FI78068C - Foerfarande foer framstaellning av alkyletrar. - Google Patents

Description

78068

Menetelmä alkyylieettereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av alkyletrar

Keksintö koskee menetelmää kaavan R-O-CH -CH —f Ν· (I) , /»-o-ch2-choh-ch2-nh-r1 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee mahdollisesti sykloalkyylillä substituoitua alempialkyyliä ja Rj on isopropyyli tai tert.-butyyli, mikä menetelmä on tunnettu siitä, että kaavan R-O-CH-CH-/ \ (II) •x /—0-CH2-CHOH-CH2-NH-R '· ^ * mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa, pelkistetään ryhmä -CH=CH- ryhmäksi -CH2“CH2“ käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla tai syntyvällä vedyllä, alempialkanolissa tai tällaisen seoksessa veden kanssa, ja haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

Peruutetussa FI-patenttihakemuksessa 2510/68 on kuvattu 1-(allyylifenoksi)-3-alkyyliamino-propan-2-oleenin allyyli-ryhmän katalyyttinen hydraus n-propyyliryhmäksi. Kuitenkin oli olemassa ennakkoluuloja tämän reaktiotavan soveltamiseksi keksinnön mukaisesti käyettyihin kaavan II mukaisiin lähtöaineisiin, koska näissä on kyse enolieettereistä, joiden suhteen on tunnettua, että ne lohkeavat erittäin helposti vastaaviksi aldehydeiksi ja liittävät itseensä alkoholeja muodostaen asetaaleja. Siten oli odotettavissa, että keksinnön mukainen pelkistys, silloin kun se ylipäänsä tapahtuu, voidaan suorittaa ainoastaan erityisiä varotoimenpiteitä käyttäen hydrolyyttisten kilpailevien reaktioiden estämiseksi .

Keksintö perustuu siten siihen yllättävään havaintoon, että keksinnön mukainen reaktio johtaa suurella saannolla ha- 2 78068 luttuun tuotteeseen, ilman että erityiset, enolieetteriryh-mittymän labiilisuuden määräämät varotoimenpiteet olisivat tarpeen. Erityisesti on pidettävä edullisena sitä, että keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa käyttäen liuottimina tavanomaisia alkanoleja.

"Alemmalla" merkityt tähteet ja yhdisteet sisältävät mieluimmin korkeintaan 7 ja etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia. Siten on alempialkyylissä korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, n-pentyyliä tai n-heksyyliä.

Sykloalkyylissä on 3-7 rengas jäsentä ja se merkitsee esim. syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai sykloheptyyliä, etenkin kuitenkin syklopropyyliä.

Sykloalkyylillä substituoitu alempialkyyli voi olla subs-tituoitu alempialkyylitähteen mielivaltaisessa hiiliatomissa ja se merkitsee esim. 1- tai 2-syklopropyylietyyliä, 1-, 2-tai 3-syklopropyylipropyyliä, 1- tai 2-syklopentyylietyyliä, 1- tai 2-sykloheksyylietyyliä, etenkin kuitenkin syklopro-pyy1imetyy1iä.

Lähtöaineiden suoloja ovat sellaiset, jotka on valmistettu sopivien epäorgaanisten happojen, kuten mineraalihap-pojen, esim. suolahapon, tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon kanssa.

Keksinnön mukainen pelkistys voi tapahtua esim. käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esim. vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. nikkeli-, platina- tai palla-diumkatalysaattorin läsnäollessa, reaktio-olosuhteissa iner-tin liuottimen, esim. alempialkanolin, kuten metanolin läsnäollessa.

Pelkistys voidaan suorittaa edelleen syntyvällä vedyllä mahdollisesti alkalimetallilla alempialkanolissa, esim. natriumilla etanolissa tai litiumilla tert.-butanolissa, tai amalgaamilla, kuten alkalimetalliamalgaamilla, esim. natrium-amalgaamilla veden läsnäollessa.

Nämä pelkistysreaktiot suoritetaan tarvittaessa jäähdyt- 3 78068 tämällä tai lämmittämällä, esim. n. -20 - n. +150°C:n lämpötila-alueella ja/tai suljetussa astiassa paineessa ja/tai inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.

Riippuen menetelmän olosuhteista ja lähtöaineista saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa tai niiden samoin keksintöön kuuluvien suolojen muodossa, jolloin kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voivat esiintyä mahdollisesti myös hemi-, mono-, seskvi- tai polyhyd-raatteina. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä emäksisillä aineilla, kuten alkalimetallihyd-roksideilla, -karbonaateilla tai -vetykarbonaateilla tai ioninvaihtimilla vapaiksi yhdisteiksi. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esim. mainittujen happojen kanssa happoadditiosuo-loja, jolloin niiden valmistamiseksi käytetään etenkin sellaisia happoja, jotka soveltuvat farmaseuttisesti sopivien, ei-toksisten suolojen muodostukseen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat happoadditio-suoloja, jotka on muodostettu sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaisista hapoista mainittakoon esimerkiksi: halogeenivetyhapot, rikkihapot, fosforiha-pot, typpihappo, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksyyli- tai sulfoniha-pot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleii-ni-, fumaari-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo; fenyy-lietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydrok-sibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, embonihap-po, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo; halogeenibentseenisulfoni-, tolueeni-sulfoni-, naftaliinisulfonihappo tai sulfaniilihappo; met ioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. lähtemällä 4-hydroksibentsaldehydistä III seuraavan kaava-kaavion mukaisesti: 4 78068

OR

Γ n J*

H-C-0 H-C-0 H-C

I ] I

/\ /\ J jj (III) -^ I l] -> ΐ II (VIII),

V V V

I I I

OH O-X / OH

\ / l “

GH

H-C-0 H-C

I I (VI) ✓ \ (IV) , s \

I || 1 I II

•v · ^ #v · V o V o ' / \ I / \ 0-CH2-CH—CH2 0-CH2-CH — CH2 h J*

H-C

I (II),

I H

% / OH •

I I

0-CH2-CH-CH2-NH-R1 Tämän mukaisesti saatetaan 4-hydroksibentsaldehydi III reagoimaan epikloorihydriinin kanssa tavanomaisella tavalla, esim. emäksisen aineen, kuten alkali- tai maa-alkalimetallien hydroksidien tai karbonaattien, esim. kaliumkarbonaatin, tai 5 metallialkoholaattien esim. alkalimetalli-alempialkanolaat-tien, esim. natriummetoksidin läsnäollessa 4-glysidyylioksi-bentsaldehydiksi IV.

Saatu yhdiste saatetaan tämän jälkeen reagoimaan kaa van 5 78068 /'\ s—' \© P - CH - OR Hal ^ (V), r\/1 \ / ί ··· # \ • ·

I II

% / mukaisen fosfoniumhalogenidin kanssa, jossa Hai merkitsee halogeenia, esim. klooria, 4-glysidyylioksistyryyli-alempi-5 alkyylieetteriksi VI. Tämä reaktio suoritetaan vahvan emäk sen, esim. alkalimetallialempialkanolaatin, mahdollisesti kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. eetterimäisessä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraa-nissa.

10 Tämän jälkeen saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan kaavan ^N-R-j (VII) mukaisen amiinin tai sen suolan, esim. hiilihapon kanssa muodostetun suolan kanssa kaavan II mukaiseksi lähtöaineeksi. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla, mahdollisesti sopivan liuottimen, 15 kuten alempialkanolin, kuten esim. isopropanolin läsnäollessa.

Eräs muunnelma kaavan VI mukaisen lähtöaineen valmistamiseksi on se, että suojataan 4-hydroksibentsaldehydissä 4-hydroksiryhmä helposti lohkaistavalla suojaryhmällä X ja 20 saatu suojattu yhdiste lila saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen fosfoniumhalogenidin kanssa. Tämän jälkeen tapahtuvassa reaktioseoksen edelleenkäsittelyssä veden läsnäollessa lohkaistaan sitten suojaryhmä, minkä jälkeen saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste.

25 Helposti lohkaistavia suojaryhmiä ovat esim. orgaanis ten karboksyylihappojen asyylitähteet, esim. alempialka-noyyli, kuten asetyyli, tai hiilihapon puoliesterit, esim. alempialkoksikarbonyyli, edelleen esim. trityyli- tai si-lyylitähteet, kuten esim. trimetyylisilyyli· 6 7 8 O 6 8 Tällaiset suojaryhmät lohkaistaan veden avulla, mahdollisesti emäksisten aineiden tai heikkojen happojen läsnäollessa.

Emäksisiä aineita ovat esim. vahvat emäkset, esim. alkali- tai maa-alkalimetallien oksidit tai hydroksidit, 5 esim. natrium- tai kalsiumhydroksidi, metallialkoholaatit, esim. alkalimetallien alempialkanolien kanssa muodostetut, kuten natriumetoksidi, edelleen orgaaniset amiinit, esim. primääriset amiinit, kuten isopropyyliamiini, edelleen ammoniakki. Heikkoja happoja ovat esim. alempialkaanikarbok-10 syylihapot, kuten etikkahappo. Tällaiset hapot vaikuttavat mieluummin miedoissa olosuhteissa, s.o. -10 - +30°C:n, mieluimmin +10 - +25°C:n lämpötila-alueella, jolloin on pidettävä huolta siitä, ettei etanolieetteriryhmää vahingoiteta.

Saatu kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan tämän 15 jälkeen reagoimaan epikloorihydriinin kanssa tavanomaisella tavalla emäksisen aineen, esim. kuten edellä on esitetty, kanssa kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.

Eräs toinen muunnelma kaavojen VI ja VIII mukaisten välituotteiden valmistamiseksi on sellainen, että 4-hydrok-20 sibentsaldehydin III tai vast, sen O-suojatun väliasteen lila tai glysidyylioksiyhdisteen IV sen sijaan, että se saatettaisiin reagoimaan esitetyllä tavalla kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, annetaan reagoida kaavan • 0

\ / \ M

·· \ Il ^ P - CH2-0R (Va) \ / ··· mukaisen fosfiinioksidin kanssa tai kaavan

O

R-0 ·. Vb 2 \

P - CH--OR

r20' 2 7 78068 mukaisen dialkyylifosfonaatin kanssa, jossa 1*2 merkitsee alempialkyyliä, esim. etyyliä. Lähtemällä 4-hydroksibents-aldehydistä III saadaan tällöin kaavan VIII mukainen yhdiste, kun taas glysidyylioksiyhdiste IV johtaa tällä tavalla 5 kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen.

Nämä reaktiot suoritetaan sopivassa esim. luonteeltaan aproottisessa liuottimessa, kuten alkyleeniglykolien alem-pialkyylieettereissä, esim. 1,2-dimetoksietaanissa, vahvan emäksen, mieluummin metalli-, esim. alkalimetalli-alempi-10 alkanolaatin läsnäollessa.

Julkaisusta JACS 84^ 3944-3946 (1962) tunnetaan epok-sidien reaktio karbetoksimetyleeni-trifenyylifosforaanin kanssa, joka johtaa tuotteisiin, jotka eivät enää sisällä epoksidirengasta, koska epoksidiryhmän happiatomi on loh-15 kaistu trifenyyli-fosfiinioksidin muodossa. Siten saadaan saatettaessa karbetoksimetyleeni-trifenyylifosforaani reagoimaan esim. 1-okteenioksidin kanssa trans-karbetoksi-2-heksyylisyklopropaani, kun taas syklohekseenioksidin kanssa tapahtuva reaktio johtaa 7-norkaraanikarboksyylihaFpoetyy-20 liesteriin, ja dl-styreenioksidin kanssa trans-karbetoksi- 2-fenyylisyklopropaaniin.

Tämän mukaisesti ei voitu odottaa, että saatettaessa kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan esim. kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa epoksidiryhmä säilyisi; pikemminkin 25 todettiin yllättäen, että mainittu reaktio johtaa hyvin saannoin epoksidiryhmän säilyessä kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien 30 mukaisesti, kuten yllä on esitetty, esim. vastaavasti kuin esimerkeissä on selitetty. Siten voidaan valmistaa esim. kaavojen V, Va ja Vb mukaiset lähtöaineet tunnetulla tavalla. Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla trifenyylifosfiini (Vc) reagoimaan kaavan 35 Hal-CH2"0R (Vd) mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa Hai 8 78068 merkitsee halogeenia, esim. klooria. Kaavan Va mukaiset fos-fiinioksidit voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan ·— · \„/ \ V-Cl (Ve) \ / • m· mukainen difenyylikloorifosfiini reagoimaan formaldehydin asetaalin, esim. formaldehydi-dimetyyliasetaalin kanssa, 5 kun taas kaavan Vb mukaiset voidaan valmistaa saattamalla kaavan

Ro0 2 X

P-0Ro Vf r20- 2 mukainen trialkyylifosfiitti reagoimaan kaavan (Vd) mukaisen halogenidin kanssa. Nämä reaktiot suoritetaan tavanomaisella tavalla (vrt. Tetrahedron Letters 1978, sivut 3629-10 32).

Uudet lähtöaineet ovat samoin keksinnön kohteena. Keksintö koskee myös menetelmän mukaisesti saatavia välituotteita .

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Lämpötilat 15 on esitetty Celsius-asteina.

Esimerkki 1; Liuokseen, jossa on 600 mg (2,26 mmoolia) 1-isopropyyliamino-3-(4-(2-metoksi-etenyyli)-fenoksi)-2-propanolia 50 ml:ssa metanolia, lisätään 60 mg palladium-hiili-katalysaattoria (10%:sta) ja hydrataan normaalipai-20 neessa ja huoneen lämpötilassa. Vedyn imeytymisen jälkeen suodatetaan katalysaattori pois, sekoitetaan suodokseen 2-n. suolahappoa pH-arvoon n. 4, haihdutetaan liuos alennetussa paineessa ja kiteytetään jäännös uudelleen etyyliasetaatista.Saadaan 1-isopropyyliamir^3-(4-(2-rietdlBidetyvli)-fenoksi)-25 2-propanolin hydrokloridi, sul.p. 83°; saanto 650 mg, 95% teoriasta.

9 78068 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) Seosta, jossa on 122,12 g (1 mooli) 4-hydroksi-bents-aldehydiä, 925 g (10 moolia) epikloorihydriiniä ja 207 g kaliumkarbonaattia, sekoitetaan 14 tuntia huoneen lämpöti- 5 lassa. Vielä kolmen tunnin kuluttua 75°:ssa suodatetaan pois saostuneet suolat, tislataan ylimääräinen epikloori-hydriini pois ja kromatografoidaan jäljelle jäävä raaka-tuote (199 g) tolueeni/etikkaesterillä (95:5) piigeelissä. Eristetään 4-glysidyylioksi-bentsaldehydi öljynä, joka jon-10 kin ajan kuluttua kiteytyy läpi 5°:n lämpötilassa. Sul.p. 35-37°; saanto 129,8 g, 73% teoriasta.

b) 50°:n sisälämpötilaan lämmitettyyn suspensioon, jossa on 8,57 g (25 mmoolia) trifenyyli-metoksimetyleeni-fosfo-niumkloridia 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, 15 lisätään kahdessa annoksessa 3,04 g (25 mmoolia) kalium- tert.-butylaattia, jolloin reaktio on eksoterminen ja reak-tioliuos värjäytyy punaiseksi. Pidetään edelleen 50°:n sisälämpötilassa ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,56 g 4-glysidyylioksi-bentsaldehydiä 20 ml:ssa tetrahydrofu-20 raania, minkä jälkeen väri muuttuu keltaiseksi. Tämän jälkeen lisätään edelleen 8,57 g trifenyyli-metoksimetyleeni-fosfoniumkloridia ja 3,04 g kalium-tert.butylaattia ja kuumennetaan reaktioseosta 2 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan pois suolat, haihdu-25 tetaan suodos öljyksi ja kromatografoidaan tämä tolueenilla piigeelissä. Käsittelyn jälkeen saadaan 4-glysidyylioksi-styryylimetyylieetteri öljynä, joka kaksoissidoksen suhteen on E/Z-isomeerien seos; saanto: 2,76 g, 67% teoriasta. NMR-spektraaliarvojen karakterisoimiseksi esitetään: 30 NMR: (100 MHz, CDCl3): 6 = 7,5 d, 7,18 d, 6,8 - 6,95 m, 6,08 d, 5,8d, 5,2 d, 4,20 dd, 3,95 ddd, 3,77 s, 3,68 s, 3,33 m, 2,70 - 2,95 m.

10 78068 c) Liuokseen, jossa on 1,95 g (9,47 mmoolia) 4-glysidyy-lioksistyryylimetyylieetteriä 40 ml:ssa isopropanolia, lisätään 4,73 g (80 mmoolia) isopropyyliamiinia, ja kuumennetaan 70°:n sisälämpötilassa kolme tuntia. Tämän jälkeen 5 tislataan ylimääräinen isopropyyliamiini ja liuotin pois ja kiteytetään jäljelle jäävä öljy 60 ml:sta eetteri/n-heksaa-nia (1:1), minkä jälkeen saadaan 1-isopropyyliamino-3-(4-(2-metoksi-etenyyli)-fenoksi)-2-propanoli; sul.p. 84-86°; saanto: 2,12 g, 84% teoriasta.

10 Kohdassa b) esitetty 4-glysidyylioksi-styryylimetyyli- eetteri voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: d) Liuokseen, jossa on 2,2 g (18 mmoolia) 4-hydroksibents-aldehydiä 80 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja 10 ml diglyymiä, lisätään 4,06 g Ο,Ν-bis-(trimetyylisilyy-15 li)-asetamidia ja pidetään seosta 30 minuutin ajan 65°:ssa, jolloin muodostuu 4-trimetyylisilyylioksi-bentsaldehydi. Tämän jälkeen lisätään 6,86 g trifenyyli-metoksimetyleeni-fosfonium-kloridia ja tämän jälkeen 1,08 g natriummetylaat-tia kahdessa annoksessa, kuumennetaan seosta 4 tuntia palau-20 tusjäähdytyksessä ja sekoitetaan tämän jälkeen yön yli huoneen lämpötilassa.

Suodatetaan pois saostuneet suolat, haihdutetaan liuotin huolellisesti pois, lisätään jäännös 50 mitään metylee-nikloridia, pestään liuos 3 kertaa kulloinkin 50 ml:11a 25 vettä, haihdutetaan orgaaninen faasi pois, ja kromatogra-foidaan jäännös tolueeni/etikkaesterillä emäksisessä alumiinioksidissa. Ensimmäiset fraktiot sisältävät trifenyy-lifosfiinin, trifenyylifosfiinioksidin ja reagoimattoman 4-hydroksibentsaldehydin, jotka poistetaan. Sitten tuote 30 eluoidaan tolueeni/etikkaesterillä (1:2), jolloin fraktiot 9-15 tuottavat suurtyhjössä tapahtuvan kuivatuksen jälkeen 4-hydroksistyryylimetyylieetteriä vaaleankeltaisena öljynä; saanto: 1,48 g, 55% teoriasta.

Karakterisoimiseksi esitetään NMR-spektriarvot: 35 NMR: (100 MHz, CDCl-j) : 7,35 - 7,90 (aromaattinen H) 6,75 - 11 78068 7,20 (aromaattinen H), 6,05 d, 5,80 d, 5,18 d, 3,72 s, 3,66 s.

e) Seosta, jossa on 15 g (0,1 moolia) 4-hydroksistyryyli-metyylieetteriä, 92,5 g (1 mooli) epikloorihydriiniä ja 21 5 g kaliumkarbonaattia, sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen vielä 2 tuntia 75°:ssa, suodatetaan pois saostuneet suolat, tislataan ylimääräinen epikloo-rihydriini pois ja kromatografoidaan saatu öljy tolueeni/ etikkaesterillä piigeelissä, minkä jälkeen saadaan 4-glysi-10 dyylioksi-styryylimetyylieetteri, joka on identtinen esimerkissä 1b) valmistetun tuotteen kanssa; saanto: 16,9 g, 82% teoriasta.

Esimerkki 2:

Esimerkissä 1 esitetyn työtavan mukaisesti saadaan seu-15 raavat yhdisteet: a) 700 mg:sta (2,5 mmoolia) 1-isopropyyliamino-3-(4-(2-etoksi-etenyyli)-fenoksi)-2-propanolia saadaan 1-isopropyy-liamino-3-(4-(2-etoksi-etyyli)-fenoksi)-2-propanoli hydro-kloridina, sul.p. 102°; saanto: 760 mg. 97%.teoriasta, 20 b) 760 mg:sta (2,5 mmoolia) 1-isopropyyliamino-3-(4-(2-syk-lopropyylimetoksietenyyli)-fenoksi)-2-propanolia 1-isopro-pyyliamino-3-(4-(2-syklopropyylimetoksi-etyyli)-fenoksi)- 2-propanoli hydrokloridina, sul.p. 116°, (asetonista); saanto 765 mg, 89 % teoriasta.

25 Esimerkeissä 2 a) ja b) esitetyt lähtömateriaalit voidaan valmistaa esimerkeissä 1b) - e) esitettyjen menetelmien mukaisesti käyttämällä trifenyyli-etoksimetyleeni-fosfonium-kloridia tai vast, trifenyyli-syklopropyylimetoksimetylee-ni-fosfoniumkloridia olennaisesti samoilla saannoilla.

12 78068

Esimerkki 3:

Liuokseen, jossa on 2,12 g (8 mmoolia) 1-isopropyyliami-no-3-[4-(2-metoksietenyyli)-fenoksi]-2-propanolia 40 mltssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään 4,74 g (74 mmoolia) tert.-butanolia ja kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa. Sitten lisätään useassa erässä 0,56 g (80 mg-atomia) pieniksi paloiksi leikattua ja vedettömällä tetrahydrofuraanilla pestyä litiummetallia. Lopuksi kuumennetaan palautusjäähdytys-lämpötilassa kunnes ohutlevykromatografiässä ei enää havaita lähtöainetta. Sitten suodatetaan eroon ylimäärästä litiumia, suodos haihdutetaan kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudesta, jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välille. Etik-kaesteriuutteet haihdutetaan tyhjössä 50 ml:n tilavuuteen.

Kun on johdettu kaasumaista kloorivetyä, kiteytyy l-ieopro-pyyliamino-3-I4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanolin hyd-rokloridi, sul.p. 83°, saanto 2,15 g (88,5 % teoreettisesta). Esimerkki 4:

Liuokseen, joss on 700 mg (2,5 mmoolia) 1-isopropyyliami-no-3-[4-(2-etoksietenyyli)-fenoksi]-2-propanolia 55 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään typpiatmosfäärissä 69 mg (0,003 mg-atomia) natriummetallia pienissä erissä. Kun reaktio on kulunut loppuun, haihdutetaan liuos alipaineessa kuiviin, jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään 40 ml:11a vettä. Kun on kuivattu natriumsulafaatin päällä, johdetaan siihen kaasumaista kloorivetyä, jolloin kiteytyy 1-isopropyyliamino-3-[4-(2-etoksietyyli)-fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi, sul.p. 102®,· saanto 710 mg, (90,6 % teoreettisesta) .

Esimerkki 5:

Liuokseen, jossa on 760 mg (2,5 mmoolia) 1-isopropyyli-amino-3-[4-(2-syklopropyylimetoksietenyyli)-fenoksi]-2-pro-panolia 45 ml:ssa 96%:ista etanolia, lisätään 3 mmoolia natriummetallia vastaava määrä 2%:ista natriumamalgaamia. Kun on annettu seistä n. J tuntia, lisätään tipoittain 20 ml vettä ja annetaan reaktioseoksen seistä huoneenlämmössä 24 tuntia. Sitten dekantoidaan liuos erilleen erottuneesta eloho

Claims (4)

1. Menetelmä kaavan R-o-ca -CH -.' N (I), /·-0-CH2-CHOH-CH2-NH-R1 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee mahdollisesti sykloalkyylillä substituoitua alempialkyyliä ja R^ on isopropyyli tai tert.-butyyli, tunnettu siitä, että kaavan R-O-CH-CH-·^ \ (II) v '· -O-CH . -CHOH-CH- -NH-R, 2 21 mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa, pelkistetään ryhmä -CHsCH- ryhmäksi -CH2-CH2- käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla tai syntyvällä vedyllä, alempialkanolissa tai tällaisen seoksessa veden kanssa, ja haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että pelkistys suoritetaan palladiumkatalysaat-torin läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 14 78068 t u siitä, että pelkistys suoritetaan alkalimetallilla alem-pialkanolissa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että pelkistys suoritetaan litiumilla tert.-buta-nolissa.