CN102099046B - 含有来自紫杉形成层或原形成层的细胞系作为活性成分的抗氧化、抗炎或抗衰老组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有任意一种或多种紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基的抗氧化剂、消炎剂或抗衰老组合物。根据本发明的组合物与现有抗氧化剂和抗炎剂相比具有最小的副作用，其涉及到细胞内新陈代谢从而减少细胞内活性氧簇，以及降低和诱发与衰老相关的信号。因此，本发明的组合物适用于预防和延缓衰老。此外，本发明的组合物还具有抑制黑素生成的效果，从而适于用作美白化妆品组合物。
Description
技术领域
本发明涉及含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基的抗氧化、抗炎或抗衰老组合物。
背景技术
衰老是一种功能、结构和生化的过程，其在人类的整个生命中连续地发生。衰老在所有的人体细胞和组织中发生，表现为代谢率的降低、疾病的增多、适应能力的降低等等，并最终导致细胞以及整个人体组织的死亡。解释衰老过程和原因的理论大体上分为遗传理论(Chung.H.Y.等，Kor.J.Gerontol.，2：1，1992)和细胞损耗理论(Chung.H.Y.等，Kor.J.Gerontol.，2：1，1992)。细胞损耗理论认为机体细胞随着时间的流逝或者由于有害物质的积累而失去其功能。在这些解释当中，似乎最为可信的理论是自由基理论，其认为通过人体代谢过程、暴露于辐射、病毒、重金属和空气污染而产生的自由基形成了高毒性的物质，从而加速了衰老过程并引起与衰老有关的各种疾病。
自由基是在最外层轨道上具有一个未成对电子的物质，其结构高度不稳定并易反应，因为其趋向于得到电子从而变得稳定。特别地，来自氧气的自由基被称为“活性氧簇”，这些活性氧簇与蛋白质、脂类、碳水化合物等反应而引起脂质过氧化、DNA损伤、蛋白质氧化等等，从而造成细胞内结构的损伤并最终促使细胞死亡。特别地，由于参与血管老化原因的炎症过程，这些活性氧簇增加了动脉硬化、阿尔茨海默病和血液高半胱氨酸水平。
人体中与氧有关的毒性物质被称为活性氧簇(ROS)。ROS的实例包括自由基，如超氧化基、羟基、过氧化氢基、烷氧基和过氧羟基，以及非游离的放射性自由基，如过氧化氢、次氯酸、臭氧、单态氧和过(氧化)亚硝酸盐。在这些活性氧簇中，超氧化基自由基是最常被研究的并且扮演着重要的角色(Fridovich L.，Science，201：175，1978)。
在衰老进程中，产生于细胞线粒体的ROS成为表明氧化损伤的靶物质(Lesnefsky，E.J.& Hoppel，C.L.Arch.Biochem.Biophys.420，287，2003)。有许多报道称，有关细胞内氧自由基的自由基理论与衰老相关的氧化应激和由此引起的衰老相关的疾病密切相关(Finkel，T.& Holbrook，N.J.，Science 408；239，2000)，并且还有报道称这种氧化应激在诱发衰老中扮演着重要角色(Chen Q.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.May 9；92(10)：4337，1995；Packer L.&Fuehr K.，Nature，267(5610)：423，1977)。该氧化应激是用于描述通过升高活性氧簇水平并降低抗氧化剂储备，通过大分子的氧化引起的细胞损伤的术语(Thomas C.& Squier，ExperimentalGerontology，36；1539，2001)。
处于重复性衰老进程中的老化细胞相对于年轻细胞产生高水平的ROS，还能在正常的代谢过程中产生有毒副产物，如超氧化基、过氧化氢、羟基自由基等等。根据在老年个体或老年测试动物上的实验结果，组织积聚氧化性损伤到其DNA、蛋白质和脂类(Chen，Ann.N.Y.Acad.Sci.，908：111，2000)。ROS，特别是羟基自由基，攻击DNA使得形成了8-羟基脱氧鸟苷(8-oxo-2′-deixyguanosine)以及其它的有效诱变加合物，而在各物种中ROS的比例与寿命相关，也就是说其是限定衰老速度和各种与衰老相关疾病的决定因素(Finkel &Holbrook，Nature，408(6809)：239，2000)。
1961年，Hayflick和Moorhead首次报道了年轻培养细胞的复制能力随着分裂次数的增加而降低，最终细胞失去了增殖能力并具有意味着生长条件结束的“有限加倍”。从那时开始，ROS就被用于定义人类细胞的与衰老相关的分子变化，作为体外衰老试验和人成纤维细胞中细胞内衰老的试验模型(HAYFLICK L.& MOORHEAD P.S.，Exp.Cell Res.，25：585，1961)。
所有好氧生物，包括人类，基本上都具有对活性氧簇引起的损伤的自我防御机制，所述损伤总是发生在利用氧气的能量代谢过程中，产生的活性氧簇超出组织的防御能力则会引起各种成年疾病，包括关节炎、心血管系统紊乱、以及痴呆(Halliwell et al.，Drugs，42：569，1991；Fukuzawa et al.，J.Act.oxyg.Free Rad.，1：55，1990)。
通常被称为有害氧的活性氧簇包括超氧阴离子(O2-)，它是由最稳定的三态氧(3O2)氧化还原生成的单态氧；过氧化氢(H2O2)，作为未成对自由基的羟基自由基(·OH)，这些物质通过免疫系统如蛋白质、DNA、酶和T细胞的损害因子来引发疾病(Regnstrom et al.，Lancet.，16：1183，1992；Gey et al.，Am.Ac.J.Cin.Nutr.，53：326，1991)。
为此，关于抗氧化剂开发的研究正积极地进行，并因而已知了许多抗氧化剂，包括预防性抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，天然抗氧化剂如维生素E、维生素C、类胡罗卜素和谷胱甘肽，以及合成抗氧化剂如叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)和3，5-(叔丁基)-4-甲基苯酚(BHT)。然而，随着人们渐渐变老，所述抗氧化酶类表现出对活性氧簇的防御能力降低，并且已知合成抗氧化剂具有诱变性和毒性。因此，迫切需要开发出更加稳定而有效的天然抗氧化剂(Hatano et al.，Natural Medicines，49：359，1995；Masaki et al.，Biol.Pharm.Bull，18：162，1995)。
与此同时，炎症是出现在损伤部位处以启动去除病原体入侵和损坏组织的局部反应。尽管其具有积极的作用，但对人类疾病而言炎症却成为其中最为普遍的致病机制之一。活化的单核细胞和巨噬细胞中产生的一氧化氮(NO)启动了有效的炎症反应，并且是对细菌性病原体最重要的初始免疫应答(Bogdan C.，Nat.Immunol.，2：907，2001)。
当发生组织(细胞)损伤或者被外源物质(例如细菌、真菌、病毒、各种引发过敏反应的物质)感染时，通常伴随有炎症反应，其表现为一系列复杂的生理反应，诸如激活酶、分泌炎症介导物、体液渗透、细胞移动、以及造成与各种炎症介导因子和局部血管和体液中的免疫细胞有关的损害，并且表现为外部症状，如红斑、水肿、发热和疼痛。对正常人来说，炎症反应去除了外部的感染源、使损坏组织再生、并恢复了机体功能，但当抗原并未去除或者由于内源性物质炎症反应过度地或连续地发生时，免疫反应刺激损伤粘膜，并且结果是在一些情况下会引起疾病，如癌症。因此，需要开发天然的抗炎剂，其能够防止过度和连续的炎症反应而不引起副作用。
因而，本发明的发明者们做了许多努力以开发出自天然物质的组合物，其与现有的抗氧化剂和抗炎剂相比具有最低的副作用并且具有极好的抗氧化活性和抗炎活性。作为结果，本发明的发明者们发现，来自紫杉形成层或原形成层的细胞系以及其提取物具有极好的对抗衰老和炎症的抑制效果，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种来自天然物质的组合物，其与现有的抗氧化剂和抗炎剂相比具有最小的副作用并且表现出预防和延缓衰老的抗氧化活性和抗炎活性。
为了实现上述目的，本发明提供了一种抗氧化、抗炎或抗衰老的组合物，其含有来自紫杉形成层或原形成层的任意一种或多种细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基，并且具有以下特征：(a)其处于天生的未分化状态；(b)其生长速度快于除来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及(c)其形态学特征在于有许多液泡。
本发明还提供了一种抗衰老的化妆品组合物，其含有任意一种或多种所述细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基。
本发明还提供了一种美白化妆品组合物，其含有任意一种或多种所述细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基。
本发明还提供了一种抗氧化功能性食品，其含有任意一种或多种所述细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基。
本发明还提供了一种抗衰老功能性食品，其含有任意一种或多种所述细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基。
通过以下详细说明和所附加的权利要求书，本发明的其它特征和具体实施方式将更加全面清楚。
附图简述图1是一组照片，示出了获取根据本发明的细胞系的过程，所述形成层或原形成层在分离后的外观，以及去分化细胞与来自紫杉形成层和原形成层的细胞的比较。
图2示出了从根据本发明的细胞系逐步提取有效物质的过程的流程图。
图3描绘了ROS量和DCFH荧光图像的比较图，其示出了当用H2O2处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发老化时，根据本发明的细胞系提取物的抗氧化活性(p-WE：原形成层的蒸馏水提取物；C-WE：形成层的蒸馏水提取物)。
图4是一组照片，其示出了当用H2O2处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发老化时，根据本发明的细胞系提取物的ERK表达抑制能力(p-WE：原形成层的蒸馏水提取物；C-WE：形成层的蒸馏水提取物)。
图5是一组照片，其示出了当用H2O2处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发老化之时，根据本发明的细胞系提取物的MnSOD表达诱导能力(p-WE：原形成层的蒸馏水提取物)。
图6是一组照片，其示出了当用LPS处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发炎症时，根据本发明的细胞系提取物的IL-1β表达抑制能力(P-WE：原形成层的甲醇提取物；C-WE：形成层的甲醇提取物)。
图7是一组照片，其示出了当用LPS处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发炎症时，根据本发明的细胞系提取物的MMP-9表达抑制能力(P-WE：原形成层的甲醇提取物)。
图8是一组照片，其示出了当用LPS处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发炎症时，根据本发明的细胞系提取物的MMP-2表达抑制能力(P-WE：原形成层的甲醇提取物)。
图9是一组照片，其示出了当用LPS处理人二倍体成纤维细胞(HDFs)以诱发炎症时，根据本发明的细胞系提取物的ICAM-1表达抑制能力(P-WE：原形成层的甲醇提取物)。
图10示出了用根据本发明的细胞系提取物(来自紫杉形成层的细胞系的DMSO提取物)处理后的成纤维细胞存活率测量结果图表。
图11示出了在本发明的细胞系提取物和培养基中用UV光照射而产生的活性氧簇去除效果图表。
图12示出了当用UV光照射诱发MMP-1时本发明的细胞系提取物和培养基中MMP-1生成的抑制效果图表。
图13示出了在本发明细胞系提取物和培养基的B-16黑色素瘤细胞系中黑素生成的抑制效果图表。
具体实施方式
除非另有说明，本文所使用的所有技术和科学术语都具有如本领域普通技术人员所通常理解的那样的相同含义。一般来说，本文所使用的术语是公知的并且常规使用于本领域。
本发明的详细说明中使用的主要术语定义如下：维管束形成层是一种位于植物侧面的侧生分生组织。通过形成层的活动植物发生变厚的生长，结果，可存在具有11,000年以上生长轮的巨型植物。从胚胎学来讲，维管束形成层起源于原形成层，因而是具分生连续性的已逐渐分化的相同分生组织。这种形成层和原形成层为1期分生组织，因而在本发明中，预期使用这种形成层和原形成层将具有相同的效果。
如本文所使用的术语“裂解物”是指通过化学方法例如用去垢剂或者物理方法破坏细胞所获得的细胞裂解物。术语细胞系的“提取物”是指通过将细胞溶解在溶剂中并分离所述细胞而获得的物质，所述提取物可以通过蒸馏或蒸发进行浓缩。同样，术语细胞系的“培养基”是指在培养细胞之后去除了所述细胞的细胞培养基溶液。
如本文所使用的术语“天生地未分化的”是指细胞不是通过去分化过程以未分化的状态存在，而是原始地保持在分化前的状态。
一方面，本发明涉及一种抗氧化、抗炎或抗衰老组合物，其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基。
根据本发明的来自紫杉形成层或原形成层的细胞系具有如下特征：(a)其处于天生地未分化状态；(b)其生长速度快于除来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及(c)其形态学特征在于有许多液泡。根据本发明的来自紫杉形成层或原形成层的细胞系进一步具有以下特征：(a)其在悬浮培养过程中以单个细胞存在；以及(b)相比较来自紫杉形成层或原形成层之外组织的细胞系，其在生物反应器中对剪切应力具有低灵敏度。
根据本发明的细胞系可以使用包括以下步骤的分离方法获得：(a)获得含有紫杉形成层或原形成层的组织；(b)培养所获得的含有紫杉形成层或原形成层的组织，以诱导由所述形成层或原形成层增殖而成的形成层或原形成层，以及由除所述形成层或原形成层之外的组织增殖而成的无定型愈伤组织；以及(c)从所述愈伤组织中分离所述形成层或原形成层，并从所述形成层或原形成层中收集来自紫杉形成层或原形成层的细胞系。
在本发明中，所述细胞系优选在如下培养基中进一步培养，所述培养基包含3-5wt％的粗糖或糖以及至少一种选自下组中的物质：茉莉酮酸甲酯、真菌提取物、细菌提取物、酵母提取物、壳聚糖、葡甘露聚糖、葡聚糖、苯丙氨酸、苯甲酸、水杨酸、花生四稀酸、STS、mevalonalonate N-benzolyglycine、ABA、SNP、IPP、BHT、CCC、乙烯利、马尿酸、硝酸铈铵、AgNO3、硫酸氧钒、对氨基苯酸、油菜素甾醇、海藻酸钠和醋酸钠。这里，所述茉莉酮酸甲酯优选含量为10～100μM。
在本发明中，优选使用选自下组中的溶剂来获得所述提取物：该组由蒸馏水、乙醇、丙酮、DMSO(二甲基亚砜)以及其混合溶剂所组成。
在本发明中，二倍体成纤维蛋白用所述细胞系提取物和H2O2一起处理，结果发现所述细胞系提取物抑制了活性氧簇的产生和p-ERK1/2的表达，并且诱导MnSOD的表达，这表明根据本发明的细胞系提取物具有抗氧化活性。同样，在本发明中，二倍体成纤维蛋白用所述细胞系提取物和LPS一起处理，结果发现根据本发明的细胞系提取物抑制了ICAM-1、MMP9、MMP2和IL-1β，这表明所述细胞系提取物具有抗炎活性。也就是说，发现当细胞在衰老和炎症被诱发之前用所述细胞系提取物处理时，所述细胞系提取物阻断了所述细胞中的这些信号。
同样，在本发明的另一实施例中，发现根据本发明的细胞系提取物和细胞系培养基具有去除由UV照射产生的活性氧簇的作用。
因此，如上所述，发现所述细胞系提取物具有抗氧化活性、抗炎活性和抗衰老活性。因而，即使在本发明中，没有具体的实施例来表现含有所述细胞系的组合物表现出抗氧化活性、抗炎活性和抗衰老活性，但对于本领域技术人员来说显而易见的是含有根据本发明细胞系的组合物或其裂解物同样会表现出抗氧化活性和抗炎活性，这表明所述组合物可以预防衰老并预防和缓解皮肤炎症。
含有任意一种或多种根据本发明的细胞系、其提取物、其裂解物和其培养基作为活性成分的抗氧化、抗炎或抗衰老组合物可以被提供作为药物组合物，其单独含有它们中的任意一种或多种或者与至少一种药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂相结合。所述细胞系或细胞提取物可以以药物学上有效的量包含在药物组合物中，所述量取决于疾病及其严重程度、患者年龄、体重、健康状况和性别、给药途径和治疗周期。
本文所使用的术语“药物学上可接受的”是指生理学上可接受的并且当对人给药时不会造成胃功能紊乱、过敏性反应如肠胃紊乱或眩晕，或类似反应的组合物。所述载体、赋形剂或稀释剂的例子可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟苯酸酯、丙基羟苯酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
所述药物组合物可进一步包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂和防腐剂。同样，本发明的药物组合物可以利用本领域公知的方法来配制，使得其在给药到哺乳动物后能够提供活性成分的快速、持久或延迟的释放。所述配方可以以粉末、颗粒、片剂、乳液、糖浆、气雾剂、软或硬胶囊、无菌注射液、无菌粉末等等的形式。
同时，在本发明的另一个实施例中，发现与已知具有出色抗衰老效果的紫杉提取物和RA(维甲酸)相比，根据本发明细胞系的提取物和培养基表现出出色的抑制基质金属蛋白酶1(MMP-1)产生的效果，这表明含有根据本发明的细胞系、其提取物、其裂解物或其培养基的组合物具有抑制胶原降解，从而具有预防皮肤衰老和减少皱纹的效果。因而，所述组合物作为抗衰老化妆品组合物非常有用。因此，另一方面，本发明涉及一种含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层细胞系、其提取物、其裂解物及其培养基作为活性成分的抗衰老化妆品组合物。
在本发明的另一个实施例中，发现根据本发明的细胞系提取物和细胞系培养基在鼠黑色素瘤细胞系中具有抑制黑素生成的效果，其表明含有所述细胞系提取物或细胞系培养基的组合物作为美白化妆品组合物非常有用。因此，另一方面，本发明涉及一种美白化妆品组合物，其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基。
本文所使用的术语“功能性化妆品”是指一种化妆品，通过另外添加一种或多种根据本发明的来自紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基而改进了其功能性。例如，含有本发明细胞系或其提取物的抗衰老化妆品组合物可用于制备功能性化妆品。
除了所述细胞系提取物作为活性成分之外，本发明的化妆品组合物可以含有常规的用于化妆品的成分。例如，所述化妆品组合物可含有常规的辅料，如溶剂、稳定剂、增溶剂、乳化剂、维生素、色素和香料以及载体。
本发明的化妆品组合物可以制备成本领域常规的任何制剂。优选地，所述化妆品组合物可以制备成选自下组中的制剂：润肤乳、滋润乳、滋润霜、按摩霜、滋润精华、面膜、修容底霜、粉底霜、身体油、发油、香波和染发剂。
不考虑化妆品制剂实施例的情况下，含有任意一种或多种本发明的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基的本发明化妆品组合物具有抗氧化效果，并因而具有去除皮肤中生成的自由基并保护细胞内抗氧化系统的效果。因此，本发明的化妆品组合物显示出能预防和延缓由于自由基作用引起的氧化反应所导致的皮肤衰老的效果，并能抑制MMP-1的生成，从而预防皮肤衰老和减少皱纹。
在另一方面，本发明涉及一种抗氧化功能性食品，其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基作为活性成分。
在还一方面，本发明涉及一种抗衰老功能性食品，其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层的细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基作为活性成分。
这里所使用的术语“功能性食品”是指一种食品，通过另外添加一种或多种根据本发明的细胞系或所述细胞系的提取物而改善了其功能性。
实施例
在下文中，将参照实施例进一步详细地描述本发明。然而，应当明白的是，这些实施例仅用于说明目的，而并不解释为限制本发明的范围。
特别地，尽管在以下实施例中证实了来自紫杉形成层或原形成层的细胞系的抗氧化、抗炎和抗衰老效果和美白效果，但对于本领域技术人员来说显而易见的是使用所述细胞系本身可以提供与使用其提取物或培养基获得相同的结果。
实施例1：来自紫杉形成层或原形成层的细胞系的制备。
(1)植物材料的制备分别收集紫杉的嫩枝和茎，然后立即浸入100mg/L的抗氧化剂L-抗坏血酸(DUCHEFA，TheNetherlands)。接着将其转移并存放起来。
然后，用1％的苯菌灵(Dongbu Hannong Chemical，Korea)、1％的百菌清(DongbuHannong Chemical，Korea)、1％的硫酸链霉素(DUCHEFA，The Netherlands)和0.1％的头孢噻肟钠(DUCHEFA，The Netherlands)的混合溶液预处理所述植株24小时，接着用自来水冲洗30分钟以去除酚类化合物和残余的化学药品。接下来，将所述植株在70％的乙醇(DCChemical，Korea)1分钟，在30％的过氧化氢(LG Chemical，Korea)中15分钟，在1％的CLOROX溶液中灭菌15分钟，以及在3％的CLOROX溶液中5分钟以进行表面消毒，然后用水洗涤3-4遍。
(2)从嫩枝和茎中分离原形成层和形成层组织经过上述灭菌过程的所述嫩枝和茎的外部组织很容易通过纵向拉扯而剥离。所述剥离的组织由木质部、原形成层或形成层、韧皮部、皮层和表皮层组成，将其以这种方式培养，使所述剥离的组织的最内层组织即木质部与培养基接触。
(3)获得来自紫杉原形成层和形成层的细胞系在最初培养的4-7天，可以目测观察原形成层和形成层上的细胞的分裂，在培养15天之后，由去分化作用形成的无定型愈伤组织开始从韧皮部、皮层和表皮层组成的层中引入。然而，在整个培养期间木质部中并不发生细胞分裂，因而所述形成层从所述木质部上自然分离。在培养30天后，所述组织开始分离成形成层和含韧皮部的上层，即无定型的愈伤组织层(图1中的(a)A和(b)A)，而在所述组织自然完全地分离成两层之后，分别在不同的陪替氏培养皿中培养所述层(图1中的(a)B～C和(b)B～D)。在图1(a)A中，示出了原形成层的分离，上部表示的是含韧皮部/皮层/表皮层的组织，下部表示的是原形成层。在图1(b)中，“A”表示的是形成层的分离，上部表示的是含韧皮部/皮层/表皮层的组织，中部表示的是形成层，下部表示的是原形成层，因为所述培养是在去除木质部之后进行的。此外，箭头指示了原形成层/形成层与含韧皮部/皮层/表皮层的组织之间的分离。在图1(a)和1(b)中，“B”表示的是来自含韧皮部/皮层/表皮层的组织的细胞系，由于上述细胞之间分裂的差异，所述细胞系的增殖是不规则的，“C”表示的是来自原形成层/形成层的细胞系，其通过规律的细胞分裂增殖形成了均匀的细胞层；1(b)中的“D”表示木质部，其中没有发生细胞分裂。在如上所述那样分离了所述组织之后，在与诱导培养基相同的新鲜培养基中以21天为间隔继代培养其白色和易碎部分，该白色和易碎部分具有良好生长速度。
同时，下表1示出了用于诱导仅来自原形成层和形成层的细胞系的培养基<表1>用于诱导来自紫杉属的细胞系的培养基(培养基1)所述生长调解激素如NAA或IAA以1-3mg/L，优选2mg/L的浓度加入所述培养基中。所述培养在暗室中25±1℃下进行。
为了进行对比，将紫杉胚芽和针叶外植体灭菌，然后在表1的培养基中培养。结果，观察到所述胚芽和针叶外植体通过去分化形成了愈伤组织。从所述胚芽和针叶外植体诱导的愈伤组织由于各种细胞之间分裂速率不同而具有不规则的形状，就像所述含韧皮部的组织一样，表现出不稳定的生长速度并容易变成褐色。从所述胚芽和针叶外植体诱导的变成褐色并聚生在一起的愈伤组织由于从其中分泌出酚类化合物而表现出缓慢的生长，并最终死亡。也就是说，在培养6个月之后，从所述胚芽和针叶外植体诱导的愈伤组织很难维持和培养。然而，所述来自原形成层和形成层的细胞当培养20个月以上的很长时间段时，也都稳定地维持其生长速度、生长方式和聚生程度不变，这表明大规模的细胞培养将成为可能。
(4)观察分离的细胞系的生长期和特征将来自原形成层和形成层的细胞系放在含有下表2所示的液体培养基的烧瓶中。然后，在旋转摇床中黑暗条件下以100rpm和的25±1℃温度培养所述烧瓶中的细胞系。所述亚培养的间隔设定在2周，使得所述培养的细胞在指数生长期能够总是维持高活性。
<表2>紫杉属中的悬浮培养基(培养基2)
同时，所述来自胚芽和针叶的愈伤组织也在表2的培养基2中培养并与本发明的来自原形成层和形成层的细胞系进行比较。
用生物显微镜CX31(Olympus，Japan)观察所述细胞的聚生程度。结果如下表3所示，观察到根据本发明的细胞系90％以上的细胞在悬浮培养基中都以单个的细胞存在。如图1(c)所示，观察到所述细胞形态学特征在于有大量的液泡并处于未分化的状态。图1(c)箭头部分表示的是来自紫杉原形成层的细胞的液泡。
<表3>紫杉长期培养的细胞聚生类型
同时，为了考察大规模细胞培养的可能性，将所述来自胚芽/针叶的愈伤组织和来自原形成层和形成层的细胞在内部容积为3L的气升式生物反应器(Sung-Won Cytec，Korea)中培养。所述培养在表2的液体培养基中黑暗条件下25±1℃下进行。结果，观察到所述来自胚芽/针叶的愈伤组织的加倍时间在所述烧瓶中为12天，而在所述生物反应器中为21天。据信其原因是由于生物反应器中生长轮的形成、培养过程中植物细胞聚生以及刚性细胞壁对剪切应力的灵敏度，使细胞存活率迅速降低。同时，根据本发明的来自紫杉原形成层和形成层的细胞的加倍时间在所述生物反应器为4-5天，这与在烧瓶中并无分别或者相比于在烧瓶中还缩短了(表4)。根据本发明的来自紫杉原形成层和形成层的细胞系在所述生物反应器中形成了非常小的生长轮区域，而当将简单的刺激物施加到所述培养器中以震动所述培养基时，其内壁上形成的生长轮很容易就去除了。同时，这表明本发明的细胞系具有低聚生程度并包含大量液泡，因而对剪切应力具有低灵敏度，使得细胞存活率不会降低。
<表4>(5)用糖和茉莉酮酸甲酯(methyl jasmonate)进行处理将如实施例1-(4)中所述的悬浮培养了14天的细胞系在培养基(含有无菌水、3-5wt％(g/L)粗糖和100μM茉莉酮酸甲酯)中黑暗条件下培养10天，然后收集所述细胞并用于随后的试验。
实施例2：来自原形成层或形成层的细胞系提取物的制备。
(1)DMSO(二甲基亚砜)提取物的制备(i)将去除了培养基的500g所述细胞系溶解于500ml DMSO中，50℃下搅拌6小时。
(ii)溶解完成之后，将所述细胞溶液以3000g离心10分钟，然后收集上清液，从而获得溶于DMSO的物质。
(iii)利用旋转真空浓缩仪浓缩所获得的溶于DMSO的物质。
(iv)利用冷冻干燥器干燥所述浓缩的样品，由此获得DMSO提取物。
(2)蒸馏水提取物、甲醇提取物和丙酮提取物的制备用实施例1中制备的细胞系，如下逐步提取活性物质(图2)：(i)将去除了培养基的500g所述细胞系溶解于500ml蒸馏水中，50℃下搅拌6小时。
(ii)溶解完成之后，将所述细胞溶液以3000g离心10分钟，然后收集上清液，从而获得溶于蒸馏水的物质。
(iii)在获得溶于蒸馏水的物质之后，将剩余的溶于蒸馏水的物质溶解在500ml甲醇中，室温下搅拌6小时。
(iv)溶解完成之后，将所述细胞溶液以3000g离心10分钟，然后收集上清液，从而获得溶于甲醇的物质。
(v)在获得溶于甲醇的物质之后，将剩余的溶于甲醇的物质溶解在500ml丙酮中，室温下搅拌6小时。
(vi)溶解完成之后，将所述细胞溶液以3000g离心10分钟，然后收集上清液，从而获得溶于丙酮的物质。
(vii)利用旋转真空浓缩仪浓缩如上所述获得溶于蒸馏水、甲醇和丙酮的物质。
(viii)利用冷冻干燥机干燥所述浓缩的样品并溶解在蒸馏水、甲醇和丙酮中，从而获得蒸馏水提取物、甲醇提取物和丙酮提取物。
实施例3：人二倍体成纤维细胞(HDF)的培养。
从胎儿阴茎包皮上分离HDF细胞并培养。向DMEM培养基(Invitroge Gibco life tech.Vienna，Austria)中添加通过56℃加热30分钟灭活的10％的胎牛血清(FBS，Hyclone，Logan，Utah，USA)、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素以及300μg/ml谷酰胺来制备所述培养基。将所述细胞在如上所述的培养基中、5％CO2培养器中、37℃的温度和95％的湿度下培养，并就在所述细胞要彼此融合之前即以3-4天的间隔继代培养。继代培养的细胞根据次培养(代)数分为培养小于20代的年轻细胞，培养21-49代的中年细胞以及培养大于50代的老年细胞。所培养的细胞用于实施例4到6的试验中。
实施例4：测量来自紫杉形成层和原形成层的细胞系提取物的抗氧化活性(1)——测量H2O2诱导的活性氧簇。
为测量所述来自形成层或原形成层的细胞系的抗氧化活性，进行了以下测试。特别的，为了考察当皮肤二倍体成纤维细胞(HDF细胞)用实施例2中获得的提取物中的蒸馏水提取物处理之后，是否抑制了H2O2诱导的活性氧簇，进行了活性氧簇(ROS)的测量。
用对活性氧簇敏感的DCFDA(2′，7′-二氯荧光素双乙酸酯，Fluka Cat 35847 MolecularProbes，USA)荧光染料通过Facscan分析来进行细胞内活性氧簇的测量。将按照每个PD的HDF细胞在100mm的板中生长，然后在黑暗条件下37℃下用5μM的DCFDA培育30分钟。然后，用PBS洗涤两遍并通过胰蛋白酶-EDTA处理来收集。之后，将所述细胞在900rpm下离心4分钟来收集，测量每10,000个细胞的活性氧簇(图3(a)和图3(b))。
将5x105个细胞分配到6孔板上，然后用单独的H2O2或结合实施例2中获得的提取物处理。作为提取物，在实施例2获得的提取物当中，蒸馏水提取物使用浓度为10-100μg/ml，优选50μg/ml。然后，用HBSS(Hank′s平衡盐液)洗涤所述细胞2-3遍并在HBSS中稳定大约30分钟。然后用10μM的DCFDA(Molecular Probes USA)在黑暗条件下37℃染色1小时，用HBSS洗涤三遍，然后用荧光显微镜观察(图3(c))。
如上所述，用200μM H2O2和10-100μg/ml(优选50μg/ml)实施例2中获得的蒸馏水提取物处理所述HDF细胞，并观察所述细胞的形态学变化。
在用H2O2处理所述细胞之后24小时，所述HDF细胞通过氧化应激产生了活性氧簇(ROS)。由于非荧光DCFDA被活性氧簇氧化形成表现出强烈荧光的DCF，因而能够对活性氧簇进行测量。在该实施例中，使用FACS Calibur(Becton Dickinson Analytic FlowCytometer，USA)来进行测量。
结果，如图3中所示，来自紫杉形成层的细胞系提取物和来自紫杉原形成层的细胞系提取物全都抑制了活性氧簇(ROS)的产生(图3中P-WE：原形成层的蒸馏水提取物，C-WE：形成层的蒸馏水提取物)。也就是说，观察到所述两个细胞系提取物均抑制了活性氧簇的产生。
实施例5：测量来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物(2)——测量抑制由H2O2诱导的p-ERK1/2的能力和测量诱导MnSOD的能力。
5-1.来自紫杉形成层或原形成层细胞系提取物在p-ERK1/2表达抑制方面的效果已知体内p-ERK1/2的表达由于活性氧簇而增加。因此，为了检查根据本发明的细胞系提取物是否能抑制所述p-ERK1/2的表达，用实施例2中获得的细胞系提取物与H2O2一起处理HDK细胞。
用200μM H2O2和实施例2中获得的细胞系蒸馏水提取物处理HDF细胞，11天之后，收集所述细胞，并且从所述细胞提取蛋白质。通过Bradford测试定量所述蛋白质。也就是说，在收集所述HDF之后，提取并定量所述细胞内蛋白质。
通过Western印迹法定量p-ERK1/2。特别地，将所述定量蛋白质与溴酚蓝染色溶液混合，然后进行到10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将所述蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜(微孔)上并浸入含0.5％脱脂乳的TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液中(10mM Tris HCl，100mM NaCl，0.1％Tween 20，pH 7.5)，以阻断非特异性反应。
然后，使所述膜与1∶600稀释的ERK抗兔抗体(Upstate)在室温下反应3小时，然后与作为二抗的抗兔IgG抗体反应。在所述反应完成之后，用TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液洗涤所述膜四遍，并使其与ECL(增强化学发光)检测试剂反应1分钟，然后在室温下暴露于X射线膜。
结果如图4所示，观察到用H2O2与所述细胞系提取物一起处理的测试组中p-ERK1/2表达低于单独用H2O2处理的对照组。
5-2.来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物在诱导MnSOD表达方面的效果已知体内MnSOD的表达由于活性氧簇而增加。因此，为了检查根据本发明的细胞系提取物是否能诱发所述MnSOD，用H2O2与实施例2中获得的细胞系提取物一起处理HDK细胞。
用200μM H2O2和实施例2中获得的细胞系蒸馏水提取物处理HDF细胞，并在3、7、11天之后，收集所述细胞，并且从所述细胞提取得到蛋白质。通过Bradford测试定量所述蛋白质。也就是说，收集所述HDF细胞，并提取和定量所述细胞内蛋白质。
通过Western印迹法定量MnSOD。特别地，将所述定量蛋白质与溴酚蓝染色溶液混合，然后进行10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将所述蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜(微孔)上并浸入含0.5％脱脂乳的TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液中(10mM Tris HCl，100mM NaCl，0.1％Tween 20，pH 7.5)，以阻断非特异性反应。
然后，使所述膜与1∶600稀释的MnSOD抗鼠抗体在室温下反应3小时，然后与作为二抗的抗鼠IgG抗体反应。在所述反应完成之后，用TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液洗涤所述膜四遍，并使其与ECL(增强化学发光)检测试剂反应1分钟，然后在室温下暴露于X射线膜。
结果如图5所示，观察到与单独用H2O2处理的对照组相比，用H2O2与本发明的细胞系提取物一起处理的测试组中MnSOD信号增强了。
实施例6：测量来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物的抗炎活性——抑制由LPS诱导的CAM-1、MMP-9、MMP-2和IL-1β的能力。
提取自大肠杆菌毒素的LPS(脂多糖：大肠杆菌B5：025菌株，Sigma，St.Louis，MO)诱导细胞核中的核因子-κB(NF-κB)活化，所述细胞例如巨噬细胞、成纤维细胞、树突状细胞和淋巴细胞，从而刺激各种炎症细胞因子的分泌。已知如果细胞具有LPS，则会诱导IL-1β、ICAM-1、MMP-9和MMP-2刺激炎症。因此，为了检查所获得的来自形成层或原形成层的细胞系提取物是否能抑制所述蛋白质信号，实施如下试验。
6-1.来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物在抑制IL-1β表达方面的效果已知如果细胞用LPS处理，则由于炎症信号的转导而使IL-1β产物增加。因此，为了检查根据本发明的细胞系提取物是否能抑制IL-1β的表达，用LPS和实施例2中获得的细胞系提取物处理HDK细胞。
用10μg/ml的LPS和10-100μg/ml(优选50μg/ml)实施例2中获得的细胞系提取物当中的甲醇提取物来处理HDF细胞。在用甲醇提取物处理后3、6和24小时，收集所述细胞，并且从所述细胞提取得到蛋白质。通过Bradford测试定量所述蛋白质。也就是说，收集所述HDF细胞，然后提取和定量所述细胞内蛋白质。
通过Western印迹法定量IL-1β。特别地，将所述定量蛋白质与溴酚蓝染色溶液混合，然后进行10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将所述蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜(微孔)上并浸入含0.5％脱脂乳的TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液中(10mM Tris HCl，100mM NaCl，0.1％Tween 20，pH 7.5)，以阻断非特异性反应。
然后，使所述膜与1∶600稀释的IL-1β抗鼠抗体在室温下反应3小时，然后与作为二抗的抗鼠IgG抗体反应。在所述反应完成之后，用TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液洗涤所述膜四遍，并使其与ECL(增强化学发光)检测试剂反应1分钟，然后在室温下暴露于X射线膜。
结果如图6所示，可以观察到与单独用LPS处理的对照组相比，用LPS与本发明的细胞系提取物一起处理的测试组中IL-1β信号减弱了。
6-2.来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物在抑制MMP-9表达方面的效果已知如果细胞用LPS处理，则由于炎症信号的转导而使MMP-9产物增加。
因此，为了检查根据本发明的细胞系提取物是否能抑制MMP-9的表达，用LPS和实施例2中获得的细胞系提取物处理HDK细胞。
用10μg/ml的LPS和10-100μg/ml(优选50μg/ml)实施例2中获得的细胞系提取物当中的甲醇提取物来处理HDF细胞。在用甲醇提取物处理后6小时，收集所述细胞，并且从所述细胞提取得到蛋白质。通过Bradford测试定量所述蛋白质。也就是说，收集所述HDF细胞，然后提取和定量所述细胞内蛋白质。
通过Western印迹法定量MMP-9。特别地，将所述定量蛋白质与溴酚蓝染色溶液混合，然后进行10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将所述蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜(微孔)上并浸入含0.5％脱脂乳的TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液中(10mM Tris HCl，100mM NaCl，0.1％Tween 20，pH 7.5)，以阻断非特异性反应。
然后，使所述膜与1∶600稀释的MMP-9抗鼠抗体(Upstate)在室温下反应3小时，然后与作为二抗的抗鼠IgG抗体反应。在所述反应完成之后，用TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液洗涤所述膜四遍，并使其与ECL(增强化学发光)检测试剂反应1分钟，然后在室温下暴露于X射线膜。
结果如图7所示，可以观察到与单独用LPS处理的对照组相比，用LPS与本发明的细胞系提取物一起处理的测试组中MMP-9信号减弱了。
6-3.来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物在抑制MMP-2表达方面的效果已知如果细胞用LPS处理，则由于炎症信号的转导而使MMP-2产物增加。
因此，为了检查根据本发明的细胞系提取物是否能抑制MMP-2的表达，用LPS和实施例2中获得的细胞系提取物处理HDK细胞。
用10μg/ml的LPS和10-100μg/ml(优选50μg/ml)实施例2中获得的细胞系提取物当中的甲醇提取物来处理HDF细胞。在用甲醇提取物处理后的3、6、24小时，收集所述细胞，并且从所述细胞提取得到蛋白质。通过Bradford测试定量所述蛋白质。也就是说，收集所述HDF细胞，然后提取和定量所述细胞内蛋白质。
通过Western印迹法定量MMP-2。特别地，将所述定量蛋白质与溴酚蓝染色溶液混合，然后进行10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将所述蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜(微孔)上并浸入含0.5％脱脂乳的TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液中(10mM Tris HCl，100mM NaCl，0.1％Tween 20，pH 7.5)，以阻断非特异性反应。
然后，使所述膜与1∶600稀释的MMP-2抗鼠抗体(Upstate)在室温下反应3小时，然后与作为二抗的抗鼠IgG抗体反应。在所述反应完成之后，用TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液洗涤所述膜四遍，并使其与ECL(增强化学发光)检测试剂反应1分钟，然后在室温下暴露于X射线膜。
结果如图8所示，可以观察到与单独用LPS处理的对照组相比，用LPS与本发明的细胞系提取物一起处理的测试组中MMP-2信号减弱了。
6-4.来自紫杉形成层或原形成层的细胞系提取物在抑制ICAM-1表达方面的效果为了检查根据本发明的细胞系提取物是否能抑制ICAM-1的表达，用LPS和实施例2中获得的细胞系提取物处理HDK细胞。
用10μg/ml的LPS和10-100μg/ml(优选50μg/ml)实施例2中获得的细胞系提取物当中的甲醇提取物来处理HDF细胞。在用甲醇提取物处理后的1、3、6、12和24小时，收集所述细胞，并且从所述细胞提取蛋白质。通过Bradford测试定量所述蛋白质。也就是说，收集所述HDF细胞，然后提取和定量所述细胞内蛋白质。
通过Western印迹法定量ICAM-1。特别地，将所述定量蛋白质与溴酚蓝染色溶液混合，然后进行10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将所述蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜(微孔)上并浸入含0.5％脱脂乳的TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液中(10mM Tris HCl，100mM NaCl，0.1％Tween 20，pH 7.5)，以阻断非特异性反应。
然后，使所述膜与1∶600稀释的ICAM-1抗鼠抗体(Upstate)在室温下反应3小时，然后与作为二抗的抗鼠IgG抗体反应。在所述反应完成之后，用TBS(Tris缓冲盐)-吐温溶液洗涤所述膜四遍，并使其与ECL(增强化学发光)检测试剂反应1分钟，然后在室温下暴露于X射线膜。
结果如图9所示，观察到与单独用LPS处理的对照组相比，用LPS与本发明的细胞系提取物一起处理的测试组中ICAM-1信号减弱了。
ICAM-1是一种内皮细胞表面上表达的细胞粘附分子团的典型蛋白质。通常，其以表达量非常低；然而，当受到细胞因子的炎症介导分子如TNF-α、干扰素-γ和白介素-1β刺激时，其表达水平则迅速上升，从而在进入血液的粘附炎症细胞如单核细胞或淋巴细胞以及使所述炎症细胞进入发炎组织的过程中扮演重要的角色[Wegner C.D.et al，Science，247(1941)：456，1990；Dustin，M.L.et al，J.Immunol.，137(1)：245，1986]。因此，当炎症细胞移动并聚集在其早期的炎症发生区域时，ICAM-1的表达在炎症扩大中扮演着重要的角色。因而，发现用根据本发明的细胞系处理抑制了ICAM-1的表达，表明根据本发明的组合物具有抑制和预防炎症的效果。
实施例7：细胞毒性试验。
为了检测所述来自紫杉形成层或原形成层的细胞系是否具有细胞毒性，进行如下实验：将正常人二倍体成纤维细胞(NHDF，购自MCTT，Korea)在含10％FBS的DMEM(Welgene，Korea)中培养。将所述成纤维细胞以1×104个细胞每孔植入96孔板中并培养12小时。然后，用无FBS的DMEM培养基处理实施例2中获得的来自紫杉形成层细胞系的DMSO提取物的各1ppm、10ppm和100ppm或者实施例2中通过去除其中细胞系所获得的培养基的各1、5和10vol％24小时。对照组(N)不用所述样品处理。通过在含10％WST-1溶液的无FBS的DMEM培养基中培养所述细胞2小时然后测量450nm处的吸光度来测定所述成纤维细胞的活性。
结果如图10所示，所述来自紫杉形成层的细胞系DMSO提取物在所使用的浓度范围内细胞活性并没有降低，而所述培养基在10vol％的浓度下细胞存活率稍为降低。由于表现出细胞存活率少于80％的物质被认为是具有细胞毒性的，因此证实根据本发明的细胞系提取物和培养基在所使用的浓度范围内没有细胞毒性。
实施例8：检测在去除UV辐射产生的活性氧簇方面的效果。
为了测量根据本发明的来自紫杉形成层或原形成层的细胞系的抗氧化和抗衰老活性，进行如下实验：首先，将人角质化细胞(HaCaT；German Cancer Research Institute，Heidelberg，Germany)在含10％FBS的DMEM培养基中培养。将所述细胞以3×104个细胞每孔植入96孔板中并培养12小时以粘附到所述培养板上。同样，用无FBS的DMEM培养基处理实施例2中获得的来自紫杉形成层细胞系的DMSO提取物的各1、10、25和50ppm或者实施例2中获得的培养基的各0.1和1vol％3小时。同时，用10nM的NAC(N-乙酰基-半胱氨酸)处理阳性对照组，并且用1、10、25和50ppm的紫杉DMSO提取物处理另一对照组。
然后，用HBSS缓冲液洗涤所述细胞并用50μM DCF-DA(HBSS)在37℃培养20分钟。再用HBSS缓冲液洗涤所述细胞两遍，向其中加入30μl HBSS，并用200mJ/cm2剂量的UV光在365nm下照射所述细胞。在37℃培养所述细胞2小时后，测量所述细胞的荧光(激发光：485nm，发射光535nm，Infinite M-200，Tecan)，使用WST-1溶液测量和修改所述细胞存活率。通过比较UV照射组的荧光与UV未照射组的荧光(视为100)来评估所述样品在去除活性氧簇方面的效果。
结果从图11可见，根据本发明的DMSO提取物和培养基具有去除由UV光诱导的活性氧簇的效果(在细胞系提取物的情况下，所测得的来自原形成层的细胞系提取物和来自形成层的细胞系提取物的值都记录为平均值)。特别地，在作为对照组的用紫杉提取物处理并照射UV光细胞中，与未用所述样品处理的组(0ppm)相比，荧光值降低了44％(1ppm)、55％(10ppm)、48％(25ppm)和56％(50ppm)，而在根据本发明的细胞系提取物中，与未用所述样品处理的组(0ppm)相比，荧光值明显降低了62％(1ppm)、70％(10ppm)、73％(25ppm)、70％(50ppm)。这表明根据本发明的细胞系相比于紫杉具有更强的抗氧化效果。
实施例9：检测在抑制由UV照射诱导胶原酶(MMP-1)生成方面的效果。
为了测量根据本发明的来自紫杉形成层或原形成层的细胞系的抗氧化活性，进行如下实验：首先，将成纤维细胞(MCTT，Korea)以2×104个细胞每孔的密度接种于24孔板中并培养12小时以粘附到所述培养板上。然后，使所述细胞在无FBS的DMEM基质中饥饿处理12小时。用DPBS缓冲液洗涤所述细胞并以365nm的100mJ/cm2剂量的UV光进行照射。同样，用实施例2中的来自紫杉形成层和原形成层细胞系的DMSO提取物的各50或25ppm或者用实施例2中的培养基的各1和0.1vol％处理所述DMEM培养基24小时。同时，用1μM RA(维甲酸)处理阳性对照组，并且另一组用50和25ppm的紫杉提取物处理。然后，收集所述培养基并离心，通过ELISA(Amersham)测试定量上清液中的MMP-1含量。使用WST-1溶液，测量和修改所述细胞存活率。
结果，如图12中所示，根据本发明的细胞系提取物和细胞系培养基示出了极好的抑制MMP-1生成的效果(在细胞系提取物的情况下，所测得的来自原形成层的细胞系提取物和来自形成层的细胞系提取物的值都记录为平均值)。特别地，与对照组紫杉提取物和已知具有出色的抗衰老效果的RA相比，根据本发明的细胞系提取物和细胞系培养基表现出在抑制MMP-1方面极好的效果，表明其特别适于用作抗衰老化妆品组合物。
实施例10：抑制细胞内黑素生成的效果。
为了测量所述来自紫杉形成层或原形成层的细胞系的美白活性，进行如下实验：首先，将鼠黑色素瘤细胞(B-16 F1)(Korea Cell Line Bank，Korea)加入含10％FBS的DMEM培养基中以1×105个细胞每孔的密度接种于6孔板中，然后在5％CO2和37℃条件下培养直到大约80％的所述细胞粘附到所述板底部。然后，用分别含1和10ppm的实施例2中制备的来自紫杉形成层和原形成层细胞系的DMSO提取物的培养基，或者分别含0.05、0.1和1vol％实施例2中的培养基来替换所述培养基，在5％CO2和37℃条件下培养所述细胞一定时间。同时，用1mM曲酸处理作为阳性对照组，阴性对照组(图13中的对照组)不用所述样品处理。用PBS洗涤去除了其中培养基的细胞并用胰蛋白酶处理来收集。将所述细胞颗粒加入到含10％DMSO的100μl 1M NaOH中，从而获得细胞内黑色素。用微孔板读数仪(Tecan Infinite M200，Austria)测量490nm处所述溶液的吸光度，并计算每个蛋白质中黑色素的含量。所述蛋白质用Bradford测试定量。
结果从图13中可以看出，根据本发明的细胞系提取物和培养基抑制了黑素生成(在细胞系提取物的情况下，所测得的来自原形成层的细胞系提取物和来自形成层的细胞系提取物的值都记录为平均值)。特别地，当所述细胞用1ppm的细胞系提取物或培养基处理时，能够获得基本上类似于已知具有美白效果的曲酸的黑素生成的抑制效果，这表明根据本发明的细胞系提取物和培养基非常适于用作美白化妆品组合物。
实施例11：药物制剂的制备。
制剂1：片剂的制备将100mg实施例2中制备的细胞系提取物与100mg玉米淀粉、100mg乳糖和2mg硬脂酸镁混合，并根据常规片剂制备方法将所述混合物压缩成片剂。
制剂2：胶囊制剂的制备将500mg实施例2中制备的细胞系提取物填充在胶囊中以制备胶囊制剂。
制剂3：糖浆制剂的制备将1g实施例1中制备的细胞系与10g异构化糖、5g甘露醇和适当量的纯净水混合，并根据常规方法将所述混合物制备成100ml糖浆制剂。
制剂4：注射液的制备将200mg实施例2中制备的细胞系提取物加热并溶解在200mg含聚氧乙烯氢化蓖麻油的生理盐水中，从而制备成含0.1％浓度所述提取物的注射液。
实施例12：功能性食品的制备：功能性饮料的制备。
制备1将200mg实施例1中制备的细胞系溶解在96ml的水中，然后在其中加入500mg维生素C作为添加剂、柠檬酸和低聚糖各1g作为增味剂，以及0.05g苯甲酸钠作为防腐剂。然后向其中加入纯净水，从而制备成100ml的功能性饮料。
制备2将200mg实施例2中制备的细胞系溶解在96ml的水中，然后在其中加入500mg维生素C作为添加剂、柠檬酸和低聚糖各1g作为增味剂，以及0.05g苯甲酸钠作为防腐剂。然后向其中加入纯净水，从而制备成100ml的功能性饮料。
实施例13：功能性化妆品的制备。
制备1：乳液按照常规方法制备具有以下成份的乳液：6.2mg实施例2中制备的细胞系提取物、6.5mg1，3-丁二醇、1.2mg甘油、0.2mg D-泛醇、0.3mg乙醇、0.1mg卡波姆、1.5mg硬脂酸、0.7mg聚山梨醇酯60、0.6mg亲脂性甘油硬脂酸酯、0.3mg山梨糖醇酐倍半油酸酯(SorbitanSesquioleate)、0.6mg棕榈醇、3.5mg角鲨烷、3mg辛酸/癸酸甘油三酸酯、0.4mg二甲基硅油、少量防腐剂、合适量的复合芳香剂以及纯净水(上述物质总量为100mg)。
制备2：乳霜按照常规方法制备具有以下成份的乳霜：5.0mg实施例2中制备的细胞系提取物、7.0mg1，3-丁二醇、1.0mg甘油、0.1mg D-泛醇、0.4mg铝硅酸镁、2.0mg硬脂酸、1.5mg聚山梨醇酯60、2.0mg亲脂性甘油硬脂酸酯、1.5mg山梨糖醇酐倍半油酸酯、4.0mg矿物油、3.0mg棕榈醇、3.8mg角鲨烷、2.8mg辛酸/癸酸甘油三酸酯、0.4mg二甲基硅油、合适量的黄原胶、合适量的三乙醇胺、合适量的生育酚乙酸酯、少量防腐剂、合适量的复合芳香剂以及纯净水(上述物质总量为100mg)。
工业实用性。
如上所述，根据本发明的组合物与现有抗氧化剂和抗炎剂相比具有最小的副作用，其涉及到细胞内新陈代谢从而减少细胞内活性氧簇，以及降低和诱发与衰老相关的信号。因此，本发明的组合物适用于预防和延缓衰老。此外，本发明的组合物还具有抑制黑素生成的效果，从而适于用作美白化妆品组合物。
尽管本发明是参考特定实施例来详细描述的，但对于本领域技术人员来说显然这种说明仅仅是针对优选实施方式而非限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将通过所附的权利要求书及其等同方式来限定。
Claims (17)
1.一种抗氧化、抗炎或抗衰老的组合物，其含有来自紫杉形成层或原形成层的任意一种或多种细胞系、其提取物、其裂解物以及其培养基，并且其具有以下特征：
（a）其处于天生的未分化状态；
（b）其生长速度快于来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及
（c）其形态学特征在于具有许多液泡。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于,所述细胞系进一步具有以下特征：（a）其在悬浮培养过程中以单个细胞存在；以及（b）相比较来自紫杉形成层或原形成层之外组织的细胞系，其在生物反应器中对剪切应力具有低灵敏度。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于,使用包括以下步骤的分离方法获得所述细胞系：
（a）获得含有紫杉形成层或原形成层的组织；
（b）培养所获得的含有紫杉形成层或原形成层的组织，以诱发由所述形成层或原形成层增殖而成的形成层或原形成层，以及由所述形成层或原形成层之外的组织增殖而成的无定型愈伤组织；以及
（c）分离所述形成层或原形成层与所述愈伤组织，并从所述形成层或原形成层中收集来自紫杉形成层或原形成层的细胞系。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于,所述细胞系在培养基中进一步培养，所述培养基包含3-5wt%的粗糖或糖以及至少一种选自下组中的物质：茉莉酮酸甲酯、真菌提取物、细菌提取物、酵母提取物、壳聚糖、葡甘露聚糖、葡聚糖、苯丙氨酸、苯甲酸、水杨酸、花生四稀酸、STS、mevalonalonate N-benzolyglycine、ABA、SNP、IPP、BHT、CCC、乙烯利、马尿酸、硝酸铈铵、AgNO3、硫酸氧钒、对氨基苯酸、油菜素甾醇、海藻酸钠和醋酸钠。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于,使用选自下组中的溶剂来获得所述提取物：蒸馏水、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、以及其混合溶剂。
6.一种抗衰老化妆品组合物,其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层且具有以下特征的细胞系、其提取物、其裂解物和其培养基：
（a）其处于天生的未分化状态；
（b）其生长速度快于来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及
（c）其形态学特征在于具有许多液泡。
7.根据权利要求6所述的化妆品组合物，其特征在于,所述细胞系进一步具有以下特征：（a）其在悬浮培养过程中以单个细胞存在；以及（b）相比较来自紫杉形成层或原形成层之外组织的细胞系，其在生物反应器中对剪切应力具有低灵敏度。
8.根据权利要求6或7所述的化妆品组合物，其特征在于,所述组合物抑制MMP-1的生成。
9.根据权利要求6或7所述的化妆品组合物，其特征在于,使用包括以下步骤的分离方法获得所述细胞系：
（a）获得含有紫杉形成层或原形成层的组织；
（b）培养所获得的含有紫杉形成层或原形成层的组织，以诱发由所述形成层或原形成层增殖而成的形成层或原形成层，以及由所述形成层或原形成层之外的组织增殖而成的无定型愈伤组织；以及
（c）分离所述形成层或原形成层与所述愈伤组织，并从所述形成层或原形成层中收集来自紫杉形成层或原形成层的细胞系。
10.根据权利要求9所述的化妆品组合物，其特征在于,所述细胞系在培养基中进一步培养，所述培养基包含3-5wt%的粗糖或糖以及至少一种选自以下组的物质：茉莉酮酸甲酯、真菌提取物、细菌提取物、酵母提取物、壳聚糖、葡甘露聚糖、葡聚糖、苯丙氨酸、苯甲酸、水杨酸、花生四稀酸、STS、mevalonalonate N-benzolyglycine、ABA、SNP、IPP、BHT、CCC、乙烯利、马尿酸、硝酸铈铵、AgNO3、硫酸氧钒、对氨基苯酸、油菜素甾醇、海藻酸钠和醋酸钠。
11.根据权利要求6或7所述的化妆品组合物，其特征在于,使用选自下组中的溶剂来获得所述提取物：蒸馏水、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、以及其混合溶剂。
12.一种美白化妆品组合物,其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层且具有以下特征的细胞系、其提取物、其裂解物和其培养基：
（a）其处于天生的未分化状态；
（b）其生长速度快于来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及
（c）其形态学特征在于具有许多液泡。
13.根据权利要求12所述的化妆品组合物，其特征在于,使用选自下组中的溶剂来获得所述提取物：蒸馏水、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、以及其混合溶剂。
14.一种抗氧化功能性食品,其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层且具有以下特征的细胞系、其提取物、其裂解物和其培养基：
（a）其处于天生的未分化状态；
（b）其生长速度快于来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及
（c）其形态学特征在于具有许多液泡。
15.根据权利要求14所述的功能性食品，其特征在于,使用选自下组中的溶剂来获得所述提取物：蒸馏水、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、以及其混合容剂。
16.一种抗衰老功能性食品,其含有任意一种或多种来自紫杉形成层或原形成层且具有以下特征的细胞系、其提取物、其裂解物和其培养基：
（a）其处于天生地未分化状态；
（b）其生长速度快于来自紫杉形成层或原形成层之外的组织的细胞系并被稳定培养；以及
（c）其形态学特征在于具有许多液泡。
17.根据权利要求16所述的功能性食品，其特征在于,使用选自下组中的溶剂来获得所述提取物：蒸馏水、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、以及其混合溶剂。
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