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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R gegebenenfalls durch Cydoalkyl substituiertes Niederalkyl bedeutet und Rl Isopropyl oder tert.-Butyl ist, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz davon, die Gruppe -CH = CH- zur Gruppe -CH2-CH2- reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung-in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Palladiumkatalysators reduziert.
4. Verfahren, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels nascierendem Wasserstoff reduziert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels eines Alkalimetalls in einem Niederalkanol reduziert.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Lithium in tert.-Butanol reduziert.
7. Verbindungen der Formel II, worin R und R1 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1.
8. 1 -Isopropylamino-3-[4-(2-methoxyäthenyl)-phenoxy]- 2-propanol als Mittel nach Anspruch 7.
9. Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 7 oder 8 mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren.
10. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 ein Salz einer Verbindung der Formel I herstellt und dieses in ein anderes Salz überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R gegebenenfalls durch Cycloalkyl substituiertes Niederalkyl bedeutet und Rl Isopropyl oder tert.-Butyl ist, und Salzen davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz davon, die Gruppe -CH = CH- zur Gruppe -CH2-CH2- reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt.
Mit nieder bezeichnete Reste und Verbindungen enthalten bis zu 7 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.
So hat Niederalkyl bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl.
Cycloalkyl hat 3-7 Ringglieder und ist z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere aber Cyclopropyl.
Durch Cycloalkyl substituiertes Niederalkyl kann an jedem beliebigen Kohlenstoffatom substituiert sein und ist z. B. 1-oder 2-Cyclopropyläthyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopropyl- propyl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1- oder 2-Cyclohexyl äthyl, insbesondere aber Cyclopropylmethyl.
Salze von Ausgangsstoffen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, etwa Mineralsäuren, z. B. Salzsäure.
Die erfindungsgemässe Reduktion kann z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoffin Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. eines Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysators erfolgen.
Zweckmässigerweise führt man die Reduktion in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol, durch.
Man kann ferner mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, z. B. einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid arbeiten, wobei man ein geeignetes, z. B. ein ätherartiges Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reduktion kann ferner mittels nascierendem Wasserstoff, etwa mittels eines Alkalimetalls in einem Niederal- kanol, z. B. Natrium in Äthanol, oder Lithium in tert.-Butanol, oder eines Amalgams, etwa eines Alkalimetallamalgams, z.B. Natriumamalgam, in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden.
Diese Reduktionsreaktionen führt man, falls notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -20" bis + 1500, und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z. B.
einer Stickstoffatmosphäre, durch.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstof fen erhält man die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel I oder Salze davon gegebenenfalls auch als Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alaklimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung überführt werden. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.
B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen eignen.
Salze der Verbindungen der Formel I sind Säureaddi
tionssalze mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. ausgehend vom 4-Hydroxybenzaldehyd III gemäss folgendem Formelschema erhalten werden:
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Demnach setzt man 4-Hydroxybenzaldehyd III mit Epichlorhydrin in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart basischer Mittel, etwa Hydroxiden oder Carbonaten von Alkalioder Erdalkalimetallen, z.B. Kaliumcarbonat, oder von Metallalkoholaten, wie Alkalimetall-niederalkanolaten, z. B.
Natriummethoxid, zum 4-Glycidyloxybenzaldehyd IV um.
Die erhaltene Verbindung wird anschliessend mit einem Phosphoniumhalogenid der Formel
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worin Hal für Halogen, z. B. Chlor, steht, zu einem 4-Glycidyloxystyryl-niederalkyläther VI umgesetzt. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base, z. B. eines Alkalimetallniederalkanolats, etwa Kalium-tert.butylat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. eines ätherartigen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Hieran schliesst sich die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Amin der Formel H2N-R1 (VII), oder einem Salz davon, z. B. dem mit Kohlensäure, zu einem Ausgangsmaterial der Formel II an. Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, etwa eines Niederalkanols, wie z. B.
Isopropanol, vorgenommen.
Eine Variante zur Herstellung eines Ausgangsstoffs der Formel VI besteht darin, dass man im 4-Hydroxybenzaldehyd die 4-Hydroxygruppe durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe X schützt und die erhaltene geschützte Verbindung IIIa mit einem Phosphoniumhalogenid der Formel V zu einem 4-Hydroxystyryl-niederalkyläther VIII umsetzt.
Beim nachfolgenden Aufarbeiten des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Wasser wird dann die Schutzgruppe abgespalten und führt zu einer Verbindung der Formel VIII.
Leicht abspaltbare Schutzgruppen sind z. B. Acylreste von organischen Carbonsäuren, z. B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Halbester der Kohlensäure z. B. Niederalkoxycarbonyl, ferner z. B. Trityl- oder Silylreste, wie z. B. Trimethylsilyl.
Solche Schutzgruppen werden mittels Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von basischen Mitteln oder schwachen Säuren abgespalten.
Basische Mittel sind z. B. starke Basen, z. B. die Oxide oder Hydroxide von Alkali- oder Erdalkalimetallen, z. B.
Natrium- oder Calciumhydroxid, Metallalkoholate, z. B. die der Alkalimetalle mit Niederalkanolen, etwa Natrium äthoxid, ferner organische Amine, z. B. primäre Amine wie Isopropylamin, ferner Ammoniak. Schwache Säuren sind z.B. Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Solche Säuren wirken vorzugsweise unter milden Bedingungen, d. h. in einem Temperaturbereich von - 100 bis + 300, vorzugsweise von + 10 bis + 25 , wobei darauf zu achten ist, dass die Enoläthergruppe nicht angegriffen wird.
Die erhaltene Verbindung der Formel VIII wird anschliessend mit Epichlorhydrin in üblicher Weise in Gegenwart basischer Mittel, z. B. wie vorhin beschrieben, zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt.
Eine weitere Variante zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln VI und VIII besteht darin, dass man 4-Hydroxybenzaldehyd III bzw. dessen O-geschützte Zwischenstufe IIIa, oder die Glycidyloxyverbindung IV anstatt, wie beschrieben, mit einer Verbindung der Formel V umzusetzen, mit einem Phosphinoxid der Formel
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oder einem Dialkylphosphonat der Formel
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worin R2 Niederalkyl, z. B. Äthyl bedeutet, reagieren lässt.
Ausgehend vom 4-Hydroxybenzaldehyd III erhält man dann eine Verbindung der Formel VIII, während die Glycidyloxyverbindung IV auf diese Weise zu einer Verbindung der Formel VI führt.
Diese Umsetzungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem solchen aprotischer Natur, etwa Niederalkyläthern von Alkylenglykolen, z. B. 1,2-Dimethoxy äthan, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einem Metall-, z. B. Alkalimetall-niederalkanolat durchgeführt.
Aus JACS 84, 394v3946 (1962) ist die Umsetzung von Epoxiden mit Carbäthoxymethylen-triphenylphosphoran bekannt, die zu Produkten führt, welche keinen Epoxidring mehr enthalten, weil das Sauerstoffatom der Epoxidgruppe in Form von Triphenyl-phosphinoxid abgespalten wird. So wird durch Umsetzung von Carbäthoxymethylen-triphenylphosphoran mit z. B. 1 -Octenoxid trans Carbäthoxy-2-hexylcyclopropan erhalten, während die Umsetzung mit Cyclohexenoxid zu 7-Norcarancarbonsäure-äthylester, und die mit dl-Styroloxid zu trans Carbäthoxy-2-phenylcyclopropan führt.
Demnach war nicht zu erwarten, dass bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit z. B. einer solchen Formel V die Epoxidgruppe erhalten bleiben würde; vielmehr wurde überraschenderweise gefunden, dass die genannte Reaktion mit guten Ausbeuten unter Erhaltung der Epoxidgruppe zu einer Verbindung der Formel VI führt.
Ausgangsstoffe der Formel V, Va und Vb können auf an sich bekannte Weise erhalten werden. So können Verbindungen der Formel V durch Umsetzung von Triphenylphos phin (Vc) mit Verbindungen der Formel Hal-CH2-OR (Vd), worin Hal für Halogen, z. B. Chlor, steht hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden, wie oben, z. B.
analog wie in den Beispielen beschrieben, erhalten werden.
Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. Die Erfindung betrifft auch verfahrensgemäss erhältliche Zwischenprodukte.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Tem peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 600 mg (2,26 mmol) 1-Isopropyl- amino-3-[4-(2-methoxy-äthenyl)-phenoxy]-2-propanol in 50 ml Methanol gibt man 60 mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator (10%mg) und hydriert bei Normaldruck und Raumtemperatur. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 2n Salzsäure bis etwa pH 4, dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält das Hydrochlorid des l-Isopropylamino-3 [4-(2-methoxy-äthyl)-phenoxyj-2-propanol, F. 83 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 122,12 g (1 mol) 4-Hydroxy-benzal- dehyd, 925 g (10 mol) Epichlorhydrin und 207 g Kaliumcarbonat wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weiteren drei Stunden bei 75" wird von ausgefallenen Salzen abfiltriert, das überschüssige Epichlorhydrin abdestilliert und das verbleibende Rohprodukt (199 g) mit Toluol/Essigester (95: 5) an Kieselgel chromatographiert. Man isoliert p-Glycidyloxy-benzaldehyd als 01, welches nach einiger Zeit bei einer Temperatur von 5" durchkristallisiert. F. 35-37".
b) Zu einer auf 50 Innentemperatur erwärmten Suspension von 8,57 g (25 mmol) Triphenyl-methoxymethylenphosphoniumchlorid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gibt man in zwei Portionen 3,04 g (25 mmol) Kalium-tert.butylat, wobei unter exothermer Reaktion eine Rotfärbung der Reaktionslösung erfolgt. Man hält weiter bei einer Innen temperatur von 50 und tropft eine Lösung von 3,56 g 4 Glycidyloxy-benzaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran zu, worauf Farbumschlag nach Gelb eintritt. Anschliessend fügt man weitere 8,57 g Triphenyl-methoxymethylen-phosphoniumchlorid und 3,04 g Kalium-tert.butylat zu und erhitzt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter Rückfluss.
Nach dem Abkühlen filtriert man von den Salzen ab, engt das Filtrat bis zum Öl ein und chromatographiert dieses mit Toluol an Kieselgel. Nach dem Aufarbeiten erhält man 4 Glycidyloxy-styrylmethyläther als Öl, welches bezüglich der Doppelbindung ein Gemisch der E/Z-Isomeren darstellt.
Zur Charakterisierung werden die NMR-Spektraldaten angegeben: NMR: (100 MHz, CDCl3): 6 = 7,5 d, 7,18 d, 6,8-6,95 m, 6,08 d, 5,8 d, 5,2 d, 4,20 dd, 3,95 ddd, 3,77 s, 3,68 s, 3,33 m, 2,70-2,95 m.
c) Zur Lösung von 1,95 g (9,47 mmol) 4-Glycidyloxystyrylmethyläther in 40 ml Isopropanol gibt man 4,73 g (80 mmol) Isopropylamin und erhitzt bei einer Innentemperatur von 70" während drei Stunden. Danach destilliert man überschüssiges Isopropylamin und das Lösungsmittel ab und kristallisiert das zurückbleibende Öl aus 60 ml Äther/ n-Hexan (1:1), wonach man das 1-Isopropylamino-3-[4-(2- Methoxyäthyl)-phenoxy]-2-propanol erhält; F. 84-86 .
Der unter b) beschriebene 4-Glycidyloxy-styrylmethyl äther kann auch auf folgende Weise erhalten werden: d) Zu einer Lösung von 2,2 g (18 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 80 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml Diglyme gibt man 4,06 g O,N-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und hält das Gemisch während 30 Minuten bei 65 , wobei der 4 Trimethylsilyloxy-benzaldehyd entsteht. Anschliessend fügt man 6,86 g Triphenyl-methoxymethylen-phosphoniumchlorid und danach 1,08 g Natriummethylat in zwei Portionen zu, erhitzt das Gemisch während 4 Stunden am Rückfluss und rührt anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur.
Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab, dampft die Lösungsmittel weitgehend ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung 3mal mit je 50 ml Wasser, dampft die organische Phase ab, und chromatographiert den Rückstand mit Toluol/Essigester an basischem Aluminiumoxid. Die ersten Fraktionen enthalten Triphenylphosphin, Triphenylphosphinoxid und nichtumgesetzten 4-Hydroxybenzaldehyd und werden verworfen. Mit Toluol/Essigester wird dann das Produkt eluiert, wobei die Fraktionen 9-15 nach dem Trocknen im Hochvakuum den 4-Hydroxystyrylmethyläther als hellgelbes Öl ergeben.
Zur Charakterisierung werden die NMR-Spektralen angegeben: NMR: (100 MHz, CDCI3): 7,35-7,90 (aromatisches H) 6,75-7,20 (aromatisches H), 6,05 d, 5,80 d, 5,18 d, 3,72 s, 3,66 s.
e) Ein Gemisch von 15 g (0,1 mol) 4-Hydroxystyrylmethyläther, 92,5 g (1 mol) Epichlorhydrin und 21 g Kaliumcarbonat rührt man während 12 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend weitere 2 Stunden bei 75", filtriert vom ausgefallenen Salz ab, destilliert überschüssiges Epichlorhydrin ab, und chromatographiert das erhaltene Öl mit Toluol/ Essigester an Kieselgel, wonach man den 4-Glycidyloxy-styrylmethyläther erhält, der mit dem nach Beispiel lb) erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 2
Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen als Hydrochloride: a) 1 -Isopropylamino-3-[4-(2-äthoxy-äthyl)-phenoxy]-2- propanol, F. 102".
b) 1-Isopropylamino-3-[4-(2-Cyclopropylmethoxy- athyl)-phenoxy]-2-propanol, F. 116".