DK153144B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153144B DK153144B DK243481AA DK243481A DK153144B DK 153144 B DK153144 B DK 153144B DK 243481A A DK243481A A DK 243481AA DK 243481 A DK243481 A DK 243481A DK 153144 B DK153144 B DK 153144B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenoxy
- methoxyethyl
- isopropylamino
- propanol
- acetoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 153144 B
i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-pheno-xy)-2-propanol eller metoprolol med den almene formel I
CH3OCH2CH2^g)-OCH2LcH2NHCH(CH3)2 (1) eller syreadditionssalte deraf.
5 Metoprolol er et terapeutisk værdifuldt såkaldt β - receptorblokerende middel. De fleste/^-receptorblokerende midler har den ulempe, at de foruden hjertets-receptorer også blokerer ./^-receptorerne i blodkar og lunger. Metoprolol er derimod hjertespecifikt og er derfor et vigtigt 10 lægemiddel i hjerteterapien.
Fremstillingen af metoprolol er kendt fra f.eks. svensk patentskrift nr. 354.851, hvor der beskrives 12 analogimetoder til dets fremstilling. Disse metoder har det fælles, at de alle angår fremgangsmåder til syntese 15 af isopropylaminosidekæden.
Denne opfindelse angår en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del omhandlede, og ifølge hvilken man på en enkel og hidtil ukendt måde får særlig rent metoprolol. Ifølge fremgangsmåden anven-20 der man som udgangsmateriale l,2-epoxy-3-(4-(l-acetoxy- 2-methoxyethy1)-phenoxy)-propan (II), som omsættes med isopropylamin. Herved dannes l-isopropylamino-3-(4-(1-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol (III), som er en hidtil ukendt forbindelse. I det følgende trin kan 25 produktet III reduceres ved f.eks. katalytisk hydrogeno-N lyse eller med natriumborhydrid til metoprolol I, som derefter omdannes til f.eks. tartrat.
Forbindelsen 1,2-epoxy-3(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan kan let fremstilles, f.eks. ud fra 1,2-30 epoxy-3-(4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan og eddikesyreanhydrid eller ud fra 4-(l-acetoxy-2-methoxy-ethyl)-phenol eller dets alkalimetalsalt og epichlorhydrin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan således beskrives ved følgende reaktionsskema:
DK 153144 B
- 2 - 0 O-U-CH-j CH3OCH2CH--och24ch2 h2n-ch(ch3)2 ^ (II) o oi-CH3 1 t CH30-CH2-CH/f J >-0-CH2-CI1-CH2-NH-CH(CH3)2 (III)
reduktion i-v (j)H
--> CH30-CH2-CH2/f jVo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 (I.)
Hydrogenolyse af en benzylgruppe er i og for sig en kendt reaktion (se f.eks. Organic Reactions 7 (1953) 263), men i litteraturen kan man ikke finde et eneste tilfælde, hvor man ud fra en α-alkylsubstitueret alkyl- eller aryl-benzylester fjerner alkylester- eller arylestergruppen ved reduktion. Følgende reaktion er altså ikke kendt: oJr -CH2k-<(5) --> ~cH2cH2~^0^~ hvor R betegner en alkyl- eller arylgruppe.
3
DK 153144 B
Den ovenfor beskrevne reaktionsserie udføres mest fordelagtigt på den måde, at estermellemproduktet (III) isoleres. Det kan f.eks. isoleres fra en vandbpløs-ning ved tilsætning af natriumbicarbonat (pH ca. 7,5) og 5 ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel. Herved bliver de vandopløselige forbindelser tilbage i vandfasen.
Sådanne forureninger er f.eks. reaktionsprodukter, som opstår ved reaktion mellem isopropylamin og epichlorhy-drin og andre vandopløselige forureninger.
10 Denne isolering af estermellenprodukter er en forbedring i sammenligning med dansk patentansøgning 1310/79 og 3975/79, hvor de tilsvarende mellemprodukter indeholdende en keto- eller alkoholgruppe ikke kan renses på denne måde. De frigøres ikke ved en pH-værdi 15 på 7,5 og er på den anden side tillige for vandopløselige.
En fordel, som opnås på grund af isoleringen, består i, at slutproduktet ved reduktionen, råt metoprolol, er renere, og dets endelige rensning er lettere.
20 Hele reaktionskæden kan naturligvis udføres uden isolering af esteren, men isolering af esteren anbefales.
Fremstillingen af l-isopropylamino-3-(4-(1-ace-toxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol sker ved op-25 varmning af den tilsvarende epoxyforbindelse II med isopropylamin til ca. 100°C i autoklav eller ved kogning i et passende opløsningsmiddel såsom toluen.
I det sidste trin kan benzylesteren III som nævnt reduceres f.eks. ved katalytisk reduktion eller med 30 natriumborhydrid. Den katalytiske hydrogenering udføres mest fordelagtigt med palladium-kul-katalysator. Reaktionen går tilstrækkelig hurtigt allerede ved stuetemperatur og lykkes endog ved 100°C. Det er meget overraskende, at reaktionen sker så let ved forhøjet
DK 153144 B
- 4 - temperatur og endnu mere ved stuetemperatur og normalt tryk. Reduktionen med natriumborhydrid udiøres 1 et indifferent opløsningsmiddel såsom f.eks. methylenchlorid i nærværelse af trifluoreddikesyre eller methansulfonsyre ved lav tempe-5 ratur. Til slut omdannes produktet til f.eks. tartrat.
Opfindelsen skal beskrives nærmere gennem følgende eksempel, hvor ^H-NMR-spektret bestemmes med et Perkin-Blmer apparat R-24A under anvendelse af tetramethylsilan som indre standard og CDCl^ som opløsningsmiddel.
1° Eksempel 1 (trin a) 1- isopropylamino-3-(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)- 2- propanol 11,9 g 1,2-epoxy-3-(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan og 30 ml isopropylamin opvarmes i autoklav 15 til 100°C i 1 time eller tilbagesvales i 30 ml toluen i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum. Derved fås 14,3 g lysegul olie, som uden rensning anvendes i følgende eksempel.
Eksempel 2 (trin b) 20 l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol 10,5 g af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse opløses i 50 ml iseddike, og til opløsningen sættes 0,5 g 10% Pd/C-katalysator. Blandingen hydrogeneres ved 50°C under normalt tryk, til den beregnede mængde hydrogen er forbrugt.
25 Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Resten opløses i 150 ml vand, og opløsningen gøres alkalisk med Den fremkomne forbindelse ekstraheres med methylenchlorid, vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved man får 7,4 g (86%) metoprolol 30 i fast form, som kan omkrystalliseres af f.eks. heptan. Forbindelsen, hvis smeltepunkt er 44-45°C, kan omdannes til tartrat i vinsur acetone. Metoprololtartratets smeltepunkt er ca. 120°C.
DK 153144 B
- 5 -
Eksempel 3 (trin a) l-isopropylamino-3-(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol 10,0 g l,2-epoxy-3-(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)-5 phenoxy)-propan og 25 ml isopropylamin opvarmes i autoklav til 100°C i 1 time. Derefter inddamper man reaktionsblandingen til tørhed i vakuum. Resten opløses i 50 ml 5%fs eddikesyre. De neutrale forureninger vaskes bort med toluen.
Til vandopløsningen sættes natriumbicarbonat, indtil pH-vær-io dien er ca. 7,5. Den fremkomne forbindelse ekstraheres med 2 x 30 ml methylenchlorid. Methylenchloridet afdampes, hvorved man får 10,5 g næsten farveløs olie.
Forbindelsen 1H-1MR-spektrum fremgår af fig. 1.
Eksempel 4 (trin b) 15 l-isopropylamino-3- (4- (2-methoxyethyl) -phenoxy)-2-propanol 10,5 g af den i eksempel 3 fremstillede forbindelse opløses i 50 ml iseddikesyre, og til opløsningen sættes 0,3 g 10% Pd/C-katalysator. Blandingen hydrogeneres ved 50-60°C ved normalt tryk, til den beregnede mængde hydrogen er for-20 brugt. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampe s i vakuum. Resten opløses i 80 ml vand og vaskes med 1 x 20 ml toluen. Den vandige opløsning gøres alkalisk med MagCO^, og forbindelsen ekstraheres med toluen og vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdestilleres. Resten, 7,9 g 25 (89%), krystalliserer ved stuetemperatur, smp. 45°C. For bindelsen omdannes til tartrat i vinsur acetone. Tartratets smp. er 119-120°C.
Eksempel 5 (trin b) l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol 30 5,0 g l-isopropylamino-3-(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)- phenoxy)-2-propanol, fremstillet ifølge eksempel 3, opløses i methylenchlorid. Man indfører nitrogen i beholderen og tilsætter 5,0 g NaBH.. Der tilsættes dråbevis 20 ml tri-35 fluoreddikesyre ved 0 C. Opløsningen omrøres ved denne temperatur i 8 timer, hvorefter temperaturen får lov at stige til 20-30°C, og blandingen holdes i isvand og gøres alkalisk med natriumhydroxid. Forbindelsen ekstraheres med - 6 - DK 153144
Eethylenchloridt og opløsningsmidlet sides till ene· nested opløses i 30 ml acetone, og opløsningens pH-værdi indstilles med vinsyre til 5-6. Forbindelsen udkrystalliserer som tartrat. Udbytte 4,2 g, smp. 117-120°C.
5 Eksempel 6 (trin b) 1-isopropylamino- 3-(4-( 2-methoxyethyl) -phenoxy) -2-propanol
Man går frem som i forrige eksempel, men i stedet for trifluoreddikesyre benytter man 20 ml methansulfonsyre. Udbyttet af metoprololtartrat er 4,0 g, smp. 117-120°C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-isopropyl-amino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol med formlen I 4-\ 0H CH30-CH2-CH2-/Q ]— 0-CH2-i:H-CH2-NH-CH(CH3)2 (I) eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet 5 ved, a) at man omsætter 1,T2-epoxy-3-(4-(1-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan med isopropylamin enten uden opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, hvorved der dannes 1-isopropylami- 10 no-3-(4-(l-acetoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol med formlen III il (0-C-CH3 ch3o-ch2-ch-^Q^-o-ch2-ch-ch2- NHCH(CH3 ) 2 (III) som b) man reducerer til l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl ) -phenoxy) -2-propanol (I), som ved konventionelle 15 metoder om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen i trin b) er en katalytisk hydrogenolyse.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at reduktionen i b) udføres med natrium-borhydrid i et indifferent opløsningsmiddel, som indeholder trifluoreddikesyre eller methansulfonsyre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801792 | 1980-06-04 | ||
| FI801792A FI801792A (fi) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv propanolamin |
| FI803119 | 1980-10-01 | ||
| FI803119A FI63016C (fi) | 1980-06-04 | 1980-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv propanolamin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK243481A DK243481A (da) | 1981-12-05 |
| DK153144B true DK153144B (da) | 1988-06-20 |
| DK153144C DK153144C (da) | 1988-10-31 |
Family
ID=26157125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK243481A DK153144C (da) | 1980-06-04 | 1981-06-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041760B1 (da) |
| JP (1) | JPH0314547A (da) |
| AT (1) | ATE6501T1 (da) |
| DK (1) | DK153144C (da) |
| FI (1) | FI63016C (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0095827B1 (en) * | 1982-04-08 | 1985-07-24 | Beecham Group Plc | N-substituted derivatives of ethanol amine |
| US11957663B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-04-16 | King Faisal University | 3-(2,4,5-tris(4-chlorophenyl)-1H-imidazol-1-yl) propanoic acid as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE354851B (da) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab |
-
1980
- 1980-10-01 FI FI803119A patent/FI63016C/fi not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-03 AT AT81200616T patent/ATE6501T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-03 EP EP81200616A patent/EP0041760B1/en not_active Expired
- 1981-06-03 DK DK243481A patent/DK153144C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-25 JP JP2136936A patent/JPH0314547A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0041760B1 (en) | 1984-03-07 |
| FI63016B (fi) | 1982-12-31 |
| JPH0314547A (ja) | 1991-01-23 |
| FI63016C (fi) | 1983-04-11 |
| EP0041760A1 (en) | 1981-12-16 |
| ATE6501T1 (de) | 1984-03-15 |
| DK243481A (da) | 1981-12-05 |
| DK153144C (da) | 1988-10-31 |
| FI803119L (fi) | 1981-12-05 |
| JPH0333699B2 (da) | 1991-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142034B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere | |
| DK163818B (da) | 4-fluor-2-halogen-5-nitrophenoler og en fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4018824A (en) | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives | |
| DK174496B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre | |
| DK153144B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf | |
| SU664559A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-2-оксипропана или их солей | |
| NO118172B (da) | ||
| EP0041295B1 (en) | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol | |
| JPS6253970A (ja) | ピラゾ−ル誘導体及びその製法 | |
| NO782492L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av foretrete cykloalkanoler | |
| CZ294764B6 (cs) | Způsoby přípravy kyseliny D(+)-2-[4-(6-chlor-2-chinoxalyloxy)fenoxy]propionové a jejích derivátů | |
| IL42353A (en) | Substituted carbonylaminoalkenylenephenoxy-2-propanolamine derivatives their manufacture and pharmaceutical composittions containing them | |
| FI61473C (fi) | Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol | |
| DK166820B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan eller et syreadditionssalt deraf ud fra 2,6-dimetylfenol | |
| JP4004555B2 (ja) | 殺虫化合物 | |
| SU722480A3 (ru) | Способ получени -аминоалкоксициклоалканов или их солей | |
| US4885388A (en) | 2-methyl-4-fluoro-phenols and their preparation | |
| NL8103710A (nl) | Heteroprostaglandine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| JPS623150B2 (da) | ||
| JP2526411B2 (ja) | イネ科植物用分けつ促進剤 | |
| CA1182131A (en) | Process for producing alkyl ethers | |
| SU580831A3 (ru) | Способ получени хлорацетилированных 2,6-ксилидинов | |
| Williams et al. | 8. New organic sulphur vesicants. Part II. Analogues of 2: 2′-dichlorodiethyl sulphide and 2: 2′-di-(2-chloroethylthio) diethyl ether | |
| DK145195B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxyaethyl)-fenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf | |
| KR830000812B1 (ko) | 신나밀 모라놀린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |