CH627192A5 - Process for preparing novel cholesterol derivatives - Google Patents

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CH627192A5
CH627192A5 CH202281A CH202281A CH627192A5 CH 627192 A5 CH627192 A5 CH 627192A5 CH 202281 A CH202281 A CH 202281A CH 202281 A CH202281 A CH 202281A CH 627192 A5 CH627192 A5 CH 627192A5
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cholestadiene
trihydroxy
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CH202281A
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Enrico Baggiolini
John Joseph Jun Partridge
Milan Radoje Uskokovic
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Hoffmann La Roche
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

627192 1
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Cholestadiens der Formel
H°
worin tion am C-24 R oder S ist, dadurch gekennzeichnet,
R und R' unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusam- dass man eine Verbindung der Formel men niederes Alkylen darstellen, und die absolute Konfigura-
worin die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, mit einer Verbindung der Formel
RiO^^ ^OR2 C
/ \ R R'
III
worin
R und R' obige Bedeutung haben,
Ri und R2 unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen,
in Gegenwart einer Säure und eines inerten Lösungsmittels bei niedriger Temperatur ketalisiert.
Der im folgenden verwendeten Ausdruck «Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1—20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen 55 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl,
Octyl. Der Ausdruck «Alkylen» bezeichnet einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff rest mit 1-20 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann und dessen freie Valenzen von zwei verschiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele von Alkylen-60 gruppen sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy.
Der Ausdruck «nieder» bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen.
65 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in der Herstellung von 24 R, 25- und 24S.25-Dihydroxy-cholecalciferol und von 3-nieder-Alkanoylaten hiervon verwendbaren neuen Cholesterinderivaten der Formel
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worin R und R' niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, mit einer Verbindung der Formel mittel sind organische Lösungsmittel, wie Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, oder 2-Propanol; und Alkanone der so Formel
RiO
R
OR2
R'
III
worin R und R' obige Bedeutung haben,
Ri und R2 unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen,
in Gegenwart einer Säure und eines inerten Lösungsmittels bei niedriger Temperatur ketalisiert.
Geeignete starke Säure für die Ketalisierung einer Verbindung der Formel II sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; organische Säure, wie Sul-fonsäure, z. B. Methansulf onsäure, Benzolsulfonsäure, p-Tolu-olsulfonsäure, wobei organische Sulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure bevorzugt sind. Geeignete inerte Lösungs-
RCOR'
ss worin R und R' obige Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Methyl, bedeuten,
z. B. Aceton, 2-Butanon, 3-Pentanon oder Cyclohexanon.
Es ist bevorzugt, ein dem Ketal der Formel III entsprechendes Alkanol der Formel IV als inertes Lösungsmittel zu verwen-«o den. Wird z. B. 3-Pentanonketal als Ketalisierungsmittel verwendet, so wird vorzugsweise 3-Pentanon als Lösungsmittel verwendet. Die Kombination 2,2-Dimethoxypropan-Aceton ist besonders bevorzugt. Die Temperatur bei der die Ketalisierung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Um jedoch Neben-«s reaktionen, wie Wasserentziehung aus den Hydroxyresten, zu vermeiden, wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa — 20 und 4- 200 C, vorzugsweise bei etwa 00 C, gearbeitet.
Die Verbindungen der Formel II können ausgehend von
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den 24R,25- und 24S,25-Dihydroxycholesteryl-3,24-diacylaten der Formel worin R'i und R3 niederes Alkanoyloxy bedeuten und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist,
erhalten werden.
Beispielsweise kann man Diacylate der Formel V zu einem 25 Gemisch von 7a- und 7ß-Halo-24R,25- oder 24S,25-Di-hydroxycholesteryl-3,24-diacylaten der Formel worin R'i und R3 obige Bedeutung haben, allylisch halogenieren und dann die Verbindungen der Formel
X Halogen bedeutet und die absolute Konfiguration am C-24 R VI zu 3,24R,25- oder 3,24S,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien-oder S ist, 3,24-diacylaten der Formel
5
627192
worin R'i und R3 obige Bedeutung haben und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist,
und 3,24R,25- oder 3,24S,25-Trihydroxy-4,6-choIestadien-3,24-diacylaten der Formel worin R'i und R3 obige Bedeutung haben und die absolute dann durch selektive Dehydroacyloxylierung in 3-Stellung in
Konfiguration am C-24 R oder S ist, ein Gemisch des Dienes der Formel II' und eines 24R,25-
dehydrohalogenieren. oder 24S,25-Dihydroxy-2,4,6-cholestatrien-24-acylates der
Das rohe Gemisch der Diene der Formeln II' und VII kann 2s Formel worin R3 obige Bedeutung hat, und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist,
übergeführt werden.
Das Dien der Formel II' kann dann entweder durch direkte Kristallisation des Gemisches oder durch Filtration des Gemisches durch ein geeignetes Absorptionsmittel isoliert werden.
Das Diendiacylat der Formel II' wird zum 3,24R,25- oder 3,24S,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien der Formel II verseift.
Die Isolierung und die Verseifung können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, beispielsweise kann man so ein Gemisch von Verbindungen der Formeln II' und VII zunächst zu einem Gemisch von Carbinolen der Formeln II und
VII'
HO
$27192
6
worin die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, verseifen und dann durch selektive Dehydratisierung in ein Gemisch eines Diens der Formel II und eines Diens der Formel worin die absolute Konfiguration am C-24R oder S ist, trien und 0,10 g (3 %) 3,24S,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien,
überführen. Aus letzterem Gemisch kann das Dien der For- Schmelzpunkt 228-230 ° C.
mei durch die oben erwähnten Kristallisierung oder Filtration abgetrennt werden. 2s B) Das Verfahren a) 3S,24R,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien-24,25-acetonid
Beispiel Ein Gemisch von 2,10 g 3S,24R,25-Trihydroxy-5,7-chole-
A) Herstellung des Ausgangsmaterials Stadien, 60 ml 2,2-Dimethoxypropan und 0,24 g p-Toluol-
3S,24S,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien und 24S,25- sulfonsäuremonohydrat wird 15 Minuten bei 25°C gerührt.
Dihydroxy-2,4,6-cholestatrien 30 Eine Gesamtmenge von 60 ml Methanol wird zugesetzt und
Eine Lösung eines 65:35-Gemisches von 3,75 g 3S,24S,25- die Lösung 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml
Trihydroxy-5,7-cholestadien-3,24-diacetat und 3S,24S,25-Tri- gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml hydroxy-4,6-cholestadien-3,24-diacetat, 30 mlDioxanund Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit 4mal 100 mlMe-
75 ml einer Lösung von 5 % Kaliumhydroxyd in Methanol thylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 100 ml kalter 35 mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium-
0,5 N Schwefelsäure wird zugesetzt und das Gemisch mit 4mal sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, und nach
100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wer- Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 2,06 g (90%)
den mit 2mal 100 ml Natriumchloridlösung gewaschen und 3S,24R,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien-24,25-acetonid,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs- Schmelzpunkt 176—179° C
mittel wird entfernt und man erhält 3,05 g eines 65:35-Gemi- 40
sches von 3S,24S,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien und [a]g> —105,80 (c 1,01, CHCI3). 3S, 24S,25-Trihydroxy-4,6-cholestadien.
Das Gemisch wird in 100 ml 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthaltendem Dioxan aufgenommen und die b) 3S,24S,25-Trihydroxy-5,7-cholestadien-24,25-acetonid Lösung 1 Stunde bei 700 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung 45 Ein Gemisch von 1,79 g 3S,24S,25-Trihydroxy-5,7-chole-wird mit 50 ml Eiswasser und 25 ml gesättigter Natriumbi- Stadien, 50 ml 2,2-Dimethoxypropan und 0,20 g p-Toluol-carbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wird filtriert und man sulfonsäure-monohydrat wird 15 Minuten bei 25 °C gerührt, erhält 1,76 g rohen Feststoff. Nach Umkristallisation aus Eine Gesamtmenge von 50 ml Methanol wird zugesetzt und Dimethylformamid erhält man 1,25 g (40%) 3S,24S,25-Tri- die Lösung 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml hydroxy-5,7-cholestadien, Schmelzpunkt 228-230°C, so gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser verdünnt und die Lösung mit 4mal 100 ml Methylenchlorid extrades _ 102,6° (c 1,02, Dimethylformamid). Wert. Die organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und nach Umkristallisation
Das Filtrat wird mit 3mal 200 ml Äthylacetat extrahiert ss aus Äthylacetat erhält man 1,76 g (90 %) 3S,24S,25-Tri-
und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 ml hydroxy-5,7-cholestadien-24,25-acetonid, Schmelzpunkt gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser- 188-190°C,
freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, und nach Chromatographie des Rückstandes mit Silicagel erhält man 1,06 g (35%) 24S,25-Dihydroxy-2,4,6-cholesta- 60 [a]^5 —96,4® (c 1,00, CHCb).
B
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