼠表现与非损伤的动物一样好。
图1显示对于网格任务(A)和横梁任务(B)，大鼠滑跤数与损伤后的周数的两个关系图。图1中的数据表明，CD2019在受损伤的动物中诱导前肢的功能恢复。在损伤时用CD2019以180ng/kg/天通过i.c.v.处理大鼠持续14天。CD2019处理的受损伤大鼠在网格任务(A)中损伤后4周显示出功能恢复，并且在横梁任务(B)中损伤后2周显示出功能恢复，而在媒介物处理的受损伤的动物中没有显著的恢复。误差条显示SEM。星号表示损伤的处理组(CD2019或媒介物)与非损伤的媒介物处理组之间的显著差异。*P<0.05，学生t检验，对于每个处理组n＝6只大鼠。
当培养来自这些RARβ激动剂处理的动物的皮质片段时，与来自对照受损伤的动物的皮质相反，观察到神经突生长。具体地，轴突未从成熟媒介物处理的皮质中生长，但确实从成熟的CD2019处理的皮质中生长。
用于神经损伤的治疗的RARβ激动剂的生物学建模-2
在神经损伤的另一实例中，将来自左前肢水平的四个DRG中的每一个的四个感觉根切断并再植入脊髓。用具有不同选择性分布的一些不同的视黄素以及RARβ激动剂(CD2019和BHBA-001)处理大鼠(如下表中所示；均为人的数据)。
在5周后的行为测试中，仅CD2019(已知的RARβ激动剂)和BHBA-001处理的大鼠表现与非损伤的动物一样好。
图2显示大鼠感觉到粘胶带(图A)和脱除置于其受伤前爪上的粘胶带(图B)所需的时间是受伤后的周数的函数的两个图。在损伤后两天用1mg/kg的测试化合物或媒介物处理大鼠，且然后在实验期间一周三次。误差条显示SEM。***P<0.001，学生t检验，对于每个处理组n＝3-4只大鼠。在第3、4和5周时，与用其它视黄素激动剂和媒介物处理的大鼠相比，在用RARβ激动剂处理的大鼠之间存在显著差异。
图2中的数据进一步表明，RARβ选择性是前肢功能恢复所需的。用RARβ激动剂处理的受损伤的大鼠显示出功能恢复，如通过粘胶带感觉(图A)和粘胶带脱除(图B)所示；在用任何其它视黄素激动剂或媒介物处理的受损伤的大鼠中没有恢复。
RARβ2信号传导与涉及神经突生长的其它通路的相互作用：
RARβ信号传导通路在轴突/神经突生长中的重要性也通过其与不同于已知涉及此过程的通路的相互作用得以证实。
磷酸肌醇3-激酶通路：
已知刺激神经突生长的通路包括环AMP(cAMP)依赖性蛋白激酶A(PKA)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，并且这些能够克服髓磷脂抑制(参见例如Williams等人，2005)。本发明人研究了如何可能将RARβ信号传导通路与这些通路中的任意者链接。
在髓磷脂的存在下生长的小脑神经元的培养物中，经证实RARβ激动剂CD2019引起神经突的生长，并且在阻止cAMP信号传导(KT5720)的PKA抑制剂的存在下，对RARβ激动剂介导的神经突生长作用很小或没有作用。
然而，当在RARβ激动剂(CD2019)和PI3K抑制剂(LY295002)的存在下培养小脑神经元时，神经突生长受到严重阻碍。具体地，PI3K抑制剂(LY295002)在MAG的存在下阻止RARβ激动剂(CD2019)介导的神经突生长，而cAMP抑制剂(KT5720)不影响RARβ激动剂(CD2019)介导的生长。此外，与对照培养物相比，用1μM的RARβ激动剂CD2019处理的小脑培养物的蛋白质印迹(Western blot)显示出神经元磷酸化Akt的显著的4倍增加，但不是总Akt(PI3K的靶标)。这表明RARβ激动剂在通过增加AKT的磷酸化但不是AKT的总汇集刺激神经突生长中经由PI3K通路起作用。在体内，本发明人也已证实磷酸化AKT是通过CD2019在受损CST神经元中诱导的，表明激动剂通过与在体外相同的机制起作用(参见例如Agudo等人，2010)。
虽然关注作为CNS再生的靶标的PI3K通路，但难以制备对激酶本身特异性的靶标，而可制备能调节此通路的特异性RARβ激动剂。
材料和方法：
动物外科手术：
所有动物实验均按英国内政部规定进行。如前所述对成年雄性大鼠进行背柱损伤(参见例如Bradbury等人，2002)。用10μM RARβ激动剂(CD2019，得自CIRD Galderma，Sophia-Antipolis，France)或媒介物(在PBS中10％DMSO)填充流速为0.5μL/小时的微型渗透泵14天(AlzetTM)。CD2019的RARβ选择性相比RARα是5倍，且RARβ选择性相比RARγ是12倍(参见例如Bernard等人，1992；Delescluse等人，1991)。将泵皮下放置并连接到插入侧脑室(前囟点坐标：体轴侧：-0.8mm，中间外侧：-1.5mm，和背腹侧：-4.5mm)的脑输注导管(AlzetTM)。这给出的剂量为180ng/kg/天的CD2019。该剂量先前在体内研究中基于成年大鼠脑中RARα和RARβ信号传导的激活(参见例如Goncalves等人，2009)。将经历行为研究和后续示踪的动物(每次处理n＝6只)在被用戊巴比妥致死性注射和用4％PFA经心脏灌注处死之前保持六周。处理切开的组织(颈脊髓和腰脊髓)用于免疫荧光。
蛋白质印迹：
外科手术后14天从成年大鼠的皮质中提取蛋白质(每组n＝3只)。使用二辛可宁酸(BCA)蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定蛋白质的量。将蛋白质(10μg)加载在10％或6％SDS-PAGE凝胶上。进行半干印迹法，并且用兔抗RARβ(Santa Cruz，1:500稀释)、兔抗磷酸化Akt、兔抗Akt(均得自Cell Signaling Technology，1:1000稀释)和小鼠抗GFAP(Sigma，1:1000稀释)探测印迹。然后将膜与HRP-缀合的二级抗体(得自Abcam的抗小鼠IgM+A 1:5000，以及得自Amersham Pharmacia Biotech的抗小鼠和抗兔1:5000)一起温育，并通过施加化学发光底物(ECL；Amersham Pharmacia Biotech)接着使膜暴露于X射线胶片将HRP活性可视化。对于加载对照，用小鼠抗βIII微管蛋白(Promega，1:1000稀释)探测印迹并如上显影。通过Gene ToolsTM程序(Syngene)分析曝光胶片。将信号密度计算为信号强度与β-III微管蛋白的比值。
RT-PCR：
分离RNA并如前所述进行cDNA合成(参见例如Corcoran等人，2000)。对于大鼠RARβ2(登录号AJ002942)的PCR，使用以下引物：正向(ttcgtggacttttctgtgc)和反向(tgtagaaatccaggatctgcc)；其产生134bp的产物。这些引物是大鼠RARβ2特异性的，且因此不能检测其它RAR/RXR同种型。采用以下条件进行三十个循环，94℃持续30秒，56℃持续30秒，和72℃持续30秒。
神经突生长测定：
在对照培养基或补充有以20μg/mL MAG-Fc的终浓度使用的重组MAG-Fc嵌合体(R&D Systems)的培养基中在亲代3T3细胞的单层之上培养分离自产后第3天大鼠幼崽的小脑神经元。在添加神经元之前将单层建立24小时，并将共培养物保持大约21小时。在用4％多聚甲醛仔细固定后，用GAP-43抗体(得自Graham Wilkin，Imperial College)将神经元免疫染色，1:500稀释，并且如前所述对于大约120-150个神经元测量每个细胞最长神经突的平均长度(参见例如Williams等人，2005)。DRG和皮质外植体得自成年大鼠，如前所述将它们在胶原(cellogen)中培养(参见例如Corcoran和Maden，1999)。每次处理使用三个外植体。3天后用NF200(Sigma，1:200稀释)通过免疫组织化学法评估神经突生长。使用图像pro plus软件测量神经突的平均长度。培养基由含有N2(Invitrogen)的DMEM-F12(Invitrogen)组成，补充有葡萄糖(33mM)和谷氨酰胺(2mM)。
CST神经元/束的标记和免疫组织化学
如前所述在通过向运动皮质里注射的BDA(在PBS中10％，Mw10K，得自MolecularProbes)进行背柱压碾后，对子代皮质脊髓束轴突进行顺行示踪(参见例如Yip等人，2006)。在右侧皮质中进行六次注射(0.5μL的BDA/注射点)。灌注动物(每次处理n＝6只)，将脊髓转移至PBS(加上0.1％叠氮化钠)并包埋在明胶(10％，300布卢姆(bloom)；Sigma，Poole，UK)。将明胶块在4％多聚甲醛中硬化，在振动切片机(Leica，Nussloch，Germany)上切出40μm自由浮动的连续横切段并收集在含有PBS(加上0.1％叠氮化钠)的24孔板中。
使用与外部抗生物素蛋白-FITC(Amersham Pharmacia Biotech，UK，1:500)偶联的酪胺扩增试剂盒(Perkin-Elmer)检测BDA。由对处理不知情的实验者按从损伤部位以上5mm到以下5mm的测量间隔对在1-mm方网格内观察到的所有BDA标记的纤维进行计数。在距中点相同的中侧距离处(如通过中央管所见)每个第三段(在分析的每个点每只动物5个段，且每只动物总共40个段)中对BDA阳性轴突进行计数。
以0.5μL/分钟的速率(每组n＝3只大鼠)深入颈脊髓(C3-C4)2mm注射2μL的5％Fluorogold(FG，Molecular Probes)，通过逆行示踪标记CST神经元。在假手术动物中，向脊髓的中间线的两侧0.5mm注射FG(每侧1μL)，并且在受损伤的动物中将FG(2μL)注射到受伤处。14天后，将皮质在4％多聚甲醛(PFA)中固定2小时，包埋在OCT化合物中并冷冻储存。切出矢状切段(12μm)并取含有从侧部3.4-3.9mm的2段的4个连续的载玻片用于分析(参见例如Paxinos和Watson，2002)。
使用抗兔磷酸化Akt(Cell Signalling technology，1:100稀释)进行免疫组织化学法。使用的二级抗体是抗兔Cy3缀合的(Jackson，以1:1000使用)。使用Roperscientific数码相机以100x放大率拍摄图像。
行为测试：
如前所述进行行为测试(参见例如Bradbury等人，2002)。在外科手术前首先训练大鼠(每个治疗组n＝6只)两周进行网格行走和横梁行走；损伤后由对实验处理不知情的观察者一周一次对它们进行然后的测试持续五周。
图表和统计：
采用Sigma作图法绘制图表。将数据表示为平均值±S.E.M，并且使用Sigma Stat软件(SPSS Software Ltd，Birmingham UK)，采用学生t检验进行统计分析。提供平均值、SEM、SD和P值作为汇总统计。
生物学方法
RARα、RARβ和RARγ受体的反式激活测定
用gal4融合受体构建体进行转录反式激活测定，所述构建体使用小鼠或人的RAR配体结合结构域中的每一者创建，与COS-7细胞中的pFR-luc(Stratagene)报告构建体共转染。因此，转染的细胞将组成性地表达gal4-RAR融合蛋白，后者继而可被全反式视黄酸(atRA)反式激活以诱导由gal4UAS驱动的荧光素酶的表达。
简言之，在第1天，将96孔板按每孔8000个细胞进行接种，然后任其恢复过夜。在第2天，使用脂质体(Invitrogen)将细胞与每孔100ng报告质粒和10ng适当的受体质粒共转染。在第3天，将含有脂质体的培养基替换为没有酚红的DMEM，接着将溶于1μL DMSO的测试化合物添加到每个孔的100μL总体积中。最后，在第4天，将细胞裂解，并由BrightGloTM试剂(Promega)提供它们的荧光素酶底物，然后在MicroBeta TriLuxTM(Perkin Elmer)上读板。
在每个板上，按一式两份运行出atRA的8点剂量-反应曲线，并且也按一式两份生成测试化合物的剂量-反应曲线。
通过使用GraphPad PrismTM拟合剂量-反应曲线来产生测试化合物和atRA两者的EC50数据。测试化合物的数据被引述为EC50值。在已生成重复数据的情况下，数据被引述为来自单独实验的平均EC50。
生物数据
如上所述采用RARα、RARβ和RARγ的反式激活测定研究了以下化合物：
BHBA-001、BHBA-002、BHBA-003、BHBA-004、BHBA-005、BHBA-006、BHBA-007、BHBA-008、BHBA-009、BHBA-010、BHBA-011、BHBA-012、BHBA-013、BHBA-014、BHBA-015、BHBA-016、BHBA-017、BHBA-018、BHBA-019、BHBA-020、BHBA-021、BHBA-022、BHBA-023、BHBA-024、BHBA-025、BHBA-026、BHBA-027、BHBA-028、BHBA-029、BHBA-030、BHBA-031、BHBA-032、BHBA-033、BHBA-034、BHBA-035、BHBA-036、BHBA-037、BHBA-038、BHBA-039、BHBA-040、BHBA-041、BHBA-042、BHBA-043、BHBA-044、BHBA-045。
数据汇总于下表中。EC50的值是作为三次或更多次测定的平均值报告的。
(*)“RARα活性”与“RARβ活性”的比值被称为“RARα/RARβ比值”，并且反映RARβ相比RARα的选择性倍数。大于1的值表示对RARβ有选择性。
(**)“RARγ活性”与“RARβ活性”的比值被称为“RARγ/RARβ比值”，并且反映RARβ相比RARγ的选择性倍数。大于1的值表示对RARβ有选择性。
(在上表中，“无活性”意指在测试的最高浓度下没有观察到激动剂作用。)
发现所有上述BHBA化合物均为RARβ的激动剂。大多数BHBA化合物具有小于约30nM的RARβ活性。许多BHBA化合物具有小于约20nM的RARβ活性。许多BHBA化合物具有小于约10nM的RARβ活性。许多BHBA化合物具有小于约5nM的RARβ活性。许多BHBA化合物具有小于约3nM的RARβ活性。
此外，与RARα相比，发现大多数上述BHBA化合物对RARβ有选择性。对于大多数BHBA化合物，与RARα相比，对RARβ的选择性的因子为至少约1.5(例如，RARβ活性与RARα活性的比值为至少约1.5)。对于许多BHBA化合物，与RARα相比，对RARβ的选择性的因子为至少约2。对于许多BHBA化合物，与RARα相比，对RARβ的选择性的因子为至少约3。对于许多BHBA化合物，与RARα相比，对RARβ的选择性的因子为至少约4。对于许多BHBA化合物，与RARα相比，对RARβ的选择性的因子为至少约5。对于若干BHBA化合物，与RARα相比，对RARβ的选择性的因子为至少约10。
此外，与RARγ相比，发现大多数上述BHBA化合物对RARβ有选择性。对于大多数BHBA化合物，与RARγ相比，对RARβ的选择性的因子为至少约2(例如，RARβ活性与RARγ活性的比值为至少约2)。对于许多BHBA化合物，与RARγ相比，对RARβ的选择性的因子为至少约3。对于若干BHBA化合物，与RARγ相比，对RARβ的选择性的因子为至少约5。
实际上，许多BHBA化合物既与RARα相比对RARβ具有至少3的选择性因子又与RARγ相比对RARβ具有至少3的选择性因子：
BHBA-001、BHBA-004、BHBA-007、BHBA-008、BHBA-011、BHBA-013、BHBA-014、BHBA-015、BHBA-018、BHBA-020、BHBA-023、BHBA-025、BHBA-026、BHBA-039、BHBA-040、BHBA-043和BHBA-045。
对于两种优选化合物的另外的小鼠和人的数据汇总如下。
为了比较，Yoshimura等人，2000描述了具有中心吡咯环的许多苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的合成和测试。参见例如其中第2931页上的表1，其中的选定实施例及相应数据如下所示。据报道所有所述化合物均为RARα激动剂，而且对RARα有高选择性。然而，所述化合物很少有或没有RARβ激动剂活性。
上文已描述了本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，本发明不应被解释为限于所讨论的特定实施方案。相反，上述实施方案应被视为说明性而不是限制性的，并且应当理解的是，在不偏离本发明范围的情况下，本领域技术人员可以对这些实施方案进行修改。
参考文献
本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现状。以下提供这些参考文献的完整引用。
这些参考文献中的每一个以全文引用的方式并入本文的本公开内容中，其程度如同表明将每个单独的参考文献具体和单独地以引用的方式并入一样。
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Claims (60)
1.一种选自下式的化合物的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X1、X2和X3中的一个独立地为O或S；
X1、X2和X3的另两个中的每一个为N；
Y1独立地为O或S；
Y2独立地为CH、CRY或N；
-RY是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ1独立地为-RQ1A、-RQ1B或-RQ1C；
-RQ1A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ1B是-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ1C是-CF3；
-RQ2独立地为-RQ2A、-RQ2B或-RQ2C；
-RQ2A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ2B独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ2C是-CF3；
-RQ3独立地为-H或-RQ3X；
-RQ3X独立地为-RQ3A、-RQ3B、-RQ3C或-RQ3D；
-RQ3A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ3B是饱和的直链或支链C1-3烷氧基；
-RQ3C独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ3D是-CF3；
-RQ4独立地为-H或-RQ4X；
-RQ4X独立地为-RQ4A、-RQ4B、-RQ4C或-RQ4D；
-RQ4A是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RQ4B是饱和的直链或支链C1-3烷氧基；
-RQ4C独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RQ4D是-CF3；
-RP1和-RP2中的一个是-H或-RP；
-RP1和-RP2中的另一个是-H；
-RP独立地为-RPA、-RPB、-RPC或-RPD；
-RPA是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RPB独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
-RPC是-CF3；
-RPD独立地为-NH2或-NHRPDD；
-RPDD是饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RA独立地为-H或-RAA；且
-RAA独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基、苯基或苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1独立地为O或S；X2是N；且X3是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是N；X2独立地为O或S；且X3是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是O；X2是N；且X3是N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是S；X2是N；且X3是N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是N；X2是S；且X3是N。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是CH。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是CH。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是CRY。
10.根据权利要求4所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是CRY。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Y1是O；且
Y2是N。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中：
-RY是-Me。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B；
-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B。
14.根据权利要求4所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B；
-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B。
15.根据权利要求8所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B；
-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B；
-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B；
-RQ3是-H；
-RQ4是-H。
17.根据权利要求4所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B；
-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B；
-RQ3是-H；
-RQ4是-H。
18.根据权利要求8所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-RQ1A或-RQ1B；
-RQ2独立地为-RQ2A或-RQ2B；
-RQ3是-H；
-RQ4是-H。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-Me、-F或-Cl；
-RQ2独立地为-Me、-F或-Cl；
-RQ3是-H；和
-RQ4是-H。
20.根据权利要求4所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-Me、-F或-Cl；
-RQ2独立地为-Me、-F或-Cl；
-RQ3是-H；和
-RQ4是-H。
21.根据权利要求8所述的化合物，其中
-RQ1独立地为-Me、-F或-Cl；
-RQ2独立地为-Me、-F或-Cl；
-RQ3是-H；和
-RQ4是-H。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-H；或者
-RP1是-Me、-F或-Cl；且-RP2是-H；或者
-RP1是-H；且-RP2是-Me、-F或-Cl。
23.根据权利要求4所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-H；或者
-RP1是-Me、-F或-Cl；且-RP2是-H；或者
-RP1是-H；且-RP2是-Me、-F或–Cl。
24.根据权利要求8所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-H；或者
-RP1是-Me、-F或-Cl；且-RP2是-H；或者
-RP1是-H；且-RP2是-Me、-F或–Cl。
25.根据权利要求18所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-H；或者
-RP1是-Me、-F或-Cl；且-RP2是-H；或者
-RP1是-H；且-RP2是-Me、-F或–Cl。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中：
-RP1是-H；且-RP2是-H；或者
-RP1是-Me、-F或-Cl；且-RP2是-H；或者
-RP1是-H；且-RP2是-Me、-F或-Cl。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中-RA是-H。
28.根据权利要求4所述的化合物，其中-RA是-H。
29.根据权利要求8所述的化合物，其中-RA是-H。
30.根据权利要求18所述的化合物，其中-RA是-H。
31.根据权利要求21所述的化合物，其中-RA是-H。
32.根据权利要求25所述的化合物，其中-RA是-H。
33.根据权利要求26所述的化合物，其中-RA是-H。
34.根据权利要求1所述的化合物，其是下式中的一个的化合物或其药学上可接受的盐：
35.根据权利要求1所述的化合物，其是下式中的化合物或其药学上可接受的盐：
36.一种组合物，其包含根据权利要求1至35中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
37.一种制备组合物的方法，包括混合根据权利要求1至35中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
38.一种在体外激活视黄酸受体β(RARβ)的方法，包括使RARβ与有效量的根据权利要求1至35中任一项所述的化合物接触。
39.一种在体外相对于RARα和/或RARγ选择性地激活视黄酸受体β(RARβ)的方法，包括使RARβ与有效量的根据权利要求1至35中任一项所述的化合物接触。
40.一种在体外引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生的方法，包括在体外使神经元与有效量的根据权利要求1至35中任一项所述的化合物接触。
41.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经性损伤的药物中的用途。
42.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗中枢神经系统(CNS)的损伤的药物中的用途。
43.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗周围神经系统(PNS)的损伤的药物中的用途。
44.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经损伤的药物中的用途。
45.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗PNS神经损伤的药物中的用途。
46.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗CNS神经损伤的药物中的用途。
47.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗脊髓损伤的药物中的用途。
48.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗由创伤引起的脊髓损伤的药物中的用途。
49.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗视神经损伤的药物中的用途。
50.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗由青光眼引起的视神经损伤的药物中的用途。
51.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经病变的药物中的用途。
52.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗PNS神经病变的药物中的用途。
53.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗CNS神经病变的药物中的用途。
54.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗脊髓神经病变、视神经神经病变、糖尿病性神经病变、AIDS神经病变或麻风性神经病变的药物中的用途。
55.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗周围神经病变的药物中的用途。
56.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗多发性神经病变、单神经病变、多发性单神经炎或自主性神经病变的药物中的用途。
57.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经变性病症的药物中的用途。
58.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗亨廷顿氏病、帕金森氏病、运动神经元病、贝尔氏麻痹或神经性阳痿的药物中的用途。
59.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗麻痹的药物中的用途。
60.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物在制备用于治疗局部麻痹、单瘫、四肢瘫痪或截瘫的药物中的用途。
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