CN101209243A - 一种脂质体药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂质体药物及其制备方法,特别是涉及米托蒽醌的脂质体制剂及其制备方法。该脂质体药物的特征在于脂质体的粒度在30~80nm之间,并含有:1)活性成分为多价离子药物,它可以和脂质体内的多价反离子形成难以溶解的沉淀;2)磷脂双分子层含有Tm高于体温的磷脂;以及其他可作为脂质体药物的辅料。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体药物及其制备方法,特别是涉及米托蒽醌的脂质体制剂及其制备方法。
技术背景
脂质体可以作为许多药物的载体。作为抗肿瘤药物(尤其是化疗药物)的载体,它可以减少药物在正常组织的分布,增加药物在肿瘤组织的蓄积量,从而改善药物的治疗指数。脂质体之所以可以被动的靶向肿瘤,跟肿瘤的生理特点有关。肿瘤由于快速生长,其血管间隙可以达到100-780nm,正常血管内皮细胞之间的间隙通常在2nm左右。因此,如果脂质体可以在血液中较长时间的循环,并且脂质体的粒度<200nm,它就可以被动的聚集在肿瘤区。这是因为:静脉注射给药后,小粒度的脂质体在血液循环的过程中,无法进入正常组织,但是却可以有效的穿透肿瘤区的血管,到达治疗部位。
但是,要想真正的实现脂质体的治疗优势是不容易的。必须满足以下四点要求:1)药物能够以有效的包封效率和足够的载药量包封在脂质体内。2)在体外贮存期内,药物不会从脂质体中释放出来。3)脂质体药物在血液循环的过程中,药物不会发生显著的渗漏。4)当脂质体聚集在肿瘤区以后,药物能够有效地释放,从而发挥药物的治疗作用。就目前的脂质体技术看,已经较好地解决了前三个问题,从而使脂质体药物在体内的合理释放成为研究重点和难点。如何有效的控制某些脂质体药物在靶向肿瘤区后合理的释药,是开发脂质体药物时必须解决的一个技术问题。这对于某些药物尤为重要,如米托蒽醌。
加拿大的脂质体研究小组,使用氢化大豆卵磷脂(HSPC)和胆固醇作为磷脂双层,300mM的柠檬酸梯度进行载药,脂质体的粒度在100nm左右,结果发现制备得到的脂质体的抗肿瘤效应不如游离的米托蒽醌。为了改变脂质体的治疗效果,最终他们把磷脂双层的组成改为双肉豆寇酸卵磷脂(DMPC)和胆固醇,得到了治疗指数改善的处方。但是由于DMPC的相转变温度在21度左右,在储存期内药物的渗漏有可能增加,处方会不稳定。(Liposomal formulations ofmitoxantrone,US5,858,397。)
美国的Neopharm公司则使用另外一种技术开发米托蒽醌脂质体。他们在磷脂的双分子层中添加荷负电的心磷脂。由于心磷脂可以和米托蒽醌强烈相互作用,因此米托蒽醌可以通过被动载药的方式被插入磷脂双分子层中。此种技术和主动载药技术有差别。使用主动载药技术,药物将以沉淀的形式沉积在脂质体的内水相中。该公司的产品经过一期的临床研究发现。脂质体药物和游离药物相比,可以增加偶发性感染的几率。出于安全性的考虑,该产品被停止研发。(米托蒽醌的脂质体制剂,CN01817424.8)。
中国的常州太平洋药物研究所也就米托蒽醌脂质体申请了一项专利。该专利申请中使用了传统的pH值梯度法进行载药。申请保护的是一个特定比例的处方。但是根据作者的检索。早在上个世纪90年代左右,pH梯度法的发明人(Cullis)等人就使用柠檬酸梯度法进行载药。而且此专利的申请人可能误认为只要将抗癌药物制成脂质体制剂就可以得到毒性降低、疗效改善的脂质体制剂。所以在他们的专利申请中,并没有考虑到磷脂组成、内水相缓冲盐种类、脂质体粒度、药脂比等因素对脂质体的疗效和毒性的影响。而且该专利中所提到的使用薄膜分散法制备脂质体是一个不具有产业化前景的技术路线。(米托蒽醌或盐酸米托蒽醌脂质体注射剂及其制备工艺,CN200410041612.1)。
四川大学华西药学院的张志荣等人也曾研究过米托蒽醌脂质体制剂。他们使用的磷脂为相转变温度为0度左右的大豆磷脂酰胆碱(其商品名为EPIKURON 200),粒度约为60nm左右。此研究学者只进行了药代动力学的研究,没有进一步研究所获得的脂质体制剂的毒性和疗效。参考文献:(米托蒽醌长循环脂质体的制备及药代动力学的研究,张志荣、于波涛、段逸松,药学学报,2002 Vol.37 No.6;硫酸铵梯度法制备米托蒽醌长循环脂质体,张志荣、于波涛、段逸松、黄园,中国药学杂志,2002 Vol.37 No.12;米托蒽醌脂质体制备工艺的研究,DUAN Yi-song,华西药学杂志,2001 Vol.16 No.02)。
以上的研究中,通常将脂质体的粒度控制在80~150nm之间,因为脂质体学界有一个共识,认为100nm左右的处方有最好的靶向效率。可是如前所述,仅有最优的靶向效率是不足够的,药物必须能够有效地从脂质体中释放出来,才能够发挥作用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,旨在提供在体内具有合适的释放速率的脂质体药物。如上所述,为了保证药物有效的被脂质体转运到病灶部位,要求在血液循环的过程中,药物基本上不渗漏,这就导致了药物被靶向到肿瘤区以后,也很难从脂质体中释放出来。通常使用主动载药技术,脂质体包封的药物是以胶态沉淀的方式存在的,不具有生物活性。只有药物有效的从脂质体释放出来,才可以转变为有生物活性的治疗性药物。如果药物的释放过于缓慢,即使其被有效的靶向到肿瘤区,它也很难起到真正的治疗作用。其治疗效果甚至还会不如未包封的药物。
本发明意外地发现,将某些具有多个解离基团,容易和多价反离子形成较致密沉淀的药物,制成小单室的脂质体制剂,可以有效地改善脂质体的治疗指数,尽管小单室制剂的靶向效率不如大单室脂质体制剂。此处所述的小单室脂质体制剂粒度为30~80nm,粒度的主峰应集中在40~60nm左右。
小单室的脂质体制剂为什么可以加快药物的释放速度呢?如果药脂比固定,那末对于小单室的处方,就会含有更多的脂质体粒子,每个脂质体内部含有小尺寸的药物沉淀。小尺寸的药物沉淀有更大的比表面积,因此在同样的条件下,就会有更快的溶解速率。
但是使用小单室的脂质体制剂,同时还要求磷脂双分子层由相转变温度较高的的磷脂组成。我们在实验中发现,如果脂质体处方使用氢化大豆卵磷脂(HSPC)或双软脂酸卵磷脂(DPPC)这样的磷脂,处方的毒性显著降低,并且治疗指数明显改善。如果磷脂双层由双肉豆寇酸卵磷脂(DMPC)组成,药物的释放速度就会释放过快,导致较大的毒性,甚至安全性不如未包封的药物。
因此本发明技术方案如下:
一种脂质体药物,其粒度在30~80nm之间,并且含有:1)活性成分为多价离子药物,它可以和脂质体内的多价反离子形成难以溶解的沉淀;2)磷脂双分子层含有Tm高于体温的磷脂;以及其他可作为脂质体药物的辅料。
此处所述的多价离子药物,指的是药物具有两个或两个以上的可以解离的基团,且药物所具有的可解离基团的解离常数pKa应均在4.5~9.5之间,从而使药物在此pKa值范围内带有多个正电荷或者多个负电荷。包括米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨或者长春碱等药物
此处所述的脂质体内的多价反离子具有两个或两个以上与活性成分相反的电荷。包括柠檬酸根、硫酸根或者磷酸根等。
此处所述Tm指的是磷脂的相转变温度,通常通过DSC等手段可以测定得到。磷脂的Tm值和磷脂的烃链的长短有关系。通常烃链越长,磷脂的相转变温度就越高。此处所述的磷脂通常指的是磷脂酰胆碱。如果磷脂酰胆碱的Tm高于体温,则其烃链的长度不应少于16个碳。具体应包括氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂(DPPC)或双硬脂酸卵磷脂(DSPC)等磷脂。
当然,磷脂双分子层中也可以含有其他的辅料,从而可以进一步修饰脂质体的表面特征,从而使脂质体具有更佳的体内行为。如磷脂双分子层可以包括含有DSPE-PEG2000(用聚氧乙烯2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等),或者是用特定抗体或配基修饰的膜材等。
所使用的脂质体的粒度在30~80nm之间,优选40~60nm。脂质体的粒度可以通过粒度测定仪或者电子显微镜等手段获得。
磷脂双分子层还含有胆固醇。
其他脂质体药物辅料含有蔗醣、组氨酸、抗氧剂等。
该脂质体药物是注射液或冻干粉针。
为了得到具有上述特征的脂质体制剂,需要采用合适的方法制备脂质体。脂质体药物的制备通常包括2个重要的步骤,即脂质体的形成和药物的包封。其中脂质体的形成可以使用很多种手段实现。根据制备脂质体时的出发体系的不同,可以分为:(1)以干燥的脂膜、脂类粉末为基础的制备方法,(2)以乳剂为基础的方法,(3)以混合胶团为基础的脂质体制备技术,(4)以乙醇、磷脂、水三相混合物为基础的脂质体制备方法。药物的包封则可以以被动载药或者主动载药的方式实现。这些方法在很多的脂质体综述性文章中都可以得到。
本申请采用的方法包括如下步骤:将所用的脂类辅料溶解于叔丁醇或(环己烷)中冷冻干燥得到冻干粉末。之后使用含有反离子的溶液水化冻干粉末以形成空白脂质体。之后采用透析、或者柱层析等手段除去脂质体外的反离子。从而使脂膜内外形成反离子梯度。然后在将药物和脂质体孵育,得到脂质体药物。
本发明的脂质体药物不仅保证了有效的包封效率和足够的载药量,还保证了在体外贮存期内,药物不会从脂质体中释放出来,并且还保证了脂质体药物在血液循环的过程中,不会发生显著的渗漏,而增加毒性。本发明的脂质体药物重要的显著效果是有效的加快药物的释放速率,改善了脂质体的治疗指数,并且与游离药物相比,半衰期明显延长,与已有的产品相比,毒性显著降低,有效的发挥了药物的治疗作用。
附图说明
附图1:PLM在KM小鼠体内的药代学行为及其与游离米托蒽醌药代对比。其中PLM表示PEG化的米托蒽醌脂质体,FM为米托蒽醌游离药物,横坐标为时间,单位为小时。纵坐标为米托蒽醌的血浆浓度,单位为ug米托蒽醌/mL血浆。
附图2:PLM和FM在小鼠肿瘤内分布图。其中PLM为PEG化的米托蒽醌脂质体,FM为米托蒽醌游离药物,横坐标为时间,单位为小时。纵坐标为米托蒽醌的在肿瘤组织中的浓度,单位为ug米托蒽醌/g肿瘤组织。
附图3:不同处方在小鼠体内的药代学对比。横坐标为时间,单位为小时,纵坐标为米托蒽醌的血浆浓度,单位为ug米托蒽醌/mL血浆。不同的处方给药剂量均为4mg/kg。
具体实施方式
用下文的实施例来进一步说明本发明,所用实施例不应当构成对本发明的限制。
实施例1
米托蒽醌脂质体的制备(处方为PLM)
将HSPC、Chol和DSPE-PEG2000按照(3∶1∶1)的质量比混合,在溶解于95%叔丁醇中,得到澄明溶液。之后冷冻干燥得到均匀的冻干粉末。将此冻干粉末用300mM的硫酸铵溶液在60~65度水化,之后震荡1h,得到不均匀的多室脂质体。最终的磷脂浓度为96mg/mL。之后使用微射流设备降低脂质体的粒度。将所获得的样品用NaCl溶液稀释200倍后,用NanoZS进行检测,粒子的平均粒度约为60nm,主峰集中在40~60nm之间。之后使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵,将外相置换成250mM蔗糖及50mM甘氨酸。以便形成跨膜硫酸铵梯度。按照脂药比16∶1的比例,在空白脂质体中加入米托蒽醌盐酸盐溶液(10mg/mL),在60~65度进行载药。孵育约1h后,使用凝胶排阻色谱可证明包封效率约为100%。此处方被命名为PLM。
实施例2
米托蒽醌脂质体的制备(处方为PLM18.6)
将HSPC、Chol和DSPE-PEG2000按照(3∶1∶1)的质量比混合,在溶解于95%叔丁醇中,得到澄明溶液。之后冷冻干燥得到均匀的冻干粉末。将此冻干粉末用300mM的硫酸铵溶液在60~65度水化,之后震荡1h,得到不均匀的多室脂质体。最终的磷脂浓度为96mg/mL。之后使用微射流设备降低脂质体的粒度。将所获得的样品用NaCl溶液稀释200倍后,用NanoZS进行检测,粒子的平均粒度约为60nm,主峰集中在40~60nm之间。之后使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵,将外相置换成250mM蔗糖及50mM甘氨酸。以便形成跨膜硫酸铵梯度。按照脂药比18.6∶1的比例,在空白脂质体中加入米托蒽醌盐酸盐溶液(10mg/mL),在60~65度进行载药。孵育约1h后,使用凝胶排阻色谱可证明包封效率约为100%。此处方命名为处方为PLM18.6。
实施例3
米托蒽醌脂质体的制备(处方为PLM85)
将HSPC、Chol和DSPE-PEG2000按照(3∶1∶1)的质量比混合,在溶解于95%叔丁醇中,得到澄明溶液。之后冷冻干燥得到均匀的冻干粉末。将此冻干粉末用300mM的硫酸铵溶液在60~65度水化,之后震荡1h,得到不均匀的多室脂质体。最终的磷脂浓度为96mg/mL。采用高压挤出的方法降低脂质体的粒度,其粒度为85nm。将所获得的样品用NaCl溶液稀释200倍后,用NanoZS进行检测,粒子的平均粒度约为85nm,之后使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵,将外相置换成250mM蔗糖及50mM甘氨酸。以便形成跨膜硫酸铵梯度。按照脂药比16∶1的比例,在空白脂质体中加入米托蒽醌盐酸盐溶液(10mg/mL),在60~65度进行载药。孵育约1h后,使用凝胶排阻色谱可证明包封效率约为100%。
实施例4
米托蒽醌脂质体制备(处方为DPPC)
将DPPC、Chol和DSPE-PEG2000按照质量比3∶1∶1的比例混合均匀,其他操作同实施例1。此处方被命名为DPPC。
实施例5
米托蒽醌脂质体制备(处方为DMPC)
将DMPC、Chol和DSPE-PEG2000按照质量比3∶1∶1的比例混合均匀,其他操作同实施例1。此处方被命名为DMPC。
实施例6
米托蒽醌脂质体制备(处方为DMPC-0.1)
将DMPC、Chol和DSPE-PEG2000按照质量比3∶1∶0.1的比例混合均匀,其他操作同实施例1。此处方被命名为DMPC-0.1。
实施例7
不同的脂质体处方的释放情况的差异
由于在本例中,米托蒽醌是采用硫酸铵梯度进行载药的。如果在释放介质中加入一定浓度的氯化铵,游离的氨分子就会借助梯度扩散到脂质体的内相空间内,从而升高内相的pH值。使内相的质子化的米托蒽醌转变成中性的可以跨膜扩散的米托蒽醌。这个过程同时又可以加脂质体内沉淀的溶解。米托蒽醌从脂质体中释放的快慢,是受沉淀溶解和膜通透性双重控制的。
释放的条件如下:将脂质体用释放介质稀释25倍。释放介质含有40mM的氯化铵。等渗,pH为7.4。将稀释的脂质体装在透析袋中,2mL的脂质体稀释液对400mL释放介质进行透析,在37度进行释放。不同时间取点进行分析,一直取到96小时。
将得到的数据进行回归,PLM85无释放。PLM的释放半衰期为134小时,PLM18.6的释放半衰期为185小时。DPPC的释放半衰期为116小时。而DMPC的释放半衰期为26小时,DMPC0.1的释放半衰期为15小时。这个实验表明,减少脂质体的粒度可以加快药物的释放速度。同时改用低Tm值的磷脂也可以加快药物的释放。
实施实例8
PLM在KM小鼠体内的药代学行为及其与游离米托蒽醌药代对比
实验使用雄性体重约为20g的KM小鼠完成。不同剂量的米托蒽醌通过尾静脉注入小鼠体内。PLM的给药剂量为1、2和4mg/kg,游离米托蒽醌(FM-2)的给药剂量为2mg/kg。在不同的时间收集血浆样品。血浆的处理方法和检测方法与文献(Methods in enzymologyvol391,176-185)中报道的相似。结果见表1和附图1。
表1:PLM在KM小鼠体内的药代学参数及其与游离米托蒽醌药代学参数对比
从图1和表1中可以清楚看到,脂质体包裹可以显著的延长米托蒽醌的半衰期。同剂量的PLM和FM相比,其在血液循环中的滞留时间是游离药物的32倍左右。其AUC值则约为游离药物的3700倍。同时以AUC为因变量,对剂量作图,可以发现PLM在体内成线性代谢。
实施例9
PLM和FM在荷瘤小鼠体内的组织分布
PLM和FM在荷瘤小鼠体内的分布有明显的差异。实验中使用的小鼠为20g左右的KM雄性小鼠,S-180肉瘤细胞按照5×105的比例接种于小鼠右侧腋下。当肿瘤生长至0.4~0.7g时开始实验。所测定的组织包括心、肝、脾、肺、肾、肠、髓以及肿瘤。结果见表2和附图2。从附图2可以看出,PLM对于肿瘤组织具有非常明显的靶向性。从表2可以看出PLM在某些正常组织中的分布量降低。
表2:PLM和FM在荷瘤小鼠正常组织内分布的实验数据。
实施例10
不同脂质体处方的药代学对比
所用的实验动物为KM种小鼠,雌雄各半,体重在18~22克。三种处方的给药剂量均为4mg/kg,通过尾静脉注入小鼠体内。对比结果见附图3和表3。
表3:不同处方在小鼠体内的药动学参数的对比
结果发现:当脂双层的组成发生显著的变化后,会明显的改变脂质体药物在体内的药代学行为。DPPC,DMPC-0.1和DMPC这三个处方在体内的MRT值分别为14.22,7.914和10.123小时。其中DPPC和DMPC相比,其处方的差异就在于使用的磷脂的烃链的长度不同,分别为16和14碳。酰基链的长短的不同,可以显著的影响磷脂双分子层的通透性。其中DPPC的Tm值为41度,而DMPC的Tm值为23度。DMPC-0.1以及DMPC这两个处方相比,差异就在于PEG化的程度不同。脂质体在血浆中的释放跟2种因素有关,一是药物跨磷脂双分子层的释放,另外一种与脂蛋白和网状内皮系统的吞噬有关系。由于DMPC-0.1脂质体的PEG化不完全,所以由于血浆成分引起的释放对其有较大影响。
实施例11
PLM和FM的急性毒性的对比
取KM种小鼠100只,雌雄各半,体重在18~22克。一共分成10组,每组10只,雌雄各半。前五组给与不同剂量的游离药物,后五组给予等剂量的脂质体药物。观察小鼠的体重变化情况,并记录小鼠的死亡时间。小鼠死亡后,对其进行解剖,并进行尸检,记录游离药物组和脂质体组的死亡情况。结果见表4。
表4:PLM对KM小鼠的急性毒性及其与游离米托蒽醌对比
(NA表示:实验动物在观察期内没有死亡,因此死亡时间值无法获得)
实验证明PLM的急性毒性远低于FM。
实施例12
不同脂质体处方的急性毒性的对比
取Balb/c种小鼠90只,全部为雄性,体重在18~22克。一共分成9组,每组10只。第一组给予游离的米托蒽醌(FM),剂量为6mg/kg。其余8组分别给予PLM,DPPC,DMPC-0.1和DMPC剂量分别为6和12mg/kg。观察小鼠的体重变化情况,并记录小鼠的死亡时间。小鼠死亡后,对其进行解剖,并进行尸检,记录游离药物组和脂质体组的死亡情况。结果见表5。
表5:不同脂质体处方的急性毒性的对比
(NA表示:实验动物在观察期内没有死亡,因此死亡时间值无法获得)
实验证明不同处方的急性毒性顺序如下:PLM的毒性<DPPC的毒性<DMPC0.1的毒性~FM的毒性<DMPC的毒性。这个实验证明同时采用小单室处方,并且改变磷脂双分子层的组成为Tm较低的磷脂,如DMPC,会进一步加快药物的释放速度。从而在体内造成更大的毒性。但是值得注意的事,不完全PEG化的处方的毒性反而要低于高PEG化的处方。这可能是由于DMPC0.1的PEG化程度不完全,在血液循环的过程中,由于脂蛋白的作用和免疫系统的攻击,药物和dmpc相比,药物提前释放,没有在重要的组织内发生突释。从而降低了毒性,但是其毒性勉强与游离药物相当。
实施例13
PLM和FM对S-180肉瘤的治疗效果的对比
选取接种S180瘤细胞7天的腹水型荷瘤小鼠,断颈处死,抽取乳白色粘稠腹水,以RPMI 1640培养基稀释,稀释后调整瘤细胞数为2.5×106个细胞/ml。将瘤细胞悬液接种于体重18~22g KM雄性小鼠前肢腋下皮下组织,接种体积为0.2ml,含瘤细胞约5×105个,接种完成后,剩余的瘤细胞悬液在光镜下计数,活瘤细胞数>95%。共接种80只小鼠。
接种7天后,挑选肿瘤边界清楚、瘤径约5的小鼠39只,按瘤大小将动物分层,再按体重随机分组。分为空白对照组7只,米托蒽醌脂质体4、6mg/kg组、米托蒽醌游离药4、6mg/kg组各8只。分别按组静脉给药。
给药后动物正常饲养,用游标卡尺测定肿瘤直径,每周测量3次,每次测量同时称鼠重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为:V=1/2×a×b2(其中a、b分别表示长宽),根据测量结果计算出肿瘤体积。接种后第21天脱颈处死小鼠,剖取瘤块并称重。根据公式计算肿瘤抑制率(%),肿瘤抑制率=(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%。实验结果采用t检验。结果见表6。
表6PLM对S180实体瘤瘤重的影响
a:与空白组相比,p<0.01
结果表明:米托蒽醌脂质体4、6mg/kg剂量组显著抑制S180实体瘤的生长。
实施例14
PLM和FM对L1210腹水模型的治疗效果
选取接种7天的L1210腹水瘤BDF1小鼠,断颈处死,无菌条件下抽取乳白色粘稠腹水,以RPMI 1640培养基稀释,稀释后调整瘤细胞数为2.5×106个细胞/ml。将瘤细胞悬液腹腔接种于7~8周龄BDF1雌性小鼠,接种体积为0.2ml,含瘤细胞约5.0×105个,接种完成后,剩余的瘤细胞悬液在光镜下计数,活瘤细胞数>95%。共接种33只小鼠。
24小时后,按体重随机分成8组,分别给予米托蒽醌游离药2,4和8mg/kg;以及米托蒽醌脂质体2、4、6和8mg/kg分别尾静脉注射给药,给药容积为20ml/kg。给药后动物正常饲养,每周3次测量鼠重,观察和记录动物死亡时间,计算生存天数。试验结果以动物平均生存天数(即mean survival time,)和中位生存时间(即mediansurvival time,MST)来评价每组的生存时间。实验观察至接种后60天。实验结果见表7。
表7L1210腹水瘤对BDF1小鼠生存时间的影响
Nb:在观察期60天结束时仅有少数动物死亡,不能计算中位生存时间。
结果表明:经SPSS 11.5统计软件分析,各给药组与空白组相比均显著增加动物的生存时间,相同剂量的米托蒽醌脂质体(8mg/kg)与游离药组相比疗效显著增强(P<0.05)。
实施例15PLM和FM对L1210肝转移模型的治疗效果
选取接种7天的L1210腹水瘤BDF1小鼠,断颈处死,无菌条件下抽取乳白色粘稠腹水,以RPMI 1640培养基稀释,稀释后调整瘤细胞数为2.5×105个细胞/ml。将瘤细胞悬液静脉接种于7-8周龄BDF1雄性小鼠,接种体积为0.2ml,含瘤细胞约5.0×104个,接种完成后,剩余的瘤细胞悬液在光镜下计数,活瘤细胞数>95%。共接种62只小鼠。
24小时后,同1.3分组给药。给药后动物正常饲养,每周3次测量鼠重,每天观察和记录动物死亡情况,计算生存天数。实验观察至接种后60天。
实验结果显示,空白组小鼠在接种后第11-14天全部死亡;米托蒽醌游离药三个剂量组所有动物在接种后第11-17天期间全部死亡;米托蒽醌脂质体2mg/kg剂量组所有动物在接种后第15-29天期间全部死亡,4mg/kg剂量组仅一只动物在接种后第39天死亡,6mg/kg剂量组无动物死亡。实验结果见表8。
表8静脉接种L1210对BDF1小鼠生存时间的影响
Na:所有动物在观察期60大结束时无死亡,不能计算生存时间。
Nb:在观察期60天结束时仅有一只动物死亡,不能计算中位生存时间。
结果表明:经SPSS11.5统计软件分析,与空白组相比,米托蒽醌游离药6mg/kg剂量组和脂质体各剂量组均显著增加动物的生存时间。相同剂量的米托蒽醌脂质体与其游离药组相比,均显著提高动物的生存时间。
Claims (8)
1.一种脂质体药物,其特征在于脂质体的粒度在30~80nm之间,并含有:1)活性成分为多价离子药物,它可以和脂质体内的多价反离子形成难以溶解的沉淀;2)磷脂双分子层含有Tm高于体温的磷脂。
2.根据权利要求1所述的脂质体药物,其特征在于活性成分具有两个或两个以上的可以解离的基团,且药物所具有的可解离基团的解离常数pKa均在4.5~9.5之间,从而使药物在此pKa值范围内带有多个正电荷或者多个负电荷。
3.根据权利要求1所述的脂质体药物,其特征在于活性成分包括米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨或者长春碱。
4.根据权利要求1所述的脂质体药物,其特征在于脂质体内的多价反离子具有两个或两个以上与活性成分相反的电荷。
5.根据权利要求4所述的脂质体药物,其特征在于脂质体内的多价反离子选自柠檬酸根、硫酸根或者磷酸根。
6.根据权利要求1所述的脂质体药物,其特征在于Tm高于体温的磷脂为磷脂酰胆碱。
7.根据权利要求6所述的脂质体药物,其特征在于磷脂酰胆碱包括氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或者双硬脂酸卵磷脂。
8.根据权利要求1所述的脂质体药物,其特征在于脂质体的粒度在40~60nm之间。
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102038640A (zh) * | 2009-10-26 | 2011-05-04 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种含有胆固醇的peg修饰物的脂质体药物及其制备方法 |
CN101897667B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-01-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺 |
CN102369008A (zh) * | 2009-03-30 | 2012-03-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 脂质体组合物 |
CN104324001A (zh) * | 2010-07-29 | 2015-02-04 | 湖南康都制药有限公司 | 米托蒽醌脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途 |
CN108721644A (zh) * | 2018-06-05 | 2018-11-02 | 常州金远药业制造有限公司 | 一种紫杉烷类药物脂质体制备方法 |
WO2020011189A1 (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 米托蒽醌脂质体治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
WO2021160115A1 (zh) * | 2020-02-10 | 2021-08-19 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体治疗乳腺癌的用途 |
WO2021180184A1 (zh) * | 2020-03-12 | 2021-09-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体的用途 |
WO2021208842A1 (zh) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体的用途 |
WO2022042653A1 (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体和环磷酰胺、长春新碱、强的松的用途 |
WO2022127760A1 (zh) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体的用途 |
WO2023036161A1 (zh) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 米托蒽醌脂质体、硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的用途 |
WO2023207931A1 (zh) * | 2022-04-26 | 2023-11-02 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 米托蒽醌脂质体联合抗血管生成靶向药治疗卵巢癌的用途 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101209243B (zh) | 2006-12-29 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种脂质体药物及其制备方法 |
WO2008141230A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Methods and systems for monitoring production of a target protein in a nanolipoprotein particle |
JPWO2010058840A1 (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テルモ株式会社 | リポソームからの薬物放出手段および放出性評価法 |
AU2014200717B2 (en) * | 2009-03-30 | 2016-02-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Liposome composition |
WO2010113983A1 (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | リポソーム組成物の製造方法 |
IN2012DN00570A (zh) * | 2009-07-14 | 2015-06-12 | Polypid Ltd | |
BR112012028787A2 (pt) * | 2010-05-10 | 2017-03-14 | J Miller Joseph | lipossomos terapêuticos e métodos para produzir e usar os mesmos |
US20150283272A1 (en) * | 2010-10-27 | 2015-10-08 | Vikas Kundra | Dual mode gadolinium nanoparticle contrast agents |
CA2853316C (en) * | 2011-10-25 | 2018-11-27 | The University Of British Columbia | Limit size lipid nanoparticles and related methods |
US9644038B2 (en) | 2011-12-21 | 2017-05-09 | The Regents Of The University Of California | Apolipoprotein nanodiscs with telodendrimer |
EP2922529B1 (en) * | 2012-11-20 | 2019-03-13 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Improved method for the preparation of liposome encapsulated vincristine for therapeutic use |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
EP2971013B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-19 | The University Of British Columbia | Lipid nanoparticles for transfection and related methods |
US10220095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-05 | Taiwan Liposome Company, Ltd | Controlled drug release liposome compositions and methods thereof |
KR101503492B1 (ko) * | 2013-07-03 | 2015-03-19 | 전북대학교산학협력단 | 지질 및 리소좀 효소를 포함하는 리포좀 캡슐 및 그 제조방법 |
EP3138557B1 (en) * | 2014-04-30 | 2023-06-07 | FUJIFILM Corporation | Liposome composition and method for producing same |
DK3138555T3 (da) * | 2014-04-30 | 2020-12-14 | Fujifilm Corp | Liposomsammensætning og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
US11279749B2 (en) | 2015-09-11 | 2022-03-22 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Synthetic apolipoproteins, and related compositions methods and systems for nanolipoprotein particles formation |
DK3372232T3 (da) | 2015-11-02 | 2021-06-07 | Fujifilm Corp | Tumorterapeutisk middel omfattende gemcitabinliposomsammensætning og kit |
KR20190122676A (ko) * | 2017-01-18 | 2019-10-30 | 테마섹 라이프 사이언스 래보러토리 리미티드 | 유사분열기세포의 표적화를 증가시키는 고안정화된 리포좀 |
US20180318218A1 (en) * | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Synthetic Genomics, Inc. | Nanolipoprotein particles and related compositions methods and systems for loading rna |
US11207422B2 (en) | 2017-05-02 | 2021-12-28 | Lawrence Livermore National Security, Llc | MOMP telonanoparticles, and related compositions, methods and systems |
US11433143B2 (en) * | 2017-05-18 | 2022-09-06 | The Regents Of The University Of California | Nano-enabled immunotherapy in cancer |
RU2728976C2 (ru) * | 2018-03-22 | 2020-08-03 | Зули Холдингз, Лтд. | Липосомный состав и его получение |
CN113876711A (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-04 | 江苏长泰药业有限公司 | 一种盐酸阿霉素脂质体的制备工艺 |
US20230293454A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-09-21 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome and pegaspargase |
EP4324456A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome |
WO2022247921A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体用于制备治疗晚期实体瘤的药物的用途 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5356633A (en) * | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5169635A (en) * | 1989-11-17 | 1992-12-08 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Photoresponsive liposome |
ZA952481B (en) * | 1994-03-28 | 1995-12-15 | Daiichi Seiyaku Co | Liposomes with enhanced encapsulation capacity |
US6214388B1 (en) * | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
DE69632859T2 (de) * | 1995-04-18 | 2005-07-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Verfahren zur Arzneistoffbehandlung von Liposomen Zusammensetzung |
US5858397A (en) * | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
WO1999013816A2 (en) * | 1997-09-16 | 1999-03-25 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal camptothecin formulations |
US6740335B1 (en) * | 1997-09-16 | 2004-05-25 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal camptothecin formulations |
US6726925B1 (en) * | 1998-06-18 | 2004-04-27 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
IL142573A0 (en) * | 1998-09-16 | 2002-03-10 | Alza Corp | Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors |
PT1196144E (pt) * | 1999-07-16 | 2004-12-31 | Alza Corp | Composicao de liposomas com resistencia ao dano da congelacao/descongelacao |
ES2186484B1 (es) | 2000-10-10 | 2004-07-01 | Lipotec, S.A. | Liposomas encapsulando farmacos anticancerosos y uso de los mismos en el tratamiento de tumores malignos. |
EP1333811A4 (en) * | 2000-10-16 | 2004-03-03 | Neopharm Inc | LIPOSOMAL PREPARATION BASED ON MITOXANTRONE |
US7850990B2 (en) * | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
AU2003287526A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents | |
WO2004047800A2 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Gilead Sciences, Inc. | Method of drug loading in liposomes by gradient |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
US7288396B2 (en) * | 2003-09-11 | 2007-10-30 | Kosan Biosciences Incorporated | Biosynthetic gene cluster for leptomycins |
RU2258530C1 (ru) * | 2004-04-27 | 2005-08-20 | Генкин Дмитрий Дмитриевич | Способ профилактики и коррекции изменений кожи |
US8147867B2 (en) * | 2004-05-03 | 2012-04-03 | Hermes Biosciences, Inc. | Liposomes useful for drug delivery |
CN101001633A (zh) * | 2004-05-21 | 2007-07-18 | 特兰萨夫公司 | 肺病和肺病前期病症的治疗 |
CN1242740C (zh) * | 2004-08-05 | 2006-02-22 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | 米托蒽醌或盐酸米托蒽醌脂质体注射剂及其制备工艺 |
JP2006248978A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
JP2006298844A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソーム内に医薬化合物を内包するリポソーム含有製剤 |
WO2006116458A2 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Modified oligoribonucleotide analogs with enhances immunostimulatory activity |
US8246983B2 (en) * | 2005-09-02 | 2012-08-21 | Northwestern University | Encapsulated arsenic drugs |
US8226975B2 (en) * | 2005-12-08 | 2012-07-24 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
US7703945B2 (en) | 2006-06-27 | 2010-04-27 | Cree, Inc. | Efficient emitting LED package and method for efficiently emitting light |
CN101209243B (zh) | 2006-12-29 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种脂质体药物及其制备方法 |
ES2593027T3 (es) * | 2009-03-30 | 2016-12-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composición liposomal |
JP5480867B2 (ja) * | 2011-10-07 | 2014-04-23 | 住友ゴム工業株式会社 | 空気入りタイヤ |
-
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Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102369008A (zh) * | 2009-03-30 | 2012-03-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 脂质体组合物 |
CN102369008B (zh) * | 2009-03-30 | 2014-10-29 | 卫材R&D管理有限公司 | 脂质体组合物 |
CN101897667B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-01-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺 |
CN102038640A (zh) * | 2009-10-26 | 2011-05-04 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种含有胆固醇的peg修饰物的脂质体药物及其制备方法 |
CN104324001A (zh) * | 2010-07-29 | 2015-02-04 | 湖南康都制药有限公司 | 米托蒽醌脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途 |
CN108721644B (zh) * | 2018-06-05 | 2021-06-08 | 常州金远药业制造有限公司 | 一种紫杉烷类药物脂质体制备方法 |
CN108721644A (zh) * | 2018-06-05 | 2018-11-02 | 常州金远药业制造有限公司 | 一种紫杉烷类药物脂质体制备方法 |
WO2020011189A1 (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 米托蒽醌脂质体治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 |
CN112384207A (zh) * | 2018-07-11 | 2021-02-19 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 米托蒽醌脂质体治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 |
US11583508B2 (en) | 2018-07-11 | 2023-02-21 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Use of mitoxantrone liposome for treating non-Hodgkin's lymphoma |
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US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
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