JP2022528467A - スフィンゴシン１リン酸受容体調節因子 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）または（ＩＩ）：TIFF2022528467000016.tif4196（Ｉ）、TIFF2022528467000017.tif3583（ＩＩ）［式中、Ｒａ、ＲｄおよびＲｅは、本明細書で定義されるとおりである］で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。このような化合物は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体の調節因子として供され、その活性化が医学的に示される状態不良の治療のための有用性を有する。【選択図】なし
Description
スフィンゴシン－１－リン酸受容体の調節因子は、その活性化が医学的に示される状態不良の治療のために提供される。
関連技術の記載
Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーのメンバーである。ＥＤＧ受容体の内在性リガンドには、リゾリン脂質、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）が含まれる。全てのＧＰＣＲと同様に、前記受容体の結合は、Ｇタンパク質（アルファ、ベータ、およびガンマ）の活性化を介して二次的なメッセンジャーシグナルを伝播する。小分子Ｓ１Ｐ１アゴニストおよびアンタゴニストの開発は、Ｓ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ受容体シグナル伝達系のいくつかの生理学的役割の見識を供している。このために、Ｓ１Ｐ受容体は、５つのサブタイプ（すなわち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５）に分けられ、これらのサブタイプは、様々な組織で発現され、異なる細胞特異性を示す。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、リンパ球の輸送を撹乱し、それらをリンパ節および他の二次リンパ系組織内に隔離する。これは、急速で可逆的なリンパ球減少を引き起こし、恐らくリンパ管内皮細胞およびリンパ球自体の両方における受容体の結合によるものである（Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003）。
Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーのメンバーである。ＥＤＧ受容体の内在性リガンドには、リゾリン脂質、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）が含まれる。全てのＧＰＣＲと同様に、前記受容体の結合は、Ｇタンパク質（アルファ、ベータ、およびガンマ）の活性化を介して二次的なメッセンジャーシグナルを伝播する。小分子Ｓ１Ｐ１アゴニストおよびアンタゴニストの開発は、Ｓ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ受容体シグナル伝達系のいくつかの生理学的役割の見識を供している。このために、Ｓ１Ｐ受容体は、５つのサブタイプ（すなわち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５）に分けられ、これらのサブタイプは、様々な組織で発現され、異なる細胞特異性を示す。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、リンパ球の輸送を撹乱し、それらをリンパ節および他の二次リンパ系組織内に隔離する。これは、急速で可逆的なリンパ球減少を引き起こし、恐らくリンパ管内皮細胞およびリンパ球自体の両方における受容体の結合によるものである（Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003）。
簡潔な概要
簡単に説明すると、スフィンゴシン－１－リン酸受容体の調節因子は、その活性化が医学的に示される状態不良の治療のために提供される。１の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
（Ｉ）
（ＩＩ）
［式中、Ｒａ、Ｒｄ、およびＲｅは、下記で定義されるとおりである］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。
簡単に説明すると、スフィンゴシン－１－リン酸受容体の調節因子は、その活性化が医学的に示される状態不良の治療のために提供される。１の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
［式中、Ｒａ、Ｒｄ、およびＲｅは、下記で定義されるとおりである］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。
本開示の詳細な説明
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈で他に明確に示していない限り、複数の対象が含まれる。さらに、単語「含む（comprising）」、「含む（including）」、および「有する（having）」は、本明細書で用いられるように制限のない（open－ended）用語であり、さらなる構成要素または構成成分の存在を除外しない。
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈で他に明確に示していない限り、複数の対象が含まれる。さらに、単語「含む（comprising）」、「含む（including）」、および「有する（having）」は、本明細書で用いられるように制限のない（open－ended）用語であり、さらなる構成要素または構成成分の存在を除外しない。
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体を調節する化合物、ならびに関連する生成物およびそれらの調製および使用のための方法に関する。Ｓ１Ｐ受容体は、５つのサブタイプ（すなわち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５）に分けられ、これらのサブタイプは、様々な組織で発現され、異なる細胞特異性を示す。本明細書に開示の化合物は、これらのサブタイプのうちの１つまたはそれ以上を調節する。１の実施態様において、前記化合物は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体のサブタイプ１を調節するため、「Ｓ１Ｐ１」調節因子である。別の態様において、前記化合物は、サブタイプ１および別のサブタイプ（例えば、サブタイプ５）を調節する。本明細書で用いられるように、「Ｓ１Ｐ１調節因子」は、Ｓ１Ｐ１サブタイプのみを調節するか、あるいはＳ１Ｐ１サブタイプおよび１つまたはそれ以上の他のサブタイプを調節する化合物を包含するものと理解される。１の実施態様において、Ｓ１Ｐ１調節因子は、Ｓ１Ｐ１サブタイプおよびＳ１Ｐ５サブタイプの両方を調節する。
本明細書で用いられるように、Ｓ１Ｐ１受容体の「調節因子」は、対象に投与されると、受容体それ自体に直接作用する化合物を介して、あるいは受容体に作用する化合物の代謝物を介して標的の受容体と所望される相互作用を供する化合物である。対象への投与により、本発明の化合物は、シグナル伝達の受容体に作用することによってＳ１Ｐ１受容体を調節する。このような化合物はまた、本明細書において「アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ１アゴニスト」と称される。このようなＳ１Ｐ１アゴニストは、Ｓ１Ｐ１における作用について選択性を有しうる。例えば、Ｓ１Ｐ１における作用について選択的な化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプよりＳ１Ｐ１に対してより低い濃度で作用する。
受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックとして分類され得、本発明のＳ１Ｐ１アゴニストには、受容体において作用する化合物または化合物の代謝物の両方の分類が含まれる。ある実施態様において、本発明の化合物は、オルソステリックアゴニストである。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドの結合と大きく重複する受容体の部位に結合し、天然リガンドと受容体との重要な相互作用を複製する。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドと同様の分子メカニズムにより受容体を活性化し、天然リガンドと競合し、そして天然リガンドの競合アンタゴニストである医薬薬剤によって競合的に拮抗される。
ある他の実施態様において、本発明の化合物は、アロステリックアゴニストである。アロステリックアゴニストは、天然リガンドと一部または全体的に重複せずに大きく相互作用する受容体の部位に結合する。アロステリックアゴニストは、実際のアゴニストであり、アロステリック増強剤ではない。よって、それらは、受容体シグナル伝達のみを、天然リガンドの最大値以下の濃度を満たしていなくても活性化する。アロステリックアゴニストは、オルソステリックリガンドと競合することが公知のアンタゴニストが非競合的な拮抗作用を示す場合に同定されうる。アロステリックアゴニスト部位はまた、受容体の変異誘発によってマッピングすることができる。
１の実施態様において、式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；ならびに
Ｒｄは、－ＯＲｄ１または－Ｎ（Ｒｄ２）（Ｒｄ３）であって；
Ｒｄ１、Ｒｄ２、およびＲｄ３は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであるか、あるいは Ｒｄ２およびＲｄ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。
［式中、
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；ならびに
Ｒｄは、－ＯＲｄ１または－Ｎ（Ｒｄ２）（Ｒｄ３）であって；
Ｒｄ１、Ｒｄ２、およびＲｄ３は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであるか、あるいは Ｒｄ２およびＲｄ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。
式（Ｉ）の代表的な化合物を表１に記載する。
表１
表１
別の実施態様において、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
［式中、
Ｒｅは、－ＯＲｅ１または－Ｎ（Ｒｅ２）（Ｒｅ３）であって；
Ｒｅ１、Ｒｅ２、およびＲｅ３は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであるか、あるいは、
Ｒｅ２およびＲｅ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。
［式中、
Ｒｅは、－ＯＲｅ１または－Ｎ（Ｒｅ２）（Ｒｅ３）であって；
Ｒｅ１、Ｒｅ２、およびＲｅ３は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであるか、あるいは、
Ｒｅ２およびＲｅ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物が提供される。
式（ＩＩ）の代表的な化合物を表６に記載する。
表６
表６
式（Ｉ）および（ＩＩ）で用いられるように、下記の用語は、以下で説明される意味を有する。
「アルカンジイル」は、２つの水素原子を取り除くことによってアルキル基から生じるメチレン（－ＣＨ２－）などの二価基を意味する。よって、本明細書で定義されるアルキル基は、２つの水素原子を除去して二価基にすることによってアルカンジイルを構成する。
「アルキル」は、１～約２０個の炭素原子（Ｃ１－２０アルキル）および３～２０個の炭素原子（シクロアルキルの場合）を有する飽和もしくは不飽和の直鎖、分岐または環状アルキル基（シクロアルキル）を意味する。アルキルは、典型的に、１～１２個の炭素（Ｃ１－１２アルキル）であるか、あるいは、ある実施態様において、１～８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）であるか、あるいは、ある実施態様において、１～４個の炭素原子（Ｃ１－４アルキル）であるか、あるいは、ある実施態様において、１～３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）である。直鎖アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基が含まれる。分岐アルキル基の例として、以下に限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が含まれる。不飽和アルキルの例には、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。シクロアルキルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施態様において、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施態様において、環炭素原子数は、３～５個、３～６個、または３～７個の範囲である。シクロアルキル基には、多環式シクロアルキル基、例えば、以下に限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル（camphenyl）、イソカンフェニル（isocamphenyl）、およびカレニル（carenyl）基、ならびに縮合環、例えば、以下に限定されないが、デカリニルなどがさらに含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在する上記で定義される直鎖、分岐または環状アルキル基を意味する。よって、アルケニル基は、２～約２０個の炭素原子を有し、典型的に、２～１２個の炭素、あるいは、ある実施態様において、２～８個の炭素原子を有する。例として、以下に限定されないが、特に、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子環に存在する、上記で定義される直鎖、分岐または環状アルキル基を意味する。よって、アルキニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には、２～１２個の炭素、あるいは、ある実施態様において、２～８個の炭素原子を有する。例として、以下に限定されないが、特に、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、およびＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
「アリール」は、ヘテロ原子（「ヘテロ原子」は、炭素と共有結合を形成することができる炭素ではなく、水素ではない原子を意味し、典型的に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰである）を含まない環状芳香族炭化水素を意味する。アリールとして、以下に限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル（naphthacenyl）、クリセニル（chrysenyl）、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が含まれる。ある実施態様において、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含む。アリールにはまた、縮合環、例えば、縮合芳香族－脂肪族環基（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
「アリールアルキル」は、アルキル基の水素または炭素の結合が、上記で定義されるアリール基に対する結合に置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。アリールアルキルとして、例えば、ベンジル（すなわち、－ＣＨ２－フェニル）が含まれる。
「ヘテロサイクリル」は、３個またはそれ以上の環員を含み、そのうちの１つまたはそれ以上がヘテロ原子である芳香族（ヘテロアリール）および非芳香族環化合物を意味する。ある実施態様において、ヘテロサイクリルには、３～２０個の環員が含まれるが、他のこのような基は、３～１５個の環員を有する。少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含むが、多環式基における全ての環がヘテロ原子を含む必要はない。例えば、ジオキソラニル環基およびベンズジオキソラニル（benzdioxolanyl）環基（メチレンジオキシフェニル環基）は、両方とも本明細書の意味においてヘテロサイクリル基である。Ｃ２－ヘテロサイクリルと表示されるヘテロサイクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。同様に、Ｃ４－ヘテロサイクリルは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。炭素原子の数とヘテロ原子の数とは、合計で環原子の総数となる。飽和ヘテロ環は、不飽和炭素原子を含まないヘテロ環を意味する。ヘテロ環には、縮合芳香族および非芳香族基を有する種を含む、縮合環種が含まれる。それらにはまた、ヘテロ原子を含む多環式環基、例えば、以下に限定されないが、クイヌクリジル（quinuclidyl）が含まれる。
代表的なヘテロサイクリルとして、以下に限定されないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル（xanthinyl）、アデニニル（adeninyl）、グアニニル（guaninyl）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。
「ヘテロサイクリルアルキル」は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるヘテロサイクリル基への結合で置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロアリール」は、５つまたはそれ以上の環員を含み、そのうちの１つまたはそれ以上がヘテロ原子である芳香族ヘテロサイクリルを意味する。Ｃ２－ヘテロアリールと表示されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。同様に、Ｃ４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。炭素原子数とヘテロ原子数との合計は環原子の総数となる。
代表的なヘテロアリールとして、以下に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル（xanthinyl）、アデニニル（adeninyl）、グアニニル（guaninyl）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロアリールにはまた、例えば、少なくとも１個の基であるが、必ずしも全ての環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３－ジヒドロインドリルを含む芳香族ではない場合の縮合環化合物が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるヘテロアリール基への結合で置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。
アリールおよびヘテロアリール基のさらなる例として、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）、Ｎ－ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ－ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ－ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１－アントラセニル、２－アントラセニル、３－アントラセニル）、チオフェニル（２－チエニル、３－チエニル）、フリル（２－フリル、３－フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２－ピロリル）、ピラゾリル（３－ピラゾリル）、イミダゾリル（１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル）、キノリル（２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、イソキノリル（１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル（２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、６－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、７－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、インダゾール（１－インダゾリル、３－インダゾリル、４－インダゾリル、５－インダゾリル、６－インダゾリル、７－インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１－ベンズイミダゾリル、２－ベンズイミダゾリル、４－ベンズイミダゾリル、５－ベンズイミダゾリル、６－ベンズイミダゾリル、７－ベンズイミダゾリル、８－ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１－ベンゾオキサゾリル、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１－カルバゾリル、２－カルバゾリル、３－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－１－イル、５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－２－イル、５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－３－イル、５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－４－イル、５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル）、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－１－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－２－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－３－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－４－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル）などが含まれる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）のある実施態様において、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、および／またはヘテロサイクリルアルキル基は、置換されている。この文脈において、「置換」は、水素原子に対する１つまたはそれ以上の結合が、水素原子ではないものに対する１つまたはそれ以上の結合によって置換されているアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、および／またはヘテロサイクリルアルキル基を意味する。アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、および／またはヘテロサイクリルアルキル基は、一置換されてもよく、あるいは１個以上が置換されていてもよく、例えば、二置換、三置換、またはそれ以上の置換であってもよい。これに関する代表的な置換基としては、以下に限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボキシル基（カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボキシレートエステルを含む）などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン基、ヒドロキシルアミン気、ニトリル基、ニトロ基、Ｎ－オキシド基、ヒドラジド基、アジド基、およびエナミン基などの基における窒素原子；様々な他の基における他のヘテロ原子が含まれる。置換炭素（または他の）原子に結合することができる置換基の非限定な例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０－２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０－２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’［式中、各Ｒ’は、水素またはＣ１－４アルキルである］が挙げられる。さらなる具体的な実施態様において、代表的な置換基として、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＮＨ２、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ＋（Ｃ１－４アルキル）３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、および－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨが挙げられる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の他の実施態様において、置換アルキルは、アルキル基の水素原子に対する１つまたはそれ以上の結合が、アリールまたはヘテロサイクリル基に対する１つまたはそれ以上の結合によって置換されているアルキル基を意味し、このようなアリールまたはヘテロサイクリル基は、前記段落で定義される置換基でさらに置換されていてもよい。
当該技術分野で周知である「塩」には、例えば、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンのイオン形態を、対イオンと合わせた有機化合物が含まれる。例えば、アニオン形態の酸は、塩を、カチオン、例えば、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムなど；アンモニウム塩、例えば、ＮＨ４
＋または様々なアミンのカチオン（テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩、例えば、トロメタミン（tromethamine）塩を含む）、あるいは他のカチオン、例えば、トリメチルスルホニウムなどと一緒に形成することができる。「医薬的に許容される」または「医薬的に許容される」塩は、ヒトへの適用について承認され、一般的に非毒性であるイオンから形成される塩、例えば、クロリド塩またはナトリウム塩である。「双性イオン」は、例えば、少なくとも２つのイオン化可能な基（１つはアニオンを形成し、もう１つはカチオンを形成し、相互に均衡を保つ）を有する分子で形成することができる内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性形態で存在することができる。「双性イオン」は、本明細書の意味の範囲内における塩である。本開示の化合物は、塩の形態であってもよい。用語「塩」は、本開示の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「医薬的に許容される塩」でありうる。用語「医薬的に許容される塩」は、医薬適用に有用性を供する範囲内で毒性プロファイルを有する塩を意味する。医薬的に許容されない塩にもかかわらず、例えば、本開示の化合物の合成、精製または製剤化の方法における有用性などの本開示の実施に有用性を示す高い結晶性などの特性を有しうる。
適する医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適する有機酸は、有機酸の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族（araliphatic）、ヘテロ環、カルボン酸、およびスルホン酸から選択されてもよく、それらの例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アルコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。医薬的に許容されない酸付加塩の例として、例えば、過塩素酸およびテトラフルオロボラートが挙げられる。
本開示の化合物の適する医薬的に許容される塩基付加塩として、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩を含む金属塩が含まれる。医薬的に許容される塩基付加塩にはまた、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどから生成される有機塩が含まれる。医薬的に許容されない塩基付加塩の例には、リチウム塩およびシアン酸塩が含まれる。医薬的に許容されない塩は、一般的に医薬品として有用ではないが、このような塩は、例えば、化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶化によるそれらの精製において有用でありうる。これらの塩の全ては、例えば、適当な酸または塩基を化合物と反応させることによって、対応する化合物から従来の方法により調製されてもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、非毒性の無機もしくは有機酸、および／または塩基付加塩を意味し、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるGould et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照のこと。
本開示の可能な塩の非限定な例として、以下に限定されないが、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩（esylate）、桂皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩（pamitate）、ピドロ酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチシン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が含まれる。
本開示の化合物の「類似体」は、１つまたはそれ以上の原子がその同位体によって置換された化合物の原子を有する化合物である。例えば、類似体には、本開示の化合物などの化合物の１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに重水素を有する化合物であって、式Ｉ－ＲおよびＩ－Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が全てまたは一部重水素化されている化合物（例えば、（Ｄ３Ｃ）２ＣＨＯ－）が含まれる。本開示の類似体が形成されうる同位体置換には、非放射性（安定な）原子、例えば、重水素および炭素１３、ならびに放射性（不安定な）原子、例えば、トリチウム、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５などが含まれる。
「水和物」は、水分子と一緒に組成物で存在する化合物である。前記組成物は、一水和物または二水和物などの化学量論量で水を含むことができ、あるいは無作為な量で水を含むことができる。前記用語が本明細書で用いられるように、「水和物」は、固体形態、すなわち、水溶液中の化合物を意味するが、前記用語が本明細書で用いられるように、水和され、水和物されていなくてもよい。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水に置換することを除いて類似する組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、化学量論でありうるか、または非化学量論でありうる「アルコラート」を形成することができる。前記用語が本明細書で用いられるように、「溶媒和物」は、固体形態、すなわち、溶媒中の化合物溶液は、溶媒和されていてもよいが、前記用語が本明細書で用いられるように溶媒和物ではないものを意味する。
本明細書で開示される化合物は、当業者に公知の技術、ならびに下記の実施例で開示される方法によって調製することができる。
実施例
合成の一般的な方法
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液中で取得した。ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｓｔｒｅｃ５．３．０および６．０．１を用いて処理した。角括弧付きの１３Ｃ ＮＭＲピークは、同一炭素の２つの回転異性体である。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＯＤＳ－Ａを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００／６１１０ ＨＰＬＣシステム、１００Ａ、５μ（５０Ｘ４．６ｍｍ）カラム（０．１％ ギ酸を含む水を移動相Ａとし、０．１％ ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用）を用いて取得した。該グラジエントは、移動相Ｂを用いて２０－１００％に２．５分間、続いて１００％で２．５分間保った。流速は１ｍＬ／分であった。より疎水性の化合物については、方法１と表示される下記グラジエントを使用した：１ｍＬ／分の流速において、４０－９５％に０．５分間、９５％で８．５分間保ち、続いて４０％に２分間戻した。最終化合物は、方法２を用いて純度について確認した：１ｍＬ／分の流速において、５％で１分間、５－９５％に９分間、次いで９５％で５分間保った。エナンチオマー過剰率は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍカラム、５μｍ粒子径、１ｍＬ／分の流速および定組成移動相で分離したピーク積分によって決定した。特に断りがなければ、キラルデータは、この方法を用いて提供した。あるいは、キラル分離は、キラル方法１と表示される下記条件下で行った：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍカラム、５μｍ粒子径、１ｍＬ／分の流速および定組成移動相。キラル方法２：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－３、２５０ｘ４．６、３μｍ粒子径、０．７５ｍｌ／分の流速。前記方法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ２）で保存されたＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルからのものであった。全ての方法は、磁気で攪拌し、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィーは、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ ｆｌａｓｈ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣ精製は、０.０５％ トリフルオロ酢酸を含む水を移動相Ａとし、０．０５％ トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとし、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを用いて行った。該グラジエントは、２２ｍＬ／分の流速において、移動相Ｂを用いて１０－８０％に１２分間、８０％で２分間保ち、続いて１０％に２分間戻した。これと類似する他の方法が用いられてもよかった。フラクションは、Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒを用いて収集し、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ Ｐｌｕｓ真空ポンプを用いて蒸発させた。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波管を備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクターを用いて行った。下記の略語を用いる：エタノール（ＥｔＯＨ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）。
合成の一般的な方法
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液中で取得した。ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｓｔｒｅｃ５．３．０および６．０．１を用いて処理した。角括弧付きの１３Ｃ ＮＭＲピークは、同一炭素の２つの回転異性体である。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＯＤＳ－Ａを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００／６１１０ ＨＰＬＣシステム、１００Ａ、５μ（５０Ｘ４．６ｍｍ）カラム（０．１％ ギ酸を含む水を移動相Ａとし、０．１％ ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用）を用いて取得した。該グラジエントは、移動相Ｂを用いて２０－１００％に２．５分間、続いて１００％で２．５分間保った。流速は１ｍＬ／分であった。より疎水性の化合物については、方法１と表示される下記グラジエントを使用した：１ｍＬ／分の流速において、４０－９５％に０．５分間、９５％で８．５分間保ち、続いて４０％に２分間戻した。最終化合物は、方法２を用いて純度について確認した：１ｍＬ／分の流速において、５％で１分間、５－９５％に９分間、次いで９５％で５分間保った。エナンチオマー過剰率は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍカラム、５μｍ粒子径、１ｍＬ／分の流速および定組成移動相で分離したピーク積分によって決定した。特に断りがなければ、キラルデータは、この方法を用いて提供した。あるいは、キラル分離は、キラル方法１と表示される下記条件下で行った：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍカラム、５μｍ粒子径、１ｍＬ／分の流速および定組成移動相。キラル方法２：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－３、２５０ｘ４．６、３μｍ粒子径、０．７５ｍｌ／分の流速。前記方法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ２）で保存されたＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルからのものであった。全ての方法は、磁気で攪拌し、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィーは、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ ｆｌａｓｈ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣ精製は、０.０５％ トリフルオロ酢酸を含む水を移動相Ａとし、０．０５％ トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとし、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを用いて行った。該グラジエントは、２２ｍＬ／分の流速において、移動相Ｂを用いて１０－８０％に１２分間、８０％で２分間保ち、続いて１０％に２分間戻した。これと類似する他の方法が用いられてもよかった。フラクションは、Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒを用いて収集し、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ Ｐｌｕｓ真空ポンプを用いて蒸発させた。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波管を備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクターを用いて行った。下記の略語を用いる：エタノール（ＥｔＯＨ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）。
実施例１
化合物１の合成
ステップ１ － ３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ ２）の合成：
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（Ｉｎｔ １）（２０．０ｇ，９８ｗｔ％，１８．６アッセイｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（８０ｍＬ，４８１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．８８ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を４３～４７℃で加熱した。１時間後、ＧＣ分析により、オルトギ酸が消費され、１２．８面積％のＩｎｔ １が残存することが示された。さらなる量のオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ，１２０．２ｍｍｏｌ）を加え、４５分後、ＧＣ分析により、１．５面積％のＩｎｔ １の残存が示された。該バッチを周囲温度に冷まし、次いで１ＭのＫ２ＨＰＯ４水溶液（２００ｍＬ）にクエンチ温度＜１５℃を保ちながら激しく攪拌しながら注ぎ入れた。二層の混合物を１０分間激しく攪拌した。該層を分離し、該水相（ｐＨ１１）をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、大気圧で蒸留して、３４０ｍＬの蒸留物を除去した。トルエンを加え（５００ｍＬ）、大気圧で蒸留して、５００ｍＬの蒸留物を除去した。合計の蒸留時間は３時間であり、温度は８０～１２０℃の範囲である。この時点で該バッチを＜５℃で終夜保存した。過剰のオルトギ酸を、蒸留が止まるまで減圧下にて酢酸エチル（１００ｍＬ）で追跡することにより除去した。さらなる量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、次いで蒸留が止まるまで減圧下で濃縮した。３回目のさらなる量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、蒸留が止まるまで減圧下で濃縮し、ＧＣ分析により、オルトギ酸が残存していないことを確認した。次いで、粗生成物を１１０℃で１時間攪拌して、該中間体ケタール化合物を３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ ２）に変換した。冷却し、該粗生成物（移動油，２１．３４ｇ）を、メシチレンを内部標準物質として用いて１Ｈ ＮＭＲによりＩｎｔ ２についてアッセイした。該油状物を、７８．１ｗｔ％の生成物＝１６．７３アッセイｇ、９０．０ｍｍｏｌ＝７２．１％アッセイ収率でアッセイした。次いで、該粗油状物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルプラグに通して濾過により精製した。該精製したフラクションを合わせ、次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.78 (d, J = 8.4, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H); LRMS: C12H12NO+の理論値 [M + H]: 186.2; 実測値: 186.2.
化合物１の合成
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（Ｉｎｔ １）（２０．０ｇ，９８ｗｔ％，１８．６アッセイｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（８０ｍＬ，４８１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．８８ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を４３～４７℃で加熱した。１時間後、ＧＣ分析により、オルトギ酸が消費され、１２．８面積％のＩｎｔ １が残存することが示された。さらなる量のオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ，１２０．２ｍｍｏｌ）を加え、４５分後、ＧＣ分析により、１．５面積％のＩｎｔ １の残存が示された。該バッチを周囲温度に冷まし、次いで１ＭのＫ２ＨＰＯ４水溶液（２００ｍＬ）にクエンチ温度＜１５℃を保ちながら激しく攪拌しながら注ぎ入れた。二層の混合物を１０分間激しく攪拌した。該層を分離し、該水相（ｐＨ１１）をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、大気圧で蒸留して、３４０ｍＬの蒸留物を除去した。トルエンを加え（５００ｍＬ）、大気圧で蒸留して、５００ｍＬの蒸留物を除去した。合計の蒸留時間は３時間であり、温度は８０～１２０℃の範囲である。この時点で該バッチを＜５℃で終夜保存した。過剰のオルトギ酸を、蒸留が止まるまで減圧下にて酢酸エチル（１００ｍＬ）で追跡することにより除去した。さらなる量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、次いで蒸留が止まるまで減圧下で濃縮した。３回目のさらなる量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、蒸留が止まるまで減圧下で濃縮し、ＧＣ分析により、オルトギ酸が残存していないことを確認した。次いで、粗生成物を１１０℃で１時間攪拌して、該中間体ケタール化合物を３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ ２）に変換した。冷却し、該粗生成物（移動油，２１．３４ｇ）を、メシチレンを内部標準物質として用いて１Ｈ ＮＭＲによりＩｎｔ ２についてアッセイした。該油状物を、７８．１ｗｔ％の生成物＝１６．７３アッセイｇ、９０．０ｍｍｏｌ＝７２．１％アッセイ収率でアッセイした。次いで、該粗油状物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルプラグに通して濾過により精製した。該精製したフラクションを合わせ、次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.78 (d, J = 8.4, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H); LRMS: C12H12NO+の理論値 [M + H]: 186.2; 実測値: 186.2.
ステップ２ － Ｉｎｔ ３の合成：
３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ ２）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（６５０ｍＬ）を減圧下で～１７ｍＬまで濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，４０ｍＬ）を加えた。該溶液を～１７ｍＬまで濃縮し、さらなる量のＩＰＡ（３４ｍＬ）を加えた。攪拌させた該溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（５０％，３０ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、該バッチを３５～４０℃で５時間温め、次いで周囲温度で終夜攪拌した。該バッチを０℃に冷却し、播種し（５０ｍｇ）、種を発育させるために３０分間攪拌した。次いで、水（２５０ｍＬ）を～１．５時間かけて滴下して加えた。該バッチを０～２０℃で１時間攪拌した。該生成物を濾過により単離し、該ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下の窒素雰囲気下でフィルター上にて乾燥させて、３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ３）（２０．８ｇ，収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS: C12H15N2O2 +の理論値 [M + H]: 219.2; 実測値: 219.1.
３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ ２）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（６５０ｍＬ）を減圧下で～１７ｍＬまで濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，４０ｍＬ）を加えた。該溶液を～１７ｍＬまで濃縮し、さらなる量のＩＰＡ（３４ｍＬ）を加えた。攪拌させた該溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（５０％，３０ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、該バッチを３５～４０℃で５時間温め、次いで周囲温度で終夜攪拌した。該バッチを０℃に冷却し、播種し（５０ｍｇ）、種を発育させるために３０分間攪拌した。次いで、水（２５０ｍＬ）を～１．５時間かけて滴下して加えた。該バッチを０～２０℃で１時間攪拌した。該生成物を濾過により単離し、該ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下の窒素雰囲気下でフィルター上にて乾燥させて、３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ３）（２０．８ｇ，収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS: C12H15N2O2 +の理論値 [M + H]: 219.2; 実測値: 219.1.
ステップ３ － Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ４）の合成：
ＤＭＦ（８３ｍＬ）中のＣＤＩ（１６．６４ｇ，１０２．６ｍｍｏｌ）および３－シアノ－４－イソプロポキシル安息香酸（２１．０６ｇ，１０２．６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ３）（２０．８ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下ロートにより～５分間かけて加えた。～３０分後、該パッチは粘稠性となり、さらなる量のＤＭＦ（４０ｍＬ）を、攪拌を助けるために加えた。この時点においてＨＰＬＣアッセイにより、反応が完了したことが示された。生じたスラリーを水（１．５Ｌ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過により単離した。該濾過ケーキを水（１．５Ｌ）で洗浄し、該生成物を窒素流下でフィルター上にて乾燥させて、Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ４）をオフホワイト色の固形物（３４．８ｇ，収率９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.38 (m, 9H); LRMS: C23H24N3O4 +の理論値 [M + H]: 406.4; 実測値: 406.2.
ＤＭＦ（８３ｍＬ）中のＣＤＩ（１６．６４ｇ，１０２．６ｍｍｏｌ）および３－シアノ－４－イソプロポキシル安息香酸（２１．０６ｇ，１０２．６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ３）（２０．８ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下ロートにより～５分間かけて加えた。～３０分後、該パッチは粘稠性となり、さらなる量のＤＭＦ（４０ｍＬ）を、攪拌を助けるために加えた。この時点においてＨＰＬＣアッセイにより、反応が完了したことが示された。生じたスラリーを水（１．５Ｌ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過により単離した。該濾過ケーキを水（１．５Ｌ）で洗浄し、該生成物を窒素流下でフィルター上にて乾燥させて、Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ４）をオフホワイト色の固形物（３４．８ｇ，収率９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.38 (m, 9H); LRMS: C23H24N3O4 +の理論値 [M + H]: 406.4; 実測値: 406.2.
ステップ４ － ５－（３－（３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ ５）の合成
Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ４）（３４．８ｇ，８３．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（５９０ｍＬ）中で懸濁させ、ディーン・スターク装置で１８時間加熱還流した。～２ｍＬを収集した（理論上１．５ｍＬ）。該バッチを周囲温度に冷まし、セライトに通して濾過し、減圧濃縮した。該粗固形物５－（３－（３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ ５）（３０ｇ，収率９０％）をそのまま次のステップに用いる。LRMS: C23H22N3O3 +の理論値 [M + H]: 388.4; 実測値: 388.3.
Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシミドアミド（Ｉｎｔ ４）（３４．８ｇ，８３．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（５９０ｍＬ）中で懸濁させ、ディーン・スターク装置で１８時間加熱還流した。～２ｍＬを収集した（理論上１．５ｍＬ）。該バッチを周囲温度に冷まし、セライトに通して濾過し、減圧濃縮した。該粗固形物５－（３－（３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ ５）（３０ｇ，収率９０％）をそのまま次のステップに用いる。LRMS: C23H22N3O3 +の理論値 [M + H]: 388.4; 実測値: 388.3.
ステップ５ － ２－イソプロポキシ５－（３－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）ベンゾニトリル（化合物１）の合成：
Ｉｎｔ ５（３０ｇ，７５．５７ｍｍｏｌ）を４：１のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に懸濁させた。触媒Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１２時間加熱還流する。該スラリーを周囲温度に冷まし、１時間攪拌する。該生成物を濾過により単離し、４：１のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄する。減圧下でフィルター上にて１時間乾燥させ、湿ったケーキを該リアクターに戻し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で懸濁する。該混合物を３時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷まし、１時間攪拌する。該スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素下にてフィルター上で乾燥させて、２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）ベンゾニトリル（化合物１）（２２ｇ，収率８０％）をオフホワイト色の固形物として得る。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (h, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J 1 = 5.6, J2 = 11.2 Hz, 2H), 2.76 (dd, J 1 = 5.6, J2 = 11.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 205.9, 173.4, 167.4, 162.6, 154.2, 138.1, 134.7, 134.2, 133.9, 128.2, 125.9, 124.5, 115.8, 115.3, 114.9, 102.5, 72.6, 35.9, 27.3, 21.5; LRMS: C21H18N3O3 +の理論値 [M + H]: 360.1; 実測値: 360.2; C,H,N分析: 実測値: %C: 70.25, %H: 4.69; %N: 11.71; 理論値: %C: 70.18; %H: 4.77; %N: 11.69.
Ｉｎｔ ５（３０ｇ，７５．５７ｍｍｏｌ）を４：１のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に懸濁させた。触媒Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１２時間加熱還流する。該スラリーを周囲温度に冷まし、１時間攪拌する。該生成物を濾過により単離し、４：１のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄する。減圧下でフィルター上にて１時間乾燥させ、湿ったケーキを該リアクターに戻し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で懸濁する。該混合物を３時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷まし、１時間攪拌する。該スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素下にてフィルター上で乾燥させて、２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）ベンゾニトリル（化合物１）（２２ｇ，収率８０％）をオフホワイト色の固形物として得る。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (h, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J 1 = 5.6, J2 = 11.2 Hz, 2H), 2.76 (dd, J 1 = 5.6, J2 = 11.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 205.9, 173.4, 167.4, 162.6, 154.2, 138.1, 134.7, 134.2, 133.9, 128.2, 125.9, 124.5, 115.8, 115.3, 114.9, 102.5, 72.6, 35.9, 27.3, 21.5; LRMS: C21H18N3O3 +の理論値 [M + H]: 360.1; 実測値: 360.2; C,H,N分析: 実測値: %C: 70.25, %H: 4.69; %N: 11.71; 理論値: %C: 70.18; %H: 4.77; %N: 11.69.
実施例２
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成
式（Ｉ）の化合物は、化合物１（実施例１）を出発物質として、亜リン酸トリアルキル、続いて臭化トリメチルシリルで処理して対応するシリルエステル化合物を生成し、次いでトリエチルアミン中のアルコールで処理することによって合成することができる。化合物１をヘキサアルキルリン酸トリアミド、続いて水で直接処理して、式（Ｉ）のリン酸アミド化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成
実施例３
化合物５－４の合成
（７－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）－１Ｈ－インデン－３－イル ジメチルホスフェート）
ＮａＨ（２６ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加え、５０℃で２時間攪拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾル－５－イル）－ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、１５分間攪拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の酸塩化物（９６ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。さらなる量のＤＣＭ中の１．２当量の酸塩化物を３０分かけて加え、該反応混合物をより長い時間攪拌し、ＬＣＭＳ分析によりモニターした。ワークアップを１８時間行い、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。ＩＳＣＯ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して（２回）、所望生成物：７－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）－１Ｈ－インデン－３－イル ジメチルホスフェート（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，８．８％）を供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (d, J=8Hz, 6 H), 3.79 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1 H), 6.27 (dd, J=4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H); C23H22N3O6PのESIMS実測値: m/z 468.0 (M+1).
化合物５－４の合成
（７－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）－１Ｈ－インデン－３－イル ジメチルホスフェート）
実施例４
式（ＩＩ）の化合物の一般的な合成
式（ＩＩ）の化合物は、化合物１（実施例１）を開始物質として、塩基、続いてクロロ硫酸または対応するエステル化合物で処理することによって合成することができる。式（ＩＩ）のスルファメート化合物は、塩基、続いてスルファモイルクロリド化合物で処理することによって得る。
式（ＩＩ）の化合物の一般的な合成
実施例５
インビボ生物学的アッセイ
ラットにおける絶対的経口バイオアベイラビリティの測定
薬物動態実験を絶食させていない雄スプラーグドーリーラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＨａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で行う。ラットを、ＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも４８時間研究室に慣れさせる。
インビボ生物学的アッセイ
ラットにおける絶対的経口バイオアベイラビリティの測定
薬物動態実験を絶食させていない雄スプラーグドーリーラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＨａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で行う。ラットを、ＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも４８時間研究室に慣れさせる。
化合物は、５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ 精製水（静脈内注入）または５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣＬ（強制経口投与）中に製剤化する。投与溶液の濃度をＨＰＬＣ－ＵＶによって確認する。静脈内投与について、化合物を、手で拘束した動物に対して頸静脈に注入ポンプにより１分間かけて投与した（ｎ＝４匹のラット／化合物）。経口投与は、標準的なステンレス製の胃管栄養ニードルを用いる胃管栄養による（ｎ＝２～４匹のラット／化合物）。両方の投与経路について、血液は、最終サンプルが投与後２４時間経った後８つの時点で採取する。血液サンプルの一定量をポリプロピレン製９６ウェルプレートに移し、分析まで－２０℃で凍結した。
血液サンプルを室温で解凍し、５μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加える。タンパク質を、２００ｎＭの内部標準物質（４－ヒドロキシ－３－（アルファ－イミノベンジル）－１－メチル－６－フェニルピリジン－２－（１Ｈ）－オン）および０．１％ ギ酸を含む１５０μＬのアセトニトリルを加えることによって沈殿させる。プレートをプレートシェーカー上で１分間混合して、タンパク質の沈殿を促進し、次いで３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させる。該上澄み液を無菌のプレートに移し、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析前に残存する固形物質を沈殿させる。検量線標準物質は、ＤＭＳＯ中の５μＬの化合物を新たに採取したＥＤＴＡラット血液に入れることによって調製する。５ｎＭ～１０，０００ｎＭの範囲に及ぶ８点の標準曲線には、各生物学的分析ランが含まれる。該標準曲線は、ラットの薬物動態サンプルに対しても同様に処理する。
ラットの薬物動態サンプル濃度は、８点標準曲線に対して標準化したＨＰＬＣ－ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定する。前記システムは、Ｌｅａｐ ＣＴＣ Ｐａｌインジェクター、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ３２００ ＱＴｒａｐと結合したバイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣからなる。化合物を、Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄを伴うＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｆｕｓｉｏｎ ＲＰ ２０ｘ２ｍｍ ２ｕｍ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ上でクロマトグラフに付する。グラジエント法は、移動相Ａ（水中の０．１％ ギ酸からなる）および移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ ギ酸からなる）を０．７～０．８ｍＬ／分に変動する流速で用いる。イオンは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェイスを用いて陽性イオン化モードで発生させる。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法は、各化合物特異的に行う。加熱ネブライザーは、４．８μＡのネブライザー電流で３２５℃に設定する。衝突エネルギーを用いて２９～３９Ｖの範囲の娘イオンを発生させる。ピーク面積比は、定量のために使用する各化合物特異的な質量遷移のＭＲＭから取得する。前記方法の定量の限界は、一般的に、５ｎＭである。データは、Ａｎａｌｙｓｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ １．４．２を用いて収集し、分析する。
血液濃度対時間データは、ノンコンパートメント法を用いて分析する（経口投与については、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２；ｍｏｄｅｌ ２００、静脈内注入については、ｍｏｄｅｌ ２０２）。絶対的経口バイオアベイラビリティ（％）は、下記式を用いて算出する：（Ｏｒａｌ ＡＵＣ×ＩＶ投与量）／（ＩＶ ＡＵＣ×経口投与量）×１００。
リンパ球減少症
マウスにおいて：雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ギルロイ）をＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも５日間研究室に慣れさせる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、１～３０ｍｇ／ｋｇの化合物（５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣｌからなるベヒクル中に製剤化）を強制経口投与により投与する。コントロールのマウスに、前記ベヒクルをＰＯで投与する。最終全血サンプルは、ＥＤＴＡへの心臓穿刺によりイソフルランで麻酔したマウスから採取する。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｍｏｕｓｅ ＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ＃５５７６８１）と氷上で３０分間インキュベートする。赤血球をＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を用いて溶解し、白血球をＦＡＣＳで分析する。リンパ球減少症をＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表す。２４時間にわたる全リンパ球減少応答は、線形台形法（linear trapezoidal rule）を用いて効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積を算出することによって概算する。
マウスにおいて：雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ギルロイ）をＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも５日間研究室に慣れさせる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、１～３０ｍｇ／ｋｇの化合物（５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣｌからなるベヒクル中に製剤化）を強制経口投与により投与する。コントロールのマウスに、前記ベヒクルをＰＯで投与する。最終全血サンプルは、ＥＤＴＡへの心臓穿刺によりイソフルランで麻酔したマウスから採取する。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｍｏｕｓｅ ＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ＃５５７６８１）と氷上で３０分間インキュベートする。赤血球をＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を用いて溶解し、白血球をＦＡＣＳで分析する。リンパ球減少症をＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表す。２４時間にわたる全リンパ球減少応答は、線形台形法（linear trapezoidal rule）を用いて効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積を算出することによって概算する。
ラットにおいて：雄ラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，カリフォルニア州ギルロイ）をＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも５日間研究室に慣れさせる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、１～３０ｍｇ／ｋｇの化合物（５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣＬからなるベヒクル中に製剤化）を強制経口投与により投与する。コントロールのラットに、前記ベヒクルをＰＯで投与する。全血を、イソフルランで麻酔したラットから後眼窩洞（retro-orbital sinus）に通して採取し、最終サンプルをＥＤＴＡへの心臓穿刺により採取した。全血を、マウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ＃５５０２７１）、ＰＥ－マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５－マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ－マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃１７－００８４）と氷上で３０分間インキュベートする。赤血球をＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を用いて溶解し、白血球をＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙで分析する。リンパ球減少症をＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表す。２４時間にわたる全リンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積を算出することによって概算する。
リンパ球減少症
マウスにおいて：雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ギルロイ）をＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも５日間研究室に慣れさせる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、１ｍｇ／ｋｇの化合物（５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣｌからなるベヒクル中に製剤化）を強制経口投与により投与する。コントロールのマウスに、前記ベヒクルをＰＯで投与する。最終全血サンプルは、ＥＤＴＡへの心臓穿刺によりイソフルランで麻酔したマウスから採取する。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｍｏｕｓｅ ＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ＃５５７６８１）と氷上で３０分間インキュベートする。赤血球をＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を用いて溶解し、白血球をＦＡＣＳで分析した。リンパ球減少症をＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表す。２４時間にわたる全リンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積を算出することによって概算する。
マウスにおいて：雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ギルロイ）をＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも５日間研究室に慣れさせる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、１ｍｇ／ｋｇの化合物（５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣｌからなるベヒクル中に製剤化）を強制経口投与により投与する。コントロールのマウスに、前記ベヒクルをＰＯで投与する。最終全血サンプルは、ＥＤＴＡへの心臓穿刺によりイソフルランで麻酔したマウスから採取する。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｍｏｕｓｅ ＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ＃５５７６８１）と氷上で３０分間インキュベートする。赤血球をＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を用いて溶解し、白血球をＦＡＣＳで分析した。リンパ球減少症をＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表す。２４時間にわたる全リンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積を算出することによって概算する。
ラットにおいて：雌ラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，カリフォルニア州ギルロイ）をＡＬＡＡＣ認可施設で飼育し、研究は研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。該動物を実験開始前の少なくとも５日間研究室に慣れさせる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、１ｍｇ／ｋｇの化合物（５％ ＤＭＳＯ／５％ Ｔｗｅｅｎ２０および９０％ ０．１Ｎ ＨＣＬからなるベヒクル中に製剤化）を強制経口投与により投与する。コントロールのラットに、前記ベヒクルをＰＯで投与する。全血を、イソフルランで麻酔したラットから後眼窩洞を通して採取し、最終サンプルをＥＤＴＡへの心臓穿刺により採取した。全血を、マウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ＃５５０２７１）、ＰＥ－マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５－マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ－マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃１７－００８４）と氷上で３０分間インキュベートする。赤血球をＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ溶解緩衝液（＃５５５８９９）を用いて溶解し、白血球をＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙで分析する。リンパ球減少症をＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表す。２４時間にわたる全リンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積を算出することによって概算する。
上記に記載の様々な実施態様は、組み合わせてさらなる実施態様を提供することができる。本明細書で参照され、および／または本出願データシートに記載される全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許刊行物は、それらの全体が出典明示により本明細書に取り込まれる。実施態様の態様は、さらなる実施態様を供するために、必要であれば、様々な特許、出願、および公開の概念を用いて改変することができる。これらの他の変更は、上記の詳細な説明を考慮して実施態様になされうる。一般に、下記の特許請求の範囲において、用いられる用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施態様に特許請求の範囲を限定するために解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲が付与される均等物の全範囲とともに全ての可能な実施態様を含むものと解釈されるべきである。２０１９年３月２９日提出の米国仮出願第６２／８２６，７９４号および２０１９年３月２９日提出の米国仮出願第６２／８２６，７９７号は出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
Claims (14)
- 式（Ｉ）：
［式中、
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；ならびに
Ｒｄは、－ＯＲｄ１または－Ｎ（Ｒｄ２）（Ｒｄ３）であって；
Ｒｄ１、Ｒｄ２、およびＲｄ３は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであるか、あるいは
Ｒｄ２およびＲｄ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物。 - Ｒｄが、－ＯＲｄ１である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒｄが、－Ｎ（Ｒｄ２）（Ｒｄ３）である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒｄ２およびＲｄ３が、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項３に記載の化合物。
- Ｒｄ２およびＲｄ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する、請求項３に記載の化合物。
- Ｒａが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒａが、メチルである、請求項１に記載の化合物。
- 下記構造のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物。
- 式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒｅは、－ＯＲｅ１または－Ｎ（Ｒｅ２）（Ｒｅ３）であって；
Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ３は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであるか、あるいはＲｅ２およびＲｅ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する］
で示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物。 - Ｒｅが、－ＯＲｅ１である、請求項９に記載の化合物。
- Ｒｅが、－Ｎ（Ｒｅ２）（Ｒｅ３）である、請求項９に記載の化合物。
- Ｒｅ２およびＲｅ３が、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
- Ｒｅ２およびＲｅ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する、請求項１１に記載の化合物。
- 下記構造のうちの１つを有する、請求項９に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、類似体、水和物または溶媒和物。
Applications Claiming Priority (5)
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| US201962826794P | 2019-03-29 | 2019-03-29 | |
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