DK155881B - Fremgangsmaade til fremstilling af alkylethere - Google Patents

Description

i

DK 155881 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen r-o-ch2 -ch2 - /\ ^J, -0-CH2 -CHOH-CH2 “NH-R1 (I) hvori R betyder lavalkyl, som eventuelt er substitueret med 5 cycloalkyl, og R^ betyder isopropyl eller tert -butyl, eller salte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i en forbindelse med formlen R-0-CH=CH- -o-ch2-choh-ch2-nh-r1 (II) eller et salt deraf reducerer gruppen -CH=CH- til gruppen 10 -CH2-CH2“ og, om ønsket, omdanner en fremstillet fri forbin delse til et salt eller et fremstillet salt til den frie forbindelse eller et andet salt.

Fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 354.851 og østrigsk patentskrift nr. 344.683 kendes forbindelser med formlen I, 15 hvori R betyder methoxy, ethoxy eller cyclopropylmethoxy, og R^ betyder isopropyl. Disse forbindelser fremstilles sædvanligvis ved, at man omsætter en tilsvarende 3-phenoxy- 1,2-epoxy- eller 3-phenoxy-2-hydroxy-l-halogen-propan med isopropylamin eller N,N'-diisopropyl-urinstof. Endvidere er 20 det i US-paténtskrift nr. 3.996.382 anført, at man i 3-(p-alkoxyalkylphenoxy)-2-hydroxy-l-alkylaminopropaner, som f.eks. i en yderligere O-alkenylsubstituent indeholder C-C-dobbelt- eller C-C-tredobbeltbindinger, skulle kunne reducere disse til enkeltbindinger med hydrogen i nærværel-25 se af en hydrogeneringskatalysator. Bortset fra den rent spekulative karakter af dette forslag angår det reduktionen af olefiniske dobbeltbindinger, hvorimod der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretages reduktion af dobbeltbindinger i enolethere. Det er kendt, at enolethere meget let 30 hydrolytisk spaltes til de tilsvarende aldehyder. Man måtte 2

DK 155881 B

te der for frygte, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvis den overhovedet skulle kunne gennemføres, ville give ringe udbytter, medmindre der blev truffet særlige sikkerhedsforanstaltninger til udelukkelse af hydrolytiske sidereaktio-5 ner.

Det har overraskende vist sig, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører til det ønskede produkt i høje udbytter på op til 97% af det teoretiske uden sådanne sikkerhedsforanstaltninger.

De med "lav" betegnede grupper og forbindelser indeholder 10 fortrinsvis højst 7, især højst 4 carbonatomer. Således har lavalkyl højst 7, fortrinsvis højst 4 carbonatomer og er eksempelvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl eller n-hexyl.

15 Cycloalkyl har 3-7 ringled og er eksempelvis cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl, men især cyclopropyl.

Lavalkyl substitueret med cycloalkyl kan være substitueret ved et vilkårligt carbonatorn i lavalkylgruppen og er f.eks.

1- eller 2-cyclopropylethyl, 1-, 2- eller 3-cyclopropyl-20 Propyl, 1- eller 2-cyclopentylethyl, 1- eller 2-cyclohexyl-ethyl, men især cyclopropylmethyl.

Salte af udgangsforbindelserne er sådanne med egnede uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. saltsyre, eller or-2 5 ganiske syrer, f. eks. eddikesyre.

Reduktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan eksempelvis gennemføres med katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel-, platin- eller palladiumkatalysator. Hensigtsmæs-30 sigt gennemføres reduktionen i nærværelse af et under reaktionsbetingelserne indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, såsom methanol.·"

DK 155881B

3

Man kan endvidere anvende et egnet hydridreduktionsmiddel, f.eks. et alkalimetalborhydrid, såsom natriumborhydrid, idet man da anvender et egnet, f.eks. et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.

5 Reduktionen kan endvidere gennemføres under anvendelse af nascerende hydrogen, f.eks. ved hjælp af et alkalimetal i en lavalkanol, f.eks. natrium i ethanol eller lithium i tert-butanol, eller et amalgam, f.eks. et alkalimetalamalgam, såsom natriumamalgam, i nærværelse af vand.

10 Disse reduktionsreaktioner gennemfører man, om nødvendigt, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i “.t temperaturområde på fra ca. -20 til ca. 150°C, og/eller i en lukket beholder under tryk og/eller i en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.

15 Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsforbindelserne får man forbindelserne i fri form eller i form af deres salte, hvis fremstilling også er omfattet af opfindelsen, idet forbindelserne med formlen I eller salte deraf eventuelt også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller poly- 20 hydrater. Syreadditionssalte af forbindelser med formlen I kan på i og for sig kendt måde overføres i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med basiske midler, såsom al-kalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater eller alkalimetal-hydrogenearbonater, eller ionbyttere. Omvendt kan de frem- 25 stillede frie baser danne syreadditionssalte med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med de nævnte syrer, idet der til deres fremstilling især anvendes sådanne syrer, der er egnede til dannelse af farmaceutisk acceptable, ugiftige salte.

30 Salte af forbindelser med formlen I er syreadditionssalte med egnede organiske eller uorganiske syrer. Som eksempler på sådanne syrer kan nævnes : hydrogenhalogenidsyrer, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlorsyre, aliphati-

DK 155881B

4 ske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl-eller sulfonsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre,. fumarsyre, hydroxymaleinsyre 5 eller pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, p-amino-benzoesyre, anthranilsyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, methansulfonsyre, ethansulf onsyre-, hydroxyethansulfonsyre, ethylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfon-10 syre eller sulfanilsyre, methionin, tryptophan, lysin eller arginin.

Udgangsforbindelser med formlen II kan eksempelvis fremstilles ud fra 4-hydroxybenzaldehyd (III) som vist i nedenstående reaktionsskema: 5

DK 155881 B

OR

Γ Ί ^CH

H-C=0 H-C=0 H-CT

J\ J\ Jv I (III) —* | -> I (VIII)

I II

OH O-X OH

(liia) I

OR

H-C=0 H-C

ril ri V V ^ 0-CH2-CH-CH2 0-CH2-CH->CH2

J

OR

H-CT

Λ I (II) Y r 0-CH2-CH-CH2“NH“R1

Ifølge ovenstående reaktionsskema omsættes 4-hydroxybenz-aldehyd (III) med epichlorhydrin på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af et basisk middel, såsom alkalimetal- eller 5 jordalkalimetalhydroxider eller -carbonater, f.eks. kalium-carbonat, eller i nærværelse af metalalkoholater, såsom alkalimetallavalkanolater, f.eks. natriummethoxid, til 4-glycidyloxybenzaldehyd (IV).

DK 155881B

6

Den dannede forbindelse omsættes derpå med et phosphonium-halogenid med formlen [CX. i .

P - CH0 - OR Hal (V) 04

[ 6 J

hvori Hal betyder halogen, f.eks. chlor, til dannelse af 5 en 4-glycidyloxystyryl-Iavalkylether (VI). Denne omsætning gennemføres i nærværelse af en stærk base, f.eks. et alka-limetallavalkanolat, f.eks. kalium-tert-butylat i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.

10 I tilknytning hertil kan der fremstilles et udgangsmateriale med formlen II ved omsætning af en forbindelse med formlen VI med en amin med formlen ^N-R^ (VII) eller et salt deraf, f.eks. med kulsyre. Denne omsætning gennemføres på sædvanlig måde, eventuelt i nærværelse af et egnet opløs-15 ningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. isopropanol.

En variant af fremgangsmåden til fremstilling af et udgangsmateriale med'formlen VI består i, at man i 4-hydroxybenz-aldehyd beskytter 4-hydroxygruppen med en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe X og omsætter den dannede beskyttede for-20 bindelse Illa med et phosphoniumhalogenid med formlen V. Ved den efterfølgende oparbejdning af reaktionsblandingen i nærværelse af vand fraspaltes så beskyttelsesgruppen, hvorved man får en forbindelse med formlen VIII.

Let fraspaltelige beskyttelsesgrupper er f.eks. acylgrupper 25 af organiske carboxylsyrer, f.eks. lavalkanoyl, såsom acetyl, eller kulsyrehalvestere, f.eks. lavalkoxycarbonyl, endvidere f.eks. trityl- eller silylgrupper, som f.eks. trimethylsilyl.

7

DK 155881 B

Sådanne beskyttelsesgrupper fraspaltes ved hjælp af vand, eventuelt ved hjælp af basiske midler eller svage syrer.

Basiske midler er eksempelvis stærke baser, f.eks., alkalimetal- eller jordalkalimetaloxider eller -hydroxider, f.eks.

5 natrium- eller calciumhydroxid, metalalkoholater, f.eks.

alkalimetalalkoholater af lavalkanoler, såsom natriumethoxid, endvidere- organiske aminer, f.eks. primære aminer, såsom isopropylamin, samt ammoniak. Svage syrer er eksempelvis lav-alkancarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre. Sådanne syrer virker 10 fortrinsvis under milde betingelse, dvs. i et temperaturområde på fra -10 til 30°C, fortrinsvis fra 10 til 25°C, idet man må drage omsorg for, at enolethergruppen ikke angribes.

Den dannede forbindelse med formlen VIII omsættes derefter 15 med epichlorhydrin på sædvanlig måde i nærværelse af et basisk middel, f.eks. som tidligere beskrevet, til dannelse af en forbindelse med formlen VI.

En anden udførelsesform for fremgangsmåden til fremstilling af mellemprodukterne med formlerne VI og VIII består i, at 20 man omsætter 4-hydroxybenzaldehyd (III) eller deig O-beskyttede mellemtrin (Illa), eller glycidyloxyforbindelsen (IV) ikke, som beskrevet, med en forbindelse med formlen V, men derimod med et phosphinoxid med formlen P - CH0 - OR (Va) •O7 25 eller et dialkylphosphonat med formlen

VnJ

P - CH9 - OR (Vb) / λ r20 hvori R2 betyder lavalkyl, f.eks. ethyl. Ud fra 4-hydroxy-

DK 155881B

8 benzaldehyd (III) fremstilles således en forbindelse med formlen VIII, medens glycidyloxyforbindelsen IV fører til en forbindelse med fomlen VI.

Omsætningerne gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, f.eks.

5 et opløsningsmiddel med aprotisk natur, såsom lavalkyl- ethere af alkylenglycoler, f.eks. 1,2-dimethoxyethan, i nærværelse af en stærk base, fortrinsvis et metal-, f.eks. alkalimetal-lavalkanolat.

Pra J.A.C.S., J34, 3944-3946 (1962), er det kendt at omsæt-10 , te epoxider med carbethoxymethylen-triphenylphosphoran, hvilket fører til produkter, som ikke længere indeholder nogen epoxidring, da oxygenatomet i epoxidgruppen fraspaltes i form af triphenyl-phosphinoxid. Således fremstilles ved omsætning af carbethoxymethylen-triphenylphosphoran med f.eks.

15 1-octenoxid trans carbethoxy-2-hexylcyclopropan, medens omsætningen med cyclohexenoxid fører til 7-norcarancarboxyl-syre-ethvlester og med d, il-styrenoxid til trans-carbethoxy- 2-phenylcyclopropan.

Man kunne derfor ikke forvente, at epoxidgruppen ville blive 20 bibeholdt ved omsætning af en forbindelse med fomlen IV med f.eks. en forbindelse med formlen V. I modsætning hertil har det overraskende vist sig·, at den nævnte omsætning fører til en forbindelse med fomlen VI med gode udbytter under bibeholdelse af epoxidgruppen.

25 Udgangsfo'rbindelserne er kendte forbindelser eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles på i og for sig kendt måde, såsom beskrevet ovenfor, f.eks. analogt med det i eksemplerne beskrevne. Således kan eksempelvis udgangsforbindelser med formlerne V, Va og Vb fremstilles på i og 30 for sig kendt måde. Forbindelser med fomlen V kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af triphenylphosphin (Vc) med forbindelser med fomlen Hal-Ci^-OR (Vd) , hvori Hal betyder halogen, f.eks. chlor. Phosphinoxider med fomlen Va kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af diphenylchlorphos- 9

DK 155881 B

phin med formlen c\ P - Cl (Ve) o7 med et formaldehydacetal, f.eks. formaldehyd-dimethylacetal, medens sådanne forbindelser med formlen Vb kan fremstilles 5 ved omsætning af et trialkylphosph.it med formlen R2°\ P - 0R„ (Vf) / 2 R2° med et halogenid med formlen (Vd). Disse omsætninger gennemføres på sædvanlig måde, jfr. Tetrahedron Letters 1978, side 3629-32.

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Til en opløsning af 600 mg (2,26 mmol) 1-isopropylamino- 3-[4-(2-methoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol i 50 ml methanol 15 sættes 60 mg palladium-på-kul-katalysator (10%'s), og der hydrogeneres ved normaltryk og stuetemperatur. Når hydrogen-optagelsen er afsluttet, frafiltreres katalysatoren, til filtratet sættes 2 N saltsyre til en pH-værdi på 4, opløsningen inddampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystal-20 liseres fra ethylacetat. På denne måde fås hydrochloridet af l-isopropylamino-3-[4-(2-methoxyethyl)-phenoxy]-2-propanol, smp. 83°C, udbytte 650 mg, 95% af det teoretiske.

DK 155881B

10

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) En blanding af 122,12 g (1 mol) 4-hydroxy-benzaldehyd, 925 g (10 mol) epichlorhydrin og 207 g kaliumcarbonat omrøres i 14 timer ved stuetemperatur. Efter yderligere 3 ti- 5 mer ved 75°C frafiltreres de udfældede salte, overskud af epichlorhydrin afdestilleres, og det tilbageblivende råprodukt (199 g) kromatograferes med en blanding af toluen og ethylacetat (95:5) på kiselgel. 4-Glycidyloxy-benz-aldehyd isoleres i form af en olie, som efter nogen tid ved 10 en temperatur på 5°C gennemkrystalliserer. Smp. 35-37°C, udbytte 129,8 g, 73% af det teoretiske.

b) Til en til en indre temperatur på 50°C opvarmet suspension af 8,57 g (25 mmol) triphenyl-methoxymethylen-phos-phoniumchlorid i 50 ml absolut tetrahydrofuran sættes i 15 2 portioner 3,04 g (25 mmol) kalium-tert-butylat, hvorved der indtræder en rødfarvning af reaktionsopløsningen under eksoterm reaktion. Blandingen holdes atter ved en indre temperatur på 50°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 3,56 g 4-glycidyloxy-benzaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran, 20 hvorved der indtræder et farveomslag til gult. Derefter tilsættes yderligere 8,57 g triphenyl-methoxymethylen-phosphoni-umchlorid og 3,04 g kalium-tert-butylat, og reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres saltene, filtratet inddampes til en olie, 25 som kromatograferes med toluen på kiselgel. Efter oparbejdning fås 4-glycidyloxy-styrylmethylether som en olie, som med hensyn til dobbeltbindingen udgør en blanding af E/Z-isomerene, udbytte 2,76 g, dvs. 67% af det teoretiske. Til karakterisering opnås følgende NMR-spektraldata: 30 NMR: (100 MHz, CDC13): δ = 7,5 d, 7,18 d, 6,8-6,95 m, 6,08 d, 5,8 d, 5,2 d, 4,20 dd, 3,95 ddd, 3,77 s, 3,68 s, 3,33 m, 2,70-2,95 m.

c) Til en opløsning af 1,95 g (9,47 mmol) 4-glycidyloxy-styrylmethylether i 40 ml isopropanol sættes 4,73 g (80 mmol) 35 isopropylamin, og blandingen opvarmes til en indre tempera- 11

DK 155881 B

tur på 70°C i 3 timer. Derefter afdestilleres overskud af isopropylamin og opløsningsmidlet, og remanensolien krystalliseres fra 60 ml af en blanding af ether og n-hexan (1:1), hvorved man får l-isopropylamino-3-[4-(2-methoxy-ethenyl)-5 phenoxy]-2-propanol, smp. 84-86°C, i et udbytte på 2,12 g, dvs. 84% af det teoretiske.

Den under b) omtalte 4-glycidyloxy-styrylmethylether kan også fremstilles på følgende måde: d) Til en opløsning af 2,2 g (18 mmol) 4-hydroxybenzaldehyd 10 i 80 ml absolut tetrahydrofuran og 10 ml diethylenglycoldi- methylether sættes 4,06 g O,N-bis-(trimethylsilyl)-acetamid, og blandingen holdes i 30 minutter ved 65°C, hvorved der dannes 4-trimethylsilyloxy-benzaldehyd. Derefter tilsættes 6,86 g triphenyl-methoxymethylen-phosphoniumchlorid og der-15 på 1,08 g natriummethylat i to portioner, blandingen opvarmes i 4 timer med tilbagesvaling og omrøres derefter natten over ved stuetemperatur.

De udfældede salte frafiltreres, opløsningsmidlet fordampes i vid udstrækning, remanensen optages i 50 ml methylenchlorid, 20 opløsningen vaskes med 3 gange 50 ml vand, den organiske fase fordampes, og remanensen kromatograferes med toluen/ethyl-acetat på basisk aluminiumoxid. De første fraktioner indeholder triphenylphosphin, triphenylphosphinoxid og uomsat 4-hydroxybenzaldehyd, og disse fraktioner kastes bort. Med 25 en blanding af toluen og ethylacetat (1:2) elueres derefter produktet, idet fraktionerne 9-15 efter tørring i højvakuum giver 4-hydroxystyrylmethylether i form af en lysebrun olie i et udbytte på 1,48 g, dvs. 55% af det teoretiske.

Til karakterisering optages følgende NMR-spektraldata: 30 NMR: (100 MHz, CDC13): 7,35-7,90 (aromatisk H), 6,75-7,20 (aromatisk H), 6,05 d, 5,80 d, 5,18 d, 3,72 s, 3,66 s.

e) En blanding af 15 g (0,1 mol) 4-hydroxystyrylmethylether, 92,5 g (1 mol) epichlorhydrin og 21 g kaliumcarbonat omrøres 12

DK 155881 B

i 12 timer ved stuetemperatur og derefter i yderligere 2 timer ved 75°C, det udfældede salt frafiltreres, overskud af epichlorhydrin afdestilleres, og den fremkomne olie kromatograf eres med toluen/ethylacetat på kiselgel, hvorved man 5 får 4-glycidyloxy-styrylmethylether, som er identisk med den ifølge eksempel lb) fremstillede forbindelse, udbytte 16,9 g, dvs. 82% af det teoretiske.

Eksempel 2.

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem-10 stilles nedenstående forbindelser: a) ud fra 700 mg (2,5 mmol) l-isopropylamino-3-[4-(2-ethoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol l-isopropylamino-3-[4-(2-ethoxy-ethyl)-phenoxy]-2-propanol som hydrochlorid, smp. 102°C, udbytte 760 mg, dvs. 97% af det teoretiske.

15 b) ud fra 760 mg (2,5 mmol) l-isopropylamino-3-[4-(2-cyclo-propylmethoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol 1-isopropylamino- 3-[4-(2-cyclopropylmethoxy-ethyl)-phenoxy]-2-propanol som hydrochlorid, smp.H6°C (fra acetone) , udbytte 765 mg, dvs.

89% af det téoretiske.

20 De i eksempel a) og b) nævnte udgangsmaterialer kan fremstilles analogt med de i eksemplerne lb)-e) beskrevne fremgangsmådetrin under anvendelse af triphenyl-ethoxymethylen-phos-phoniumchlorid eller triphenyl-cyclopropylmethoxymethylen-phosphoniumchlorid med i det væsentlige samme udbytter.

25 Eksempel 3.

Til en opløsning af 1,06 g (4 mmol) l-isopropylamino-3-[4-(2-methoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol i 25 ml ethanol sættes 952 mg (4 mmol) ΟοΟ^-βΕ^Ο og derefter 304 ml natri-umborhydrid i 4 portioner. Opløsningen bliver mørkeblå, og 30 der iagttages en hydrogenudvikling. Blandingen omrøres i yderligere 6 timer ved 0°C og derefter i 2 timer ved stue- 13

DK 155881 B

temperatur. Derpå fortyndes reaktionsblandingen med 75 ml vand, hvorefter den vandig-ethanoliske opløsning ekstraheres med 3 gange 30 ml methylenchlorid, de organiske faser isoleres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den olie-5 formige remanens opløses i methylenchlorid/ether, til opløsningen ledes gasformigt hydrogenchlorid, hvorpå det dannede hydrochlorid af l-isopropylamino-3-4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy-2-propanol frafiltreres. Smp. 82-84°C, udbytte: 0,95 g, 89% af det teoretiske.

10 Eksempel 4.

Til en opløsning af 2,12 g (8 mmol) l-isopropylamino-3-[4-(2-methoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol i 40 ml absolut tetra-hydrofuran sættes 4,74 g (74 mmol) tert-butanol, og blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen. Derpå tilsættes 15 i flere portioner 0,56 g (80 mg-atom) lithiummetal, som er udskåret i små stykker og vasket med vandfrit tetrahydrofuran. Derpå opvarmes blandingen under tilbagesvaling, indtil der ved tyndtlagskromatografi ikke længere kan konstateres noget udgangsmateriale. Overskud af lithium frafiltres, filtratet 20 inddampes til en tredjedel af det oprindelige rumfang, og remanensen fordeles mellem vand og ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne inddampes i vakuum til et rumfang på 50 ml. Efter tilførsel af gasformigt hydrogenchlorid udkrystallerer hydrochloridet af l-isopropylamino-3-[4-(2-methoxyethyl)-25 phenoxy]-2-propanol. Smp. 83°C, udbytte: 2,15 g (88,5$ af det teoretiske).

Eksempel 5.

Til en mørkeblå opløsning af 1,84 g (80 mg-atom) natrium i 50 ml flydende ammoniak sættes dråbevis i løbet af 30 minut-30 ter en opløsning af 2,65 g (10 mmol) l-isopropylamino-3-[4- (2-methoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol i 40 ml absolut tetrahydrof uran. Omsætningen fortsættes i 3 timer, hvorefter der foretages ammonolyse med ammoniumchlorid, og ammoniaken af-dampes. Til remanensen sættes 100 ml vand, og der ekstraheres 35 flere gange med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne inddam-

DK 155881 B

formigt hydrogenchlorid udkrystalliserer hydrochloridet af l-isopropylamino-3-[4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy]-2-propanol.

Smp. 83°C, udbytte: 2,52 g (83,0% af det teoretiske).

Eksempel 6.

5 Til en opløsning af 700 mg (2,5 mmol) l-isopropylamino-3-[4-(2-ethoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol i 55 ml vandfrit ethanol sættes under en nitrogenatmosfære 69 mg (0,003 g-atom) natri-ummetal i små portioner. Efter endt omsætning inddampes opløsningen under formindsket tryk til tørhed, hvorefter remanen-10 sen opløses i 50 ml ethylacetat, og der vaskes med 40 ml vand. Efter tørring over natriumsulfat tilføres gasformigt hydrogenchlorid, hvorved hydrochloridet af l-isopropylamino-3-[4-(2-ethoxy-ethyl)-phenoxy]-2-propanol udkrystalliserer. Smp. 102°C, udbytte: 710 mg (90,6% af det teoretiske).

15 Eksempel 7.

Til en opløsning af 760 mg (2,5 mmol) l-isopropylamino-3-[4-(2-cyclopropylmethoxy-ethenyl)-phenoxy]-2-propanol i 45 ml 96%'s ethanol sættes 2%'s natriumamalgam svarende til 3 mmol natriummetal. Efter henstand i ca. 30 minutter tilsættes dråbe-20 vis 20 ml vand, og reaktionsblandingen henstår i 24 timer ved stuetemperatur. Den klare opløsning dekanteres fra udskilt kviksølv, hvorefter opløsningen inddampes under formindsket til tørhed, remanensen opløses i 40 ml ethylacetat, opløsningen filtreres, og det klare filtrat inddampes til tør-25 hed under formindsket tryk. Remanensen opløses i 30 ml ethanol, der tilsættes 2 N saltsyre til en pH-værdi på ca.4, hvorefter opløsningen inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra acetone, hvorved man får l-isopropylamino-3-[4-(2-cyclopropylmethoxy-ethyl)-30 phenoxy]-2-propanol-hydrochlorid med smp. 116°C. Udbytte: 615 mg (72% af det teoretiske).

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen r-o-ch9-ch9 -/\ -0-CH2-CH0H“CH2-NH“R;l (I) 5 hvori R betyder lavalkyl, som eventuelt er substitueret med cycloalkyl, og R^ betyder isopropyl eller tert-butyl, eller salte deraf, kendetegnet ved, at mah i en forbindelse med formlen R-O-CH-CH- I J-O^H2-CHOH-CH2-NH-Rl (II) 10 eller et salt deraf reducerer gruppen -CH=CH- til gruppen -CH2“CH2- og, om Ønsket, omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt eller et fremstillet salt til den frie forbindelse eller et andet salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at reduktionen gennemføres ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reduktionen foretages i nærværelse af en palladiumkatalysator .

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen foretages med et hydridreduktionsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reduktionen foretages ved hjælp af et alkalimetal- DK 155881 B borhydrid.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres ved hjælp af natriumbor-hydrid.

58. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres ved hjælp af nascerende hydrogen.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres ved hjælp af et alkalime- 10 tal i en lavalkanol.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 8 og 9, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres ved hjælp af lithium i tert-butanol.